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Dokumentenidentifikation DE3710216C2 28.02.1991
Titel Verwendung von Dihydroergotamin und seinen Salzen zur lokalen Behandlung trophischer Störungen
Anmelder Dr. Rentschler Arzneimittel GmbH & Co, 7958 Laupheim, DE
Erfinder Seibel, Hubert, Dr., 5100 Aachen, DE
Vertreter Schwabe, H., Dipl.-Ing.; Sandmair, K., Dipl.-Chem. Dr.jur. Dr.rer.nat.; Marx, L., Dipl.-Phys. Dr.rer.nat., Pat.-Anwälte, 8000 München
DE-Anmeldedatum 27.03.1987
DE-Aktenzeichen 3710216
Offenlegungstag 06.10.1988
Veröffentlichungstag der Patenterteilung 28.02.1991
Veröffentlichungstag im Patentblatt 28.02.1991
IPC-Hauptklasse A61K 31/48

Beschreibung[de]

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Dihydroergotamin und seinen Salzen zur lokalen Behandlung trophischer Störungen, worunter hier Stauungsdermatosen, Ulcus cruris venosum und Dekubitalulcera verstanden werden.

Trophische Störungen, wie oben definiert, sind ernährungsbedingte und damit wachstumsbedingte Ernährungsstörungen des Gewebes oder von Organen, wobei Stauungsdermatosen und Ulcus cruris venosum schwerste Folgen einer chronisch venösen Insuffizienz, hervorgerufen durch eine konstitutionelle, anlagenbedingte Venenwandschwäche oder Folge thrombotischer Erkrankungen sind. Dekubitalulcera wird durch regionale Durchblutungsstörungen inmobilisierter bettlägiger Patienten hervorgerufen.

Aus epidemiologischen Untersuchungen geht hervor, daß etwa 2% der Bevölkerung aus Industrieländern Ulcera im Bereich der Beine aufweisen, wovon ca. 90% venös bedingt sind (Schmidle et al., Pharmakritik, 8, 6, 1986, S. 21 bis 24). Daraus wird deutlich, daß neben der eingeschränkten Lebensqualität für den Betroffenen auch erhebliche volkswirtschaftliche Verluste durch Krankenhausaufenthalte und Arbeitsunfähigkeit entstehen. Zur Behandlung von Ulcus cruris venosum, Strauungsdermatosen und Dekubitalulcera ist bislang keine eindeutige medikamentöse Standardtherapie bekannt geworden. Vielmehr werden diese Krankheiten polypragmatisch durch symtomatische Behandlung therapiert, mit letztlich ungewissen Erfolgen. Nach der Schulmedizin umfaßt die Therapie die Reinigung des Ulcus auf mechanischem, osmotischem oder enzymatischem Wege, einer gleichzeitigen antimikrobiellen und antiphlogistischen Behandlung sowie die Verwendung granulationsfördernder und epithelisierender Mittel (M. Mörl, Fortschr. Med. 104, 1986, Nr. 21), zumeist unter Anlegen von Druckverbänden, um den venösen Abfluß auf physikalischem Weg zu erreichen und Ruhigstellung. Die Zweifelhaftigkeit dieser Behandlungsmethoden beschreiben Schmidli und Holzer in "Lokale Behandlung von Hautulcera" in Pharmakritik, 8, 6, 1986.

Die Verwendung von Dihydroergotamin und seinen Salzen in Arzneiformen zur peroralen und parenteralen Anwendung zur Gefäßtonisierung, um die hypotone orthostatische Dysregulation (niedriger Blutdruck), den Migräneanfall und die chronisch venöse Insuffizienz zu behandeln sowie Migräneprophylaxe zu betreiben, ist bekannt.

In der DE-OS 25 28 516 werden Hautpermeationspräparate beschrieben, aus welchen ein pharmakologischer Wirkstoff durch die Haut resorbiert wird und nach Penetration in die tiefer gelegenen Hautschichten aus diesen in den Blutkreislauf unter Umgehung des Magen-Darm-Traktes und der portalen Leberpassage abgegeben wird.

Die DE-OS 33 33 240 beschreibt ein Mittel zur transdermalen Applikation, worin die Resorbierbarkeit fester Arzneiwirkstoffe von geringer Wasserlöslichkeit verbessert ist.

Die Verwendung von Dihydroergotamin und seinen Salzen zur lokalen Behandlung der Stauungsdermatose, des Ulcus cruris venosum und des Dekubitalulcus war bislang nicht bekannt.

Es wurde überraschend gefunden, daß die vorgenannten Erkrankungen mit Erfolg behandelt werden können, wenn, entgegen der klassischen Verwendung von Dihydroergotamin und seinen Salzen, dieses lokal angewendet wird. Es war darüber hinaus überraschend, daß die nassen und nässenden offenen Wunden bei Ulcerationen bereits nach kurzer Zeit unter Einwirkung auch von flüssigen Darreichungsformen abtrocknen. Dabei kann auf die Anwendung von Antibiotika und Reinigungsmitteln zur Bekämpfung bakterieller Infektionen, die üblicherweise auftreten und die Behandlung erschweren, völlig verzichtet werden. Es war weiter überraschend, daß bereits nach kurzer Zeit, bezogen auf die übliche Therapiedauer, Gefäßeinsprossungen aus der Tiefe des Ulcus sowie deutlich sichtbare Granulationsinseln zu beobachten sind.

Ferner wurde überraschend festgestellt, daß die Heilung sowohl aus der Tiefe des Ulcus wie vom Rand her durch Gewebszuwachs erfolgt, so daß in der Regel nachfolgend keine kosmetischen Korrekturen erforderlich sind. Dabei bleiben objektiv zu erwartende Nebenwirkungen, wie z. B. Blutdruckanstieg, aus.

Stauungsdermatosen und postthrombotische Dermatitiden, die durch auffallende und oft großflächige mittel- bis dunkelbraune Verfleckungen gekennzeichnet sind, zeigen überraschenderweise nach erfindungsgemäßer Anwendung von Dihydroergotamin bereits nach kurzer Zeit eine deutliche Aufhellung der befallenen Hautbezirke. Nach mehrwöchiger Behandlungszeit hat die Haut sich hinsichtlich Farbe und Elastizität wieder dem normalen Umfeld angepaßt.

Die Verwendung von Dihydroergotamin und seinen Salzen, wie zum Beispiel Methansulfonat, Äthansulfonat, Tartrat, Maleat, Succinat und andere für die lokale Anwendung geeigneter Salze zur lokalen Behandlung vorgenannter trophischer Störungen kann in Form flüssiger, halbfester oder fester Arzneimitteln erfolgen.

Flüssige Arzneimittel in diesem Sinne sind Lösungen in Form von Tropfen, Tinkturen und Sprays, Suspensionen, Emulsionen, Dispersionen. Als halbfeste Arzneiformen kommen zum Beispiel Gele, Salben, Cremes und Schäume infrage, während unter festen Arzneiformen beispielsweise Pulver, Puder, Granulate, Pellets und Mikrokapseln verstanden werden.

Die Arzneiformen enthalten möglichst reizfreie Verdünnungsmittel, von denen neben Wasser, einwertige Alkohole, mehrwertige Alkohole, Polyglykole, aber auch Glycerinformal, Dimethylisosorbid, natürliche und synthetische Öle und Ester verwendet werden können. Ethanol, Glycerin, Propandiol, Polyethylenglykole, Miglyol® als einige typische Vertreter seien beispielhaft genannt. Für die Herstellung von halbfesten Darreichungsformen eignen sich neben vorgenannten Lösungsmitteln zusätzlich Grundmassen wie zum Beispiel Bentonit, Veegum, Guarmehl und Cellulosederivate wie Methylcellulose, Carboxymethylcellulose aber auch Polymere aus Vinylalkohol und Vinylpyrrolidon, Alginate, Pektine, Polyacrylate, feste und flüssige Polyethylenglykole, Paraffine, Fettalkohole, Vaseline und Wachse, Fettsäuren und Fettsäureester. Feste Arzneiformen enthalten entweder den Wirkstoff unverdünnt oder mit Verdünnungsmitteln wie beispielsweise kolloidale Kieselsäure, Talkum, Milchzucker, Stärkepulvern, Zuckern, Cellulosederivaten und Gelatine, Metalloxide und Metallsalze. Die Arzneiformen können darüber hinaus noch andere Bestandteile wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Tenside, Emulgatoren und Penetrationsförderer, Spreitungsmittel, Puffersubstanzen und Treibmittel enthalten. Die Verwendung der beispielhaft genannten Verdünnungsmittel und Hilfsstoffe ist nicht arzneiformspezifisch. Sie können wahlweise für verschiedene Formen Einsatz finden. Besonders bevorzugt werden Zusammensetzungen, die aufgrund ihrer Stoffeigenschaften Autosterilität garantieren, wobei dann auf zusätzliche Konservierung verzichtet werden kann. Geeignet sind dabei Zusammensetzungen, die mehr als 10 Gew.-% Propylenglykol und/oder Glycerin oder Mischungen davon enthalten und sich zusätzlich durch eine relativ gute Verträglichkeit auszeichnen.

Die Verfahren zur Herstellung der flüssigen und halbfesten Formen sind vorzugsweise so zu wählen, daß der Wirkstoff überwiegend oder vollständig gelöst oder gleichmäßig verteilt vorliegt, um seine Wirkung unmittelbar zu entwickeln.

Die Verfahren zur Herstellung der Arzneiformen sind an sich bekannt. Zusätzliche Forderung an die Verfahren ist jedoch, daß insbesondere die flüssigen und halbfesten Darreichungsformen nach der Herstellung und Abfüllung bzw. Verpackung keimfrei sind, um eine Sekundärinfizierung der zu behandelnden erkrankten Flächen zu verhindern. Mindestanforderung ist, daß die Arzneiformen weniger als 1000, vorzugsweise weniger als 100 vermehrungsfähiger, nichtpathogener Mikroorganismen enthalten.

Der pH-Wert flüssiger und halbfester Arzneiformen ist so einzustellen und gegebenenfalls zu korrigieren, daß er den physiologischen Verhältnissen nahekommt. Dabei ist ein pH-Bereich von 3,5 bis 8,5, vorzugsweise 5 bis 7,8 anzustreben.

Darüber hinaus kann die Verwendung auch mittels präparierter Gazestreifen, Kompressen und Pflaster erfolgen, die mit den vorgenannten Arzneiformen oder Kombinationen davon getränkt bzw. belegt wurden.

Die Wirkstoffkonzentration in den Arzneimittelzusammensetzungen ist nicht kritisch und beträgt zwischen 0,001 und 100 Gew.-%, in den flüssigen und halbfesten Arzneiformen vorzugsweise etwa 0,01 bis 5 Gewichtsprozent, in den festen Formen vorzugsweise 0,01 bis 100 Gewichtsprozent, d. h. der reine Wirkstoff kann unter Verwendung entsprechender Dosierhilfsmittel zur genauen Dosierung unverdünnt angewendet werden. Die Differenz zu 100 Gewichtsprozent ergibt sich aus dem jeweiligen Anteil Verdünnungsmittel bzw. den verwendeten Hilfsstoffen.

Die Abfüllung der Arzneiformen erfolgt in an sich bekannten Behältnissen wie Flaschen, Tuben, Puder- und Streudosen, Siegelrandbeuteln, die gegebenenfalls mit Dosierungshilfen wie Tropfern, Dosierventilen und Dosierkammern ausgestattet sind.

Beispiel 1

Eine 56jährige Patientin, die seit 42 Jahren am linken Unterschenkel in Höhe des Knöchels an einem Ulcus cruris venosum litt, galt nach Behandlung mittels gängiger Therapieprinzipien einschließlich erfolglos verlaufender Hautransplantation als klinisch austherapiert.

Der Ulcus war zu Beginn der lokalen Behandlung unter Verwendung von Dihydroergotamin etwa 10×6 cm groß bei einer Tiefe von 0,5 bis 1 cm. Die Wunde juckte, näßte, verbreitete üblen Geruch und war von schmierigen, gelblichen Belägen bedeckt. Die Wunde war mit einer etwa dreifach so großen Stauungsdermatose umgeben. Zu Therapiebeginn war in der Tiefe der Wunde der Unterschenkelknochen erkennbar. Die Behandlung erfolgte derart, daß eine Lösung nach Beispiel 4 zunächst direkt auf die Wunde aufgeträufelt wurde. Später wurden mit der Lösung getränkte Gazestreifen direkt auf die Wunde gelegt. Dabei wurde die Lösung so dosiert, daß etwa 0,1 mg Dihydroergotamin pro cm² Wundfläche zur Verfügung standen.

Bereits nach mehrtägiger lokaler Behandlung der Wunde verschwand das Jucken, Nässen und der üble Geruch, gefolgt von der Bildung randständigen Granulationsgewebes, Granulationsinseln und Gefäßeinsprossungen nach mehreren Wochen.

Nach viermonatiger Therapie war das Ulcus auf Streichholzschachtelgröße verkleinert und ein deutlich deckender Gewebszuwachs aus der Tiefe erkennbar. Nach weiteren drei Monaten Behandlungszeit war die Wunde narbig, völlig ausgeheilt. Die Zeichen der Stauungsdermatose waren fast völlig verschwunden.

Dieser Behandlungserfolg ist umso erstaunlicher, da bei der Patientin die denkbar schlechtesten Voraussetzungen für eine Heilung vorlagen (Übergewicht, Stehberuf, Raucherin, jahrzehntelange Anamnese).

Beispiel 2

Bei einer 75jährigen Patientin mit schwerer Cerebralsklerose und Herzfehler wurden mehrere Ulcerationen behandelt. Ein Ulcus im Bereich des Kreuzbeins hatte eine größe von 7×5 cm. Kleinere Ulcerationen wurden im Bereich beider Schulterblätter und beider Fersen festgestellt. Die Therapie erfolgte mit vorpräparierten Kompressen der erfindungsgemäßen Darreichungsformen. Die Heilung der Schulterulcera war nach drei Wochen, die des Kreuzbeinulcus nach fünf Wochen und die Fersenulcera nach drei bzw. fünfeinhalb Wochen abgeschlossen. Es kam jeweils zum völligen Wundverschluß.

Beispiel 3

Ein 50jähriger männlicher Patient litt seit 12 Jahren an intensiven mittel- bis dunkelbraunen Verfärbungen, Kennzeichen einer Spannungsdermatitis oder postthrombotischen Dermatose besonders am linken Unterschenkel im tibialen Bereich.

Dem Patienten wurde aufgetragen, nach sorgfältigen Waschungen, die verfleckten Bezirke mit einer dihydroergotaminhaltigen Darreichungsform der erfindungsgemäßen Art einzureiben. Bereits nach 14 Tagen konnte eine deutliche Aufhellung der Hautbezirke beobachtet werden. Nach zehn Wochen Therapiedauer war eine völlige Normalisierung der Haut in Farbe und Elastizität erreicht.

Die nachfolgenden Beispiele geben Zusammensetzungen von Arzneiformen und Verfahren zu ihrer Herstellung an, die zur lokalen Behandlung trophischer Störungen mit Dihydroergotamin geeignet sind.

Beispiel 4 (Lösung) Dihydroergotaminmethansulfonat 2,00 g Propylenglykol 556,60 g Glycerin 52,50 g Wasser 438,90 g 1050,00 g


Dihydroergotaminmethansulfonat wird unter Rühren in der Mischung aus Propylenglykol und Glycerin gelöst. Nach Zugabe von Wasser wird die Lösung sterilfiltriert und in Flaschen gefüllt.

Die Lösung enthält 2,0 mg Wirkstoff pro ml Lösung. Die Flaschen werden mit einem Tropfer versehen, der es erlaubt je Tropfen 0,1 mg Wirkstoff zu dosieren.

Beispiel 5 (Gel) Dihydroergotaminmethansulfonat 2,00 g Propylenglykol 700,00 g Bentonit (Bentone LT) 29,00 g Glycerin 45,00 g Wasser 224,00 g 1000,00 g


Bentone LT wird hitzesterilisiert und dann in einem Teil Propylenglykol suspendiert. In die Suspension wird zunächst Glycerin und Wasser eingearbeitet und anschließend eine Lösung von Dihydroergotaminmethansulfonat in dem restlichen Propylenglykol.

Die Herstellung erfolgt bei Raumtemperatur unter Vakuum bei keimfreien Bedingungen. Es wird ein gut streichbares Gel mit einer Viskosität von ca. 32 000 Centipoise und einem pH-Wert von 7,6 erhalten, welches in innenschutzlackierte Tuben abgefüllt wird.

Beispiel 6 (Gel) Dihydroergotaminmethansulfonat 4,00 g Propylenglykol 500,00 g Natriumcarboxymethylcellulose 17,00 g Glycerin 45,00 g Wasser 433,83 g Propylgallat 0,05 g Thiodipropionsäure 0,10 g Titriplex III 0,02 g 1000,00 g


Natriumcarboxymethylcellulose wird in einem Teil Propylenglykol vorsuspendiert. In die Suspension wird eine Lösung aus Glycerin, Wasser, Propylgallat, Thiopropionsäure und Titriplex III eingerührt. Zuletzt wird das in der restlichen Menge Propylenglykol gelöste Dihydroergotaminmethansulfonat zu der Mischung gegeben.

Die Herstellung erfolgt bei Raumtemperatur unter Vakuum bei keimfreien Bedingungen.

Es wird ein gut streichbares Gel mit einer Viskosität von ca. 32 000 Centipoise und einem pH-Wert von 6,3 erhalten. Auf eine sterile, mehrlagige Gaze mit einer Fläche von ca. 100 cm² werden 5 g Gel aufgetragen, gleichmäßig verteilt, mit einer Deckfolie abgedeckt und in einem Siegelrundaluminiumbeutel eingesiegelt.

Die anwendungsfertige Gaze enthält 0,2 mg Wirkstoff pro Quadratzentimeter.

Beispiel 7 (Pulver) Dihydroergotaminmethansulfonat 10,0 g Milchzucker 188,0 g Kolloidale Kieselsäure 2,0 g 200,0 g


Dihydroergotaminmethansulfonat und Milchzucker werden unter Verwendung eines Wasser/Ethanol-Gemisches feucht granuliert. Anschließend wird das Lösungsmittelgemisch abgedampft und das grobe Granulat mittels einer Granuliermaschine auf eine Korngröße von kleiner 100 µ zerkleinert. Nachdem die Kieselsäure zugemischt ist, wird das Pulver in eine Streudose gefüllt.

Das Pulver kann bedarfsgerecht aufgestreut werden, wobei die Wirkstoffkonzentration von 0,05 g pro g Pulver einen sehr dünnen Auftrag erlaubt.


Anspruch[de]
  1. Verwendung von Dihydroergotamin und seinen Salzen zur lokalen Behandlung von Stauungsdermatosen, Ulcus cruris venosum und Dekubitalulcera.






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