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Dokumentenidentifikation DE3932469A1 05.04.1990
Titel Antimikrobielle Hydroxyapatit-Pulver und Verfahren zu ihrer Herstellung
Anmelder Kabushiki Kaisha Sangi, Tokio/Tokyo, JP
Erfinder Sakuma, Shuji;
Atsumi, Kiminori;
Fujita, Keijiro, Tokio/Tokyo, JP
Vertreter Tiedtke, H., Dipl.-Ing.; Bühling, G., Dipl.-Chem.; Kinne, R., Dipl.-Ing.; Grupe, P., Dipl.-Ing.; Pellmann, H., Dipl.-Ing.; Grams, K., Dipl.-Ing.; Struif, B., Dipl.-Chem. Dr.rer.nat.; Roth, R., Dipl.-Ing., Pat.-Anwälte, 8000 München
DE-Anmeldedatum 28.09.1989
DE-Aktenzeichen 3932469
Offenlegungstag 05.04.1990
Veröffentlichungstag im Patentblatt 05.04.1990
IPC-Hauptklasse A01N 59/26
Zusammenfassung Es werden antimikrobielle Hydroxyapatit-Pulver und ihre Herstellungsverfahren angegeben, bei denen in dem Hydroxyapatit ein antimikrobielles Metall bzw. Metallion, das unter Silber-, Kupfer- und Zinksalzen ausgewählt ist, oder ein oder mehrere antimikrobielle Mittel, die unter Hinokitiol, Tannin, Lysozym, Protamin und Sorbinsäure ausgewählt sind, enthalten sind. Diese antimikrobiellen Hydroxyapatit-Pulver haben eine gute Affinität zum lebenden Körper und geben eine gute Sicherheit. Die in dem Hydroxyapatit enthaltenen antimikrobiellen Metallionen und Mittel gehen nicht in Lösung. Die genannten Pulver können auf den Gebieten der im lebenden Körper eingesetzten Werkstoffe, der medizinischen Instrumente, der Kosmetika und dgl. weithin Anwendung finden.

Beschreibung[de]

Die Erfindung betrifft antimikrobielle Mittel, bei denen ein Metallion mit antimikrobieller Eigenschaft, wie Silber-, Kupfer- und Zinkionen, oder ein organisches antimikrobielles Mittel, das ein oder mehrere unter Hinokitiol, Tannin, Lysozym, Protamin und Sorbinsäure ausgewählte Mittel umfaßt, in Hydroxyapatit-Pulvern enthalten ist, die eine gute Affinität zu lebendem Körpergewebe haben und in großem Umfang auf medizinischen, zahnmedizinischen und hygienischen Gebieten eingesetzt werden können, wie künstliche Knochen, künstliche Zahnwurzeln, Zahnreinigungsmittel, Dentalzement, Ergänzungsmaterial für Knochenverluste und kosmetische Materialien. Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung dieser Mittel.

Die antimikrobiellen Mittel werden weitgehend auf den Gebieten der Arzneimittel, medizinischen Instrumente, Kosmetika, Nahrungsmittel, Küchengeschirre, Verpackungsmaterialien, Filter, Bekleidung und verschiedenartiger anderer Güter verwendet. Besonders sind die antimikrobiellen und konservierenden Mittel an Orten nützlich, wo viele Menschen zusammenkommen, um zu essen, zu trinken, zu inhalieren, oder untereinander in Berührung kommen.

Die antimikrobiellen Mittel werden in zwei Gruppen eingeteilt, nämlich die synthetische oder natürliche anorganische Gruppe und die synthetische oder natürliche organische Gruppe. Die jetzt in der Praxis verwendeten antimikrobiellen Mittel sind organische Substanzen; die anorganischen antimikrobiellen Mittel werden noch nicht verwendet, weil die antimikrobiellen Wirkungen der genannten Metalle und ihrer Salze von den genannten Metallionen abhängen, und diese Ionen können nur in den wäßrigen Lösungen verwendet werden und haben eine starke Toxizität und Nachteile, wie Färbung und Farbänderungen. Die organischen antimikrobiellen Mittel haben jedoch auch Nachteile, wie hohe Flüchtigkeit, geringe Wärmebeständigkeit, Färbung und gute Löslichkeit in Wasser und organischen Lösungsmitteln. Daher sind ihre Anwendungsbereiche beschränkt. Demgemäß wurden verschiedene Vorschläge gemacht, um die Nachteile der organischen antimikrobiellen Mittel zu beseitigen. Zum Beispiel wurden Kombinationen aus Hinokitiol mit Alaun und Calciumsalz vorgeschlagen, um die Färbung des Hinokitiols zu verhindern (Japanische Offenlegungsschrift Sho 59-2 24 677), oder das Salz oder seine Einschlußverbindung werden verwendet (Japanische Offenlegungsschrift Sho 61-1 08 359). Im allgemeinen werden die bei einem lebenden Organismus zu verwendenden Materialien durch Erhitzen oder Äthylenoxid keimfrei gemacht und in keimfreiem Zustand aufbewahrt, um die Fortpflanzung und Haftung unerwünschter Bakterien zu verhindern. Die Desinfektion durch Äthylenoxide hat aber die Nachteile, daß Äthylenoxide in den Materialien zurückgehalten werden und die Materialien verunreinigen, wenn diese Materialien benutzt werden. Auch werden diese Materialien oft in Teilen von Krankheitsherden eingesetzt, und daher besteht die Möglichkeit, daß in den Herden Bakterien gezüchtet werden. Die Zusammensetzung des Hydroxyapatits ist im wesentlichen die gleiche wie die Zusammensetzung des lebenden Knochengewebes. Es hat daher gute Affinität zum lebenden Körpergewebe und so ausgezeichnete Eigenschaften wie die Körpermaterialien. Proteine, Aminosäuren und andere organische Substanzen werden jedoch in Hydroxyapatit leicht absorbiert, und es werden in dem Hydroxyapatit dann auch Bakterien leicht absorbiert und herangezüchtet. Wenn Hydroxyapatit als Material des lebenden Organismus eingesetzt wird, ist es daher erforderlich, die Verunreinigung des Hydroxyapatits mit Bakterien zu berücksichtigen. Um das Problem der Verunreinigung des Hydroxyapatits zu lösen, ist es in Betracht zu ziehen, zusammen mit dem Hydroxyapatit antimikrobielle Mittel einzusetzen. Da jedoch die gewöhnlich verwendeten antimikrobiellen Mittel organische Substanzen mit geringer Wärmebeständigkeit und guter Löslichkeit sind, ist die Wärmebehandlung dieser Mittel schwierig. Daher lassen sich die gewöhnlich verwendeten antimikrobiellen Mittel nur schwierig als Materialien für den lebenden Organismus und für medizinische Instrumente gebrauchen.

Selbst wenn die organischen antimikrobiellen Mittel hohe Sicherheit geben, muß der Einsatz dieser Mittel begrenzt sein, weil ungünstige Probleme, wie Geschmacksänderungen, Geruchsänderungen und Verfärbung auftreten können, wenn sie den Nahrungsmitteln direkt zugesetzt werden.

Wenn diese Mittel als Tränkungssubstanz in der Weise verwendet werden, daß die Mittel das Substrat, wie Papier, Textilgewebe und zur Wasseraufnahme befähigtes Polymer, durchdringen oder von dem Substrat absorbiert werden, verringert die Sublimation der Mittel von der Oberfläche der imprägnierten Substanz während des Trocknungsvorgangs die antimikrobiellen Wirkungen. Auch bei der praktischen Verwendung der imprägnierten Substanzen werden die antimikrobiellen Mittel von der Oberfläche der Substanzen verflüchtigt, gelöst und entfernt, und es können dann unerwünschte nachteilige Schäden auftreten. Unter dem Gesichtspunkt der Beständigkeit und Sicherheit beinhalten daher die Verwendung und Erhaltung der imprägnierten Substanzen schwierige Probleme. Wenn die organischen antimikrobiellen Mittel Filmen und kompakten Harzen direkt zugesetzt werden, können die antimikrobiellen Kräfte durch sich entwickelnde Zersetzung und Sublimation der antimikrobiellen Mittel verloren gehen. Es ist schwierig, die genannten Mittel ohne Verlust an antimikrobieller Wirkung zu verarbeiten.

Es wurden Verfahren geprüft, bei denen anorganische und organische antimikrobielle Mittel an Zeolith absorbiert und in ihrer Handhabung einfach sind. Es traten jedoch die Probleme auf, daß Zeolith nur vergleichsweise kleine Mengen des antimikrobiellen Mittels absorbiert. Wenn Keramik, wie SiO&sub2;, CaCO&sub3; und Ca&sub3;(PO&sub4;)&sub3;, anstelle von Zeolith verwendet wird, ist die Zurückhaltung des antimikrobiellen Mittels in der Keramik sehr gering. Wenn die antimikrobielle Mittel enthaltende Keramik Produkten, wie Kosmetika, Harzen, Fasern, Papier und Filtern, zugesetzt wird, um diesen eine antimikrobielle Eigenschaft zu verleihen, müssen große Mengen des keramischen Materials verwendet werden, um die antimikrobielle Wirkung zu erzielen. Die Qualität der Produkte nimmt jedoch ab, wenn diese große Mengen des genannten keramischen Materials enthalten.

Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung antimikrobieller Mittel in Form von Pulvern mit guter Affinität zum lebenden Körpergewebe und starken antimikrobiellen Eigenschaften, ohne daß ein Verlust der antimikrobiellen Wirkung durch Sublimation, Verdampfung, Lösung und Abscheidung der antimikrobiellen Mittel eintritt. Darüber hinaus sollen antimikrobielle Pulvermittel geschaffen werden, die Beständigkeit, Sicherheit und gleichbleibende Qualität haben und durch Mischung mit anderen Substanzen eingesetzt werden, ohne daß die Verunreinigung mit unerwünschten Bakterien in Betracht zu ziehen ist. Ferner soll nach der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung dieser Mittel geschaffen werden.

Wie oben erläutert, haben Hydroxyapatite eine gute Affinität zum lebenden Körper und unterschiedliche Anwendungsgebiete. Auf Hydroxyapatiten pflanzen sich jedoch leicht unerwünschte Bakterien fort. Nach der Erfindung können Hydroxyapatite als Materialien des lebenden Körpers verwendet werden, indem man den Hydroxyapatiten antimikrobielle Eigenschaften verleiht, und die herkömmlichen Hydroxyapatite, die leicht unerwünschte Bakterien hervorbringen, werden zu neuen Hydroxyapatiten verändert, die eine gute Affinität zum lebenden Organismus haben, keine Bakterien hervorbringen und leicht zu handhaben sind. Es werden auch Hinokitiol, Tannin, Lysozym, Protamin und Sorbinsäure als übliche antimikrobielle Mittel verwendet. Hinokitiol hat jedoch ein beträchtliches Verdampfungsvermögen, und Hinokitiol und Tannin werden wahrscheinlich an der Atmosphäre oxidiert. Die antimikrobiellen Kräfte und die Farbe des Hinokitiols und Tannins werden in Gegenwart von Metallen verändert, und es sind dann spezifische Methoden nötig, um diese antimikrobiellen Wirkungen über lange Zeiträume aufrechtzuerhalten.

Lysozym ist ein basisches Enzym, dessen Handhabung schwierig ist. Protamin ist wasserlöslich, und seine Anwendungsbereiche sind begrenzt. Sorbinsäure wird an der Atmosphäre oxidiert und farbig. Wenn ihre Lösung erhitzt wird, stellt man unerwarteterweise fest, daß Sorbinsäure mit dem Wasserdampf zusammen verdampft. Es war jedoch bekannt, daß diese antimikrobiellen Mittel an Hydroxyapatiten spezifisch absorbiert werden und diese an Hydroxyapatiten absorbierten Mittel nicht in Lösung gehen und in die Lösung abgegeben werden, wenn die Hydroxyapatite gehandhabt werden. Die absorbierten antimikrobiellen Mittel sind gegen eine Wärmebehandlung beständig und ändern ihre Eigenschaft nicht, so daß die antimikrobiellen Wirkungen für einen langen Zeitraum erhalten bleiben.

Gegenstand der Erfindung ist die Schaffung antimikrobieller Hydroxyapatite, in denen die antimikrobiellen Metallionen und ein oder mehrere antimikrobielle Mittel absorbiert sind, die unter Hinokitiol, Tannin, Lysozym, Protamin und Sorbinsäure ausgewählt sind, sowie von Verfahren zur Herstellung dieser Hydroxyapatite. In bestimmten Fällen sind Calciumionen in den Hydroxyapatiten durch antimikrobielle Metalle und ihre Metallionen substituiert, oder die genannten Metallionen sind in die Löcher der Apatitkristalle eingetreten. Eine Koexistenz mit antimikrobiellen Metallphosphaten ist möglich. Die antimikrobiellen Metalle und ihre Ionen haben die Bedeutung von Silber-, Kupfer- und Zinkmetall und deren Ionen.

Die antimikrobiellen Hydroxyapatite, die antimikrobielle Metalle und deren Ionen aufweisen, sind stabil und wärmebeständig. Es ist möglich, die antimikrobiellen Hydroxyapatite mit Materialien des lebenden Körpers zu verwenden, da sie in Pulverform vorliegen.

Die nach der vorliegenden Erfindung eingesetzten Hydroxyapatite sind die synthetischen und natürlichen Hydroxyapatite, wie sie durch die Formel Ca&sub1;&sub0;(PO&sub4;)&sub6;(OH)&sub2; angegeben werden; ferner können Apatite, in denen ein Teil der OH-Reste des Hydroxyapatits durch F&supmin; oder Br&supmin; ausgetauscht ist, ebenfalls als Hydroxyapatite eingesetzt werden.

Die antimikrobiellen Hydroxyapatite, die die antimikrobiellen Metalle und Metallionen enthalten, können wie folgt hergestellt werden:

  • (i) Wenn Hydroxyapatite hergestellt werden, liegen die antimikrobiellen Metallsalze neben den Hydroxyapatiten vor.
  • (ii) Hydroxyapatite werden mit den antimikrobiellen Metallsalzen umgesetzt.


Das heißt, Calciumchlorid-Lösungen werden in Lösungen eingetropft, die Dinatriummonohydrogenphosphate und die unter Silber-, Kupfer- und Zinksalzen ausgewählten antimikrobiellen Metallsalze enthalten. Hydroxyapatit wird durch ein übliches Verfahren hergestellt. Die hergestellten Hydroxyapatite werden filtriert, mit destilliertem Wasser gewaschen, getrocknet und zerkleinert. Oder die durch gewöhnliche Verfahren enthaltenden Hydroxyapatite werden in Wasser suspendiert, und die wasserlöslichen antimikrobiellen Metallsalze werden der Suspension zugesetzt. Dann werden die Niederschläge mit destilliertem Wasser gewaschen, getrocknet und zerkleinert. Die Säurereste, Metallsalze und Calciumsalze, die durch den Austausch des Calciumions des Hydroxyapatits gegen die Metallionen gebildet wurden, liegen neben den antimikrobiellen Hydroxyapatiten vor. Dann ist es erforderlich, die gleichseitig vorliegenden Verunreinigungssubstanzen durch intensives Waschen der antimikrobiellen Hydroxyapatite mit Wasser zu entfernen.

Die Mengen der in den Hydroxyapatiten enthaltenen antimikrobiellen Metallionen werden wahlweise durch die Art der eingesetzten antimikrobiellen Metallsalze, die Konzentration der Behandlungslösung und die Reaktionstemperatur eingestellt. In manchen Fällen wird die Struktur des hergestellten antimikrobiellen Hydroxyapatits jedoch ausgehend von der Apatitstruktur verändert; dann werden die Mengen der Metallsalze je Hydroxyapatit vorzugsweise auf 30% oder weniger, vorzugsweise auf 5 bis 0,0001% begrenzt. Die nach den oben erwähnten Methoden erhaltenen antimikrobiellen Hydroxyapatite haben antimikrobielle Wirkungen über einen langen Zeitraum, und die in Wasser gelösten Metallmengen liegen bei einigen ppm oder weniger. Diese Produkte können dann sicher eingesetzt werden, und die antimikrobiellen Wirkungen ergeben sich durch Zusatz von 10% oder weniger, vorzugsweise 0,5 bis 5% Hydroxyapatite zu den anderen Materialien.

Unterdessen werden die Methoden, nach denen wenigstens eine unter Hinokitiol, Tannin, Lysozym, Protamin und Sorbinsäure ausgewählte Substanz in Hydroxyapatite eingebracht wird, wie folgt beschrieben:

Die antimikrobiellen Mittel werden in Wasser gelöst, und ihre Lösungen werden Hydroxyapatit-Pulvern zugesetzt. Dann werden die Pulver mit Wasser, Lösungsmittel und dem Gemisch daraus intensiv gewaschen, so daß die nicht auf den Hydroxyapatiten fixierten antimikrobiellen Mittel vollständig ausgewaschen werden. Die antimikrobiellen Hydroxyapatite werden getrocknet und zerkleinert. Wenn die Hydroxyapatite durch ein übliches Benetzungsverfahren gebildet werden, liegen die antimikrobiellen Mittel und die Hydroxyapatit-Materialien nebeneinander vor.

Die auf die Hydroxyapatite aufzubringenden Mengen der antimikrobiellen Mittel können wahlweise nach Art der antimikrobiellen Mittel, der Lösungskonzentration und der Anwendungsverfahren der Hydroxyapatite ausgewählt werden. Die auf die Hydroxyapatite aufgebrachten Mengen der antimikrobiellen Mittel sind jedoch auf 0,01 bis 10% beschränkt, bezogen auf Hydroxyapatit.

Die nach diesen Methoden erhaltenen antimikrobiellen Hydroxyapatite behalten die antimikrobiellen Wirkungen über einen langen Zeitraum, und die auf die Hydroxyapatite aufgelagerten antimikrobiellen Mittel werden in Wasser und Alkohol nicht gelöst. Die Hydroxyapatite zeichnen sich durch eine sichere Verwendung aus, und ihre antimikrobiellen Wirkungen entwickeln sich, wenn man die Hydroxyapatite den anderen Materialien in einer Menge von 50% oder weniger, vorzugsweise 0,1 bis 20% zusetzt.

Die antimikrobiellen Hydroxyapatite der Erfindung werden benutzt, weil sie eine hohe Sicherheit und gute Affinität zum lebenden Körper auf den Gebieten der Nahrungsmittel, der Materialien des lebenden Körpers, Kosmetika, Fasern, Zellulose, Kunststoffen, Filter und Wasserabsorptionspolymeren haben, bei denen die antimikrobiellen Wirkungen erforderlich sind. Bei Verwendung in einem Zahnputzmittel wird zusätzlich eine Antikarieswirkung durch die Wirkung der Proteinentfernung und durch den feinen Fülleffekt des Hydroxyapatits erreicht. Die pharmazeutischen Mittel bleiben mit dem Hydroxyapatit eine lange Zeit auf der Zahnoberfläche, und die in hohem Maße der Zahnkaries vorbeugenden Mittel können sich erfindungsgemäß entwickeln. Die vorliegende Erfindung wird nun im einzelnen unter Bezugnahme auf eine Anzahl von Beispielen beschrieben.

Beispiel 1

8 g Kupfersulfat werden 1,2 l einer 0,1 M Lösung von Na&sub2;HPO&sub4; zugesetzt und gelöst. 1 l einer 0,1 M CaCl&sub2;-Lösung wird der genannten Lösung unter Rührung tropfenweise zugegeben. Die Hydroxyapatite werden durch ein übliches Verfahren hergestellt. Die Produkte werden mit destilliertem Wasser intensiv gewaschen, getrocknet und zerkleinert. Man erhält antimikrobielle, Kupfer enthaltende Hydroxyapatit-Pulver.

Beispiel 2

Es wird die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 durchgeführt mit der Abweichung, daß anstelle von Kupfersulfat 6 g Zinksulfat eingesetzt werden. Man erhält antimikrobielle, Zink enthaltende Hydroxyapatit-Pulver.

Beispiel 3

Es wird die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 durchgeführt mit der Abweichung, daß anstelle von 8 g Kupfersulfat etwa 1 g Kupfersulfat und etwa 2 g Zinksulfat eingesetzt werden. Man erhält antimikrobielle, Zink und Kupfer enthaltende Hydroxyapatit-Pulver.

Beispiel 4

Unter Rührung werden etwa 2 g Silbernitrat in 1 l destilliertem Wasser gelöst, und der pH-Wert wird durch Zugabe von Ammoniak-Wasser von neutral auf alkalisch eingestellt. Es werden 1000 ml einer 0,1 M CaCl&sub2;-Lösung und 600 ml einer 0,1 M Na&sub2;HPO&sub4;-Lösung tropfenweise zugesetzt. Die Hydroxyapatite werden nach dem üblichen Verfahren durch Einstellung des pH von neutral auf alkalisch mit Ammoniakwasser hergestellt. Die erhaltenen Produkte werden mit destilliertem Wasser genügend gewaschen, getrocknet und zerkleinert. Man erhält antimikrobielle, Silber enthaltende Hydroxyapatit-Pulver.

Beispiel 5

Es wird die gleiche Arbeitsweise wie in Beispiel 4 durchgeführt mit der Abweichung, daß anstelle von 2 g Silbernitrat 0,1 g Silbernitrat, 0,2 g Kupfersulfat und 0,4 g Zinksulfat eingesetzt werden. Man erhält antimikrobielle, Silber, Kupfer und Zink enthaltende Hydroxyapatit-Pulver.

Beispiel 6

1 g Silbernitrat und 0,8 g Kupfersulfat werden 100 ml einer 1 M Calciumhydroxyd-Lösung zugesetzt und dann wird ferner 0,2 M Phosphatlösung unter Rührung zugegeben. Die Hydroxyapatite werden nach dem üblichen Verfahren hergestellt. Die Produkte werden vollständig mit destilliertem Wasser gewaschen, getrocknet und zerkleinert. Man erhält antimikrobielle, Silber und Kupfer enthaltende Hydroxyapatit-Pulver.

Beispiel 7

Es wird die gleiche Arbeitsweise wie in Beispiel 6 durchgeführt, wobei anstelle von 1 g Silbernitrat und 0,8 g Kupfersulfat 2 g Zinksulfat und 0,4 g Natriumfluorid eingesetzt werden. Man erhält antimikrobielle, Zink und Fluorid enthaltende Hydroxyapatit-Pulver.

Beispiel 8

10 g Hydroxyapatit, 0,5 g Silbernitrat und 1,3 g Zinksulfat werden unter Rührung 100 ml destilliertem Wasser zugesetzt. Die Produkte werden vollständig mit destilliertem Wasser gewaschen, getrocknet und zerkleinert. Man erhält antimikrobielle, Silber und Kupfer enthaltende Hydroxyapatit-Pulver.

Beispiel 9

Es wird die gleiche Arbeitsweise wie in Beispiel 8 durchgeführt mit der Abweichung, daß anstelle von 0,5 g Silbernitrat 0,8 g Kupfersulfat eingesetzt wird. Man erhält antimikrobielle, Zink und Kupfer enthaltende Hydroxyapatit-Pulver.

Beispiel 10 Prüfungen zur Lösung der Metalle

1 g des in den obigen Beispielen hergestellten, antimikrobiellen Hydroxyapatit-Pulvers wird unter Rührung 100 ml destilliertem Wasser zugesetzt; dann werden die gelösten Metallmengen gemessen. Die Ergebnisse zeigen, daß die gelösten Metallmengen kleiner als 100 ppb sind.

Beispiel 11 Prüfungen der antimikrobiellen Aktivität

Es werden Gemischproben durch Zusatz der in den Beispielen 1 bis 9 erhaltenen antimikrobiellen Hydroxyapatit-Pulver in einer Menge von 1% zu Hydroxyapatit hergestellt. Die antimikrobiellen Ergebnisse dieser Gemische sind wie folgt:

Beispiel 12 Prüfungen auf antimikrobielle Aktivität

Die in Beispiel 8 erhaltenen Produkte werden 100 ml einer Trübe, die aus 100 g Hydroxyapatit und 200 ml destilliertem Wasser besteht, in der Menge von 0,001%, 0,005%, 0,01% bzw. 0,1% zugesetzt.



Die Ergebnisse zeigen, daß Zusätze von 0,005% oder mehr erfolgreich sind.

Beispiel 13 Prüfungen auf antimikrobielle Aktivität

Den in Beispiel 5 erhaltenen Produkten werden Bindemittel zugesetzt, und die Materialien werden zur Formgebung verdichtet. Die geformten Produkte werden bei 500°C gesintert; man erhält Pellets mit 3 cm Durchmesser. Diese Pellets sind aus reinem antimikrobiellem Hydroxyapatit hergestellt. Die antimikrobielle Aktivitätsprüfung erfolgt unter Benutzung dieser Pellets.

Man erhält die folgenden Ergebnisse:



Aus den Ergebnissen der Beispiele 11 bis 13 wird deutlich, daß die antimikrobiellen Hydroxyapatit-Pulver von der Konzentration 100% bis zu einer Konzentration von 0,005% im Gemisch mit anderen Materialien eingesetzt werden können.

Beispiel 14

1,0 kg Hydroxyapatit und 0,0016 g Silbernitrat werden 10 l destilliertem Wasser zugesetzt, und es wird 1 Stunde unter Erhitzung gerührt. Die Produkte werden vollständig mit destilliertem Wasser gewaschen, getrocknet und zerkleinert.

Man erhält antimikrobielle, 0,001% Silber enthaltende Hydroxyapatit-Pulver. Die Silber-Lösungsprüfung wird mit diesem Produkt durchgeführt; dabei wird festgestellt, daß Silber nicht in Lösung geht. Die antimikrobielle Aktivitätsprüfung wird unter Verwendung eines Gemisches aus 1% des genannten Produkts und 99% Hydroxyapatit durchgeführt. Hydroxyapatit dient als Kontrollmaterial.

Die Ergebnisse sind wie folgt:

Beispiel 15

1,5 g Hinokitiol werden in Äthanol gelöst. 100 g Hydroxyapatit werden unter Rührung der Lösung zugesetzt. Die Produkte werden intensiv mit Äthanol und destilliertem Wasser gewaschen, getrocknet und zerkleinert. Man erhält antimikrobielle, 1,5% Hinokitiol enthaltende Hydroxyapatit-Pulver.

Beispiel 16

1,0 g Hinokitiol und 0,4 g Tannin werden in Äthanol gelöst, und Hydroxyapatit wird unter Rührung der Lösung zugesetzt. Die Produkte werden vollständig mit Äthanol und destilliertem Wasser gewaschen, dann getrocknet und zerkleinert. Man erhält antimikrobielle, 1,0% Hinokitiol und 0,4% Tannin enthaltende Hydroxyapatit-Pulver.

Beispiel 17

5 g Lysozym werden in destilliertem Wasser gelöst, und 100 g Hydroxyapatit werden unter Rührung der Lösung zugesetzt. Die Produkte werden mit Äthanol und destilliertem Wasser intensiv gewaschen, dann getrocknet und zerkleinert. Man erhält antimikrobielle, 5% Lysozym enthaltende Hydroxyapatit-Pulver.

Beispiel 18

2,0 g Protamin werden in 500 ml destilliertem Wasser gelöst, und Hydroxyapatite werden unter Rührung der Lösung zugesetzt. Die Produkte werden mit destilliertem Wasser intensiv gewaschen, getrocknet und zerkleinert. Man erhält antimikrobielle, 2% Protamin enthaltende Hydroxyapatit-Pulver.

Beispiel 19

2,0 g Sorbinsäure werden in 500 ml Äthanol Wasser gelöst, und 100 g Hydroxyapatite werden unter Rührung zugesetzt. Die Produkte werden intensiv mit Äthanol und destilliertem Wasser gewaschen, getrocknet und zerkleinert. Man erhält antimikrobielle, 2% Sorbinsäure enthaltende Hydroxyapatit-Pulver.

Beispiel 20

50 ml einer 10%igen Hinokitiol-Lösung werden 1 l einer 1 M Ca(OH)&sub2;-Lösung zugesetzt, und es wird unter Rührung 0,2 M Phosphatlösung zugebeben. Dann werden nach der üblichen Methode Hydroxyapatite hergestellt. Die Produkte werden intensiv mit Äthanol und destilliertem Wasser gewaschen, getrocknet und zerkleinert. Man erhält antimikrobielle, 5% Hinokitiol enthaltende Hydroxyapatit-Pulver.

Beispiel 21

10 g der nach den obigen Beispielen hergestellten, antimikrobiellen Hydroxyapatit-Pulver werden in 100 ml destilliertem Wasser suspendiert und gerührt. Die gelösten Mengen des enthaltenen antimikrobiellen Mittels werden gemessen. Die Ergebnisse zeigen, daß diese Mittel in keinem der Fälle gelöst werden.

Beispiel 22

Es werden antimikrobielle Aktivitätsprüfungen mit den in den Beispielen 15 bis 19 erhaltenen Produkten durchgeführt.

Beispiel 23

Die in Beispiel 20 erhaltenen Produkte werden der 100 g Hydroxyapatit und 200 ml destilliertes Wasser enthaltenden Trübe in den Mengen von 0,2% bzw. 1,0% zugesetzt. Es werden antimikrobielle Prüfungen auf E. coli durchgeführt.



Die antimikrobielle und antibakteriostatische Wirkung der antimikrobiellen Hydroxyapatit-Pulver ist aus den antimikrobiellen Prüfungen der Beispiele 22 und 23 ersichtlich.

Bezugsbeispiel 1

Keramik-Pulver (Hydroxyapatit, CaHPO&sub4;, CaH&sub4;(PO&sub4;)&sub3;, Ca&sub3;(PO&sub4;)&sub2;, Calciumpyrophosphat und Zeolith) werden Hinokitiol-Lösungen unterschiedlicher Konzentrationen zugesetzt, und das Hinokitiol wird unter Rührung von den Keramik-Pulvern absorbiert. Die Keramik wird dann intensiv mit Äthanol und destilliertem Wasser gewaschen und das nicht von der Keramik absorbierte Hinokitiol wird aus der Keramik ausgewaschen. Dann werden die von der Keramik absorbierten Hinokitiolmengen gemessen.

Die Ergebnisse sind in Tabelle I als absorbierte Maximalmengen angegeben.

Probe maximal absorbierte Mengen Hydroxyapatit 3,20 CaHPO&sub4; 0,04 CaH&sub4;(PO&sub4;)&sub2; 0,03 Ca&sub3;(PO&sub4;)&sub2; 0,14 Calciumpyrophosphat 0,09 Zeolith 0,05

Bezugsbeispiel 2

Es werden die an Hydroxyapatit, Ca&sub3;(PO&sub4;)&sub2; und Zeolith maximal absorbierten Mengen verschiedener organischer antimikrobieller Mittel gemessen.

Die Ergebnisse sind in Tabelle II angegeben:

Tabelle II


Aus den Bezugsbeispielen 1 und 2 wird deutlich, daß Hinokitiol, Tannin, Lysozym, Protamin und Sorbinsäure von Hydroxyapatit im Vergleich zu den anderen Keramiken in bemerkenswerten Mengen absorbiert wird.


Anspruch[de]
  1. 1. Antimikrobielle Hydroxyapatit-Pulver, dadurch gekennzeichnet, daß sie wenigstens ein antimikrobielles Metallion enthalten, das unter Silber-, Kupfer- und Zinkionen ausgewählt ist.
  2. 2. Antimikrobielle Hydroxyapatit-Pulver nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in dem Hydroxyapatit 0,0001 bis 5 Gew.-% antimikrobielle Metallionen enthalten sind.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung der antimikrobiellen Hydroxyapatit-Pulver, dadurch gekennzeichnet, daß man Lösungen, die Dinatriummonohydrogenphosphat und wenigstens ein unter Silber-, Kupfer- und Zinksalzen ausgewähltes antimikrobielles Metallsalz enthalten, Calciumchlorid-Lösungen zusetzt und die Niederschläge sammelt.
  4. 4. Antimikrobielle Hydroxyapatit-Pulver, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein oder mehrere unter Hinokitiol, Tannin, Lysozym, Protamin, und Sorbinsäure ausgewählte antimikrobielle Mittel enthalten.
  5. 5. Antimikrobielles Hydroxyapatit-Pulver nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Hydroxyapatit 0,01 bis 10 Gew.-% antimikrobielles Mittel enthält.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung der antimikrobiellen Hydroxyapatit-Pulver, dadurch gekennzeichnet, daß an dem Hydroxyapatit ein oder mehrere unter Hinokitiol, Tannin, Lysozym, Protamin und Sorbinsäure ausgewählte antimikrobielle Mittel absorbiert werden.






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