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Dokumentenidentifikation DE2536975C2 04.06.1987
Titel Verwendung von N-substituierten Aminoalkanolen als antimikrobielle Wirkstoffe
Anmelder Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf, DE
Erfinder Stracke, Heinz-Ulrich, Dipl.-Chem. Dr., 4018 Langenfeld, DE;
Meins, Peter, Dipl.-Chem. Dr., 4020 Mettmann, DE;
Schlenzka, Elke, 4000 Düsseldorf, DE
DE-Anmeldedatum 20.08.1975
DE-Aktenzeichen 2536975
Offenlegungstag 03.03.1977
Veröffentlichungstag der Patenterteilung 04.06.1987
Veröffentlichungstag im Patentblatt 04.06.1987
IPC-Hauptklasse A01N 37/20
IPC-Nebenklasse A61L 2/16   

Beschreibung[de]

Die DE-OS 20 04 647 beschreibt ein desinfizierendes und konservierendes, synergistisches Gemisch aus N-Oxyalkylhalogenacetamiden der allgemeinen Formel

in der R ein niederer Alkylrest, insbesondere Methyl ist und Hal insbesondere Chlor bedeutet und in wäßriger Lösung dissoziierbaren Brom-, Jod- oder Nitratverbindungen oder Alkyl- bzw. Aryl-iso-thiocyanaten. Die genannten N-Oxyalkylhalogenacetamide stellen Aminale dar und neigen als solche dazu, in Umkehrung der Bildungsgleichung in die entsprechenden Acetamide und Formaldehyd zu zerfallen.

Die Mittel gemäß DE-OS 20 04 647 besitzen deshalb den Nachteil, daß sie - insbesondere nach Lagerung - einen mehr oder weniger großen Anteil Formaldehyd aufweisen.

Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel

in der entweder R¹ Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 8-18 Kohlenstoffatomen und R² Wasserstoff bedeuten oder R¹ und R² Alkylreste mit 1-15 Kohlenstoffatomen sind, wobei die Summe der Kohlenstoffatome von R¹ und R² 9-16 beträgt,

A ein Wasserstoffatom oder ein Halogenacetyl-Rest -CO-CXmH3-m darstellt, in welchem X ein Halogenatom und m eine ganze Zahl von 1-3 sind, und

R³ Wasserstoff, ein Alkylrest mit 1-18 Kohlenstoffatomen, ein Oxalkylrest mit 2-18 Kohlenstoffatomen oder ein Rest
ist, in dem R&sup4; Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 8-18 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 2-6 darstellen und A die vorgenannte Bedeutung hat,

mit der Maßgabe, daß mindestens ein Rest A in den Verbindungen gemäß Formel I eine Halogenacetyl-Gruppe ist und daß entweder mindestens einer der Reste R¹-R&sup4; 8-18 Kohlenstoffatome enthält oder die Summe der Kohlenstoffatome von R¹ und R² 9-16 beträgt, als antimikrobielle Wirkstoffe.

Ausgangsmaterial zur Herstellung der erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen sind β-Aminoalkanole der Formel

in der die Reste R¹-R³ die oben angegebene Bedeutung haben, wobei in R³ der Rest A nur Wasserstoff bedeuten kann. Die β-Aminoalkanole lassen sich nach allgemein bekannten Verfahren durch Umsetzung von Epoxyalkanen mit Ammoniak oder entsprechend substituierten primären Aminen herstellen.

Als Epoxyalkane kommen einerseits α-Epoxyalkane mit 2-20 Kohlenstoffatomen in Betracht wie beispielsweise Äthylenoxid, Propylenoxid, 1,2-Epoxyhexan, 1,2-Epoxydecan, 1,2-Epoxydodecan, 1,2-Epoxytridecan, 1,2-Epoxytetradecan und 1,2-Epoxyoctadecan. Außerdem werden auch Gemische von α-Epoxyalkanen, z. B. ein Gemisch aus 1,2-Epoxydecan, 1,2-Epoxyundecan und 1,2-Epoxydodecan eingesetzt.

Andererseits finden auch Epoxyalkane Verwendung, die aus Olefinen mit innenständiger Doppelbindung erhalten werden und Kettenlängen von 11-18 Kohlenstoffatomen haben wie 2,3-Epoxyundecan, 5,6-Epoxyundecan, 3,4-Epoxydodecan, 4,5-Epoxydodecan, 6,7-Epoxytetradecan, 2,3- Epoxypentadecan, 5,6-Epoxyhexadecan, 4,5-Epoxyoctadecan, 6,7-Epoxyoctadecan oder 9,10-Epoxyoctadecan. Gemische von innenständigen Epoxyalkanen unterschiedlicher Stellung der Epoxygruppe und nichteinheitlicher Kettenlänge werden ebenfalls zur Herstellung der Aminoalkanole eingesetzt. Solche Gemische sind vornehmlich durch Dehydrierung oder Chlorierung/Dehydrochlorierung von linearen Paraffinen entsprechender Kettenlänge und anschließende Epoxidierung erhältlich.

Als primäre Amine, die sich mit den Epoxyden zu β-Aminoalkanolen umsetzen lassen, werden beispielsweise eingesetzt: Methylamin, Hexylamin, Octylamin, Dodecylamin, Monoäthanolamin, 2-Hydroxydecylamin, 6-Hydroxyhexylamin, 2-Hydroxydodecylamin, Äthylendiamin, Propylendiamin, Hexamethylendiamin, N-Decyläthylendiamin, N-Dodecylpropylendiamin, N-Octadecylpropylendiamin, N-Octyltetramethylendiamin, N-Pentadecylhexamethylendiamin oder N-Hexadecylhexamethylendiamin.

Nach bekannten Verfahren (vgl. Controulis et al., J. Amer. Chem. Soc. (1949), 71, S. 2463) werden die entsprechenden β-Aminoalkanole mit Halogenessigsäuremethylester der Formel

CH&sub3;O-CO-CXmH3-m (III)

in der X und m die vorgenannte Bedeutung haben, zu den erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen der Formel I umgesetzt.

Als Halogenessigsäureester kommen beispielsweise in Frage Chloressigsäuremethylester, Bromessigsäuremethylester, Jodessigsäuremethylester, Dichloressigsäuremethylester, Dibromessigsäuremethylester oder Trichloressigsäuremethylester.

Die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen lassen sich in flüssige, pastöse oder feste Zubereitungen einarbeiten, wie z. B. in Suspensionen, Emulsionen und Lösungen in organischen Lösungsmitteln. Solche antimikrobielle Zubereitungen können auf verschiedensten Gebieten Verwendung finden, beispielsweise als Reinigungs-, Desinfektions- und Konservierungsmittel für Textilien, Fußböden, Krankenhauseinrichtungen, Badeanstalten und gewerbliche Betriebe wie Brauereien und Wäschereien. In antimikrobiell wirksamen Zubereitungen werden die erfindungsgemäß zu verwendenden Substanzen in Mengen von 0,1 bis 10 Gewichtsprozent, vorzugsweise 0,5 bis 5 Gewichtsprozent, bezogen auf das gesamte Produkt, eingesetzt.

Außerdem können die Verbindungen zur Konservierung von technischen Produkten, die dem Befall durch Bakterien bzw. Pilze oder sonstiger mikrobieller Zerstörung unterliegen, wie beispielsweise Stärkekleistern, Leimen, Dispersionsfarben, Schneid- und Bohrölen, dienen. Für diesen Verwendungszweck ist im allgemeinen ein Zusatz von 0,1 bis 2 Gewichtsprozent, bezogen auf das zu konservierende Material, ausreichend.

Die nachfolgenden Beispiele sollen den Gegenstand der Erfindung näher erläutern, ohne ihn jedoch darauf zu beschränken.

Beispiele A) Herstellung Beispiel 1

In einem 1-l-Zweihalskolben mit Thermometer und Destillationsaufsatz wurden 215 g (1 Mol) 1-(Methylamino)- dodecanol-2 und 150 g (1,05 Mol) Dichloressigsäuremethylester so lange auf 60°- 80°C erhitzt (ca. 5 Std.), bis kein Methanol mehr überdestillierte. Anschließend wurde das Reaktionsprodukt destillativ gereinigt. Es wurden 132 g, entsprechend 40% der Theorie, der Verbindung C erhalten. Siedepunkt 175°C/0,6 torr.

Beispiel 2

245 g (1 Mol) 1-(2-Hydroxy-äthylamino)-dodecanol-2, 150 g (1,05 Mol) Dichloressigsäuremethylester und 250 ml Toluol wurden in einem 1-l-Zweihalskolben mit Thermometer und Rückflußkühler 5 Stunden auf ca. 110°C unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde anschließend zusammen mit dem gebildeten Methanol und überschüssigem Ester im Vakuum abdestilliert. Der viskose Rückstand wurde säulenchromatographisch gereinigt. Die Ausbeute betrug 125 g der Verbindung E 2, entsprechend 34% der Theorie. Schmelzpunkt 151°C.

Entsprechend den Ausführungsformen der Beispiele 1 und 2 wurden die in Tabelle 1 angegebenen erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt.

Tabelle 1 Hergestellte Verbindungen

B) Verwendung Beispiel 3

Zur Ermittlung der antimikrobiellen Wirksamkeit der vorstehend aufgeführten N-(Halogenacetyl)-β-aminoalkanole wurde die Hemmwirkung gegenüber folgenden Testkeimen bestimmt.

1) Staphylococcus aureus (5×10&sup7; Keime pro ml)

2) Escherichia coli (4×10&sup7; Keime pro ml)

3) Pseudomonas aeruginosa (4×10&sup7; Keime pro ml)

4) Candida albicans (1×10&sup8; Keime pro ml)

5) Aspergillus niger (1×10&sup8; Keime pro ml)

6) Mucor plumbeus (1×10&sup8; Keime pro ml)

Die Hemmkonzentrationen der zu untersuchenden Verbindungen wurden mit Hilfe des sogenannten Plattentests ermittelt. Dieser Test stellt eine abgewandelte Ausführungsform des in den Richtlinien für die Prüfung chemischer Desinfektionsmittel der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie unter den Methoden zur Vorprüfung solcher Mittel beschriebenen Verdünnungstests zur Bestimmung der mikrobistatischen Wirkung dar und läßt sich mit Vorteil bei verschiedenen Prüfungen an Stelle der dort angegebenen Verwendung flüssiger Nährböden einsetzen. Der Vorteil fester Nährböden liegt insbesondere bei Prüfungen der Wirksamkeit von Substanzen gegenüber Pilzen klar auf der Hand.

Die gewünschten Prüfkonzentrationen wurden durch Mischen von abgemessenen Mengen der Substanzlösungen geeigneter Konzentrationen mit abgemessenen Mengen verflüssigten Bouillon- bzw. Bier-Würze-Agars in sterilen Petrischalen hergestellt. Die einpipettierten Mengen der Substanzlösungen betrugen 0,1 bis maximal 1 ml, das Gesamtvolumen in den Petrischalen nach dem Mischen mit den Nährböden 10 ml. Nach dem Erstarren des Nährbodens wurde die Oberfläche mit der Testkeimsuspension in Bouillon bzw. Würze beimpft. Die Bebrütung erfolgte bei 37°C bei Bakterien bzw. 30°C bei Pilzen und dauerte 8 Tage. Anschließend wurde festgestellt, welche dem Nährmedium zugefügte Substanzkonzentration das Wachstum der Keime gerade noch völlig unterbinden konnte. Dieser so ermittelte Wert wurde als Hemmkonzentration bezeichnet. Die Untersuchungen wurden in folgenden Konzentrationsintervallen durchgeführt:

2500 ppm, 1000 ppm, 750 ppm, 500 ppm, 250 ppm, 100 ppm, 50 ppm, 25 ppm und 10 ppm.

Bei diesem Plattentest wurden die in der nachstehenden Tabelle 2 aufgeführten Hemmkonzentrationen für die einzelnen Substanzen bei den vorgenannten Keimen ermittelt.

Tabelle 2 Agartest, minimale Hemmkonzentration in ppm

Der Tabelle 2 ist eine brauchbare Hemmwirkung der erfindungsgemäß zu verwendenden Substanzen, insbesondere gegen Staphylococcus aureus, zu entnehmen.

Beispiel 4

Zur Ermittlung der antimikrobiellen Wirksamkeit der anderen in Tabelle 1 aufgeführten Substanzen wurde die Hemmwirkung gegenüber folgenden Testkeimen bestimmt.

1) Staphylococcus aureus (5×10&sup7; Keime pro ml)

2) Escherichia coli (4×10&sup7; Keime pro ml)

3) Pseudomonas aeruginosa (4×10&sup7; Keime pro ml)

4) Candida albicans (1×10&sup8; Keime pro ml)

Die Hemmkonzentrationen der zu untersuchenden Produkte wurden mit Hilfe des Verdünnungstestes gemäß den Richtlinien für die Prüfung chemischer Desinfektionsmittel, herausgegeben von der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mirkobiologie (1969), ermittelt. Die gewünschten Prüfkonzentrationen wurden durch Mischen von abgemessenen Mengen der Substanzlösungen geeigneter Konzentrationen mit Bouillon in sterilen Röhrchen hergestellt, wobei das Gesamtvolumen jeweils 10 ml betrug. Anschließend wurden die Röhrchen mit 0,1 ml Testkeimsuspension der genannten Keimkonzentrationen beimpft. Die beimpften Röhrchen wurden 3 Tage bei 37°C im Brutschrank bebrütet. Anschließend wurde festgestellt, welche dem Nährmedium zugefügte Substanzkonzentration das Wachstum der Keime gerade noch völlig unterbinden konnte. Dieser so ermittelte Wert wurde als Hemmkonzentration bezeichnet. Die Untersuchungen wurden in folgenden Konzentrationsintervallen durchgeführt:

5000 ppm, 2500 ppm, 1000 ppm, 750 ppm, 500 ppm, 250 ppm, 100 ppm, 50 ppm, 25 ppm und 10 ppm.

Bei diesem Verdünnungstest wurden die in der nachstehenden Tabelle 3 aufgeführten Hemmkonzentrationen für die einzelnen Produkte bei den vorgenannten Keimen ermittelt.

Tabelle 3 Verdünnungstest, minimale Hemmkonzentraton in ppm

Aus Tabelle 3 ist die gute Hemmwirkung der im Verdünnungstest geprüften erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen zu ersehen.

Beispiel 5

Die mikrobizide Wirkung einiger in Tabelle 1 genannter Substanzen wurde mit Hilfe des Suspensionstestes ermittelt. Die Methodik dieses Prüfverfahrens ist den Richtlinien für die Prüfung chemischer Desinfektionsmittel, herausgegeben von der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie (1969) entnommen. Entsprechend diesen Richtlinien wurden 0,1 ml Keimsuspension der nachstehend aufgeführten Bakterien bei einer Temperatur von 18-21°C in Reagenzgläser pipettiert.

1) Staphylococcus aureus (5×10&sup7; Keime pro ml)

2) Escherichia coli (4×10&sup7; Keime pro ml)

3) Pseudomonas aeruginosa (4×10&sup7; Keime pro ml)

Hierzu wurden jeweils 10 ml der verschiedenen Verdünnungsmengen der zu prüfenden erfindungsgemäß zu verwendenden Substanzen in Leitungswasser (16 Deutsche Härtegrade) gegeben. Die Konzentrationen der erfindungsgemäß zu verwendenden Produkte betrugen jeweils 100 ppm, 250 ppm und 500 ppm. Nach Einwirkungszeiten von 1, 2S, 5, 10, 20, 40, 60 und 120 Minuten wurde den Reagenzgläsern je 0,1 ml Material entnommen und in 10 ml Nährlösung, die 3% Tween 80 und 0,3% Lecithin als Enthemmer enthielt, überimpft. Die mit Bakterien beimpften Nährlösungen wurden bei 37°C bebrütet. Nach 6 Tagen wurden die Kulturen makroskopisch auf Wachstum beurteilt und auf diesem Wege die Abtötungszeiten ermittelt, die in der nachstehenden Tabelle 4 zusammengestellt sind.

Tabelle 4 Suspensionstest, Abtötungszeit in Minuten

Die vorstehende Tabelle zeigt die gute mirkobizide Wirkung der geprüften N-(Halogenacetyl)-β-aminoalkanole.

Beispiel 6

Für die Verwendung der erfindungsgemäßen N-(Halogenacetyl)- β-aminoalkanole werden nachfolgend einige Beispiele von antimikrobiellen Zubereitungen angegeben, in die die erfindungsgemäßen Substanzen eingearbeitet wurden:

Desinfizierende Handwaschpaste Gew.-Teile

Natriumlaurylsulfat 50,0

Kokosfettsäuremonoäthanolamid 3,0

Bimsstein 40,0

Nitrilotriessigsäure, Na-salz 2,0

Substanz H 1 4,0



Antibakterielles Feinwaschmittel

Dodecylbenzolsulfonat 30,0

Toluolsulfonat 2,0

Natriumkokosfettalkoholsulfat 8,0

Natriumsulfat 30,0

Natriumcarboxymethylcellulose 1,0

Substanz G 1 4,0

Wasser 25,0



Antiseptisches Reinigungsmittel für Wäschereien

Natriumkokosfettalkoholsulfat 22,0

Natriumtripolyphosphat 32,0

Natriumcarbonat 9,0

Natriumsulfat 13,0

Wasserglas 5,0

Natriumcarboxymethylcellulose 1,0

Substanz I 3 7,0

Wasser 11,0



Antimikrobielles saures Reinigungsmittel für die Industrie

Phosphorsäure 80%ig 35

Schwefelsäure 75%ig 35

Nonylphenol + 9 Äthylenoxid 4

Korrosionsinhibitor 1

Substanz K 1 2,5

Formaldehydlösung 35%ig 17,5

Wasser 5



Flächendesinfektionsmittel für Krankenhäuser

Nonylphenol + 9 Äthylenoxid 4

Phosphorsäure 80%ig 5

Formaldehydlösung 35%ig 20

Substanz D 2 2,5

Wasser 68,5


Anspruch[de]
  1. 1. Verwendung von Verbindungen der Formel
    in der entweder R¹ Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 8-18 Kohlenstoffatomen und R² Wasserstoff bedeuten oder R¹ und R² Alkylreste mit 1-15 Kohlenstoffatomen sind, wobei die Summe der Kohlenstoffatome von R¹ und R² 9-16 beträgt,

    A ein Wasserstoffatom oder ein Halogenacetyl-Rest -CO-CXmH3-m darstellt, in welchem X ein Halogenatom und m eine ganze Zahl von 1-3 sind, und

    R³ Wasserstoff, ein Alkylrest mit 1-18 Kohlenstoffatomen, ein Oxalkylrest mit 2-18 Kohlenstoffatomen oder ein Rest
    ist, in dem R&sup4; Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 8-18 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 2-6 darstellen und A die vorgenannte Bedeutung hat,

    mit der Maßgabe, daß mindestens ein Rest A in den Verbindungen gemäß Formel I eine Halogenacetyl-Gruppe ist und daß entweder mindestens einer der Reste R¹-R&sup4; 8-18 Kohlenstoffatome enthält oder die Summe der Kohlenstoffatome von R¹ und R² 9-16 beträgt, als antimikrobielle Wirkstoffe.
  2. 2. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 in antimikrobiellen Zubereitungen in einer Menge von 0,1 bis 10 Gewichtsprozent, vorzugsweise 0,5 bis 5 Gewichtsprozent, bezogen auf die gesamte Zubereitung.
  3. 3. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 zur Konservierung in einer Menge von 0,1 bis 2 Gewichtsprozent, bezogen auf das gesamte zu konservierende Produkt.






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