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Dokumentenidentifikation DE3212170C2 02.03.1989
Titel Das N-Methyl-D-glucaminsalz der d-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure und Verfahren zur Herstellung von d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure
Anmelder Alfa Chemicals Italiana S.p.A., Mailand/Milano, IT
Erfinder Cannata, Vincenzo, Borgo Nuovo, IT;
Tamerlani, Giancarlo, Pontecchio, IT
Vertreter Kraus, W., Dipl.-Chem. Dr.rer.nat.; Weisert, A., Dipl.-Ing. Dr.-Ing., Pat.-Anwälte, 8000 München
DE-Anmeldedatum 01.04.1982
DE-Aktenzeichen 3212170
Offenlegungstag 21.10.1982
Veröffentlichungstag der Patenterteilung 02.03.1989
Veröffentlichungstag im Patentblatt 02.03.1989
IPC-Hauptklasse C07C 59/64
IPC-Nebenklasse C07B 57/00   C07C 91/10   
Zusammenfassung Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure der Formel (Formel I) gemäß dem ein racemisches Gemisch von d- und 1-2-(5-Halogen-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäuren der Formel (Formel II) worin halo für ein Halogenatom steht, optisch aufgespalten wird, das D-Isomere gewonnen und dieses Isomere der katalytischen Dehalogenierung unterworfen wird. Die Verbindung (I) wird in sehr hohen Ausbeuten und mit hoher Reinheit erhalten.

Beschreibung[de]

Die Verbindung d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure (Naproxen, internationaler, nichtgeschützter Name) ist aus der Literatur für ihre ausgezeichneten antiinflammatorischen Eigenschaften gut bekannt. Sie wurde erstmals in der US-PS 39 04 682 beschrieben. Verschiedene Verfahren zu ihrer Herstellung sind bekannt, bei denen die Synthese eines racemischen Gemisches der d- und l-2-(6- Methoxy-2-naphthyl)-propionsäuren erfolgt (vgl. beispielsweise US-PS 36 58 863, 36 58 858, 36 63 584 und 36 94 476). Dieses Gemisch wird anschließend in zwei optisch aktive Antipoden aufgespalten durch Bildung der Salze mit optisch aktiven organischen Basen (vgl. z. B. FR-PS 20 35 846 und US-PS 36 83 015). Andererseits sind wenige Verfahren bekannt, die die Synthese des racemischen Gemisches von d- und l-2-(5-Halogen-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäuren, ihre Aufspaltung in die optisch aktiven Antipoden und die Enddehalogenierung des d-Isomeren zu dem gewünschten Endprodukt betreffen. In den GB-PS 12 74 271, 12 74 272 und 12 74 273 wird beispielsweise die Synthese der Verbindungen der Formel II als racemisches Gemisch beschrieben. Es findet sich jedoch kein Beispiel für die Aufspaltung des Gemisches in die optisch aktiven Antipoden und für die Dehalogenierung des d-Isomeren.

Aus der GB-PS 12 74 271 ist die Gewinnung von d-Isomeren durch Spaltung von d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäuren und der entsprechenden 5-Halogenderivate durch Bildung von diastereoisomeren Salzen bekannt. Die Dehalogenierung der 5-Halogensäuren wird in der genannten GB-PS ebenfalls beschrieben. Die optische Aufspaltung von d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wird in dieser Literaturstelle nicht beschrieben. Wendet man das bekannte Verfahren zur Aufspaltung von 2-(5-Brom- 6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure an, so sind die Ausbeuten und Reinheit nicht zufriedenstellend.

In der DE-OS 29 28 873 wird die optische Spaltung unter Verwendung von N-Methyl-D-glucamin beschrieben. Verwendet man dieses bekannte Verfahren zur Spaltung von 2-(5-Brom- 6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure an, so erhält man ebenfalls niedrige Ausbeuten und eine geringe Reinheit.

In der GB-PS 12 74 271 wird ein Dehalogenierungsverfahren beschrieben, welches jedoch nachteilig ist, da große Mengen Magnesiumpulver verwendet werden müssen, welches leicht entzündbar und teuer ist.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure der Formel



das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein im wesentlichen racemisches Gemisch aus d- und l-2-(5-Brom- 6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäuren der Formel



mit N-Methyl-D-glucamin in einem 4/1- oder 3/1-(Vol./Vol.)- Gemisch aus Toluol und Methanol in Anwesenheit einer optischen inaktiven organischen oder anorganischen Base bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 55°C behandelt, das weniger lösliche N-Methyl-D-glucaminsalz des d-Isomeren gewinnt, dieses Salz mit einer starken Mineralsäure behandelt, wobei man die Verbindung d-2- (5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure der Formel



erhält, welche einer katalytischen Debromierung durch Behandlung mit Raneynickel oder einer Nickel/Aluminiumlegierung und Hydrazinhydrat als Hydrierungssystem, welches einen vollständigen Ersatz des Bromatoms in der 5-Stellung durch ein Wasserstoffatom ergibt, in einem alkalischen Medium bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 50°C während einer Zeit von 1 bis 4 Stunden unterworfen wird.

Das Verfahren, das Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, kann schematisch wie folgt dargestellt werden: Reaktionsschema



Entsprechend Stufe A erfolgt die optische Aufspaltung des racemischen Gemisches aus 2-(5-Brom-6-methoxy- 2-naphthyl)-propionsäure über die Bildung der Salze der beiden Isomeren mit optisch aktiven organischen Basen, wobei die unterschiedlichen Löslichkeiten der Salze in vorbestimmten Lösungsmittelsystemen ausgenutzt werden.

Aus der Literatur sind verschiedene optisch aktive organische Basen bekannt, die mehr oder weniger zufriedenstellend sind bei der Aufspaltung der Gemische aus d- und l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäuren in die entsprechenden optischen Antipoden. Beispielsweise haben Alkaloide wie Chinchonidin, oder andere Basen, wie α-Phenyläthylamin oder Dehydraoabietylamin, bei solchen Vorgängen vielfach Verwendung gefunden, aber konkrete Beispiele für die optische Aufspaltung von Gemischen aus d- und l-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäuren wurden in der Literatur nie beschrieben.

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß man zur Herstellung der gewünschten d-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)- propionsäure der Formel III in hohen Ausbeuten und optischer Reinheit recht eigentümliche Bedingungen verwenden muß, und zwar sowohl hinsichtlich des Aufspaltungsmittels als auch des zu verwendenden Lösungsmittels. Tatsächlich erhält man eine ausgezeichnete Trennung, wenn man N-Methyl-D-glucamin als Aufspaltungsmittel und ein Lösungsmittelsystem aus Toluol und Methanol in unterschiedlichen volumetrischen Verhältnissen verwendet.

Bei der tatsächlichen Durchführung erfolgt die optische Aufspaltung entsprechend der Stufe A des obigen Schemas, indem man in einem Lösungsmittelsystem, welches ein Gemisch aus Toluol und Methanol in volumetrischen Verhältnissen Toluol/Methanol=4/1 oder 3/1 umfaßt, einen molaren Anteil eines im wesentlichen racemischen Gemisches aus d- und l-2-(5-Brom-6-methoxy-2- naphthyl)-propionsäuren, einen halben molaren Anteil oder einen geringen Überschuß, bezogen auf diese Menge, an N-Methyl-D-glucamin und eine optisch inaktive organische oder anorganische Base, wie z. B. Triäthylamin oder Natrium- oder Kaliumhydroxid, auflöst oder suspendiert. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird bei im wesentlichen Raumtemperatur gerührt, bis man eine klare Lösung erhält, und wird dann mit einer geringen Menge des zuvor hergestellten N-Methyl-D-glucaminsalzes der d-2-(5-Brom- 6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure geimpft, um die Ausfällung des gewünschten d-Isomeren (wie dem N-Methyl-D- glucaminsalz) der Formel III zu begünstigen. Dieses wird bevorzugt ebenfalls durch Erwärmen der dichten Suspension erhalten, die sich nach dem Animpfen bildet, bei einer Temperatur von etwa 40 bis 55°C, und dann läßt man die entstehende Lösung auf Raumtemperatur abkühlen.

Der erhaltene Niederschlag, der, wie oben angegeben, das N-Methyl-D-glucaminsalz der d-2-(5-Brom-6-methoxy- 2-naphthyl)-propionsäure ist, wird dann in an sich bekannter Weise beispielsweise mit einer starken Mineralsäure bei Raumtemperatur behandelt, wobei man die gewünschte Substanz der Formel III erhält.

Die Ausbeute bei dieser Stufe ist im allgemeinen höher als 90% (berechnet auf die in der Ausgangsmischung vorhandene molare Menge des d-Isomeren). Das erhaltene d-Isomere ist praktisch frei von dem l-Isomeren. Das d-Isomere der Formel III kann der Debromierungsreaktion, wie bei der Stufe B des obigen Schemas, unterworfen werden, ohne daß eine weitere Reinigung durch Umkristallisation oder analoge Verfahren erfolgt.

Die Stufe B des obigen Reaktionsschemas wird durch Behandlung eines molaren Anteils der d-2-(5-Brom-6-methoxy- 2-naphthyl)-propionsäure mit einem geeigneten Hydrierungssystem durchgeführt, um das Bromatom in der 5-Stellung zu entfernen. Ein geeignetes Hydrierungssystem, das die besten Ergebnisse sowohl hinsichtlich der Endausbeuten an gewünschtem Produkt als auch hinsichtlich der Versuchsdurchführung ergibt, ist eine Nickel/Aluminiumlegierung, im allgemeinen in einem Gewichtsverhältnis von 50/50, und Hydrazinhydrat oder Raneynickel und Hydrazinhydrat, vorzugsweise 100%ig, in verschiedenen Verhältnissen.

Bei der tatsächlichen Durchführung erfolgt die Debromierungsreaktion (Stufe B des obigen Schemas), indem man unter alkalischen Bedingungen eine Menge an d-2-(5-Brom- 6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit einer geeigneten Menge eines der obigen Hydrierungssysteme behandelt. Im allgemeinen wird diese Menge so ausgewählt, daß ein vollständiger Ersatz des Bromatoms in der 5-Stellung der Verbindung der obigen Formel III durch ein Wasserstoffatom erfolgt. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 50°C durchgeführt. Eine Zeit im Bereich zwischen 1 und 4 Stunden reicht im allgemeinen zur Beeindigung der Reaktion aus.

Die Stufe B verläuft praktisch mit quantitativen Ausbeuten, und das erhaltene Endprodukt, d. h. d-2-(6-Methoxy- 2-naphthyl)-propionsäure, zeigt eine spezifische Drehkraft, die absolut in Übereinstimmung ist mit den Standardwerten, wie sie in dem 1978 Addendum zur Britisch Pharmacopoeia von 1973 angegeben werden. Betrachtet man ferner die Ausbeuten der Stufe A, die niemals niedriger als 90% sind (bezogen auf die Menge des d-Isomeren, das in der als Ausgangsmaterial verwendeten dl-Mischung vorhanden ist), so zeigt sich, daß durch die vorliegende Erfindung ein neues und nützliches Verfahren zur Herstellung einer wertvollen pharmazeutischen Verbindung, nämlich der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, zur Verfügung gestellt wird.

Die Ausgangsverbindung der Formel II, nämlich d,l-2- (5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, kann entsprechend verschiedener Verfahren hergestellt werden. Eines dieser Verfahren ist ein vielstufiges Verfahren, bei dem 1-Brom-2-methoxy-naphthalin der Formel



als Ausgangsmaterial verwendet wird, welches gemäß dem folgenden Reaktionsschema abläuft:

Entsprechend dem obigen Schema wird die Verbindung der Formel IV mit einem molaren Überschuß an Acetylchlorid bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 10°C in Anwesenheit eines halogenierten Kohlenwasserstoffs als Reaktionslösungsmittel umgesetzt. Dies sind typische Friedel-Crafts- Reaktionsbedingungen, obgleich bevorzugt kein Nitrobenzol als Reaktionslösungsmittel verwendet wird. Weiterhin erhält man höhere Ausbeuten an acetylierter Verbindung. Das so erhaltene 2-Acetyl-5-halogen-6-methoxynaphthalin wird in die Verbindung der Formel VI über die Darzens-Reaktion überführt, die zuerst bei Zimmertemperatur während etwa 46 h mittels einer wäßrigen Lösung eines Alkalimetallhydroxids hydrolysiert und anschließend zu der Verbindung der Formel VII, d. h. d,l-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)- propionaldehyd, decarboxyliert wird. Bei den darauffolgenden Stufen erfolgt die Bildung des Oxims der Formel VIII durch Behandlung mit dem Aldehyd der Formel VII mit Hydroxylamin-hydrochlorid und die nachfolgende Behandlung des Oxims mittels eines starken alkalischen Mittels, wie Kaliumhydroxid, in Anwesenheit von Äthylenglykol bei einer Temperatur zwischen etwa 100 und etwa 140°C während einer Zeit von etwa 5 bis etwa 8 h.

Die Ausbeuten sind bei diesem mehrstufigen Verfahren praktisch quantitativ. Ein weiteres, geeignetes Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindung d,l-2-(5-Brom-6- methoxy-2-naphthyl)-propionsäure umfaßt die Hydrolyse bei milden, alkalischen Bedingungen einer Verbindung der Formel



nämlich d,l-2-(5-Brom-6-methoxy-naphthyl)-propionsäure-halogen&min;-äthylester.

Die Verbindung der Formel IX wird ihrerseits hergestellt, wie es in der europäischen Patentanmeldung 35 305 beschrieben wird.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 Herstellung der Ausgangsverbindung der Formel II, nämlich d,l-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure (A) 2-Acetyl-5-brom-6-methoxy-naphthalin (Verbindung V)

Eine Suspension von 43 g wasserfreiem AlCl&sub3; und 24,6 g (0,313 mol) Acetylchlorid in 200 ml 1,2-Dichloräthan von 10°C wird auf 0°C gekühlt und tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 59,25 g (0,250 mol) 1-Brom-2- methoxynaphthalin in 150 ml 1,2-Dichloräthan versetzt. Die entstehende Lösung wird 15 min gerührt und dann in eine kalte Lösung von 300 ml Wasser und 100 ml 2 N Chlorwasserstoffsäure gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, zuerst mit 100 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure und dann mit 100 ml Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und der erhaltene Rückstand aus 2-Butanol kristallisiert; Ausbeute=68,11 g (98%).

(B) d,l-5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl-propionaldehyd (Verbindung VII)

Ein bei 10°C gehaltenes Gemisch aus Natrium-2-butoxid (hergestellt aus 9,28 g Natrium in 164 ml 2-Butanol) und 120 ml Toluol wird mit 55,8 g (0,2 mol) der Verbindung der Stufe (A) und 42,4 ml Äthylchloracetat versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 3 h bei 10°C gerührt, dann mit 200 ml Wasser versetzt, die organische Schicht wird abgetrennt und unter heftigem Rühren mit einer Lösung von 45 g 85%igem Kaliumhydroxid versetzt. Nach 5stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird ein fester Niederschlag erhalten, der filtriert, mit 100 ml eines 50/50 (Vol./Vol.)-Gemisches von Toluol und 2-Butanol gewaschen und in 200 ml Wasser suspendiert wird. Die wäßrige Suspension wird 1 h bei 100°C erhitzt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und liefert 57 g (fast quantitative Ausbeute) der Verbindung (VII).

(C) d,l-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionaldoxim (Verbindung VIII)

49,8 g (0,170 mol) des Aldehyds (VII) werden bei Zimmertemperatur in 100 ml Wasser und 100 ml Chloroform gelöst. Anschließend wird die erhaltene Lösung mit 13,9 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 50 ml Wasser versetzt, wobei der pH-Wert der Reaktionsmischung durch Zugabe einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung zwischen 6 und 7 gehalten wird. Das entstehende Gemisch wird 30 min gerührt; dabei fällt die Titelverbindung aus, die abfiltriert wird. Nach dem Konzentrieren der chloroformischen Mutterlauge erhält man eine weitere Charge der Titelverbindung; Ausbeute=50,25 g (96%).

(D) d,l-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure (Verbindung II)

Eine Lösung von 22,3 g 85%igem Kaliumhydroxid in 55 ml Äthylenglykol wird auf 70°C erhitzt und anschließend mit 45 g (0,146 mol) des Oxims der Stufe (C) versetzt. Die Lösung wird dann 7 h bei 120°C erhitzt, auf 90°C abgekühlt und mit 450 ml Wasser versetzt. Nach der Extraktion mit 300 ml (2×150 ml) Methylenchlorid wird die wäßrige Phase zunächst auf 90°C erhitzt und dann wird der pH-Wert mit Essigsäure auf 4 eingestellt. Die erhaltene Suspension wird auf 25°C abgekühlt, filtriert und der erhaltene Feststoff wird gut mit Wasser gewaschen und getrocknet; man erhält 45 g (98%) d,l-2-(5-Brom-6-methoxy- 2-naphthyl)-propionsäure.

Beispiel 2 Herstellung der Ausgangsverbindung der Formel II, nämlich d,l-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure

37,4 g (0,0903 mol) d,l-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)- propionsäure-2-bromäthylester werden in 100 ml Methanol und 27,5 ml Wasser suspendiert. Die erhaltene Suspension wird mit 12,5 g 90%igem Kaliumhydroxid versetzt und das Ganze auf 30°C erwärmt. Das Gemisch wird 2 h heftig gerührt, dann auf ein geringes Volumen konzentriert und in 100 ml Wasser aufgenommen. Die wäßrige Lösung wird mit 150 ml 1,2-Dichloräthan gewaschen und der pH-Wert durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bei 50°C auf etwa 2 eingestellt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird der erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 27,3 g (98%) der Titelverbindung.

Beispiel 3 d-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure

In einen Kolben, der 360 ml Toluol, 90 ml Methanol und 26 ml Triäthylamin enthält, gibt man bei Zimmertemperatur unter Rühren 116 g (0,376 mol) d,l-2-(5-Brom-6-methoxy- 2-naphthyl)-propionsäure und 36,5 g (0,186 mol) N-Methyl-D-glucamin. Die so erhaltene, klare Lösung wird dann mit 0,5 g N-Methyl-D-glucaminsalz der d-2-(5-Brom- 6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure eingeimpft, und nach 30 min bildet sich eine dichte Suspension. Diese Suspension wird auf 55°C erhitzt, langsam auf 20°C abgekühlt und dann filtriert. Der so erhaltene Feststoff wird mit 180 ml eines 80/20 (Vol./Vol.)-Gemisches aus Toluol und Methanol gewaschen.

Der nasse Feststoff wird in 500 ml Wasser und 600 ml Äthylacetat gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf 3 eingestellt, dann wird die organische Schicht mit Wasser gewaschen und anschließend im Vakuum zur Trockene konzentriert. Man erhält 56,26 g (97% der Theorie) d-2-(5-Brom-6-methoxy-2- naphthyl)-propionsäure; [α]=+47,5° (C=0,5% in HCHl&sub3;).

Beispiel 4 d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure

Ein Gemisch von 25 ml einer 40%igen wäßrigen Lösung (Gew./Vol.) aus Natriumhydroxid und 150 ml Wasser wird auf 40°C erwärmt und mit 30,9 g (0,1 mol) d-2-(5-Brom-6- methoxy-2-naphthyl)-propionsäure versetzt. Nach 5 min erhält man eine klare Lösung, zu der man unter Stickstoffatmosphäre 1,2 g einer 50%igen Wassersuspension von Raneynickel gibt. Die Reaktionstemperatur wird auf 50°C erhöht und dann wird eine Lösung von 4 ml 100%igem Hydrazinhydrat in 40 ml Wasser tropfenweise im Verlauf von etwa 90 min zugegeben. Nach Abkühlen und Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat mit 150 ml Wasser versetzt. Die entstehende Lösung wird auf 80°C erwärmt und der pH-Wert mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf 2 eingestellt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur bildet sich ein Niederschlag, der abfiltriert, mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und getrocknet wird; Ausbeute=22,5 g (98% der Theorie); [a]=+68,4° (C=1% in CHCl&sub3;); Fp. 155 bis 156°C.

Beispiel 5 d-2-(6-Methoxy)-2-naphthyl)-propionsäure

11,4 l Wasser, 1,7 kg einer 40%igen wäßrigen Lösung (Gew./Vol.) aus Natriumhydroxid und 1,560 kg d-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure werden in einen 34 l Kolben gegossen und die entstehende Lösung wird unter Stickstoffatmosphäre auf 50°C erwärmt und mit 60 g einer 50/50 (Gew./Gew.) Nickel/Aluminiumlegierung versetzt. Nach 30minütigem Rühren bei der gleichen Temperatur wird eine Lösung von 0,128 l 100%igem Hydrazinhydrat in 1,28 l Wasser unter Rühren im Verlauf von 2 h zugetropft. Man rührt weitere 30 min und dann gibt man 80 g Dicalite® zu und erhöht den pH-Wert mit konzentrieter Chlorwasserstoffsäure auf 9 und filtriert. Das Filtrat wird auf 80°C erhitzt, der pH mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf 3 eingestellt, dann wird auf 35°C gekühlt, wobei man einen Feststoff erhält, der abfiltriert wird. Nach dem Waschen mit Wasser bis zur Neutralität und Trocknen erhält man 1,140 kg der Titelverbindung; Ausbeute=98% der Theorie; [α]=+67° (C=1% in CHCl&sub3;); Fp. 155 bis 156°C.


Anspruch[de]
  1. 1. Verfahren zur Herstellung von d-2-(6-Methoxy-2- naphthyl)-propionsäure der Formel



    dadurch gekennzeichnet, daß man ein im wesentlichen racemisches Gemisch aus d- und l-2-(5-Brom- 6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäuren der Formel



    mit N-Methyl-D-glucamin in einem 4/1- oder 3/1-(Vol./Vol.)- Gemisch aus Toluol und Methanol in Anwesenheit einer optisch inaktiven organischen oder anorganischen Base bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur bis 55°C behandelt, das weniger lösliche N-Methyl-D-glucaminsalz des d-Isomeren gewinnt, dieses Salz mit einer starken Mineralsäure behandelt, wobei man die Verbindung d-2-(5-Brom- 6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure der Formel



    erhält, welche man einer katalytischen Debromierung durch Behandlung mit Raneynickel oder einer Nickel/Aluminiumlegierung und Hydrazinhydrat als Hydrierungssystem, welches einen vollständigen Ersatz des Bromatatoms in der 5-Stellung durch ein Wasserstoffatom ergibt, in einem alkalischen Medium bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 50°C während einer Zeit von 1 bis 4 Stunden unterwirft.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man für jede molare Menge des im wesentlichen racemischen Gemisches aus d- und l-2-(5-Brom- 6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäuren den halben molaren Anteil an N-Methyl-D-glucamin einsetzt.
  3. 3. Das N-Methyl-D-glucaminsalz der d-2-(5-Brom-6- methoxy-2-naphthyl)-propionsäure.






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