Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Verwendung einer wäßrigen synthetischen Zusammensetzung mit einem kontrollierten spezifizierten (vorgeschriebenen) pH-Wert, die Ca&spplus;&spplus;-Ionen enthält.

Zusammensetzungen mit einem spezifizierten pH-Wert und in vielen Fällen mit einem spezifizierten Sauerstoff-Partialdruck und einem spezifizierten Kohlendioxid-Partialdruck, die eine kationische Komponente enthalten, werden in großem Umfange verwendet in Eich- und Qualitätskontrollverfahren für elektrochemische Meßvorrichtungen, insbesondere solchen Vorrichtungen, die für die Verwendung auf dem medizinischen Gebiet für die Messung von physiologischen Flüssigkeiten, wie z. B. Gesamtblut, Plasma, Serum, Urin, bestimmt sind.

Das Ziel der Verwendung von Qualitätskontrollzusammensetzungen besteht darin, die Zuverlässigkeit der mittels einer Meßvorrichtung erhaltenen Messungen zu kontrollieren und im Falle einer Fehlfunktion, falls möglich, die Art der tatsächlich aufgetretenen Fehlfunktion anzuzeigen.

Zu den handelsüblichen Zusammensetzungen für die Qualitätskontrolle von elektrochemischen Meßvorrichtungen gehören wäßrige Phosphat-Puffer-Lösungen, hergestellt von der Firma Radiometer A/S, Kopenhagen, Dänemark, die unter den Handelsnamen S2350 QUALICHECK®; S2360 QUALICHECK®; QUA- LICHECK® Blood Gas - Acidemea, S2030; QUALICHECK® Blood Gas - Normal, S2040 QUALICHECK® Blood Gas - Alkalemia, S2050; und QUALICHECK® Blood Gas - High Oxygen, 52060 vertrieben werden.

Die S2350- und S2360-Lösungen weisen spezifizierte pH- Werte und Ca&spplus;&spplus;-Werte (Konzentration an Ca&spplus;&spplus;-Ionen) auf und jede Lösung enthält ein TES-pH-Puffersystem (TES ist eine Abkürzung für N-Tris-(hydroxymethyl)methyl-2-aminoethansulfonsäure), Calciumchlorid und Natriumchlorid.

Die S2060-Lösung weist spezifizierte pH-Werte, K&spplus;-Werte (Konzentration an Kaliumionen), Po&sub2;-Werte (Sauerstoff-Partialdruck) und Pco&sub2;-Werte (Kohlendioxid-Partialdruck) auf; die S2060-Lösung enthält ein TES-pH-Puffersystem, Natriumbicarbonat, Kaliumchlorid und Natriumchlorid und ist mit einem Sauerstoff und Kohlendioxid enthaltenden Gas äquilibriert. Die S2030-, S2040- und S2050-Lösungen weisen jeweils spezifizierte Werte für die gleichen Parameter mit Ausnahme von K&spplus; auf und sie enthalten ein Phosphat-pH-Puffersystem; im übrigen entsprechen diese Lösungen der S2060-Lösung.

Ein vor kurzem erschienener zusammenfassender Artikel (R.C. Elser, "Repiratory Care", September 1986, 31(9), 807) gibt eine ausgezeichnete Einführung in die Probleme, die bei der Qualitätskontrolle der Blutgasanalyse auftreten, und auf diesen Artikel wird hier Bezug genommen.

Die Qualitätskontroll- und Eich-Zusammensetzungen - üblicherweise als Referenzflüssigkeiten bezeichnet - sind auch bereits Gegenstand einer Reihe von Artikeln und Patenten.

Auf die folgenden Patente, in denen Referenzflüssigkeiten für die Blut-pH-Messung beschrieben sind, wird hier ebenfalls Bezug genommen:

US-Patente Nr. 3,380,929; 3,681,255; 3,859,049; 3,973,913; 4,001,142; 4,126575; 4,151,108; 4,163,734; 4,199,471; 4,266,941; 4,279,775; 4,289,648; 4,299,728; 4,363,633; 4,369,127; 4,375,743; 4,397,392; 4,458,021; 4,469,792; 4,470,520; 4,485,174;

die britische Patentanmeldung Nr. GB 2 031 148 und die deutsche Offenlegungsschrift DE 33 21 100.

Es gibt zwei grundsätzlich unterschiedliche Gruppen von Referenzflüssigkeiten, d. h. eine Gruppe von Referenzflüssigkeiten, die basiert auf Blut oder aus Blut stammenden Komponenten, und eine andere Gruppe von rein synthetischen Referenzflüssigkeiten. Die zuerstgenannte Gruppe verhält sich in einem großen Ausmaß wie Blut. Die Handhabung ist jedoch problematisch wegen ihrer Instabilität.

Die rein synthetischen Referenzflüssigkeiten sind im allgemeinen stabiler als die auf Blut basierenden Referenzflüssigkeiten, mit diesen Zusammensetzungen ist es jedoch nicht möglich, bestimmte Typen einer Vorrichtungs-Fehlfunktion aufzuzeigen, die zu Falschmessungen führen, wenn die Vorrichtung für die Durchführung von Messungen bei Blutproben verwendet wird.

So ist es beispielsweise bekannt, daß die meisten synthetischen Qualitätskontrollösungen nicht die Anwesenheit einer Protein-Kontamination auf der pH-empfindlichen Membran einer pH-Elektrode anzeigen. Da das Auftreten von Protein- Kontaminanten auf der pH-Elektrode ein sehr häufiges Phänomen ist, ist es unzweckmäßig, eine Referenzflüssigkeit zu verwenden, die diese Fehlerquelle nicht anzeigt. Die Probleme, die resultieren aus der Messung des pH-Wertes einer Blutprobe mit einer pH-Glaselektrode mit einer Protein-Kontamination auf der aktiven Meßoberfläche der Glaselektrode wurden bereits diskutiert unter anderem von H.R. Matthews et al. bei einem Vortrag auf dem 10. Internationalen Kongreß der klinischen Chemie in Mexico City, Mexico, vom 26. Februar bis 3. März 1978, und dies ist ein auf diesem Gebiet allgemein bekanntes Problem. Bei automatisierten Analysatoren, bei denen das Elektrodenpotential nach einer vorgegebenen Zeitspanne dazu verwendet wird, einen Proben-pH-Wert zu messen unabhängig davon, ob die Elektroden-Ansprechempfindlichkeit sich am Ende dieser Zeitspanne stabilisiert hat, wird ein gemessener pH-Wert gefunden, der niedriger ist als der pH-Wert, der mit einer nicht-kontaminierten Elektrode gemessen wird.

Wenn dagegen der pH-Wert beispielsweise einer der obengenannten Kontrollösungen auf Phosphat-Basis gemessen wird, ist der gemessene pH-Wert im wesentlichen unabhängig von der Anwesenheit einer Protein-Kontamination auf der aktiven Meßoberfläche der Glaselektrode. Dies bedeutet, daß die Anwesenheit einer Protein-Kontamination auf der aktiven Meßoberfläche der Glaselektrode durch die Kontrollösung auf Phosphat-Basis nicht angezeigt wird, trotz der Tatsache, daß die Kontamination zu falschen Meßergebnissen bei einer Blutprobe führt.

Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, einen Weg zu finden, auf dem die Anwesenheit einer Protein-Kontamination auf einer pH-Meßelektroden-Membran in dem Qualitätskontrollverfahren einer Blut-pH-Meßvorrichtung angezeigt wird.

Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, ein verbessertes synthetisches Qualitätskontrollsystem anzugeben, das die Fähigkeit hat, die Anwesenheit einer solchen Protein-Kontamination anzuzeigen.

Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, eine verbesserte automatisierte Blut-pH-Meßvorrichtung zu schaffen.

Der Anmelder hat nun gefunden, daß eine wäßrige synthetische Zusammensetzung mit einem kontrollierten spezifizierten pH-Wert, die eine wirksame Menge an Ca&spplus;&spplus;-Ionen in einer Konzentration von mehr als 0,1 mmol/l enthält, dazu verwendet werden kann, die Anwesenheit von Protein- Kontaminanten auf der Membran einer pH-Meßelektrode anzuzeigen.

Diese Entdeckung beruht auf systematischen experimentellen Untersuchungen bezüglich der Zugabe verschiedener Blutkomponenten, wie Proteinen, Mg&spplus;&spplus; und Ca&spplus;&spplus;, zu wäßrigen Pufferlösungen mit einem bekannten pH-Wert.

Die Arbeiten des Anmelders haben gezeigt, daß die Elektrodenansprechempfindlichkeitskurven für eine Ca&spplus;&spplus; enthaltende Referenzflüssigkeit bzw. eine Blutprobe im wesentlichen identisch sind unabhängig davon, ob die pH-Meßelektrode durch Proteine kontaminiert ist oder nicht. Dies hat zu der Schlußfolgerung geführt, daß die Zugabe von Ca&spplus;&spplus;- Ionen in einer geeigneten wirksamen Menge zu einer Referenzflüssigkeit bewirkt, daß die Referenzflüssigkeit blutähnlicher wird und somit verwendbar ist zur Prüfung der Anwesenheit von Protein-Kontaminanten auf einer pH- Meßelektrode.

Die Arbeiten des Anmelders haben außerdem gezeigt, daß die Zugabe von Protein (Albumin) und die Zugabe von Mg&spplus;-Ionen nicht den Effekt ergaben, der gefunden wurde bei der Zugabe von Ca&spplus;&spplus;-Ionen. Der Anmelder nimmt an, daß die Zugabe von anderen Kationen, wie z. B. von Cu&spplus;, Fe&spplus;&spplus;, Co&spplus;&spplus;, den gleichen Effekt wie Ca&spplus;&spplus;-Ionen ergeben kann, da diese Ionen auf ähnliche Weise wie Ca&spplus;&spplus;-Ionen gegen H&spplus;-Ionen ausgetauscht werden können, wenn sie der Elektroden-Kontamination ausgesetzt sind.

Es sei darauf hingewiesen, daß Referenzflüssigkeiten mit einem spezifizierten pH-Wert, die Ca&spplus;&spplus;-Ionen enthalten, in den US-Patenten Nr. 4 363 633 und 4 469 792 beschrieben sind.

Die Referenzflüssigkeit gemäß US-Patent Nr. 4 363 633 ist beschrieben als verwendbar zur gleichzeitigen Prüfung einer pH-Elektroden-Ansprechempfindlichkeit und einer Ca&spplus;&spplus;- Elektroden-Ansprechempfindlichkeit; es wurde kein Einfluß der Ca&spplus;&spplus;-Ionen auf die pH-Messung in der Patentbeschreibung oder während der praktischen Verwendung der entsprechenden handelsüblichen Produkte (die obengenannten S2350 QUALICHECK®- und S2360 QUALICHECK®-Lösungen) angegeben.

In dem US-Patent Nr. 4 469 792 ist eine Referenzflüssigkeit beschrieben, die eine im wesentlichen reine, Stromafreie Hämoglobin-Lösung, ein pH-Puffersystem, eine Quelle für Bicarbonationen und vorgegebene Mengen an Gasen, wie sie im Blut zu finden sind, umfaßt. Der Gedanke der Einarbeitung einer Elektrolyt-Quelle physiologischer Natur, d. h. einer solchen, wie sie in normalem Blut enthalten ist, wie z. B. Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Calciumchlorid, in die Referenzflüssigkeit gemäß dem US-Patent Nr. 4 469 792 ist in dem Text dieses Patents kurz erwähnt. Darin ist jedoch weder der Zweck der Einarbeitung der Elektrolyt-Quelle in die Flüssigkeit noch die tatsächliche Menge der Elektrolyt-Quelle angegeben.

Die Menge an Ca&spplus;&spplus;-Ionen, die einer Qualitätskontrollflüssigkeit einverleibt werden soll, um die Lösung in die Lage zu versetzen, die Anwesenheit einer Protein-Kontamination anzuzeigen, hängt mindestens bis zu einem gewissen Grade von der Zusammensetzung der Qualitätskontrollflüssigkeit ab; so kann beispielsweise die Pufferkapazität der Kontrollflüssigkeit den Gehalt beeinflussen, der gewählt werden sollte. Die erfindungsgemäß bevorzugten Gehalte an Ca&spplus;&spplus;-Ionen sind nachstehend angegeben.

Die Erfindung umfaßt außerdem ein Verfahren zur Anzeige der Anwesenheit einer Protein-Kontamination auf der Membran einer Blut-pH-Meßelektrode, das die folgenden Stufen umfaßt:

das Inkontaktbringen der pH-Meßelektrode mit einer Qualitätskontrollflüssigkeit mit einem kontrollierten spezifizierten pH-Wert, die eine wirksame Menge an Ca&spplus;&spplus;-Ionen in einer Konzentration von mehr als 0,1 mmol/l enthält;

den Vergleich des für die Qualitätskontrollflüssigkeit gemessenen pH-Wertes mit dem spezifizierten Wert;

die Verwendung des Ergebnisses des Vergleichs, um anzuzeigen, ob eine Protein-Kontamination vorliegt oder nicht;

wobei ein signifikant niedrigerer gemessener pH-Wert als der spezifizierte Wert als Anzeichen für die Anwesenheit einer Protein-Kontamination auf der Blut-pH-Meßelektroden- Membran genommen wird.

Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine Kombination aus einer Blut-pH-Meßvorrichtung und einer Qualitätskontrollflüssigkeit mit einem kontrollierten spezifizierten pH-Wert, die eine wirksame Menge an Ca&spplus;&spplus;-Ionen in einer Konzentration von mehr als 00,1 mmol/l enthält, wobei diese Vorrichtung geeignet ist für die Kooperation mit der Qualitätskontrollflüssigkeit und umfaßt:

eine pH-Elektrode zur Messung des pH-Wertes der getesteten Flüssigkeit;

eine Kammer für die Aufnahme der getesteten Flüssigkeit, die in bezug auf die pH-Elektrode so angeordnet ist, daß die getestete Flüssigkeit, wenn sie sich in der Kammer befindet, der Membran der pH-Elektrode ausgesetzt ist;

eine Speicher- und Datenverarbeitungseinrichtung;

eine Einrichtung zur Identifizierung einer Messung der Qualitätskontrollflüssigkeit als Qualitätskontrollmessung und eine Einrichtung zur Eingabe des relevanten spezifizierten pH-Wertes in die Datenverarbeitungseinrichtung;

eine Einrichtung zum Vergleich des tatsächlich gemessenen pH-Wertes mit dem entsprechenden spezifizierten Wert; und

eine Einrichtung zur Anzeige der Anwesenheit einer Protein-Kontamination auf der pH-Elektrode, wobei die Aktivierung dieser Anzeige-Einrichtung mindestens zum Teil kontrolliert (gesteuert) wird durch das Ergebnis des Vergleichs zwischen dem gemessenen pH-Wert und dem spezifizierten (vorgeschriebenen) pH-Wert.

Automatisierte Blut-pH-Meßvorrichtungen sind bereits seit langem bekannt. Solche Analysatoren sind unter anderem beschrieben in den US-Patenten Nr. 3 874 850, 4 160 714 und 4 415 534 des Anmelders, auf deren Inhalt hier Bezug genommen wird; und der Anmelder hat bereits seit mehr als zehn Jahren verschiedene Modelle dieser Analysatoren auf dem Markt unter der Bezeichnung ABL Acid Base Laboratory. Die Vertreter der ABL-Familie messen den pH-Wert, den Po&sub2;, den Pco&sub2; und in einigen Fällen das Hämoglobin und das Kalium im Gesamtblut. Außerdem mißt das ICAl-Gerät des Anmelders Ca&spplus;&spplus; und den pH-Wert in Gesamtblut. Diese Analysatoren eignen sich für die Kooperation mit Qualitätskontrollflüssigkeiten und umgekehrt. Jede Charge einer Qualitätskontrollflüssigkeit ist mit einem Etikett versehen, das für jedes Analysator-Modell den pH-Wert, den pHass und die entsprechenden Kontroll-Grenzwerte, ΔpHass angibt. Die spezifizierten oder zugeordneten pH-Werte und Kontrollgrenzwerte wurden auf einer statistischen Basis ermittelt. Um den zugeordneten pH-Wert und die Kontroll- Grenzen zu ermitteln, werden 200 Proben insgesamt aus ein und derselben Charge gemessen. Es werden zehn Analysatoren verwendet, es werden fünf Proben pro Tag pro Analysator gemessen und die Messungen werden insgesamt viermal wiederholt (an vier verschiedenen Tagen).

Ein Meßwert außerhalb des Intervalls pHass ± ΔpHass wird als deutlich oder signifikant verschieden von dem vorgeschriebenen (spezifizierten) Wert angesehen und wird als Anzeichen für eine Art einer Analysator-Fehlfunktion genommen. Wie oben angegeben, wird jedoch eine Protein- Kontamination auf der pH-Elektrode nicht angezeigt, wenn bekannte synthetische Qualitätskontrollflüssigkeiten verwendet werden, da der pH-Wert dieser synthetischen Qualitätskontrollflüssigkeit durch eine Protein-Kontamination nicht beeinflußt wird. Durch die hier beschriebene neue Verwendung von Ca&spplus;&spplus; enthaltenden Qualitätskontrollflüssigkeiten ist es nunmehr möglich, Blut-pH-Analysatoren mit einem neuen und höchst erwünschten Merkmal zur Verfügung zu stellen, das nämlich eine Anzeigefunktion aufweist, die den Benutzer darüber informiert, daß die pH- Elektrode des Analysators kontaminiert ist.

In der erfindungsgemäßen Blut-pH-Meßvorrichtung können nämlich die Einrichtung zur Identifizierung einer Messung als eine Qualitätskontrollmessung und die Einrichtung zur Eingabe des relevanten spezifizierten (vorgeschriebenen) pH-Wertes in die Datenverarbeitungseinrichtung ein und dieselbe Einrichtung sein. Es ist ferner vorgesehen, daß diese Einrichtungen ohne menschliches Zutun aktiviert werden können.

Das Ergebnis, daß der gemessene pH-Wert deutlich oder signifikant verschieden ist von dem vorgeschriebenen (spezifizierten pH-Wert, kann das einzige Kriterium für die Aktivierung der Einrichtung zur Anzeige der Anwesenheit einer Protein-Kontamination sein.

Eine sicherere Entscheidung darüber, ob die Einrichtung aktiviert werden soll oder nicht, welche die Anwesenheit einer Protein-Kontamination auf der pH-Meßelektroden-Membran anzeigt, wird dadurch ermöglicht, daß man den Analysator so abändert, daß man als weiteres Kriterium verwendet das Ergebnis eines Vergleichs zwischen dem pH-Wert, der gemessen wird mit einer weiteren Qualitätskontrollflüssigkeit, die keine Ca&spplus;&spplus;-Ionen oder eine solche Menge an Ca&spplus;&spplus;-Ionen enthält, die geringer ist als die minimale Menge, die eine Verschiebung der pH-Ansprechempfindlichkeit einer Protein-kontaminierten pH-Elektrode, die der Flüssigkeit ausgesetzt ist, zu einem pH-Wert bewirkt, der sich von dem vorgeschriebenen (spezifizierten) pH-Wert signifikant unterscheidet. Die Erzielung eines gemessenen pH-Wertes, der eindeutig verschieden ist von dem vorgeschriebenen (spezifizierten) Wert für die erste Qualitätskontrollflüssigkeit und einem gemessenen pH-Wert, der dem vorgeschriebenen (spezifizierten) Wert einer weiteren Qualitätskontrollflüssigkeit entspricht, zeigt mit einer sehr hohen Wahrscheinlichkeit die Anwesenheit einer Protein-Kontamination auf der pH-Elektroden-Membran als Fehlerquelle an. Die Erzielung eines deutlichen Unterschieds zwischen dem gemessenen pH-Wert und dem vorgeschriebenen (spezifizierten) pH-Wert für beide Qualitätskontrollflüssigkeiten zeigt an, daß der Analysator an einem weiteren Fehler leidet, der eine andere Fehlfunktion ergibt als die Protein-Kontamination, beispielsweise die Verdünnung der getesteten Flüssigkeit mit Spülflüssigkeit, die normalerweise durch die Leitungen eines automatisierten Analysators zwischen den Tests hindurchgeführt wird.

Gemäß einem noch weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Flüssigkeitsqualitätskontrollsystem, das umfaßt eine erste Qualitätskontrollflüssigkeit mit einem kontrollierten pH-Wert, die einen zugeordneten Wert pH&sub1; und einen entsprechenden zugeordneten pH-Bereich pH&sub1; ±Δ pH&sub1; aufweist, wobei der kontrollierte pH-Wert ein Wert aus dem Bereich pH 6,6 bis 8,0 ist, wobei die erste Qualitätskontrollflüssigkeit außerdem Ca&spplus;&spplus;-Ionen in einer Menge enthält, die größer ist als die minimale Menge, die eine Verschiebung der pH-Ansprechempfindlichkeit bewirkt, die erhalten wird bei einer Protein-kontaminierten pH-Elektrode von einem Wert, der innerhalb des zugeordneten pH- Bereiches liegt, zu einem Wert, der außerhalb des zugeordneten pH-Bereiches liegt, wobei die Konzentration an Ca&spplus;&spplus;-Ionen größer als 0,1 mmol/l ist; eine zweite Qualitätskontrollflüssigkeit mit einem kontrollierten pH-Wert, die mit einem zugeordneten pH-Wert pH&sub2; und einem entsprechenden zugeordneten pH-Bereich pH&sub2; ± ΔpH&sub2; versehen ist, wobei der kontrollierte pH-Wert ein Wert aus dem Bereich von pH 6,6 bis 8,0 ist, wobei die zweite Qualitätskontrollflüssigkeit einen Gehalt an Ca&spplus;&spplus;-Ionen hat, der niedriger ist als der minimale Gehalt, der eine Verschiebung der pH-Ansprechempfindlichkeit bewirkt, die erhalten wird mit einer Protein-kontaminierten pH-Elektrode von einem Wert, der innerhalb des zugeordneten pH-Bereiches pH&sub2; ±Δ pH&sub2; liegt, zu einem Wert, der außerhalb des zugeordneten pH-Bereiches liegt.

Wie vorstehend in Verbindung mit dem verbesserten erfindungsgemäßen Analysator beschrieben, erlaubt die Verwendung eines Systems, das zwei Qualitätskontrollflüssigkeiten umfaßt, eine mit einem Gehalt an Ca&spplus;&spplus;-Ionen, der höher ist als die minimal wirksame Menge und die andere mit einem Gehalt an Ca&spplus;&spplus;-Ionen, die niedriger ist als die minimal wirksame Menge, dem Benutzer oder dem Analysator die Schlußfolgerung mit einer sehr hohen Sicherheit, ob an der pH-Elektroden-Membran eine Protein-Kontamination vorliegt oder nicht.

In dem erfindungsgemäßen Flüssigkeitskontrollsystem ist der Gehalt an Ca&spplus;&spplus;-Ionen in der ersten Qualitätskontrollflüssigkeit größer als 0,1, vorzugsweise beträgt er 0,1 bis 5,0 mmol/l, insbesondere 0,2 bis 3,0 mmol/l und am meisten bevorzugt 0,5 bis 2,0 mmol/l.

In dem erfindungsgemäßen Flüssigkeitsqualitätskontrollsystem beträgt der Gehalt an Ca&spplus;&spplus;-Ionen in der zweiten Qualitätskontrollflüssigkeit vorzugsweise weniger als 0,5 mmol/l, insbesondere weniger als 0,3 mmol/l, besonders bevorzugt weniger als 0,1 mmol/l, und am meisten bevorzugt enthält die zweite Qualitätskontrollflüssigkeit im wesentlichen keine zugegebenen Ca&spplus;&spplus;-Ionen.

In der Regel wird der kontrollierte pH-Wert erhalten durch einen geeigneten pH-Puffer, beispielsweise einen der verschiedenen Puffer, wie sie von N.E. Good et al. in "Biochemistry", 5 (1966), 467, beschrieben sind, oder ähnliche Puffer, die Sulfonsäurereste enthalten, oder Triethanolamin-, Tris- oder Tricine-Puffersysteme.

Die Kontroll-Grenzwerte, die normalerweise für die pH-Qualitätskontrollflüssigkeiten angegeben werden, liegen in der Regel innerhalb des Bereiches von 10 mpH bis 50 mpH, beispielsweise bei ± 15 mpH.

Die Qualitätskontrollflüssigkeiten des erfindungsgemäßen Qualitätskontrollsystems werden häufig verwendet zur Kontrolle von Analysatoren, die neben dem pH-Wert auch andere Komponenten oder Parameter, wie z. B. den Po&sub2;; den Pco&sub2;; den Gehalt an verschiedenen Blut-Kationen oder -Anionen (K&spplus;, Na&spplus;, Li&spplus;, Ca&spplus;&spplus;, Cl&supmin;, HCO&sub3;&supmin;); den Gehalt an Gesamthämoglobin oder den verschiedenen Hämoglobinen; den Gehalt an Metaboliten, wie Glucose, Harnstoff, Kreatinin, Lactat, messen. Daher ist die Einarbeitung eines kontrollierten Wertes für eine oder mehrere dieser Komponenten oder Parameter häufig bevorzugt.

Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Qualitätskontrollsystems umfaßt somit Kontrollflüssigkeiten, die jeweils aufweisen einen kontrollierten Po&sub2;-Wert, ausgewählt aus dem Bereich von 20 bis 400 mm Hg; und einen kontrollierten Pco&sub2;-Wert, ausgewählt aus dem Bereich von 10 bis 140 mm Hg, und die geeignet sind für die Qualitätskontrolle von pH-Wert/Blutgas-Analysatoren, wie z. B. die obengenannten ABL.

Der Po&sub2;-Wert wird vorzugsweise stabilisiert durch Einarbeitung eines sogenannten Sauerstoffpuffers, wie z. B. einer Perfluoroverbindung in die Qualitätskontrollflüssigkeiten. Einzelheiten über diese Sauerstoffpuffer sind unter anderem in dem US-Patent Nr. 4 163 734 angegeben.

Der Pco&sub2;-Wert wird vorzugsweise stabilisiert durch Einarbeitung von Bicarbonat-Ionen zusammen mit dem pH-Puffer in die Qualitätskontrollflüssigkeiten.

Die Erfindung wird nachstehend anhand eines Beispiels und unter Bezugnahme auf die beiliegenden Zeichnungen näher erläutert, wobei zeigen:

Fig. 1 die Ansprechempfindlichkeiten einer nicht-kontaminierten pH-Elektrode bzw. einer Protein-kontaminierten pH-Elektrode, wenn sie Gesamtblut ausgesetzt wird;

Fig. 2 die Ansprechempfindlichkeiten einer Protein-kontaminierten pH-Elektrode, wenn sie einer ersten Flüssigkeit mit einem kontrollierten pH-Wert, die keine zugegebenen Ca&spplus;&spplus;-Ionen enthält, und einer zweiten Flüssigkeit mit einem kontrollierten pH-Wert, die zugegebene Ca&spplus;&spplus;-Ionen enthält, ausgesetzt wird;

Fig. 3 die Ansprechempfindlichkeit einer Protein-kontaminierten pH-Elektrode, wenn sie einer Flüssigkeit mit einem kontrollierten pH-Wert, die zugegebenes Protein enthält, ausgesetzt wird; und

Fig. 4 eine schematische Darstellung eines erfindungsgemäßen Analysators.

Fig. 1 zeigt die Ansprechempfindlichkeiten einer nichtkontaminierten pH-Elektrode bzw. einer Protein-kontaminierten pH-Elektrode, wenn sie einer Probe von Gesamtblut ausgesetzt wird. Die obere Kurve der Fig. 1 zeigt die Ansprechempfindlichkeit, die mit der nicht-kontaminierten pH-Elektrode erhalten wurde (die frisch gereinigt worden war durch 1-stündiges Stehenlassen in einer Reinigungslösung, die das alkalische Detergens DECONEX® und entionisiertes Wasser in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 4 enthält, wobei die Reinigungslösung unter dem Handelsnamen S5332 von der Firma Radiometer A/S geliefert wird), und die untere Kurve zeigt die Ansprechempfindlichkeit, die mit einer kontaminierten pH-Elektrode erhalten wurde. Die Messungen wurden in einem automatisierten Blut-Gas-Analysator durchgeführt, der von der Firma Radiometer A/S, Kopenhagen, hergestellt und unter dem Namen ABL3 - Acid Base Laboratory vertrieben wird. Der Analysator wurde nach dem üblichen Verfahren betrieben und mit einem Rekorder verbunden, wobei man Aufzeichnungen der Änderung der Elektrodenansprechempfindlichkeit mit der Zeit erhielt. Die Pfeile an der linken Seite der Zeichnung geben den Zeitpunkt an, zu dem die Elektrodenkette gebildet wurde durch Herstellung eines Kontakts zwischen der Salzbrücken- Flüssigkeit der Vorrichtung und der Probe. Nach einer vorgegebenen Zeitspanne (etwa 48 s) nach der Bildung der Flüssigkeitsverbindung (wie durch die Pfeile an der rechten Seite der Zeichnung dargestellt), wird die Elektrodenansprechempfindlichkeit durch die Vorrichtung automatisch aufgezeichnet und für die Berechnung des Proben-pH-Wertes verwendet.

Aus der Fig. 1 ergibt sich, daß ein eindeutiger Unterschied besteht zwischen den Ansprechempfindlichkeiten, die mit einer kontaminierten Elektrode und mit einer nichtkontaminierten Elektrode erhalten wurden. Zum Zeitpunkt der Messung wurde eine pH-Differenz von 35 mpH gefunden.

Die zur Durchführung der Messungen verwendete kontaminierte pH-Elektrode wurde im Labor hergestellt, indem man einen Tropfen Silicon-Entschäumungsmittel, vertrieben von der Firma Radiometer A/S unter der Handelsbezeichnung S5109, und einen Tropfen fetthaltiges Serum auf die pH- empfindliche Membran der pH-Elektrode aufbrachte und die Elektroden-Membran über Nacht trocknen ließ. Dadurch wurde eine Protein- oder vielmehr eine Protein/Fett-Kontamination erhalten, welche die Kontamination simuliert, die auf der pH-Elektroden-Membran in unzureichend gereinigten Analysatoren gefunden wird.

Die Fig. 2 zeigt in entsprechender Weise die Ansprechempfindlichkeiten, die erhalten wurden mit einer kontaminierten Elektrode bei zwei synthetischen Proben, die jeweils einen kontrollierten pH-Wert aufwiesen. Die kontaminierte Elektrode wurde wie vorstehend beschrieben hergestellt.

Die Probe, die verwendet wurde für die Messungen, die zu der oberen Kurve führten, war eine wäßrige Lösung des EPPS-Puffers (90 mmol/l) mit einer Ionenstärke I = 0,16, die erhalten wurde durch Zugabe der erforderlichen Menge an NaCl. Eine stabile Ansprechempfindlichkeit wird sehr bald nach der Bildung der Flüssigkeitsverbindung erhalten, angezeigt durch den linken Pfeil. Die Probe, die verwendet wurde für die Messungen, die zu der unteren Kurve führten, war eine wäßrige Lösung des EPPS-Puffers (90 mmol/l, der außerdem 2 mmol/l CaCl&sub2; enthielt) und eine Ionenstärke I = 0,16 aufwies, erhalten durch Zugabe der erforderlichen Menge an Natriumchlorid. Es ergibt sich eine Elektrodenansprechempfindlichkeit, die sehr ähnlich der Elektrodenansprechempfindlichkeit ist, die mit Gesamtblut erhalten wurde. Die Ansprechempfindlichkeiten zum Zeitpunkt der Messung differieren um 26 mpH, d. h. die Differenz ist größer als der Wert ΔpHass von 15 mpH, der häufig für wäßrige Qualitätskontrollflüssigkeiten vorgeschrieben (spezifiziert) ist.

Die Fig. 3 zeigt die pH-Elektroden-Ansprechempfindlichkeit, die mit einer kontaminierten pH-Elektrode auf ähnliche Weise wie in Verbindung mit den vorhergehenden Zeichnungen erläutert erhalten wurde.

Die Probe war eine wäßrige Lösung des HEPES-Puffers (93 mmol/l, I = 0,16), der 7 g Albumin/100 ml enthielt. Die Elektrodenansprechempfindlichkeit war sehr ähnlich der Elektrodenansprechempfindlichkeit, die mit der EPPS-Pufferlösung ohne zugegebenes Calciumchlorid erhalten wurde.

Die Zugabe von Protein (Albumin) bewirkt nicht, daß sich die synthetische Pufferlösung wie Blut verhält, wenn sie einer kontaminierten pH-Elektrode ausgesetzt wird. Dieses Ergebnis steht im Gegensatz zu den generellen Lehren des Standes der Technik, vgl. z. B. den obengenannten Artikel von Elser.

Die Fig. 4 zeigt eine schematische Darstellung eines erfindungsgemäßen automatisierten Blutgas-Analysators, der allgemein mit der Bezugsziffer 1 bezeichnet ist. Der Analysator ist mit einem Schirm (Gitter) 2 ausgestattet und ist in der Lage, mit einer Qualitätskontrollflüssigkeit, die eine wirksame Menge an Ca&spplus;&spplus; enthält, zu kooperieren.

Der Analysator ist mit einer Einrichtung zur Anzeige der Anwesenheit einer Protein-Kontamination an der pH-Elektrode in Form der mit der Bezugsziffer 3 bezeichneten Anzeige auf dem Schirm (Gitter) 2 ausgestattet.

Im übrigen ist der Analysator an sich bekannt.

Das nachstehende Beispiel erläutert die Zusammensetzung und die Herstellung eines erfindungsgemäßen Qualitätskontrollsystems.

Die in den Beispielen und in der Beschreibung der Zeichnung genannten speziellen Chemikalien sind die folgenden:

HEPES: N-2-Hydroxyethyl-piperazin-N'-2-ethan-sulfonsäure von der Firma Sigma Chemical Company Nr. H-3375;

EPPS: N-2-Hydroxyethyl-piperazin-N'-3-propan-sulfonsäure von der Firma Sigma Chemical Company Nr. E-9502;

Tricine: (HOCH&sub2;)&sub3; C-&spplus; NH&sub2;-CH&sub2;-COO&supmin; von der Firma Sigma Chemical Company Nr. E9502

NaCl kristallisiert für die Analyse von der Firma Merck Nr. 6404;

KCl für die Analyse von der Firma Merck Nr. 4936;

NaOH-Plättchen für die Analyse von der Firma Merck Nr. 6498;

CaCl&sub2;·2H&sub2;O kristallisiert für die Analyse von der Firma Merck Nr. 2382;

NaHCO&sub3; für die Analyse von der Firma Merck Nr. 6329;

Polyethylenoxid, MG etwa 300 000, von der Firma BDH Chemicals Ltd., England, Nr. 29760;

Synperonic NP 35, oberflächenaktive Agentien von der Firma ICI;

Fluorinert® FC43, elektronische Flüssigkeit von der Firma 3M.

Ein erfindungsgemäßes Flüssigkeitsqualitätskontrollsystem umfaßt vier Flüssigkeiten mit den in den folgenden Tabelle 1 bis 4 jeweils angegebenen Zusammensetzungen:

Eine erste Flüssigkeit hat die in der folgenden Tabelle 1 angegebene Zusammensetzung:

Eine zweite Flüssigkeit hat die in der folgenden Tabelle 2 angegebene Zusammensetzung:

Eine weitere Flüssigkeit hat die in der folgenden Tabelle angegebene Zusammensetzung:

Eine vierte Flüssigkeit hat die in der folgenden Tabelle 4 angegebene Zusammensetzung:

Die Flüssigkeiten werden unter einer kontrollierten Gasphase, bestehend aus Sauerstoff, Kohlendioxid und Stickstoff, in Glasampullen abgepackt. Die jeweiligen pH-, Pco&sub2;- und Po&sub2;-Meßwerte, die zu erwarten sind, wenn die Flüssigkeit in Verbindung mit speziellen Blut-Gas-Meßvorrichtungen verwendet wird, werden auf an sich bekannte Weise ermittelt und sind als Begleitinformation zu den Ampullen angegeben.

Jede der Zusammensetzungen der Tabellen 1 bis 4 kann gegebenenfalls weitere Komponenten enthalten, wie z. B. Farbstoffe, Germicide, oberflächenaktive Agentien und dgl.

Jede der Zusammensetzungen der Tabellen 1 bis 4 wird nach dem folgenden Verfahren hergestellt:

Synperonic NP35 und Polyethylenoxid werden jeweils in der Menge pro Liter Zusammensetzung, wie sie für die jeweilige Zusammensetzung angegeben ist, einer ersten Portion Wasser von etwa 1 l zugegeben. Die Mischung wird über Nacht stehen gelassen, um eine vollständige Auflösung zu gewährleisten.

NaCl, KCl, NaOH und CaCl&sub2; werden jeweils in der Menge pro Liter Zusammensetzung, wie sie für die jeweilige Zusammensetzung angegeben ist, in einer zweiten Portion Wasser von etwa 2 l gelöst.

Es wird Wasser zum Auffüllen auf 4,75 l zugegeben.

Es wird ein Gaulin Labor-Homogenisator, Modell 15 M, der Firma Gaulin Corporation, Massachusetts, verwendet. Es wird eine Tröpfchengröße von weniger als 1 um angestrebt. Der angewendete Druck beträgt 500 kg/cm².

Die erforderliche Menge an Fluorinert® FC43 (1 kg) wurde in dem Homogenisator im Kreislauf geführt und eine wie im Teil A beschrieben hergestellte Pufferlösung wurde langsam zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe der Pufferlösung wurde der Homogenisator von dem Rezirkulations-Modus in einen Durchlauf-Modus umgeschaltet und die Mischung wurde 4 mal durch den Homogenisator laufen gelassen.

Schließlich wurde die erforderliche Menge an Natriumbicarbonat, gelöst in 0,25 l Wasser, zugegeben und die Mischung wurde gründlich geschüttelt.