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Dokumentenidentifikation DE3522626C2 21.04.1988
Titel Löslicher Kollagen-Schwamm
Anmelder Merz + Co GmbH & Co, 6000 Frankfurt, DE
Erfinder Beutler, Rolf-Dieter, Dipl.-Chem. Dr., 6000 Frankfurt, DE;
Ebinger, Jürgen, Dipl.-Ing., 6239 Eppstein, DE;
Lindner, Helmut, 6149 Grasellenbach, DE
Vertreter Wolff, H., Dipl.-Chem. Dr.jur.; Beil, H., Dr.jur., Rechtsanwälte, 6230 Frankfurt
DE-Anmeldedatum 25.06.1985
DE-Aktenzeichen 3522626
Offenlegungstag 08.01.1987
Veröffentlichungstag der Patenterteilung 21.04.1988
Veröffentlichungstag im Patentblatt 21.04.1988
IPC-Hauptklasse C08H 1/06
Zusammenfassung Die Erfindung betrifft einen Kollagen-Schwamm, der eine Denaturierungstemperatur von mindestens 37°C hat, unvernetzt ist und in wäßrigem Medium eine optisch leere Lösung bildet. Er eignet sich im Verlgeich zu den bisher bekannten Kollagen-Schwämmen besonders als Trägermaterial für pharmazeutische und kosmetische Wirkstoffe, weil er eine höhere Denaturierungstemperatur aufweist als diese und sich in Berührung mit Körperflüssigkeit wieder auflöst. Der erfindungsgemäße Kollagen-Schwamm wird aus einer optisch leeren Kollagenlösung hergestellt, indem man mittels Neutralsalzen fällt, löst und wieder fällt und dann das Kollagen ohne Entfernung des Fällungssalzes einem Gefriervorgang unterwirft.

Beschreibung[de]

Gegenstand der Erfindung ist ein Kollagen-Schwamm, der eine Denaturierungstemperatur von mindestens 37°C hat, unvernetzt ist, in wäßrigem Medium eine optisch leere Lösung bildet und dessen Dichte 15-35 mg/cm3 beträgt. Ein solcher Kollagen-Schwamm ist insbesondere geeignet als Trägermaterial für pharmazeutische und kosmetische Wirkstoffe.

Trägermaterialien aus Kollagen in schwammartiger bzw. filzartiger Struktur sind bereits bekannt [Das Leder, 29. Jahrgang, Nr. 3, Seiten 33 ff]. Sie sind in der Regel vernetzt und lösen sich vor allem in wäßrigem Medium oder in Körperflüssigkeiten nicht wieder auf. Dagegen denaturiert unvernetztes, also an sich wasserlösliches Kollagen, bereits bei 35°C oder niedriger und verliert dadurch seine für die Wasserlöslichkeit des Endproduktes erwünschte tripelhelikale Struktur, wie z. B. bei der Isolierung aus der Lösung mittels Eintrocknung.

Kollagen-Trägermaterialien nach dem Stand der Technik werden in der Regel mittels Vernetzungsreaktionen, z. B. Aldehyden, hergestellt.

Bei solchen vernetzten Kollagenprodukten als Wirkstoffträger besteht der Nachteil, daß sie im Körper Entzündungen, Abwehrreaktionen oder die Bildung von Fremdkörperrieselzellen verursachen können. Das durch die Vernetzung erhaltene Kollagenprodukt ist unlöslich in bezug auf physiologische Lösungen sowie Körperflüssigkeiten, so daß ein manuelles Entfernen aus Körperhöhlen (z. B. Vaginalraum) nach der Applikation erforderlich ist.

Bei den bisher beschriebenen Kollagenprodukten besteht ferner der Nachteil, daß durch die Trocknung des Kollagens irreversible Vernetzungen entstehen und somit, selbst wenn als Ausgangslösung lösliches Kollagen eingesetzt wird, ein Verlust oder eine erhebliche Minderung der Löslichkeit auftritt. Bisher bekannte Kollagenprodukte besitzen nicht die Fähigkeit, durch Wasserzusatz bzw. Körperflüssigkeiten erneut eine optisch leere Kollagenlösung zu bilden, und sie müssen somit nach der Applikation manuell entfernt werden, was z. B. bei intravaginaler Anwendung einen erheblichen Nachteil darstellt (Toxic-Schock-Syndrom). Diese Nachteile werden durch den erfindungsgemäßen Kollagen- Schwamm vermieden.

Der erfindungsgemäße Kollagen-Schwamm wird durch das nachstehend beschriebene Verfahren hergestellt. Man geht vorzugsweise aus von Häuten junger Säugetiere, wobei die Häute zunächst auf übliche Art gereinigt werden. Nach dem Reinigen erfolgt ein Extrahieren des löslichen Kollagens von den unlöslichen Anteilen der Häute mittels Säuren, vorzugsweise organischen Säuren mit niederem Molekulargewicht, das besonders bevorzugt nicht höher als 200 ist. Bei der Herstellung dieser Ausgangslösung ist durch Steuerung der Extraktion bzw. der Konzentration des Kollagens und mittels polarimetrischer Messungen darauf zu achten, daß eine echte, d. h. optisch leere Lösung erhalten wird. Das in dieser Lösung enthaltene Kollagen hat eine Denaturierungstemperatur von mindestens 37°C, vorzugsweise 39 bis 45°C.

Aus der Lösung wird - gegebenenfalls unter mehrfacher Wiederholung - das Kollagen mit Neutralsalzen, vorzugsweise Natriumchlorid oder Natriumsulfat, gefällt. Die Salzkonzentration - bezogen auf das Volumen der Gesamtlösung - beträgt vorzugsweise 3 bis 5 Gew.-%. Es ist erfindungsgemäß wichtig, daß das Fällungssalz oder ein Teil desselben bei dem gefällten Kollagen verbleibt, es also nicht durch Dialyse oder sonstige Verfahren davon entfernt wird. Man erhält so eine salzhaltige Zwischenphase von fester oder annähernd fester Konsistenz, die einen Kollagengehalt von ca. 20 bis 40 Gew.-% aufweist.

Diese Zwischenphase wird wieder aufgelöst zu einem Kollagengehalt von weniger als 20 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 3 Gew.-%. Die so erhaltene Lösung wird in mehreren Schritten einer Gefriertrocknung unterzogen. Zunächst erfolgt eine Schockgefrierung, wobei die Ausbildung von mit bloßem Auge erkennbarer Eiskristalle mit üblichen Mitteln, wie z. B. Rühren oder Schütteln der Lösung, verhindert wird. Darauf wird weiter auf ca. -25°C bis -40°C abgekühlt und einige Stunden stehengelassen, bis sich in der Kollagenphase Fasern oder Fibrillen bilden. Schließlich erfolgt die eigentliche Gefriertrocknung, d. h. unter Anwendung von Vakuum.

Man erhält so einen Kollagen-Schwamm, der erst bei mindestens 37°C, vorzugsweise 39 bis 45°, denaturiert, der unvernetzt ist und in wäßrigem Medium eine optisch leere Lösung bildet, welche also in polarisiertem Licht keine Brechung hervorruft. Die Dichte dieses Kollagen- Schwamms beträgt 15 bis 35 mg/cm3. Je nach Form des Gefäßes, in welchem die Gefriertrocknung durchgeführt wird, können verschiedene Formen (z. B. Zylindersegment, Kugelsegment) enthalten und kann das Kollagenprodukt aufgrund seiner schwammähnlichen Struktur leicht in jede gewünschte Größe oder Form gebracht werden, so wie es für den jeweiligen Anwendungszweck erforderlich ist.

In der CH-PS 6 44 495 ist zwar bereits ein Verfahren zur Herstellung von gefriergetrockneten, löslichen Collagenfasern für Nahrungsmittel und kosmetische Präparate beschrieben, wonach aus einer aus Tierhäuten gewonnenen sauren Collagenlösung durch Zusatz von Neutralsalzen die Collagenfasern ausgefällt und diese dann entweder gefriergetrocknet oder an der Luft getrocknet werden. Demgegenüber wird jedoch erfindungsgemäß das mit Neutralsalz ausgefällte Collagen erneut gelöst und dann erst gefriergetrocknet.

Angestellte Versuche haben gezeigt, daß das Verfahren gemäß CH-PS 6 44 495 zu Produkten führt, die von den erfindungsgemäßen Verfahrenserzeugnissen in wesentlichen Eigenschaften verschieden sind.

Arbeitet man nach dem Verfahren gemäß CH-PS 6 44 495 gemäß dessen Beispiel, also ausgehend von Kuhhaut und mit anschließender Lufttrocknung, so erhält man ein Produkt, das keinerlei schwammartige Struktur aufweist, eine Denaturierungstemperatur von nur 35°C und mit 400 mg/cm3 eine mehr als zehnmal höhere Dichte als die erfindungsgemäßen Verfahrenserzeugnisse hat. Es stellte sich auch heraus, daß der lösliche Collagengehalt mit 25% wesentlich geringer war als im erfindungsgemäßen Erzeugnis (70,4%).

Das Nacharbeiten der CH-PS 6 44 495 mit anschließender Gefriertrocknung ergab ebenfalls ein Produkt ohne Schwammstruktur. Die Denaturierungstemperatur betrug 36°C und die Dichte 106 mg/cm3. Der lösliche Collagengehalt war mit 15% noch geringer als im ersten Versuch.

In einem dritten Versuch wurde das Verfahren gemäß CH-PS 6 44 495 dahin abgewandelt, daß man (wie im erfindungsgemäßen Verfahren) von roher Kalbshaut ausging. Dieser Versuch ergab jedoch überhaupt kein verwertbares Endprodukt. Vielmehr hatte sich bereits nach 18 Stunden die gesamte Kalbshaut aufgelöst. Ablösung von Haaren und Fett sowie Auflösung des Coriums erfolgte dabei gleichzeitig, so daß ein weiterverarbeitbares Corium nicht zu entnehmen war. Mit der erfindungsgemäß zu verwendenden Haut junger Säugetiere gelangt man also nach dem Verfahren gemäß CH-PS 6 44 495 zu gar keinem verwertbaren Ergebnis.

Erfindungsgemäß können auch die physikalischen Eigenschaften des Schwamms (Festigkeit, Rückstellkraft) über den Ausgangsgehalt an löslichem Kollagen vor der Gefriertrocknung gesteuert werden, so daß auch durch eine solche Beeinflussung der physikalischen Eigenschaften besonders vorteilhafte Ausführungsformen für bestimmte Applikationen geschaffen werden können.

Die Einarbeitung der pharmazeutischen oder kosmetischen Wirkstoffe kann auf übliche Weise durch Einbringung in den fertigen Kollagen-Schwamm oder dadurch erfolgen, daß man den Wirkstoff in eine der oben beschriebenen Kollagenlösungen einbringt.

Bevorzugt erfolgt die Einbringung in diejenige Lösung, die auf einen Kollagengehalt von weniger als 20 bis 40 Gew.-% verdünnt ist und die dann den Gefrierungsschritten unterworfen wird. Dieses bevorzugte Verfahren erlaubt es, geringere Mengen Wirkstoff zu verwenden und führt außerdem zu einer besonders homogenen Verteilung des Wirkstoffs im Kollagen-Schwamm.

Der Vorteil des erfindunsgemäßen Kollagen-Schwamms besteht ganz allgemein darin, daß durch die Ausbildung von Fibrillen oder Fasern eine feinporige, gleichmäßige, schwammähnliche Kollagenstruktur aufgebaut wird, die nach Kontakt mit Wasser bzw. Körperflüssigkeiten unter Auflösung erneut eine optisch leere Kollagenlösung bildet. Es ist somit also nicht mehr erforderlich, den Kollagen-Schwamm nach der Applikation manuell zu entfernen.

Weitere Vorteile sind:

Da außer dem erfindungsgemäßen Trägermaterial keine weiteren Hilfsstoffe in das Präparat eingearbeitet werden müssen, sind Unverträglichkeiten auf ein Minimum reduziert.

Bei Anwendung in Körperhöhlen kann ohne vorheriges Tränken mit Wasser appliziert werden, wodurch ein Wirkstoffverlust durch Wasserkontakt vermieden und die Kontaminationsgefahr reduziert wird.

Die Wirkstoffe werden vollständig freigesetzt, da das Trägermaterial sich völlig auflöst.

Der lösliche Kollagen-Schwamm erlaubt eine wesentlich geringere Menge von Wirkstoffen, z. B. Kontrazeptiva, im Vergleich zu unlöslichem Trägermaterial.

Schließlich treten auch keine Probleme bei der Abfallbeseitigung auf.

Die Anwendungsmöglichkeiten für erfindungsgemäße, mit Wirkstoffen versehene Kollagenschwämme sind vielfältig. So lassen sich z. B. mit Desinfizientien, Antiseptika, Wundbehandlungsmitteln, Antibiotika oder Chemotherapeutika versehene erfindungsgemäße Kollagen- Schwämme auf die Haut, die Schleimhaut oder Wunden auflegen. Ganz besonders geeignet sind die mit den jeweiligen Wirkstoffen versehenen erfindungsgemäßen Kollagen-Schwämme für das Einbringen in Körperhöhlen, wie After, Scheide, Nase oder Ohr. Ganz besonders bevorzugt ist der erfindungsgemäße Kollagen-Schwamm als Trägermaterial für Kontrazeptiva zum Einbringen in die Scheide.


Anspruch[de]
  1. 1. Kollagen-Schwamm, dadurch gekennzeichnet, daß er eine Denaturierungstemperatur von mindestens 37°C hat, unvernetzt ist, in wäßrigem Medium eine optisch leere Lösung bildet und seine Dichte 15 bis 35 mg/cm3 beträgt.
  2. 2. Kollagen-Schwamm gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß er pharmazeutische oder kosmetische Wirkstoffe eingearbeitet enthält.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von Kollagen-Schwamm gemäß Anspruch 1, ausgehend von aus Häuten junger Säugetiere gewonnener saurer, optisch leerer Kollagenlösung, gekennzeichnet durch folgende Verfahrensschritte

    1. a) Fällung des Kollagens aus der Lösung mittels Neutralsalz,
    2. b) erneutes Lösen auf einen niedrigeren Kollagengehalt,
    3. c) Schockgefrierung der erhaltenen salzhaltigen Zwischenphase unter Verhinderung der Ausbildung mit dem bloßen Auge erkennbarer Eiskristalle,
    4. d) weitere Abkühlung auf -25 bis -40°C bis zur Ausbildung von Fasern oder Fibrillen in der Kollagenphase,
    5. e) Gefriertrocknung.


  4. 4. Verfahren zur Herstellung von Kollagen-Schwamm gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff

    1. a) mit dem festen, aus der Lösung isolierten Kollagen-Schwamm in Berührung gebracht oder
    2. b) in die Kollagenlösung eingebracht wird.






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