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Dokumentenidentifikation DE69105865T2 18.05.1995
EP-Veröffentlichungsnummer 0470832
Titel Biphenyl-5,5'-bis-Alkansäurederivate, deren Herstellung und Verwendung.
Anmelder Asahi Kasei Kogyo K.K., Osaka, JP
Erfinder Suzuki, Yukio, Tagata-gun, Shizuoka, JP;
Kuno, Kouichi, Tagata-gun, Shizuoka, JP;
Shoda, Motoshi, Tagata-gun, Shizuoka, JP;
Yaso, Masao, Tagata-gun, Shizuoka, JP;
Yaginuma, Satoshi, Tagata-gun, Shizuoka, JP;
Asahi, Akira, Mishima-shi, Shizuoka, JP
Vertreter Boeters, H., Dipl.-Chem. Dr.rer.nat.; Bauer, R., Dipl.-Ing., Pat.-Anwälte, 81541 München
DE-Aktenzeichen 69105865
Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IT, LI, LU, NL, SE
Sprache des Dokument En
EP-Anmeldetag 08.08.1991
EP-Aktenzeichen 913072708
EP-Offenlegungsdatum 12.02.1992
EP date of grant 14.12.1994
Veröffentlichungstag im Patentblatt 18.05.1995
IPC-Hauptklasse C07C 59/64
IPC-Nebenklasse C07C 59/68   C07C 59/72   

Beschreibung[de]

Diese Erfindung betrifft Biphenylderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und einen sie enthaltenden Aldose-Reduktase-Inhibitor.

Unter Biphenylderivaten mit einer aldose-reduktase-hemmenden Wirksamkeit sind bekannt Aldostatin (offenbart in JP-A 205,095/1987) und FR 900,280 (offenbart in JP-A 72,144/1990). Diese Verbindungen werden derzeit geprüft auf ihre Anwendung zur Verhinderung oder Behandlung von Diabeteskomplikationen, wie zum Beispiel grauem Star und Netzhaut-, Nerven- und Nierenerkrankungen.

Nichtsdestoweniger besteht weiterhin ein Bedürfnis nach Substanzen mit einer höheren aldose-reduktase-hemmenden Wirksamkeit als jene.

Wir haben Biphenylderivate mit einer stärkeren aldose-reduktase-hemmenden Wirksamkeit verglichen mit jener von Aldostatin gefunden.

Die vorliegende Erfindung sieht eine Verbindung der Formel I vor:

worin R eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub2; Alkylgruppe; eine

Niederalkylgruppe,

worin X&sub1; und X&sub2; die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom sind; eine Cyclohexylmethylgruppe; eine Cyclohexylgruppe; eine Tetrahydro- 2H-pyran-1-yl-methylgruppe; eine Carboxy-Niederalkylgruppe oder eine Chlor- Niederalkylgruppe ist und jedes n, das gleich oder verschieden sein kann, 2 oder 3 bedeutet; oder eines ihrer physiologisch verträglichen Salze.

Die vorliegende Erfindung sieht ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer physiologisch verträglichen Salze vor, bei dem man eine Verbindung der Formel (II) hydrolysiert:

worin R und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sein können, Gruppen sind, die durch Hydrolyse entfernt werden können, und gegebenenfalls die auf diese Weise erhaltene Verbindung der Formel (I) in eines ihrer physiologisch verträglichen Salze umwandelt.

Die vorliegende Erfindung sieht ferner einen Aldose-Reduktase-Inhibitor vor, der eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer physiologisch verträglichen Salze und einen Träger umfaßt.

Die vorliegende Erfindung sieht ferner eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer physiologisch verträglichen Salze zur Verwendung in einer Methode zur therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers vor, insbesondere zur Verwendung in einer Methode zur Behandlung eines Zustands, der einen Aldose-Reduktase-Inhibitor erfordert.

Die vorliegende Erfindung sieht ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer physiologisch verträglichen Salze bei der Herstellung eines Medikamtes für die Behandlung eines Zustandes vor, der einen Aldose-Reduktase-Inhibitor erfordert.

Die vorliegende Erfindung sieht ferner ein Verfahren zur Herstellung eines Aldose- Reduktase-Inhibitors vor, bei dem man eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer physiologisch verträglichen Salze und einen Träger zusammenmischt.

Mit einer "niederen" Gruppe wird eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet.

Bevorzugte R-Gruppen sind eine Benzyl-, Phenethyl-, 2-Fluor-4-brombenzyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyclohexyl-, Tetrahydro-2H-pyran-2-yl-methyl- und C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylgruppe, wie zum Beispiel eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl- oder Undecylgruppe, eine Carboxy- Niederalkylgruppe, wie zum Beispiel eine Carboxymethyl-, 2-Carboxyethyl-, 3- Carboxypropyl- oder 4-Carboxypropylgruppe, und Chlor-Niederalkylgruppe, wie zum Beispiel eine Chlormethyl-, 2-Chlorethyl-, 3-Chlorpropyl- oder 4-Chlorbutylgruppe.

Verbindungen der Formel (I) kann man in Übereinstimmung mit dem nachstehenden Reaktionsschema herstellen:

Entesterung bzw Esterspaltung

worin R, R&sub1;, R&sub2; und n die gleichen Bedeutungen wie oben haben und X ein Halogenatom ist, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit einem Alkylhalogenid der Formel (V) alkyliert, um die Verbindung der Formel (II) zu bilden, und danach die Estergruppe aus der Verbindung der Formel (II) entfernt, um die freie Säure der Formel (I) zu bilden.

Beispiele für das Alkylhalogenid der Formel (V) sind Benzylbromid, Phenethylbromid, 2- Fluor-4-brom-benzylbromid, Cyclohexylmethylbromid, Cyclohexylbromid, Tetrahydro-2H- pyran-2-yl-methylbromid, ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylbromid, ein Brom-Niederfettsäureethylester oder ein ω-Brom-Niederalkylchlorid.

Die Alkylierung kann man in einem organischen Lösungsmittel durchführen, das an der Reaktion nicht teilnimmt, wie zum Beispiel DMF, Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Xylol, Ethylacetat, Methanol oder Ethanol, indem man die veresterte Verbindung der Formel (III) und das Alkylhalogenid der Formel (V) darin einführt und die Reaktion in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, wie zum Beispiel eines Alkalimetallcarbonates, wie zum Beispiel von wasserfreiem Kaliumcarbonat oder wasserfreiem Natriumcarbonat; eines Alkalimetallhydroxides, wie zum Beispiel Natrium- oder Kaliumhydroxid; eines tertiären Alkylamins, wie zum Beispiel Trimethylamin oder Triethylamin; von Pyridin oder eines Pyridin-Derivates, wie zum Beispiel Picolin, Lutidin oder 4-Dimethylaminopyridin; einer Diazabicycloverbindung, wie zum Beispiel 1,5- Diazabicyclo-[4,3,0]-nonen-5,1,4-diazabicyclo-[2.2.2]-octan oder 1,8-Diazabicyclo-[5.4.0]- undecen-7; und eines Metallalkoxides durchführt, wie zum Beispiel Natriummethoxid oder Natriumethoxid, gegebenenfalls zusammen mit einer geringen Menge an Kupferpulver als Katalysator.

Die Reaktion führt man im allgemeinen bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen auf 50 bis 100 ºC bei wenig reaktiven Verbindungen, für eine Dauer von 1 bis 50 h unter Rühren durch. Die Mengen der Reagenzien und des Katalysators betragen vorzugsweise 1 bis 20 Mol des Halogens, 1,2 bis 1,3 Mol der Base und 0,5 bis 1,5 Gewichtsteile an Katalysator pro Mol der Ausgangsverbindung.

Unter den Ausgangsverbindungen, insbesondere unter den veresterten Biphenylverbindungen der Formel (III), ist die Verbindung bekannt, worin n 2 ist [Tetrahedron Letters, 52; 5211 (1978)], und die Verbindung (IIIb), worin n 3 ist, kann man leicht herstellen, wie im nachstehenden Reaktionsschema gezeigt ist:

Veresterung

indem man Pyridin/Salzsäure mit einer Verbindung der Formel (VI) bei etwa 180 ºC umsetzt, um die Alkoxygruppe in eine Hydroxygruppe umzuwandeln, und danach die Carboxylgruppen des erhaltenen Produktes der Formel (VII) mit beispielsweise einem niederen Alkohol verestert.

Die Entesterungsreaktion, insbesondere die Hydrolyse der Estergruppen der erhaltenen Verbindung der Formel (II) kann man durchführen, indem man den Ester in einem organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethanol, Methanol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Acetonitril, mit einer Base, wie zum Beispiel Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, 4 h bis 1 bis 3 d bei Raumtemperatur unter Rühren umsetzt. Die Konzentration der Base beträgt im allgemeinen 1 bis 3 n und ist vorzugsweise in einer Menge von etwa 2 bis 10 Mol pro Mol der Verbindung der Formel II anzuwenden.

Die Verbindung der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung, die man wie beschrieben erhalten hat, kann man ferner wie gewünscht reinigen, indem man beliebige bekannte Reinigungsmaßnahmen anwendet, wie zum Beispiel Säulenchromatographie auf Silicagel oder Umkristallisieren.

Die Verbindung der Formel (I) kann man in ein entsprechendes physiologisch verträgliches Salz mit einem anorganischen Kation, beispielsweise einem Alkalimetall, wie zum Beispiel Natrium oder Kalium; einem Erdalkalimetall, wie zum Beispiel Calcium oder Magnesium; oder Ammonium oder mit einem organischen Kation umwandeln, wie zum Beispiel einem bekannten organischen Amin.

Zur Herstellung eines anorganischen Salzes löst man die Verbindung der Formel (I) vorzugsweise zuerst in einer wäßrigen Lösung, die mindestens eine äquivalente Menge an Hydroxid, Carbonat oder Bicarbonat eines Metalles enthält, das dem beabsichtigten anorganischen Salz entspricht. Ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel, das gegenüber der Reaktion inert ist, wie zum Beispiel Methanol, Ethanol, Aceton oder Dioxan, kann man zur Reaktionsmischung beimischen. Falls man Natriumhydroxid, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat verwendet, erhält man eine Lösung des entsprechenden Natriumsalzes.

Ein festes Salz kann man erhalten, indem man das Lösungsmittel aus einer derartigen Lösung abdampft, oder indem man zur Lösung ein wasserlösliches organisches Lösungsmittel der gleichen Polarität zugibt, wie zum Beispiel Butanol oder Ethylmethylketon, um das Ausfällen des festen Salzes zu bewirken.

Die Verbindung der Formel (I) oder ihres Salzes kann man als solche als Aldose- Reduktase-Inhibitor verschreiben oder in Form einer Zubereitung mit einem bekannten Träger.

Der Aldose-Reduktase-Inhibitor gemäß der vorliegenden Erfindung kann einem Patienten oder einem Versuchstier beispielsweise oral, rektal oder parenteral verabreicht werden, wie zum Beispiel durch intravenöse, intramuskuläre, subkutane, intraperitoneale oder ophthalmische Verabreichung. Die Zubereitung der Verbindung der vorliegenden Erfindung kann derart angesetzt werden, daß sie dem jeweiligen oben genannten Verabreichungsweg entspricht.

Die Zubereitung kann die Form von Pellets, Pillen, Pulver, Granulaten, Kapseln, Suppositorien, Injektionszubereitungen oder von Augenlösungen haben. Zur Bereitung derartiger Zubereitungen zur oralen Verabreichung, wie zum Beispiel als Tablette, Granulat oder als verkapseltes Medikament, kann man die Verbindung gemäß der Erfindung mit einem Arzneimittelträger mischen, wie zum Beispiel einem Träger, beispielsweise einem Füllmittel, wie zum Beispiel Stärke, Laktose, Saccharose, Mannit, Carboxymethylcellulose, Maisstärke oder verschiedenen anorganischen Salzen; einem Bindemittel, wie zum Beispiel Stärke, Dextrin, Gummiarabikum, Gelatine, Hydroxypropylstarke, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, kristalliner Cellulose, Ethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Macrogol; einem Desintegrator, wie zum Beispiel Stärke, Hydroxypropylstärke, Carboxymethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose; einem oberflächenaktiven Mittel, wie zum Beispiel Natriumlaurylsulfat, Sojabohnenlecithin, einem Fettsäureester von Saccharose oder Polysorbat 80; einem Schmiermittel, wie zum Beispiel Talk, Wachs, einem hydrierten Pflanzenöl, einem Fettsäureester von Saccharose, Magnesiumstearat oder Calciumstearat; einem Förderer der Fluidisierbarkeit; einem Geschmacks-Modifikator; einem Färbemittel oder einem Geschmacksstoff.

Die Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze kann man in Form einer Suspension, Emulsion, eines Sirups oder eines Elixiers verabreichen.

Für parenterale Zubereitungen kann im allgemeinen destilliertes Wasser zur Injektion, physiologische Kochsalzlösung oder wäßrige Glucoselösung, pflanzliche Öle zur Injektion, Propylenglykol oder Polyethylenglykol als Verdünnungsmittel eingearbeitet sein. Es ist ferner zulässig, gegebenenfalls ein Sterilisierungsmittel, ein antiseptisches Mittel oder ein Stabilisierungsmittel einzuarbeiten. Es ist möglich, derartige parenterale Zubereitungen in Anbetracht ihrer schwachen Stabilität zu einem gefriergetrocknetem Produkt zu verarbeiten, indem man sie gefriertrocknet, nachdem man sie in ein geeignetes Gefäß gefüllt hat, wie zum Beispiel in eine Glasampulle. Die Zubereitung verdünnt man danach mit einem Verdünnungsmittel unmittelbar vor der Anwendung. Es ist ferner möglich, beispielsweise in die Zubereitung gegebenenfalls ein Tonisierungsmittel, einen Stabilisator, ein aspektisches beziehungsweise aseptisches oder ein schmerzstillendes Mittel einzuarbeiten. Die Verabreichungsdosis der Verbindung der Formel (I) oder ihres Salzes kann entsprechend des jeweils gewählten Verabreichungsweges und des Zustandes des Empfängers variieren wie zum Beispiel mit dem Alter, dem Körpergewicht und dem Krankheitszustand. Im allgemeinen beträgt die Dosis 5 mg bis 1 g, vorzugsweise etwa 25 mg bis etwa 300 mg, berechnet als Verbindung der Formel (I), pro Tag und Person einmal täglich oder bis zu dreimal täglich.

Verschiedene Verbindungen der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung wurden auf ihr pharmakodynamisches Verhalten und auf ihre akute Toxizität geprüft, und die Ergebnisse sind nachstehend gezeigt.

1. Methode zur Bestimmung der Hemmungswirkung auf die Enzymreaktion

Die Herstellung der Aldose-Reduktase und die Bestimmung der Hemmungswirkung auf die Enzymreaktion wurden durchgeführt, indem man den Methoden folgte, die von Haymann et al in Journal of Biological Chemistry 240,877 (1965) beschrieben sind.

Die Probenlösung, die auf die Hemmungswirkung untersucht werden sollte, stellte man her, indem man die Verbindung der Formel (I) in einer geringen Menge Methanol löste und die erhaltene Methanollösung ergänzte, indem man sie mit destilliertem Wasser bis zum zehnfachen Volumen verdünnte. Eine teilweise gereinigte Aldose-Reduktase aus Rinderlinsen verwendete man für eine Prüfung.

Zu 2,4 ml Lösung von 5 10&supmin;&sup5; Mol/l NADPH gelöst in einer 2/15 Mol/l Phosphat- Pufferlösung (ph-Wert = 6,0) gab man 0,4 ml der Enzymlösung (15 m-Einheiten/ml) und 0,1 ml der Probenlösung, die untersucht werden sollte, und unterwarf die Mischung in einer Quarzzelle in einem photoelektrischen Photometer einer Vorinkubation bei 37 ºC 4 min lang. Danach gab man 0,1 ml einer 0,015 Mol/l d,l-Glycerinaldehydlösung zu, um die Enzymreaktion zu starten, und man maß die Abnahme in der optischen Absorption bei 340 nm bei 37 ºC 4 min lang. Die Hemmungswirkung auf Aldose-Reduktase berechnete man mit der nachstehenden Gleichung:

B-A/B X 100 (%)

worin A die Geschwindigkeit der enzymatischen Reaktion unter Zugabe des Inhibitors darstellt und B die Geschwindigkeit der enzymatischen Reaktion ohne Zugabe des Inhibitors bezeichnet.

2. Wirksamkeit zur Unterdrückung der Ansammlung von Sorbit (A) Gewebekultur

Linsen und Ischiasnerven, die man aus männlichen Wistar-Ratten im Alter von 7 Wochen entnommen hatte, wusch man zweimal mit einer aseptischen Pufferlösung, die aus 0,3 % Triaminmethan, 0,8 % NaCl, 0,038 % KCl, 0,025 % Na&sub2;HPO&sub4; 12H&sub2;O, 0,1 % Glucose und 1,85 ml/l konzentrierter HCL bestand.

Die Linsen und die Ischiasnerven wurden danach 30 min in einem Kulturmedium vorinkubiert, hergestellt durch Zugabe von 2 ml von 7,5 %-iger aseptischer NaHCO&sub3;- Lösung und 5,5 ml aseptischem Serum aus Kälberfetus zu 100 ml eines aseptischen Kulturmediums von 0,98 % TC-Medium 199 (NISSUI Corp.) mit einem Gehalt an 0,01 % Dihydrostreptomycin und 0,01 % Benzylpenicillin. Danach führte man die Intrinsic-Kultur in einem Kulturmedium durch, hergestellt durch Zugabe der jeweiligen zu untersuchenden Probelösung und 0,9 % Glukose zu dem genannten Kulturmedium 20 h lang. Die Inkubation führte man bei 37 ºC in einer Atmosphäre durch, zusammengesetzt aus 95 % Luft und 5 % CO&sub2;.

Nach der Kultivierung nahm man die Proben von Linse und Ischiasnerv aus dem Kulturmedium, gab sie auf ein Filtrierpapier und bestimmte das Gewicht jeder Probe, nachdem man die anhaftende Kulturlösung abgestreift hatte. Danach homogenisierte man jede der kultivierten Proben durch Zugabe von 1 ml einer kalten 8 %-igen HClO&sub4;-Lösung und unterwarf die homogenisierte Mischung der Zentrifugierung bei 10.000 g 10 min lang, wodurch man eine überstehende Flüssigkeit erhielt. Den erhaltenen Niederschlag homogenisierte man danach wieder durch Zugabe von 0,5 ml einer kalten 8 %-igen HClO&sub4;-Lösung und unterwarf die homogenisierte Mischung wieder einer Zentrifugierung in ähnlicher Weise wie oben, um eine weitere überstehende Flüssigkeit zu erhalten. Diese wurde mit der vorher erhaltenen überstehenden Flüssigkeit zusammengeschüttet, die erhaltene Lösung wurde mit 2 n wäßriger KOH-Lösung neutralisiert und mit destilliertem Wasser auf ein Volumen von 5 ml ergänzt. Der durch die Neutralisierung gebildete Niederschlag wurde abgetrennt durch Zentrifugieren bei 3.000 Upm 10 min lang, und die erhaltene überstehende Flüssigkeit verwendete man als Probe zur Bestimmung des Sorbitgehaltes.

(B) Bestimmung des Sorbitgehaltes:

Die Bestimmung des Sorbitgehaltes in der Linse und im Ischiasnerv führte man gemäß der Methode durch, die von Bergmeyer in "Methods of Enzymatic Analysis" herausgegeben von H. U. Bergmeyer, Seiten 1323 bis 1326, Academic Press, New York, 1974 beschrieben ist, und gemäß der Methode von Malaon et al in "Diabetes" 29, 861 bis 864 (1980).

Zu 0,5 ml der wie oben erhaltenen Probenlösung zur Prüfung des Sorbitgehaltes gab man 0,9 ml 0,1 Mol/l Glycin/KOH-Pufferlösung (pH-Wert 9,4) mit einem Gehalt an 1 mMol NAD&spplus; und 0,1 ml einer Lösung von Sorbit-Dehydrogenase von 20 Einheiten/ml und inkubierte die erhaltene Mischung bei 37 ºC 1 h lang.

Den Sorbitgehalt in jedem Gewebe berechnete man, indem man die Zunahme der optischen Absorption bei 340 nm als proportional zur Menge an NADH, erzeugt durch die Reaktion, für die Linse annahm, und indem man die Fluoreszenz bei einer Anregungs-Wellenlänge von 366 nm und eine Fluoreszenz-Wellenlänge von 425 nm für den Ischiasnerv nachwies. Die Wirksamkeit zur Unterdrückung der Ansammlung von Sorbit oder die Aldose- Reduktase-Hemmungswirkung berechnete man aus dem bestimmten Sorbitgehalt mit der Formel:

worin A den Sorbitgehalt pro Gewichtseinheit des Gewebes nach der Kultivierung unter Zugabe des Inhibitors bezeichnet, B den Sorbitgehalt pro Gewichtseinheit des Gewebes nach der Kultivierung ohne Zugabe des Inhibitors bezeichnet, und C den Sorbitgehalt pro Gewichtseinheit des Gewebes nach der Kultivierung im Medium ohne Zugabe von Glukose und Inhibitor bezeichnet.

Die Ergebnisse der Tests gemäß 1. und 2. sind in der nachstehenden Tabelle 1 zusammengestellt. Das Diester-Zwischenprodukt der Formel (II) bei der Herstellung der Verbindung der Formel (I), beispielsweise die Verbindungen, die man in den Bezugsbeispielen 1 bis 17 und 21 bis 31 erhielt, zeigten keinerlei Aldose-Reduktase-Hemmungswirkung und keinerlei Wirkung zur Unterdrückung der Ansammlung von Sorbit.

Tabelle 1
Hemmung der Ansammlung von Sorbit (%) Beispiel Nr. Konzentration (ug/ml) Hemmungswirkung auf die Enzymreaktion (%) Linse Ischiasnerv
Fortsetzung von Tabelle 1
Fortsetzung von Tabelle 1
Fortsetzung von Tabelle 1

3. Akute Toxizität

Eine Verbindung der Formel (I), beispielsweise jene, die in den Beispielen 1 bis 28 nachstehend angegeben sind, suspendierte man in destilliertem Wasser und löste sie vollständig, indem man mindestens eine äquimolare Menge einer wäßrigen NaOH-Lösung zugab. Den pH-Wert der erhaltenen Lösung stellte man auf 6,5 bis 7,0 ein, verabreichte die Lösung an STD-DDY-Mäuse im Alter von 5 Wochen in Gruppen von je 3 Mäusen oral in einer Dosis von 400 mg/20 ml/kg und beobachtete jede Gruppe 10 d lang. Keinerlei Todesfälle wurden in den Gruppen beobachtet, die eine Verabreichung erhielten.

Wie aus den experimentellen Ergebnissen klar hervorgeht, zeigen die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung eine höhere Inhibitorwirkung auf Aldose-Reduktase und eine ausgezeichnete Stabilität, so daß man sie vorteilhaft als Aldose-Reduktase-Inhibitoren zur Prävention oder Therapie anwenden kann, beispielsweise von grauem Star, Netzhauterkrankungen, Nervenkrankheiten, Nierenkrankheiten, Hornhautstörungen und diabetischer Uveitis.

Die vorliegende Erfindung wird nachstehend detaillierter in den folgenden Beispielen und Bezugsbeispielen beschrieben.

Bezugsbeispiel 1 Synthese von 2-Benzyloxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-biphenyl

Zu 1 ml einer DMF-Lösung mit einem Gehalt an 55,5 mg (0,1438 mMol) 2,2'-Dihydroxy- 5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-biphenyl und 21,82 ul (0,1798 mMol) Benzyljodid gab man 27,43 ul (0,1798 mMol) DBU und rührte die erhaltene Mischung 4,5 h bei Raumtemperatur. Nachdem man das Lösungsmittel in der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck abgedampft hatte, löste man den abgedampften Rückstand in Chloroform. Diese Lösung wusch man mit verdünnter Salzsäure, Wasser und wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge und trocknete durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat. Den Rückstand, den man nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhalten hatte, reinigte man durch Chromatographie auf einer Silicagel-Säule (mit 5 g WAKO-Gel C-200, Eluierungsmittel: Toluol und Toluol/Ethylacetat im Verhältnis 50/1), um 52,8 mg (0,111 mMol, 77 %) 2-Benzyloxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-biphenyl als öliges Produkt zu erhalten.

¹H-NMR (CDCl&sub3;)

δ (ppm):

1,23 (6H/t/2CH&sub3;); 2,5 bis 2,8 (4H/m/2CH&sub2;); 2,8 bis 3,1 (4H/m/2CH&sub2;); 4,13 (4H/q/2CH&sub2;); 5,06 (2H/s/CH&sub2;); 6,27 (1H/s/OH); 6,8 bis 7,4 (11H/m/Aromat-H)

MS (FAB) : 475 (M-H)&supmin;

Bezugsbeispiel 2 Synthese von (2-Fluor-4-brombenzyloxy)-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)- biphenyl

Zu 5 ml einer DMF-Lösung mit einem Gehalt an 200 mg (0,5181 mMol) 2,2'-Dihydroxy- 5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-biphenyl und 716,7 ul (5,181 mMol) 2-Fluor-4-brombenzylbromid gab man 85,8 mg (0,6217 mMol) wasserfreies Kaliumcarbonat und eine geringe Menge an Kupferpulver und rührte die erhaltene Mischung 1 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung filtrierte man durch Absaugen durch Celite, um die Feststoffe zu entfernen, und wusch das Filtrat mit Ethylacetat. Nachdem man das Lösungsmittel im Filtrat unter vermindertem Druck abgedampft hatte, löste man den eingedampften Rückstand in Chloroform. Diese Lösung wusch man mit verdünnter Salzsäure, Wasser und wäßrigem Natriumbicarbonat, Wasser und einer wäßrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge und trocknete durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat. Den Rückstand, den man nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhalten hatte, reinigte man durch Chromatographie auf einer Silicagel-Säule (mit 50 g WAKO-Gel C-200, Eluierungsmittel: Toluol und Toluol/Ethylacetat im Verhältnis von 100/1 und 50/1), um 212,4 mg (0,3706 mMol, 72 %) 2-(2-Fluor-4-brombenzyloxy)-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-biphenyl als öliges Produkt zu erhalten.

¹H-NMR (CDCl&sub3;)

δ (ppm):

1,23 (6H/t/2CH&sub3;); 2,5 bis 2,8 (4H/m/2CH&sub2;); 2,8 bis 3,1 (4H/m/2CH&sub2;); 4,13 (4H/q/2CH&sub2;); 5,05 (2H/s/CH&sub2;); 5,95 (1H/s/OH); 6,8 bis 7,3 (9H/m/Aromat-H)

MS (FAB) : 571 (M-H)&supmin;

Bezugsbeispiel 3 Synthese von 2-Cyclohexylmethoxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-biphenyl

Zu 3 ml einer DMF-Lösung mit einem Gehalt an 100 mg (0,259 mMol) 2,2'-Dihydroxy- 5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-biphenyl und 365,2 ul (2,591 mMol) Cyclohexylmethylbromid gab man 42,9 mg (0,3109 mMol) wasserfreies Kaliumcarbonat und eine geringe Menge Kupferpulver und rührte die erhaltene Mischung 36 h bei Raumtemperatur. Nach 22 h nach dem Beginn der Reaktion gab man weitere 365,2 ul (2,591 mMol) Cyclohexylmethylbromid zu. Die Reaktionsmischung filtrierte man durch Absaugen durch Celite, um die Feststoffe zu entfernen, und wusch das Filtrat mit Ethylacetat. Nachdem man das Lösungsmittel im Filtrat unter vermindertem Druck abgedampft hatte, löste man den Rückstand in Chloroform. Diese Lösung wusch man mit verdünnter Salzsäure, verdünnten wäßrigem Natriumbicarbonat, Wasser und einer wäßrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge und trocknete durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat. Den Rückstand, den man nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhalten hatte, reinigte man durch Chromatographie auf einer Silicagel-Säule (mit 10 g WAKO-Gel C-200, Eluierungsmittel: Hexan und Toluol/Ethylacetat im Verhältnis von 100/1 und 25/1), um 105,2 mg (0,2486 mMol, 84 %) 2-Cyclohexylmethoxy-2'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)- biphenyl als öliges Produkt zu erhalten.

¹H-NMR (CDCl&sub3;)

δ (ppm):

0,8 bis 2,0 (11H/m/Cyclohexyl-H); 1,23 (6H/t/2CH&sub3;); 2,5 bis 2,8 (4H/m/2CH&sub2;); 2,8 bis 3,1 (4H/m/2CH&sub2;); 3,81 (2H/d/CH&sub2;); 4,13 (4H/q/2CH&sub2;); 6,50 (1H/s/OH); 6,8 bis 7,3 (6H/m/Aromat-H)

MS (FAB) : 481 (M-H)&supmin;

Bezugsbeispiel 4 Synthese von 2-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-methoxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-biphenyl

Zu 5 ml einer DMF-Lösung mit einem Gehalt an 200 mg (0,5181 mMol) 2,2'-Dihydroxy- 5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-biphenyl und 678 ul (5,181 mMol) 2-Brommethyltetrahydro-2H-pyran gab man 85,8 mg (0,6217 mMol) wasserfreies Kaliumcarbonat und eine geringe Menge Kupferpulver und rührte die erhaltene Mischung 1 h bei 100 ºC. Die Reaktionsmischung filtrierte man durch Absaugen durch Celite, um die Feststoffe zu entfernen, und wusch das Filtrat mit Ethylacetat. Nachdem man das Lösungsmittel im Filtrat unter vermindertem Druck abgedampft hatte, löste man den Rückstand in Chloroform. Diese Lösung wusch man mit verdünnter Salzsäure, verdünntem wäßrigen Natriumbicarbonat, Wasser und einer wäßrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge und trocknete durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat. Den Rückstand, den man nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhalten hatte, reinigte man durch Chromatographie auf einer Silicagel-Säule (mit 10 g WAKO-Gel C-200, Eluierungsmittel: Hexan und Toluol/Ethylacetat im Verhältnis von 100/1 und 50/1 und 30/1), um 134,5 mg (0,2779 mMol, 54 %) 2-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-methoxy-2 -hydroxy-5,5'-bis-(2- ethoxycarbonylethyl)-biphenyl als öliges Produkt zu erhalten.

¹H-NMR (CDCl&sub3;)

δ (ppm):

1,1 bis 2,0 (6H/m/3CH&sub2;); 1,24 (6H/t/2CH&sub3;); 2,5 bis 2,8 (4H/m/2CH&sub2;); 2,8 bis 3,1 (4H/m/2CH&sub2;); 3,2 bis 3,8 (2H/m/CH&sub2;); 3,8 bis 4,3 (7H/m/3CH&sub2;.CH); 6,72 (1H/s/OH); 6,8 bis 7,3 (6H/m/Aromat-H)

MS (FAB) : 483 (M-H)&supmin;

Bezugsbeispiel 5 Synthese von 2-Propoxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-biphenyl

Zu 5 ml einer DMF-Lösung mit einem Gehalt an 200 mg (0,5181 mMol) 2,2'-Dihydroxy- 5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-biphenyl und 475,4 ul (5,181 mMol) Propylbromid gab man 85,8 mg (0,6217 mMol) wasserfreies Kaliumcarbonat und eine geringe Menge Kupferpulver und rührte die erhaltene Mischung 17 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung filtrierte man durch Absaugen durch Celite, um die Feststoffe zu entfernen, und wusch das Filtrat mit Ethylacetat. Nachdem man das Lösungsmittel im Filtrat unter vermindertem Druck abgedampft hatte, löste man den eingedampften Rückstand in Chloroform. Diese Lösung wusch man mit verdünnter Salzsäure, verdünntem wäßrigem Natriumbicarbonat, Wasser und einer wäßrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge und trocknete durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat. Den Rückstand, den man nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhalten hatte, reinigte man durch Chromatographie auf einer Silicagel-Säule (mit 10 g WAKO-Gel C-200, Eluierungsmittel: Hexan und Toluol/Ethylacetat im Verhältnis von 100/1 und 50/1), um 188,3 mg (0,4399 mMol, 85 %) 2-Propoxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-biphenyl als öliges Produkt zu erhalten.

¹H-NMR (CDCl&sub3;)

δ (ppm):

0,93 (3H/t/CH&sub3;); 1,23 (6H/t/2CH&sub3;); 1,5 bis 2,0 (2H/m/CH&sub2;); 2,5 bis 2,8 (4H/m/2CH&sub2;); 2,8 bis 3,1 (4H/m/2CH&sub2;); 3,98 (2H/t/CH&sub2;); 4,13 (4H/q/2CH&sub2;); 6,57 (1H/s/OH); 6,8 bis 7,3 (6H/m/Aromat-H)

MS (FAB) : 427 (M-H)&supmin;

Bezugsbeispiel 6 Synthese von 2-Butoxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-biphenyl

Zu 3 ml einer DMF-Lösung mit einem Gehalt an 100 mg (0,2591 mMol) 2,2'-Dihydroxy- 5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-biphenyl und 281,1 ul (2,591 mMol) Butylbromid gab man 42,9 mg (0,3109 mMol) wasserfreies Kaliumcarbonat und eine geringe Menge Kupferpulver und rührte die erhaltene Mischung 23 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung filtrierte man durch Absaugen durch Celite, um die Feststoffe zu entfernen, und wusch das Filtrat mit Ethylacetat. Nachdem man das Lösungsmittel im Filtrat unter vermindertem Druck abgedampft hatte, löste man den eingedampften Rückstand in Chloroform. Diese Lösung wusch man mit verdünnter Salzsäure, verdünntem wäßrigem Natriumbicarbonat, Wasser und einer wäßrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge und trocknete durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat. Den Rückstand, den man nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhalten hatte, reinigte man durch Chromatographie auf einer Silicagel-Säule (mit 10 g WAKO-Gel C-200, Eluierungsmittel: Hexan und Toluol/Ethylacetat im Verhältnis von 100/1 und 50/1), um 99,6 mg (0,2253 mMol, 87 %) 2-Butoxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-biphenyl als öliges Produkt zu erhalten.

¹H-NMR (CDCl&sub3;)

δ (ppm):

0,88 (3H/t/CH&sub3;); 1,23 (6H/t/2CH&sub3;); 1,20 bis 2,0 (4H/m/2CH&sub2;); 2,5 bis 2,8 (4H/m/2CH&sub2;); 2,8 bis 3,1 (4H/m/2CH&sub2;); 4,02 (2H/t/CH&sub2;); 4,13 (4H/q/2CH&sub2;); 6,56 (1H/s/OH); 6,8 bis 7,3 (6H/m/Aromat-H)

MS (FAB) : 441 (M-H)&supmin;

Bezugsbeispiel 7 Synthese von 2-Pentyloxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-biphenyl

Zu 5 ml einer DMF-Lösung mit einem Gehalt an 100 mg (0,2591 mMol) 2,2'-Dihydroxy- 5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-biphenyl und 331,3 ul (2,591 mMol) Pentylbromid gab man 42,9 mg (0,3109 mMol) wasserfreies Kaliumcarbonat und eine geringe Menge Kupferpulver und rührte die erhaltene Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung filtrierte man durch Absaugen durch Celite, um die Feststoffe zu entfernen, und wusch das Filtrat mit Ethylacetat. Nachdem man das Lösungsmittel im Filtrat unter vermindertem Druck abgedampft hatte, löste man den eingedampften Rückstand in Chloroform. Diese Lösung wusch man mit verdünnter Salzsäure, verdünntem wäßrigem Natriumbicarbonat, Wasser und einer wäßrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge und trocknete durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat. Den Rückstand, den man nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhalten hatte, reinigte man durch Chromatographie auf einer Silicagel-Säule (mit 7 g WAKO-Gel C-200, Eluierungsmittel: Hexan und Toluol/Ethylacetat im Verhältnis von 50/1), um 97,2 mg (0,2131 mMol, 82 %) 2-Pentyloxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-biphenyl als öliges Produkt zu erhalten.

¹H-NMR (CDCl&sub3;)

δ (ppm):

0,85 (3H/t/CH&sub3;); 1,23 (6H/t/2CH&sub3;); 1,1 bis 1,5 (4H/m/2CH&sub2;); 1,6 bis 1,9 (2H/m/CH&sub2;); 2,5 bis 2,8 (4H/m/2CH&sub2;); 2,8 bis 3,1 (4H/m/2CH&sub2;); 4,01 (2H/t/CH&sub2;); 4,13 (4H/q/2CH&sub2;); 6,57 (1H/s/OH); 6,8 bis 7,3 (6H/m/Aromat-H)

MS (FAB) : 455 (M-H)&supmin;

Bezugsbeispiel 8 Synthese von 2-Hexyloxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-biphenyl

Zu 4 ml einer DMF-Lösung mit einem Gehalt an 97 mg (0,2513 mMol) 2,2'-Dihydroxy- 5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-biphenyl und 363,7 ul (2,513 mMol) Hexylbromid gab man 41,6 mg (0,3109 mMol) wasserfreies Kaliumcarbonat und eine geringe Menge Kupferpulver und rührte die erhaltene Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung filtrierte man durch Absaugen durch Celite, um die Feststoffe zu entfernen, und wusch das Filtrat mit Ethylacetat. Nachdem man das Lösungsmittel im Filtrat unter vermindertem Druck abgedampft hatte, löste man den eingedampften Rückstand in Chloroform. Diese Lösung wusch man mit verdünnter Salzsäure, verdünntem wäßrigem Natriumbicarbonat, Wasser und einer wäßrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge und trocknete durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat. Den Rückstand, den man nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhalten hatte, reinigte man durch Chromatographie auf einer Silicagel-Säule (mit 10 g WAKO-Gel C-200, Eluierungsmittel: Hexan und Toluol/Ethylacetat im Verhältnis von 100/1), um 94,4 mg (0,2008 mMol, 80 %) 2-Hexyloxy-2-hydroxy-5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-biphenyl als öliges Produkt zu erhalten.

¹H-NMR (CDCl&sub3;)

δ (ppm):

0,83 (3H/t/CH&sub3;); 1,23 (6H/t/2CH&sub3;); 1,1 bis 1,5 (6H/m/3CH&sub2;); 1,6 bis 1,9 (2H/m/CH&sub2;); 2,5 bis 2,8 (4H/m/2CH&sub2;); 2,8 bis 3,1 (4H/m/2CH&sub2;); 4,01 (2H/t/CH&sub2;); 4,13 (4H/q/2CH&sub2;); 6,57 (1H/s/OH); 6,8 bis 7,3 (6H/m/Aromat-H)

MS (FAB) : 469 (M-H)&supmin;

Bezugsbeispiel 9 Synthese von 2-Heptyloxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-biphenyl

Zu 4 ml einer DMF-Lösung mit einem Gehalt an 94 mg (0,2435 mMol) 2,2'-Dihydroxy- 5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-biphenyl und 394,4 ul (2,435 mMol) Heptylbromid gab man 40,3 mg (0,3109 mMol) wasserfreies Kaliumcarbonat und eine geringe Menge Kupferpulver und rührte die erhaltene Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung filtrierte man durch Absaugen durch Celite, um die Feststoffe zu entfernen, und wusch das Filtrat mit Ethylacetat. Nachdem man das Lösungsmittel im Filtrat unter vermindertem Druck abgedampft hatte, löste man den eingedampften Rückstand in Chloroform. Diese Lösung wusch man mit verdünnter Salzsäure, verdünntem wäßrigem Natriumbicarbonat, Wasser und einer wäßrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge und trocknete durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat. Den Rückstand, den man nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhalten hatte, reinigte man durch Chromatographie auf einer Silicagel-Säule (mit 10 g WAKO-Gel C-200, Eluierungsmittel: Benzol und Benzol/Ethylacetat im Verhältnis von 300/1, 150/1 und 50/1), um 88,1 mg (0,182 mMol, 75 %) 2-Heptyloxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-biphenyl als öliges Produkt zu erhalten.

¹H-NMR (CDCl&sub3;)

δ (ppm):

0,85 (3H/t/CH&sub3;); 1,23 (6H/t/2CH&sub3;); 1,1 bis 1,5 (8H/m/4CH&sub2;); 1,6 bis 1,9 (2H/m/CH&sub2;); 2,5 bis 2,8 (4H/m/2CH&sub2;); 2,8 bis 3,1 (4H/m/2CH&sub2;); 4,01 (2H/t/CH&sub2;); 4,13 (4H/q/2CH&sub2;); 6,58 (1H/s/OH); 6,8 bis 7,3 (6H/m/Aromat-H)

MS (FAB) : 483 (M-H)&supmin;

Bezugsbeispiel 10 Synthese von 2-Octyloxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-biphenyl

Zu 5 ml einer DMF-Lösung mit einem Gehalt an 200 mg (0,5181 mMol) 2,2'-Dihydroxy- 5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-biphenyl und 913,3 ul (5,181 mMol) Octylbromid gab man 85,8 mg (0,6217 mMol) wasserfreies Kaliumcarbonat und eine geringe Menge Kupferpulver und rührte die erhaltene Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung filtrierte man durch Absaugen durch Celite, um die Feststoffe zu entfernen, und wusch das Filtrat mit Ethylacetat. Nachdem man das Lösungsmittel im Filtrat unter vermindertem Druck abgedampft hatte, löste man den eingedampften Rückstand in Chloroform. Diese Lösung wusch man mit verdünnter Salzsäure, verdünntem wäßrigem Natriumbicarbonat, Wasser und einer wäßrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge und trocknete durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat. Den Rückstand, den man nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhalten hatte, reinigte man durch Chromatographie auf einer Silicagel-Säule (mit 20 g WAKO-Gel C-200, Eluierungsmittel: Toluol und Toluol/Ethylacetat im Verhältnis von 100/1 und 50/1), um 230,4 mg (0,627 mMol, 89 %) 2-Octyloxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-biphenyl als öliges Produkt zu erhalten.

¹H-NMR (CDCl&sub3;)

δ (ppm):

0,87 (3H/t/CH&sub3;); 1,24 (6H/t/2CH&sub3;); 1,1 bis 1,5 (10H/m/5CH&sub2;); 1,5 bis 1,9 (2H/m/CH&sub2;); 2,5 bis 2,8 (4H/m/2CH&sub2;); 2,8 bis 3,1 (4H/m/2CH&sub2;); 4,01 (2H/t/CH&sub2;); 4,14 (4H/q/2CH&sub2;); 6,58 (1H/s/OH); 6,8 bis 7,3 (6H/m/Aromat-H)

MS (FAB) : 497 (M-H)&supmin;

Bezugsbeispiel 11 Synthese von 2-Undecyloxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-biphenyl

Zu 5 ml einer DMF-Lösung mit einem Gehalt an 200 mg (0,5181 mMol) 2,2'-Dihydroxy- 5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-biphenyl und 1.179,8 ul (5,181 mMol) Undecylbromid gab man 85,8 mg (0,6217 mMol) wasserfreies Kaliumcarbonat und eine geringe Menge Kupferpulver und rührte die erhaltene Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung filtrierte man durch Absaugen durch Celite, um die Feststoffe zu entfernen, und wusch das Filtrat mit Ethylacetat. Nachdem man das Lösungsmittel im Filtrat unter vermindertem Druck abgedampft hatte, löste man den eingedampften Rückstand in Chloroform. Diese Lösung wusch man mit verdünnter Salzsäure, verdünntem wäßrigem Natriumbicarbonat, Wasser und einer wäßrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge und trocknete durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat. Den Rückstand, den man nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhalten hatte, reinigte man durch Chromatographie auf einer Silicagel-Säule (mit 20 g WAKO-Gel C-200, Eluierungsmittel: Toluol und Toluol/Ethylacetat im Verhältnis von 100/1), um 245,5 mg (0,456 mMol, 88 %) 2-Undecyloxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-biphenyl als öliges Produkt zu erhalten.

¹H-NMR (CDCl&sub3;)

δ (ppm):

0,88 (3H/t/CH&sub3;); 1,1 bis 1,5 (22H/m/8CH&sub2;/2CH&sub3;); 1,6 bis 1,9 (2H/m/CH&sub2;); 2,5 bis 2,8 (4H/m/2CH&sub2;); 2,8 bis 3,1 (4H/m/2CH&sub2;); 4,01 (2H/t/CH&sub2;); 4,13 (4H/q/2CH&sub2;); 6,58 (1H/s/OH); 6,8 bis 7,3 (6H/m/Aromat-H)

MS (FAB) : 539 (M-H)&supmin;

Bezugsbeispiel 12 Synthese von 2-Isopentyloxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-biphenyl

Zu 5 ml einer DMF-Lösung mit einem Gehalt an 200 mg (0,5181 mMol) 2,2'-Dihydroxy- 5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-biphenyl und 646,5 ul (5,181 mMol) Isopentylbromid gab man 85,8 mg (0,6217 mMol) wasserfreies Kaliumcarbonat und eine geringe Menge Kupferpulver und rührte die erhaltene Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung filtrierte man durch Absaugen durch Celite, um die Feststoffe zu entfernen, und wusch das Filtrat mit Ethylacetat. Nachdem man das Lösungsmittel im Filtrat unter vermindertem Druck abgedampft hatte, löste man den eingedampften Rückstand in Chloroform. Diese Lösung wusch man mit verdünnter Salzsäure, verdünntem wäßrigem Natriumbicarbonat, Wasser und einer wäßrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge und trocknete durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat. Den Rückstand, den man nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhalten hatte, reinigte man durch Chromatographie auf einer Silicagel-Säule (mit 20 g WAKO-Gel C-200, Eluierungsmittel: Toluol und Toluol/Ethylacetat im Verhältnis von 100/1 und 50/1), um 208,2 mg (0,456 mMol, 88 %) 2-Isopentyloxy-2'-hydroxy-5,5,-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)- biphenyl als öliges Produkt zu erhalten.

¹H-NMR (CDCl&sub3;)

δ (ppm):

0,86 (6H/d/2CH&sub3;); 1,24 (6H/t/2CH&sub3;); 1,5 bis 1,8 (3H/m/CH&sub2;.CH); 2,5 bis 2,8 (4H/m/2CH&sub2;); 2,8 bis 3,1 (4H/m/2CH&sub2;); 4,04 (2H/t/CH&sub2;); 4,13 (4H/q/2CH&sub2;); 6,55 (1H/s/OH); 6,8 bis 7,3 (6H/m/Aromat-H)

MS (FAB) : 455 (M-H)&supmin;

Bezugsbeispiel 13 Synthese von 2-(3-Ethoxycarbonylpropoxy)-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)- biphenyl

Zu 5 ml einer DMF-Lösung mit einem Gehalt an 200 mg (0,5181 mMol) 2,2'-Dihydroxy- 5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-biphenyl und 780,5 ul (5,181 mMol) 4-Brombuttersäureethylester gab man 85,8 mg (0,6217 mMol) wasserfreies Kaliumcarbonat und eine geringe Menge Kupferpulver und rührte die erhaltene Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung filtrierte man durch Absaugen durch Celite, um die Feststoffe zu entfernen, und wusch das Filtrat mit Ethylacetat. Nachdem man das Lösungsmittel im Filtrat unter vermindertem Druck abgedampft hatte, löste man den eingedampften Rückstand in Chloroform. Diese Lösung wusch man mit verdünnter Salzsäure, verdünntem wäßrigem Natriumbicarbonat, Wasser und einer wäßrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge und trocknete durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat. Den Rückstand, den man nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhalten hatte, reinigte man durch Chromatographie auf einer Silicagel-Säule (mit 20 g WAKO-Gel C-200, Eluierungsmittel: Toluol und Toluol/Ethylacetat im Verhältnis von 50/1, 30/1, 20/1, 10/1, 9/1 und 8/1), um 100,7 mg (0,2014 mMol, 39 %) 2-(3-Ethoxycarbonylpropoxy)-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-biphenyl als öliges Produkt zu erhalten.

¹H-NMR (CDCl&sub3;)

δ (ppm):

1,22 (3H/t/CH&sub3;); 1,23 (6H/t/2CH&sub3;); 1,8 bis 2,2 (2H/m/CH&sub2;); 2,2 bis 2,5 (2H/m/CH&sub2;); 2,5 bis 2,8 (4H/m/2CH&sub2;); 2,8 bis 3,1 (4H/m/2CH&sub2;); 3,9 bis 4,3 (8H/m/4CH&sub2;); 6,24 (1H/s/OH); 6,8 bis 7,3 (6H/m/Aromat-H)

MS (FAB) : 499 (M-H)&supmin;

Bezugsbeispiel 14 Synthese von 2-Phenethyloxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-biphenyl

Zu 5 ml einer DMF-Lösung mit einem Gehalt an 200 mg (0,5181 mMol) 2,2'-Dihydroxy- 5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-biphenyl und 707,6 ul (5,181 mMol) Phenethylbromid gab man 85,8 mg (0,6217 mMol) wasserfreies Kaliumcarbonat und eine geringe Menge Kupferpulver und rührte die erhaltene Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung filtrierte man durch Absaugen durch Celite, um die Feststoffe zu entfernen, und wusch das Filtrat mit Ethylacetat. Nachdem man das Lösungsmittel im Filtrat unter vermindertem Druck abgedampft hatte, löste man den eingedampften Rückstand in Chloroform. Diese Lösung wusch man mit verdünnter Salzsäure, verdünntem wäßrigem Natriumbicarbonat, Wasser und einer wäßrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge und trocknete durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat. Den Rückstand, den man nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhalten hatte, reinigte man durch Chromatographie auf einer Silicagel-Säule (mit 20 g WAKO-Gel C-200, Eluierungsmittel: Toluol und Toluol/Ethylacetat im Verhältnis von 100/1 und 50/1), um 218,1 mg (0,4451 mMol, 86 %) 2-Phenethyloxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)- biphenyl als öliges Produkt zu erhalten.

¹H-NMR (CDCl&sub3;)

δ (ppm):

1,23 (6H/t/2CH&sub3;); 2,5 bis 2,8 (4H/m/2CH&sub2;); 2,8 bis 3,1 (6H/m/3CH&sub2;); 4,12 (2H/q/CH&sub2;); 4,13 (2H/q/CH&sub2;); 4,20 (2H/t/CH&sub2;); 6,20 (1H/s/OH); 6,8 bis 7,3 (11H/m/Aromat-H)

MS (FAB) : 489 (M-H)&supmin;

Bezugsbeispiel 15 Synthese von 2-Cyclohexyloxy-5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-biphenyl

Zu 5 ml einer DMF-Lösung mit einem Gehalt an 200 mg (0,5181 mMol) 2,2'-Dihydroxy- 5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-biphenyl und 644,5 ul (5,181 mMol) Cyclohexylbromid gab man 85,8 mg (0,6217 mMol) wasserfreies Kaliumcarbonat und eine geringe Menge Kupferpulver und rührte die erhaltene Mischung 41 h bei Raumtemperatur, weitere 5 h bei 70 ºC und 8 h bei 100 ºC. Die Reaktionsmischung filtrierte man durch Absaugen durch Celite, um die Feststoffe zu entfernen, und wusch das Filtrat mit Ethylacetat. Nachdem man das Lösungsmittel im Filtrat unter vermindertem Druck abgedampft hatte, löste man den eingedampften Rückstand in Chloroform. Diese Lösung wusch man mit verdünnter Salzsäure, verdünntem wäßrigem Natriumbicarbonat, Wasser und einer wäßrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge und trocknete durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat. Den Rückstand, den man nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhalten hatte, reinigte man durch Chromatographie auf einer Silicagel-Säule (mit 20 g WAKO-Gel C-200, Eluierungsmittel: Toluol und Toluol/Ethylacetat im Verhältnis von 1000/1 und 500/1) und reinigte weiter durch Chromatographie auf einer Silicagel-Säule (mit 15 g WAKO-Gel C-200, Eluierungsmittel: Hexan und Hexan/Ethylacetat im Verhältnis von 50/1, 30/1, 15/1 und 12/1), um 28,3 (0,0605 mMol, 12 %) 2-Cyclohexyloxy-2'-hydroxy- 5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-biphenyl als öliges Produkt zu erhalten,

¹H-NMR (CDCl&sub3;)

δ (ppm):

1,23 (6H/t/2CH&sub3;); 1,0 bis 2,0 (10H/m/Cyclohexyl-5CH&sub2;); 2,5 bis 2,8 (4H/m/2CH&sub2;); 2,8 bis 3,1 (4H/m/2CH&sub2;); 4,13 (4H/q/2CH&sub2;); 4,0 bis 4,6 (1H/m/Cyclohexyl-CH); 6,8 bis 7,3 (6H/m/Aromat-H)

MS (FAB) : 467 (M-H)&supmin;

Beispiel 1 Synthese von 2-Benzyloxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-carboxyethyl)-biphenyl

Zu 0,5 ml einer Ethanol-Lösung mit einem Gehalt an 110 mg (0,2311 mMol) 2- Benzyloxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-biphenyl, das man in Bezugsbeispiel 1 erhalten hatte, gab man 762,4 ul (0,7626 mMol) 1 n Natriumhydroxid-Lösung und rührte die Mischung 4 h lang. Das Lösungsmittel der Reaktionsmischung dampfte man unter vermindertem Druck ab und gab zu dem erhaltenen eingedampften Rückstand Wasser. Die Lösung wusch man mit Ether und säuerte sie danach unter Verwendung von 1 n Salzsäure und danach 0,1 n Salzsäure bis zu einen pH-Wert von etwa 3 an. Den dadurch gebildeten Niederschlag extrahierte man mit Ethylacetat, wusch den Extrakt mit Wasser und danach mit wäßrigem Natriumchlorid und trocknete danach durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 73 mg (0,1738 mMol, 75 %) 2-Benzyloxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-carboxyethyl)-biphenyl als öliges Produkt.

¹H-NMR (CDCl&sub3;)

δ (ppm):

2,5 bis 2,8 (4H/m/2CH&sub2;); 2,8 bis 3,1 (4H/m/2CH&sub2;); 5,10 (2H/s/CH&sub2;); 6,8 bis 7,3 (11H/m/Aromat-H)

MS (FAB) : 419 (M-H)&supmin;

Beispiel 2 Synthese von 2-(2-Fluor-4-brombenzyloxy)-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-carboxyethyl)-biphenyl

Zu 5,1 ml einer Ethanol-Lösung mit einem Gehaltan 182,5 mg (0,3186 mMol) 2-(2-Fluor- 4-brombenzyloxy)-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-biphenyl, das man in Bezugsbeispiel 2 erhalten hatte, gab man 1,27 ml (1,27 mMol) 1 n Natriumhydroxid- Lösung und rührte die Mischung bei Raumtemperatur 50 h lang. Nach 40 h nach Beginn der Reaktion gab man weitere 1,27 ml (1,27 mMol) 1 n Natriumhydroxid-Lösung zu und rührte bei Raumtemperatur 50 h. Das Lösungsmittel der Reaktionsmischung dampfte man unter vermindertem Druck ab und gab zu dem erhaltenen eingedampften Rückstand eine Wassermenge zu. Die erhaltene Lösung wusch man mit Ether und säuerte sie danach unter Verwendung von 1 n Salzsäure und danach 0,1 n Salzsäure bis zu einen pH-Wert von etwa 3 an. Den dadurch gebildeten Niederschlag extrahierte man mit Ethylacetat, wusch den Extrakt mit Wasser und danach mit wäßrigem Natriumchlorid und trocknete danach durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 150,5 mg (0,2912 mMol, 91 %) 2-(2-Fluor-4-brombenzyloxy)-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2- carboxyethyl)-biphenyl als öliges Produkt.

¹H-NMR (CDCl&sub3;)

δ (ppm):

2,5 bis 2,8 (4H/m/2CH&sub2;); 2,8 bis 3,1 (4H/m/2CH&sub2;); 5,00 (2H/s/CH&sub2;); 6,8 bis 7,3 (9H/m/Aromat-H)

MS (FAB) : 515 (M-H)&supmin;

Beispiel 3 Synthese von 2-Cyclohexylmethoxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-carboxyethyl)-biphenyl

Zu 3,1 ml einer Ethanol-Lösung mit einem Gehalt an 93,3 mg (0,1936 mMol) 2- Cyclohexylmethoxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-biphenyl, das man in Bezugsbeispiel 3 erhalten hatte, gab man 0,744 ml (0,744 mMol) 1 n Natriumhydroxid und rührte die Mischung bei Raumtemperatur 50 h. Nach 40 h von Beginn der Reaktion gab man weitere 0,744 ml (0,744 mMol) 1 n Natriumhydroxid-Lösung zu. Das Lösungsmittel der Reaktionsmischung dampfte man unter vermindertem Druck ab und gab zu dem erhaltenen eingedampften Rückstand Wasser. Die erhaltene Lösung wusch man mit Ether und säuerte sie danach unter Verwendung von 1 n Salzsäure und danach 0,1 n Salzsäure bis auf einen pH-Wert von etwa 3 an. Den dadurch gebildeten Niederschlag extrahierte man mit Ethylacetat, wusch den Extrakt mit Wasser und danach mit wäßrigem Natriumchlorid und trocknete danach durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 72,8 mg (0,1709 mMol, 88 %) 2-Cyclohexylmethoxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-carboxyethyl)-biphenyl als öliges Produkt.

¹H-NMR (MeOH-d&sub4;)

δ (ppm):

0,6 bis 2,0 (11H/m/Cyclohexyl-H); 2,4 bis 2,7 (4H/m/2CH&sub2;); 2,7 bis 3,0 (4H/m/2CH&sub2;); 3,73 (2H/d/2CH&sub2;); 6,7 bis 7,2 (6H/m/Aromat-H)

MS (FAB) : 425 (M-H)&supmin;

Beispiel 4 Synthese von 2-(Tetrahydro-2H-pyran-2yl)-methoxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-carboxyethyl)-biphenyl

Zu 3,67 ml einer Ethanol-Lösung mit einem Gehalt an 91,8 mg (0,1836 mMol) 2-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-methoxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)- biphenyl, das man in Bezugsbeispiel 4 erhalten hatte, gab man 0,734 ml (0,734 mMol) 1 n Natriumhydroxid und rührte die Mischung bei Raumtemperatur 28 h. Nach 18 h ab Beginn der Reaktion gab man weitere 0,734 ml (0,734 mMol) 1 n Natriumhydroxid-Lösung zu. Das Lösungsmittel der Reaktionsmischung dampfte man unter vermindertem Druck ab und gab zu dem erhaltenen eingedampften Rückstand Wasser. Die erhaltene Lösung wusch man mit Ether und säuerte sie danach unter Verwendung von 1 n Salzsäure und danach 0,1 n Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 3 an. Den dadurch gebildeten Niederschlag extrahierte man mit Ethylacetat, wusch den Extrakt mit Wasser und danach mit wäßrigem Natriumchlorid und trocknete danach durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 76,3 mg (0,1783 mMol, 97 %) 2-(Tetrahydro-2H-yl)-methoxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-carboxyethyl)-biphenyl als öliges Produkt.

¹H-NMR (CDCl&sub3;)

δ (ppm):

1,1 bis 2,0 (6H/m/3CH&sub2;); 2,5 bis 2,8 (4H/m/2CH&sub2;); 2,8 bis 3,1 (4H/m/2CH&sub2;); 3,2 bis 3,8 (2H/m/CH&sub2;); 3,9 bis 4,2 (3H/m/CH&sub2;.CH); 6,7 bis 7,3 (6H/m/Aromat-H)

MS (FAB) : 427 (M-H)&supmin;

Beispiel 5 Synthese von 2-Propoxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-carboxyethyl)-biphenyl

Zu 2,79 ml einer Ethanol-Lösung mit einem Gehalt an 149,5 mg (0,3493 mMol) 2-Propoxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-biphenyl, das man in Bezugsbeispiel 5 erhalten hatte, gab man 2,79 ml (2,79 mMol) 1 n Natriumhydroxid und rührte die Mischung bei Raumtemperatur 22 h. Das Lösungsmittel der Reaktionsmischung dampfte man unter vermindertem Druck ab und gab zu dem erhaltenen eingedampften Rückstand Wasser. Die erhaltene Lösung wusch man mit Ether und säuerte sie danach unter Verwendung von 1 n Salzsäure und danach von 0,1 n Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 3 an. Den dadurch gebildeten Niederschlag extrahierte man mit Ethylacetat, wusch den Extrakt mit Wasser und danach mit wäßrigem Natriumchlorid und trocknete danach durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 124,7 mg (0,3352 mMol, 96 %) 2-Propoxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-carboxyethyl)-biphenyl als öliges Produkt.

¹H-NMR (CDCl&sub3;)

δ (ppm):

0,94 (3H/t/CH&sub3;); 1,76 (2H/m/CH&sub2;); 2,5 bis 2,8 (4H/m/2CH&sub2;); 2,8 bis 3,1 (4H/m/2CH&sub2;); 4,00 (2H/t/CH&sub2;); 6,8 bis 7,3 (6H/m/Aromat-H)

MS (FAB) : 371 (M-H)&supmin;

Beispiel 6 Synthese von 2-Butoxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-carboxyethyl)-biphenyl

Zu 3,1 ml einer Ethanol-Lösung mit einem Gehalt an 84,5 mg (0,1912 mMol) 2-Butoxy- 2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-biphenyl, das man in Bezugsbeispiel 6 erhalten hatte, gab man 0,765 ml (0,765 mMol) 1 n Natriumhydroxid und rührte die Mischung bei Raumtemperatur 50 h. Nach 40 h ab Beginn der Reaktion gab man weitere 0,765 ml (0,765 mMol) 1 n Natriumhydroxid-Lösung zu. Das Lösungsmittel der Reaktionsmischung dampfte man unter vermindertem Druck ab und gab zu dem erhaltenen eingedampften Rückstand Wasser zu. Die erhaltene Lösung wusch man mit Ether und säuerte sie danach unter Verwendung von 1 n Salzsäure und danach 0,1 n Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 3 an. Den dadurch gebildeten Niederschlag exträhierte man mit Ethylacetat, wusch den Extrakt mit Wasser und danach mit wäßrigem Natriumchlorid und trocknete danach durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 70,1 mg (0,1816 mMol, 95 %) 2-Butoxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-carboxyethyl)- biphenyl als öliges Produkt.

¹H-NMR (CDCl&sub3;)

δ (ppm):

0,89 (3H/t/CH&sub3;); 1,2 bis 1,9 (4H/m/2CH&sub2;); 2,5 bis 2,8 (4H/m/2CH&sub2;); 2,8 bis 3,1 (4H/m/2CH&sub2;); 4,05 (2H/t/CH&sub2;); 6,8 bis 7,3 (6H/m/Aromat-H)

MS (FAB) : 385 (M-H)&supmin;

Beispiel 7 Synthese von 2-Pentyloxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-carboxyethyl)-biphenyl

Zu 1,16 ml einer Ethanol-Lösung mit einem Gehalt an 88,2 mg (0,1934 mMol) 2-Pentyloxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-biphenyl, das man in Bezugsbeispiel 7 erhalten hatte, gab man 0,580 ml (0,580 mMol) 1 n Natriumhydroxid und rührte die Mischung bei Raumtemperatur 10,5 h. Nach 5,5 h ab Beginn der Reaktion gab man weitere 0,1934 ml (0,1934 mMol) 1 n Natriumhydroxid-Lösung und Methanol (1,16 ml) zu, rührte die Mischung danach 2 h und weiter 3 h bei 60 ºC. Das Lösungsmittel der Reaktionsmischung dampfte man unter vermindertem Druck ab und gab zu dem erhaltenen eingedampften Rückstand Wasser zu. Die erhaltene Lösung wusch man mit Ether und säuerte sie danach unter Verwendung von 1 n Salzsäure und danach 0,1 n Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 3 an. Den dadurch gebildeten Niederschlag extrahierte man mit Ethylacetat, wusch den Extrakt mit Wasser und danach mit wäßrigem Natriumchlorid und trocknete danach durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 71 mg (0,1775 mMol, 92 %) 2-Pentyloxy-2'-hydroxy-5,5'-bis- (2-carboxyethyl)-biphenyl als öliges Produkt.

¹H-NMR (CDCl&sub3;)

δ (ppm):

0,85 (3H/t/CH&sub3;); 1,2 bis 1,5 (4H/m/2CH&sub2;); 1,5 bis 1,9 (2H/m/2CH&sub2;); 2,5 bis 2,8 (4H/m/2CH&sub2;); 2,8 bis 3,1 (4H/m/2CH&sub2;); 4,03 (2H/t/CH&sub2;); 6,8 bis 7,3 (6H/m/Aromat-H)

MS (FAB) : 399 (M-H)&supmin;

Beispiel 8 Synthese von 2-Hexyloxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-carboxyethyl)-biphenyl

Zu 1,01 ml einer Ethanol-Lösung mit einem Gehalt an 79,2 mg (0,1685 mMol) 2-Hexyloxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-biphenyl, das man in Bezugsbeispiel 8 erhalten hatte, gab man 0,506 ml (0,506 mMol) 1 n Natriumhydroxid und rührte die Mischung bei Raumtemperatur 20 h. Nach 5,5 h ab Beginn der Reaktion gab man weitere 0,168 ml (0,168 mMol) 1 n Natriumhydroxid-Lösung und Methanol (1,01 ml) zu und rührte 14,5 h. Das Lösungsmittel der Reaktionsmischung dampfte man unter vermindertem Druck ab und gab zu dem erhaltenen eingedampften Rückstand Wasser zu. Die erhaltene Lösung wusch man mit Ether und säuerte danach unter Verwendung von 1 n Salzsäure und danach von 0,1 n Salzsäure bis auf einen pH-Wert von etwa 3 an. Den dadurch gebildeten Niederschlag extrahierte man mit Ethylacetat, wusch den Extrakt mit Wasser und danach mit wäßrigem Natriumchlorid und trocknete danach durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 67,6 mg (0,1633 mMol, 97 %) 2-Hexyloxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-carboxyethyl)-biphenyl als öliges Produkt.

¹H-NMR (CDCl&sub3;)

δ (ppm):

0,84 (3H/t/CH&sub3;); 1,1 bis 1,5 (6H/m/3CH&sub2;); 1,5 bis 1,9 (2H/m/CH&sub2;); 2,5 bis 2,8 (4H/m/2CH&sub2;); 2,8 bis 3,1 (4H/m/2CH&sub2;); 4,04 (2H/t/CH&sub2;); 6,8 bis 7,3 (6H/m/Aromat-H)

MS (FAB) : 413 (M-H)&supmin;

Beispiel 9 Synthese von 2-Heptyloxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-carboxyethyl)-biphenyl

Zu 2,5 ml einer Methanol-Lösung mit einem Gehalt an 74,3 mg (0,1535 mMol) 2-Heptyloxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-biphenyl, das man in Bezugsbeispiel 9 erhalten hatte, gab man 0,614 ml (0,614 mMol) 1 n Natriumhydroxid und rührte die Mischung bei Raumtemperatur 54 h. Nach 44 h ab dem Beginn der Reaktion gab man weitere 0,614 ml (0,614 mMol) 1 n Natriumhydroxid-Lösung zu und rührte 10 h. Das Lösungsmittel der Reaktionsmischung dampfte man unter vermindertem Druck ab und gab zu dem erhaltenen eingedampften Rückstand Wasser zu. Die erhaltene Lösung wusch man mit Ether und säuerte sie danach unter Verwendung von 1 n Salzsäure und danach von 0,1 n Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 3 an. Den dadurch gebildeten Niederschlag extrahierte man mit Ethylacetat, wusch den Extrakt mit Wasser und danach mit wäßrigem Natriumchlorid und trocknete danach durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 63,2 mg (0,1477 mMol, 96 %) 2-Heptyloxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-carboxyethyl)-biphenyl als öliges Produkt.

¹H-NMR (CDCl&sub3;)

δ (ppm):

0,85 (3H/t/CH&sub3;); 1,1 bis 1,5 (8H/m/4CH&sub2;); 1,5 bis 1,9 (2H/m/CH&sub2;); 2,5 bis 2,8 (4H/m/2CH&sub2;); 2,8 bis 3,1 (4H/m/2CH&sub2;); 4,04 (2H/t/CH&sub2;); 6,8 bis 7,3 (6H/m/Aromat-H)

MS (FAB) : 427 (M-H)&supmin;

Beispiel 10 Synthese von 2-Octyloxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-carboxyethyl)-biphenyl

Zu 3,17 ml einer Methanol-Lösung mit einem Gehalt an 197,1 mg (0,3597 mMol) 2-Octyloxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-biphenyl, das man in Bezugsbeispiel 10 erhalten hatte, gab man 3,17 ml (3,17 mMol) 1 n Natriumhydroxid-Lösung und rührte die Mischung bei Raumtemperatur 22,5 h. Das Lösungsmittel der Reaktionsmischung dampfte man unter vermindertem Druck ab und gab zu dem erhaltenen eingedampften Rückstand Wasser zu. Die erhaltene Lösung wusch man mit Ether und säuerte sie danach unter Verwendung von 1 n Salzsäure und danach von 0,1 n Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 3 an. Den dadurch gebildeten Niederschlag extrahierte man mit Ethylacetat, wusch den Extrakt mit Wasser und danach mit wäßrigem Natriumchlorid und trocknete danach durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 173,2 mg (0,3917 mMol, 99 %) 2-Octyloxy-2'-hydroxy- 5,5'-bis-(2-carboxyethyl)-biphenyl als öliges Produkt.

¹H-NMR (CDCl&sub3;)

δ (ppm):

0,86 (3H/t/CH&sub3;); 1,1 bis 1,5 (10H/m/5CH&sub2;); 1,5 bis 1,9 (2H/m/CH&sub2;); 2,5 bis 2,8 (4H/m/2CH&sub2;); 2,8 bis 3,1 (4H/m/2CH&sub2;); 4,03 (2H/t/CH&sub2;); 6,8 bis 7,3 (6H/m/Aromat-H)

MS (FAB) : 441 (M-H)&supmin;

Beispiel 11 Synthese von 2-Undecyloxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-carboxyethyl)-biphenyl

Zu 3,24 ml einer Ethanol-Lösung mit einem Gehalt an 218,6 mg (0,4048 mMol) 2-Undecyloxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-biphenyl, das man in Bezugsbeispiel 19 erhalten hatte, gab man 3,24 ml (3,24 mMol) 1 n Natriumhydroxid- Lösung und rührte die Mischung bei Raumtemperatur 22,5 h. Das Lösungsmittel der Reaktionsmischung dampfte man unter vermindertem Druck ab und gab zu dem erhaltenen eingedampften Rückstand Wasser zu. Die erhaltene Lösung wusch man mit Ether und säuerte sie danach unter Verwendung von 1 n Salzsäure und danach von 0,1 n Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 3 an. Den dadurch gebildeten Niederschlag extrahierte man mit Ethylacetat, wusch den Extrakt mit Wasser und danach mit wäßrigem Natriumchlorid und trocknete danach durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 191,9 mg (0,3965 mMol, 98 %) 2-Undecyloxy-2'-hydroxy- 5,5'-bis-(2-carboxyethyl)-biphenyl als öliges Produkt.

¹H-NMR (CDCl&sub3;)

δ (ppm):

0,88 (3H/t/CH&sub3;); 1,1 bis 1,5 (16H/m/8CH&sub2;); 1,5 bis 1,9 (2H/m/CH&sub2;); 2,5 bis 2,8 (4H/m/2CH&sub2;); 2,8 bis 3,1 (4H/m/2CH&sub2;); 4,04 (2H/t/CH&sub2;); 6,8 bis 7,3 (6H/m/Aromat-H)

MS (FAB) : 483 (M-H)&supmin;

Beispiel 12 Synthese von 2-Isopentyloxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-carboxyethyl)-biphenyl

Zu 3,09 ml einer Ethanol-Lösung mit einem Gehalt an 176,1 mg (0,3862 mMol) 2-Isopentyloxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-biphenyl, das man in Bezugsbeispiel 12 erhalten hatte, gab man 3,09 ml (3,09 mMol) 1 n Natriumhydroxid- Lösung und rührte die Mischung bei Raumtemperatur 22,5 h. Das Lösungsmittel der Reaktionsmischung dampfte man unter vermindertem Druck ab und gab zu dem erhaltenen eingedampften Rückstand Wasser zu. Die erhaltene Lösung wusch man mit Ether und säuerte sie danach unter Verwendung von 1 n Salzsäure und danach von 0,1 n Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 3 an. Den dadurch gebildeten Niederschlag extrahierte man mit Ethylacetat, wusch den Extrakt mit Wasser und danach mit wäßrigem Natriumchlorid und trocknete danach durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 153,1 mg (0,3828 mMol, 99 %) 2-Isopentyloxy-2'- hydroxy-5,5'-bis-(2-carboxyethyl)-biphenyl als öliges Produkt.

¹H-NMR (CDCl&sub3;)

δ (ppm):

0,88 (6H/d/(CH&sub3;)&sub2;); 1,6 bis 1,9 (3H/m/CH&sub2;.CH); 2,5 bis 2,8 (4H/m/2CH&sub2;); 2,8 bis 3,1 (4H/m/2CH&sub2;); 4,06 (2H/t/CH&sub2;); 6,8 bis 7,3 (6H/m/Aromat-H)

MS (FAB) : 399 (M-H)&supmin;

Beispiel 13 Synthese von 2-(3-Carboxypropoxy)-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-carboxyethyl)-biphenyl

Zu 6,9 ml einer Ethanol-Lösung mit einem Gehalt an 86,3 mg (0,1726 mMol) 2-(3- Ethoxycarbonylpropoxy)-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-biphenyl, das man in Bezugsbeispiel 13 erhalten hatte, gab man 1,38 ml (1,38 mMol) 1 n Natriumhydroxid- Lösung und rührte die Mischung bei Raumtemperatur 63 h. Das Lösungsmittel der Reaktionsmischung dampfte man unter vermindertem Druck ab und gab zu dem erhaltenen eingedampften Rückstand Wasser zu. Die erhaltene Lösung wusch man mit Ether und säuerte sie danach unter Verwendung von 1 n Salzsäure und danach von 0,1 n Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 3 an. Den dadurch gebildeten Niederschlag extrahierte man mit Ethylacetat, wusch den Extrakt mit Wasser und danach mit wäßrigem Natriumchlorid und trocknete danach durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 67,7 mg (0,1627 mMol, 94 %) 2-(3-Carboxypropoxy)-2'- hydroxy-5,5'-bis-(2-carboxyethyl)-biphenyl als öliges Produkt.

¹H-NMR (MeOH-d&sub4;)

δ (ppm):

1,8 bis 2,1 (2H/m/CH&sub2;); 2,2 bis 2,5 (2H/m/CH&sub2;); 2,5 bis 2,8 (4H/m/2CH&sub2;); 2,8 bis 3,1 (4H/m/2CH&sub2;); 3,97 (2H/t/CH&sub2;); 6,7 bis 7,2 (6H/m/Aromat-H)

MS (FAB) : 415 (M-H)&supmin;

Beispiel 14 Synthese von 2-Phenethyloxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-carboxyethyl)-biphenyl

Zu 12,2 ml einer Ethanol-Lösung mit einem Gehalt an 186,6 mg (0,3808 mMol) 2-Phenethyloxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-biphenyl, das man in Bezugsbeispiel 14 erhalten hatte, gab man 3,05 ml (3,05 mMol) 1 n Natriumhydroxid- Lösung und rührte die Mischung bei Raumtemperatur 22 h. Das Lösungsmittel der Reaktionsmischung dampfte man unter vermindertem Druck ab und gab zu dem erhaltenen eingedampften Rückstand Wasser zu. Die erhaltene Lösung wusch man mit Ether und säuerte sie danach unter Verwendung von 1 n Salzsäure und danach von 0,1 n Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 3 an. Den dadurch gebildeten Niederschlag extrahierte man mit Ethylacetat, wusch den Extrakt mit Wasser und danach mit wäßrigem Natriumchlorid und trocknete danach durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 158,7 mg (0,3656 mMol, 96 %) 2-Phenethyloxy-2'- hydroxy-5,5'-bis-(2-carboxyethyl)-biphenyl als öliges Produkt.

¹H-NMR (CDCl&sub3;)

δ (ppm):

2,5 bis 2,8 (4H/m/2CH&sub2;); 2,8 bis 3,1 (6H/m/3CH&sub2;); 4,22 (2H/t/CH&sub2;); 6,8 bis 7,3 (11H/m/Aromat-H)

MS (FAB) : 433 (M-H)&supmin;

Beispiel 15 Synthese von 2-Cyclohexyloxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-carboxyethyl)-biphenyl

Zu 1,32 ml einer Ethanol-Lösung mit einem Gehalt an 24,6 mg (0,0526 mMol) 2-Cyclohexyloxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-biphenyl, das man in Bezugsbeispiel 15 erhalten hatte, gab man 0,263 ml (0,263 mMol) 1 n Natriumhydroxid- Lösung und rührte die Mischung bei Raumtemperatur 47 h. Das Lösungsmittel der Reaktionsmischung dampfte man unter vermindertem Druck ab und gab zu dem erhaltenen eingedampften Rückstand Wasser zu. Die erhaltene Lösung wusch man mit Ether und säuerte sie danach unter Verwendung von 1 n Salzsäure und danach von 0,1 n Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 3 an. Den dadurch gebildeten Niederschlag extrahierte man mit Ethylacetat, wusch den Extrakt mit Wasser und danach mit wäßrigem Natriumchlorid und trocknete danach durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 21,6 mg (0,0524 mMol, 99 %) 2-Cyclohexyloxy-2'- hydroxy-5,5'-bis-(2-carboxyethyl)-biphenyl als öliges Produkt.

¹H-NMR (CDCl&sub3;)

δ (ppm):

1,0 bis 2,0 (10H/m/Cyclohexyl-5CH&sub2;); 2,5 bis 2,8 (4H/m/2CH&sub2;); 2,8 bis 3,1 (4H/m/2CH&sub2;); 4,0 bis 4,4 (1H/m/Cyclohexyl.CH); 6,8 bis 7,3 (6H/m/Aromat-H)

MS (FAB) : 411 (M-H)&supmin;

Bezugsbeispiel 16 Synthese von 2-Methoxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-biphenyl

Zu 5 ml einer DMF-Lösung mit einem Gehalt an 200 mg (0,5181 mMol) 2,2'Dihydroxy- 5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-biphenyl und 0,3292 ml (5,181 mMol) Methyljodid gab man 85,8 mg (0,6217 mMol) wasserfreies Kaliumcarbonat und eine geringe Menge Kupferpulver und rührte die erhaltene Mischung 2 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung filtrierte man durch Absaugen durch Celite, um die Feststoffe zu entfernen, und wusch das Filtrat mit Ethylacetat. Nachdem man das Lösungsmittel im Filtrat unter vermindertem Druck abgedampft hatte, löste man den eingedampften Rückstand in Chloroform. Diese Lösung wusch man mit verdünnter Salzsäure, verdünntem wäßrigem Natriumbicarbonat, Wasser und wäßriger Natriumchlorid-Lösung in dieser Reihenfolge und trocknete durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat. Den erhaltenen Rückstand nach dem Abdampfen des Lösungsmittels reinigte man durch Chromatographie auf einer Silicagel-Säule (mit 20 g WAKO-Gel C-200, Eluierungsmittel: Toluol und Toluol/Ethylacetat im Verhältnis von 25/1), um 188,9 mg (0,4723 mMol, 91 %) 2-Methoxy-2'- hydroxy-5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-biphenyl als öliges Produkt zu erhalten.

¹H-NMR (CDCl&sub3;)

δ (ppm):

1,24 (6H/t/2CH&sub3;); 2,62 (4H/t/2CH&sub2;); 2,9 bis 3,0 (4H/m/2CH&sub2;); 3,87 (3H/s/CH&sub3;); 4,13 (4H/q/2CH&sub2;); 6,13 (1H/s/OH); 6,9 bis 7,3 (6H/m/Aromat-H)

MS (FAB) : 400 (M&spplus;)

Bezugsbeispiel 17 Synthese von 2-Ethoxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-biphenyl

Zu 5 ml einer DMF-Lösung mit einem Gehalt an 200 mg (0,5181 mMol) 2,2'-Dihydroxy- 5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-biphenyl und 0,423 ml (5,181 mMol) Ethyljodid gab man 85,8 mg (0,6217 mMol) wasserfreies Kaliumcarbonat und eine geringe Menge Kupferpulver und rührte die erhaltene Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung filtrierte man durch Absaugen durch Celite, um die Feststoffe zu entfernen, und wusch das Filtrat mit Ethylacetat. Nachdem man das Lösungsmittel im Filtrat unter vermindertem Druck abgedampft hatte, löste man den eingedampften Rückstand in Chloroform. Diese Lösung wusch man mit verdünnter Salzsäure, verdünntem wäßrigem Natriumbicarbonat, Wasser und wäßriger Natriumchlorid-Lösung in dieser Reihenfolge, und trocknete durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat. Den Rückstand, den man nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhalten hatte, reinigte man durch Chromatographie auf einer Silicagel-Säule (mit 20 g WAKO-Gel C-200, Eluierungsmittel: Toluol und Toluol/Ethylacetat im Verhältnis von 100/1 und 75/1), um 141,6 mg (0,3420 mMol, 66 %) 2-Ethoxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-biphenyl als öliges Produkt zu erhalten.

¹H-NMR (CDCl&sub3;)

δ (ppm):

1,24 (6H/t/2CH&sub3;); 1,36 (3H/t/CH&sub3;); 2,62 (2H/t/CH&sub2;); 2,63 (2H/t/CH&sub2;); 2,94 (2H/t/CH&sub2;); 2,95 (2H/t/CH&sub2;); 4,11 (2H/q/CH&sub2;); 4,13 (4H/q/2CH&sub2;) 6,66 (1H/s/OH); 6,9 bis 7,3 (6H/m/Aromat-H)

MS (FAB) : 414 (M&spplus;)

Beispiel 16 Synthese von 2-Methoxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-carboxyethyl)-biphenyl

Zu 10 ml einer Ethanol-Lösung mit einem Gehalt an 160,9 mg (0,4023 mMol) 2-Methoxy- 2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-biphenyl, das man in Bezugsbeispiel 16 erhalten hatte, gab man 3,22 ml (3,218 mMol) 1 n Natriumhydroxid-Lösung und rührte die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht. Das Lösungsmittel aus der Reaktionsmischung dampfte man unter vermindertem Druck ab und gab zu dem erhaltenen eingedampften Rückstand Wasser zu. Die erhaltene Lösung säuerte man unter Verwendung von 1 n Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 1 bis 2 an. Den dadurch gebildeten Niederschlag filtrierte man, wusch mit Wasser und trocknete danach. Die 135,6 mg (0,3942 mMol, 98 %) 2-Methoxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-carboxyethyl)-biphenyl erhielt man als weißen Feststoff.

¹H-NMR (CDCl&sub3;)

δ (ppm):

2,6 bis 2,7 (4H/m/2CH&sub2;); 2,9 bis 3,0 (4H/m/2CH&sub2;); 3,90 (3H/s/CH&sub3;); 6,9 bis 7,3 (6H/m/Aromat-H)

MS (FAB) : 344 (M&spplus;)

Beispiel 17 Synthese von 2-Ethoxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-carboxyethyl)-biphenyl

Zu 8 ml einer Ethanol-Lösung mit einem Gehalt an 139,3 mg (0,3365 mMol) 2-Ethoxy-2'- hydroxy-5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylethyl)-biphenyl, das man in Bezugsbeispiel 17 erhalten hatte, gab man 2,69 ml (2,692 mMol) 1 n Natriumhydroxid-Lösung und rührte die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht. Das Lösungsmittel der Reaktionsmischung dampfte man unter vermindertem Druck ab und gab zu dem erhaltenen eingedampften Rückstand Wasser zu. Die erhaltene Lösung säuerte man unter Verwendung von 1 n Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 1 bis 2 an. Den dadurch gebildeten Niederschlag filtrierte man, wusch mit Wasser und trocknete danach, um 95,1 mg (0,2656 mMol, 79 %) 2-Ethoxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-carboxyethyl)-biphenyl als weißes festes Produkt zu erhalten.

¹H-NMR (CDCl&sub3;)

δ (ppm):

1,38 (3H/t/CH&sub3;); 2,6 bis 2,7 (4H/m/2CH&sub2;); 2,9 bis 3,0 (4H/m/2CH&sub2;); 4,13 (2H/q/CH&sub2;); 6,9 bis 7,3 (6H/m/Aromat-H)

MS (FAB) : 358 (M&spplus;)

Bezugsbeispiel 18 Synthese von 2,2'-Dihydroxy-5,5'-bis-(3-carboxypropyl)-biphenyl

Eine Mischung von Pyridin (30 ml) und konzentrierter Salzsäure (30 ml) erwärmte man bei etwa 180 ºC 30 min. Eine bekannte Verbindung, 2,2'-Dimethoxy-5,5'-bis-(3- carboxypropyl)-biphenyl (1,2 g) gab man zu und erwärmte bei etwa 180 ºC unter Rühren über Nacht. Nach dem Abkühlen schüttete man die Reaktionsmischung in Eiswasser und extrahierte die Mischung mit Ethylacetat unter sauren Bedingungen mit Salzsäure. Die Ethylacetat-Schicht wusch man mit wäßrigem gesättigtem Natriumchlorid, trocknete durch Zugabe von wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampfte danach das Lösungsmittel unter verminderten Druck ab. Den Rückstand fällte man erneut durch Zugabe von Ethylacetat/Toluol aus, um 2,2'-Dihydroxy-5,5'-bis-(3-carboxypropyl)-biphenyl (1,01 g, 91 %) als weißes Pulver zu erhalten.

¹H-NMR (CD&sub3;OD)

δ (ppm):

1,8 bis 2,1 (4H/m/2CH&sub2;); 2,32 (4H/t/2CH&sub2;); 2,63 (4H/t/2CH&sub2;); 6,84 (2H/d/Aromat-H); 6,9 bis 7,2 (4H/m/Aromat-H)

MS (FAB) : 357 (M-H)&supmin;

Bezugsbeispiel 19 Synthese von 2,2'-Dihydroxy-5,5'-bis-(3-methoxycarbonylpropyl)-biphenyl

Thionylchlorid (0,208 ml, 2,793 mMol) gab man tropfenweise zu 2,2'-Dihydroxy-5,5'-bis- (3-carboxypropyl)-biphenyl (100 mg, 0,2793 mMol), das man in Bezugsbeispiel 18 erhalten hatte, gelöst in Methanol (2 ml) unter Kühlen. Die Reaktionsmischung rührte man mehrere Minuten und rührte sie weiter bei Raumtemperatur 1,5 h. Das Lösungsmittel in der Reaktionsmischung dampfte man unter vermindertem Druck ab und löste danach den Rückstand in Chloroform. Die Chloroform-Lösung wusch man mit wäßrigem Natriumbicarbonat, Wasser und wäßrigem Natriumchlorid in dieser Reihenfolge und trocknete danach durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat. Den Rückstand, den man durch Abdampfen des Lösungsmittels erhalten hatte, reinigte man durch Chromatographie auf einer Silicagel-Säule (mit 10 g WAKO-Gel C-200, Eluierungsmittel: Toluol und Toluol/Ethylacetat im Verhältnis von 20/1), um ein 101,2 mg (0,2622 mMol, 94 %) 2,2'- Dihydroxy-5,5'-bis-(3-methoxycarbonylpropyl)-biphenyl als öliges Produkt zu erhalten.

¹H-NMR (CDCl&sub3;)

δ (ppm):

1,95 (4H/m/2CH&sub2;); 2,35 (4H/t/2CH&sub2;); 2,63 (4H/t/2CH&sub2;); 3,62 (6H/s/2CH&sub3;); 6,07 (2H/s/2OH); 6,8 bis 7,3 (6H/m/Aromat-H)

MS (FAB) : 385 (M-H)&supmin;

Bezugsbeispiel 20 Synthese von 2,2'-Dihydroxy-5,5'-bis-(3-ethoxycarbonylpropyl)-biphenyl

Thionylchlorid (1,1 ml, 13,97 mMol) gab man tropfenweise unter Kühlung in 2,2'- Dihydroxy-5,5'-bis-(3-carboxypropyl)-biphenyl (500 mg, 1,3966 mMol), das man in Bezugsbeispiel 18 erhalten hatte, gelöst in Methanol (50 ml). Nach mehreren Minuten Rühren rührte man die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 2 h. Das Lösungsmittel in der Reaktionsmischung dampfte man unter vermindertem Druck ab und löste den Rückstand in Chloroform. Diese Lösung wusch man mit verdünntem wäßrigem Natriumbicarbonat, Wasser und wäßrigem Natriumchlorid in dieser Reihenfolge und trocknete durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat. Den Rückstand, den man nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhalten hatte, reinigte man durch Chromatographie auf einer Silicagel- Säule (mit 75 g WAKO-Gel C-200, Eluierungsmittel: Chloroform und Chloroform/Methanol im Verhältnis von 100/1), um 435 mg (1,0507 mMol, 75 %) 2,2'-Dihydroxy- 5,5'-bis-(3-ethoxycarbonylpropyl)-biphenyl als öliges Produkt zu erhalten.

¹H-NMR (CDCl&sub3;)

δ (ppm):

1,25 (6H/t/2CH&sub3;); 1,9 bis 2,1 (4H/m/2CH&sub2;); 2,35 (4H/t/2CH&sub2;); 2,65 (4H/t/2CH&sub2;); 4,09 (4H/t/2CH&sub2;); 5,86 (2H/s/2OH); 6,9 bis 7,2 (6H/m/Aromat-H)

MS (FAB) : 413 (M-H)&supmin;

Bezugsbeispiel 21 Synthese von 2-Benzyloxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(3-ethoxycarbonylpropyl)-biphenyl

Zu 5 ml einer DMF-Lösung mit einem Gehalt an 200 mg (0,4831 mMol) 2,2'-Dihydroxy- 5,5'-bis-(3-ethoxycarbonylpropyl)-biphenyl und 0,200 ml (1,681 mMol) Benzylbromid gab man 83 mg (0,6014 mMol) wasserfreies Kaliumcarbonat und eine geringe Menge Kupferpulver und rührte die erhaltene Mischung 1 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung filtrierte man durch Absaugen durch Celite, um die Feststoffe zu entfernen, und wusch das Filtrat mit Ethylacetat. Nachdem man das Lösungsmittel im Filtrat unter vermindertem Druck abgedampft hatte, löste man den eingedampften Rückstand in Chloroform. Diese Lösung wusch man mit verdünnter Salzsäure, verdünntem wäßrigem Natriumbicarbonat, Wasser und wäßriger Natriumchlorid-Lösung in dieser Reihenfolge und trocknete durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat. Den Rückstand, den man nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhalten hatte, reinigte man durch Chromatographie auf einer Silicagel-Säule (mit 20 g WAKO-Gel C-200, Eluierungsmittel: Chloroform), um 208 mg (0,4127 mMol, 85 %) angesäuertes (unter Verwendung von 1 n Salzsäure) 2- Benzyloxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-ethoxycarbonylpropyl)-biphenyl als öliges Produkt zu erhalten.

¹H-NMR (CDCl&sub3;)

δ (ppm):

1,24 (6H/t/2CH&sub3;); 1,7 bis 2,2 (4H/m/2CH&sub2;); 2,34 (4H/t/2CH&sub2;); 2,64 (4H/t/2CH&sub2;); 4,10 (2H/q/CH&sub2;); 4,12 (2H/q/CH&sub2;); 5,07 (2H/s/CH&sub2;); 6,32 (1H/s/OH); 6,8 bis 7,3 (11H/m/Aromat-H)

MS (FAB) : 503 (M-H)&supmin;

Bezugsbeispiel 22 Synthese von 2-(2-Fluor-4-brombenzyloxy)-2'-hydroxy-5,5'-bis-(3-methoxycarbonylpropyl)-biphenyl

Zu 5 ml einer DMF-Lösung mit einem Gehalt an 200 mg (0,5181 mMol) 2,2'-Dihydroxy- 5,5'-bis-(3-methoxycarbonylpropyl)-biphenyl und 0,731 ml (5,181 mMol) 2-Fluor-4- brombenzylbromid gab man 85,8 mg (0,6217 mMol) wasserfreies Kaliumcarbonat und rührte die erhaltene Mischung 2 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung filtrierte man durch Absaugen durch Celite, um die Feststoffe zu entfernen, und wusch das Filtrat mit Ethylacetat. Nachdem man das Lösungsmittel im Filtrat unter vermindertem Druck abgedampft hatte, löste man den eingedampften Rückstand in Chloroform. Diese Lösung wusch man mit verdünnter Salzsäure, verdünntem wäßrigem Natriumbicarbonat, Wasser und wäßriger Natriumchlorid-Lösung in dieser Reihenfolge und trocknete durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat. Den Rückstand, den man nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhalten hatte, reinigte man durch Chromatographie auf einer Silicagel- Säule (mit 15 g WAKO-Gel C-200, Eluierungsmittel: Toluol und Toluol/Ethylacetat im Verhältnis von 100/1), um 248,1 mg (0,4322 mMol, 83 %) 2-(2-Fluor-4-brombenzyloxy)- 2'-hydroxy-5,5'-bis-(3-methoxycarbonylpropyl)-biphenyl als öliges Produkt zu erhalten.

¹H-NMR (CDCl&sub3;)

δ (ppm):

1,7 bis 2,2 (4H/m/2CH&sub3;); 2,35 (4H/t/2CH&sub2;); 2,67 (4H/t/2CH&sub2;); 3,66 (6H/s/2CH&sub3;); 5,03 (2H/s/CH&sub2;); 6,87 (1H/s/OH); 6,8 bis 7,3 (9H/m/Aromat-H)

MS (FAB) : 573 (M-H)&supmin;

Bezugsbeispiel 23 Synthese von 2-Cyclohexylmethoxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(3-methoxycarbonylpropyl)- biphenyl

Zu 5 ml einer DMF-Lösung mit einem Gehalt an 200 mg (0,5181 mMol) 2,2'-Dihydroxy- 5,5'-bis-(3-methoxycarbonylpropyl)-biphenyl und 1,46 ml (10,362 mMol) Cyclohexylmethylbromid gab man 85,8 mg (0,6217 mMol) wasserfreies Kaliumcarbonat und eine geringe Menge Kupferpulver und rührte die erhaltene Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung filtrierte man durch Absaugen durch Celite, um die Feststoffe zu entfernen, und wusch das Filtrat mit Ethylacetat. Nachdem man das Lösungsmittel im Filtrat unter vermindertem Druck abgedampft hatte, löste man den eingedampften Rückstand in Chloroform. Diese Lösung wusch man mit verdünnter Salzsäure, verdünntem wäßrigem Natriumbicarbonat, Wasser und wäßriger Natriumchlorid-Lösung in dieser Reihenfolge und trocknete durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat. Den Rückstand, den man nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhalten hatte, reinigte man durch Chromatographie auf einer Silicagel-Säule (mit 15 g WAKO-Gel C-200, Eluierungsmittel: Toluol und Toluol/Ethylacetat im Verhältnis von 50/1), um 215 mg (0,4454 mMol, 86 %) 2-Cyclohexylmethoxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(3-methoxycarbonylpropyl)-biphenyl als öliges Produkt zu erhalten.

¹H-NMR (CDCl&sub3;)

δ (ppm):

0,6 bis 2,2 (15H/m/Cyclohexyl-H.2CH&sub2;); 2,36 (4H/t/2CH&sub2;); 2,65 (4H/t/2CH&sub2;); 3,66 (6H/s/2CH&sub3;); 3,81 (2H/d/CH&sub2;); 6,52 (1H/s/OH); 6,8 bis 7,3 (6H/m/Aromat-H)

MS (FAB) : 482 (M&spplus;)

Bezugsbeispiel 24 Synthese von 2-Methoxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(3-methoxycarbonylpropyl)-biphenyl

Zu 5 ml einer DMF-Lösung mit einem Gehalt an 200 mg (0,5181 mMol) 2,2'-Dihydroxy- 5,5'-bis-(3-methoxycarbonylpropyl)-biphenyl und 0,329 ml (5,181 mMol) Methyljodid gab man 85,8 mg (0,6217 mMol) wasserfreies Kaliumcarbonat und eine geringe Menge Kupferpulver und rührte die erhaltene Mischung 4 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung filtrierte man durch Absaugen durch Celite, um die Feststoffe zu entfernen, und wusch das Filtrat mit Ethylacetat. Nachdem man das Lösungsmittel im Filtrat unter vermindertem Druck abgedampft hatte, löste man den eingedampften Rückstand in Chloroform. Diese Lösung wusch man mit verdünnter Salzsäure, verdünntem wäßrigem Natriumbicarbonat, Wasser und einer wäßrigen Natriumchlorid-Lösung in dieser Reihenfolge und trocknete durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat. Den Rückstand, den man nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhalten hatte, reinigte man durch Chromatographie auf einer Silicagel-Säule (mit 20g WAKO-Gel C-200, Eluierungsmittel: Toluol und Toluol/Ethylacetat im Verhältnis von 50/1 und 25/1), um 159 mg (0,3975 mMol, 77 %) 2-Methoxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(3-methoxycarbonylpropyl)-biphenyl als öliges Produkt zu erhalten.

¹H-NMR (CDCl&sub3;)

δ (ppm):

1,96 (4H/m/2CH&sub2;); 2,35 (2H/t/CH&sub2;); 2,36 (2H/t/CH&sub2;); 2,63 (2H/t/CH&sub2;); 2,66 (2H/t/CH&sub2;); 3,66 (6H/s/2CH&sub3;); 3,87 (3H/s/CH&sub3;); 6,24 (1H/s/OH); 6,9 bis 7,3 (6H/m/Aromat-H)

MS (FAB) : 400 (M&spplus;)

Bezugsbeispiel 25 Synthese von 2-Ethoxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(3-methoxycarbonylpropyl)-biphenyl

Zu 5 ml einer DMF-Lösung mit einem Gehalt an 200 mg (0,5181 mMol) 2,2'-Dihydroxy- 5,5'-bis-(3-methoxycarbonylpropyl)-biphenyl und 0,391 ml (5,181 mMol) Ethylbromid gab man 85,8 mg (0,6217 mMol) wasserfreies Kaliumcarbonat und eine geringe Menge Kupferpulver und rührte die erhaltene Mischung 5 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung filtrierte man durch Absaugen durch Celite, um die Feststoffe zu entfernen, und wusch das Filtrat mit Ethylacetat. Nachdem man das Lösungsmittel im Filtrat unter vermindertem Druck abgedampft hatte, löste man den eingedampften Rückstand in Chloroform. Diese Lösung wusch man mit verdünnter Salzsäure, verdünntem wäßrigem Natriumbicarbonat, Wasser und einer wäßrigen Natriumchlorid-Lösung in dieser Reihenfolge und trocknete durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat. Den Rückstand, den man nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhalten hatte, reinigte man durch Chromatographie auf einer Silicagel-Säule (mit 15 g WAKO-Gel C-200, Eluierungsmittel: Toluol und Toluol/Ethylacetat im Verhältnis von 100/1), um 184 mg (0,4444 mMol, 86 %) 2-Ethoxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(3-methoxycarbonylpropyl)-biphenyl als öliges Produkt zu erhalten.

¹H-NMR (CDCl&sub3;)

δ (ppm):

1,36 (3H/t/CH&sub3;); 1,7 bis 2,2 (4H/m/2CH&sub2;); 2,36 (4H/t/2CH&sub2;); 2,64 (4H/t/2CH&sub2;); 3,66 (6H/s/2CH&sub3;); 4,10 (2H/q/CH&sub2;); 6,66 (1H/s/OH); 6,8 bis 7,3 (6H/m/Aromat-H)

MS (FAB) : 413 (M&spplus;)

Bezugsbeispiel 26 Synthese von 2-Propoxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(3-methoxycarbonylpropyl)-biphenyl

Zu 5 ml einer DMF-Lösung mit einem Gehalt an 200 mg (0,5181 mMol) 2,2'-Dihydroxy- 5,5'-bis-(3-methoxycarbonylpropyl)-biphenyl und 0,475 ml (5,181 mMol) Propylbromid gab man 85,8 mg (0,6217 mMol) wasserfreies Kaliumcarbonat und eine geringe Menge Kupferpulver und rührte die erhaltene Mischung 5 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung filtrierte man durch Absaugen durch Celite, um die Feststoffe zu entfernen, und wusch das Filtrat mit Ethylacetat. Nachdem man das Lösungsmittel im Filtrat unter vermindertem Druck abgedampft hatte, löste man den eingedampften Rückstand in Chloroform. Diese Lösung wusch man mit verdünnter Salzsäure, verdünntem wäßrigem Natriumbicarbonat, Wasser und einer wäßrigen Natriumchlorid-Lösung in dieser Reihenfolge und trocknete danach durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat. Den Rückstand, den man nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhalten hatte, reinigte man durch Chromatographie auf einer Silicagel-Säule (mit 20 g WAKO-Gel C-200, Eluierungsmittel: Toluol und Toluol/Ethylacetat im Verhältnis von 50/1), um 202 mg (0,4720 mMol, 91 %) 2-Propoxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(3-methoxycarbonylpropyl)-biphenyl als öliges Produkt zu erhalten.

¹H-NMR (CDCl&sub3;)

δ (ppm):

0,94 (3H/t/CH&sub3;); 1,6 bis 2,2 (6H/m/3CH&sub2;); 2,36 (4H/t/2CH&sub2;); 2,65 (4H/t/2CH&sub2;); 3,66 (6H/s/2CH&sub3;); 3,99 (2H/t/CH&sub2;); 6,60 (1H/s/OH); 6,8 bis 7,3 (6H/m/Aromat-H)

MS (FAB) : 427 (M-H)&supmin;

Bezugsbeispiel 27 Synthese von 2-Butoxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(3-methoxycarbonylpropyl)-biphenyl

Zu 5 ml einer DMF-Lösung mit einem Gehalt an 200 mg (0,5181 mMol) 2,2'-Dihydroxy- 5,5'-bis-(3-methoxycarbonylpropyl)-biphenyl und 0,562 ml (5,181 mMol) Butylbromid gab man 85,8 mg (0,6217 mMol) wasserfreies Kaliumcarbonat und eine geringe Menge Kupferpulver und rührte die erhaltene Mischung 4 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung filtrierte man durch Absaugen durch Celite, um die Feststoffe zu entfernen, und wusch das Filtrat mit Ethylacetat. Nachdem man das Lösungsmittel im Filtrat unter vermindertem Druck abgedampft hatte, löste man den eingedampften Rückstand in Chloroform. Diese Lösung wusch man mit verdünnter Salzsäure, verdünntem wäßrigem Natriumbicarbonat, Wasser und einer wäßrigen Natriumchlorid-Lösung in dieser Reihenfolge und trocknete durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat. Den Rückstand, den man nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhalten hatte, reinigte man durch Chromatographie auf einer Silicagel-Säule (mit 20 g WAKO-Gel C-200, Eluierungsmittel: Toluol und Toluol/Ethylacetat im Verhältnis von 50/1), um 190 mg (0,4299 mMol, 83 %) 2-Butoxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(3-methoxycarbonylpropyl)-biphenyl als öliges Produkt zu erhalten.

¹H-NMR (CDCl&sub3;)

δ (ppm):

0,88 (3H/t/CH&sub3;); 1,1 bis 2,2 (8H/m/4CH&sub2;); 2,36 (4H/t/2CH&sub2;); 2,65 (4H/t/2CH&sub2;); 3,66 (6H/s/2CH&sub3;); 4,02 (2H/t/CH&sub2;); 6,59 (1H/s/OH); 6,8 bis 7,3 (6H/m/Aromat-H)

MS (FAB) : 441 (M-H)&supmin;

Bezugsbeispiel 28 Synthese von 2-Heptyloxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(3-methoxycarbonylpropyl)-biphenyl

Zu 5 ml einer DMF-Lösung mit einem Gehalt an 200 mg (0,5181 mMol) 2,2'-Dihydroxy- 5,5'-bis-(3-methoxycarbonylpropyl)-biphenyl und 0,840 ml (5,181 mMol) Heptylbromid gab man 85,8 mg (0,6217 mMol) wasserfreies Kaliumcarbonat und eine geringe Menge Kupferpulver und rührte die erhaltene Mischung 5 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung filtrierte man durch Absaugen durch Celite, um die Feststoffe zu entfernen, und wusch das Filtrat mit Ethylacetat. Nachdem man das Lösungsmittel im Filtrat unter vermindertem Druck abgedampft hatte, löste man den eingedampften Rückstand in Chloroform. Diese Lösung wusch man mit verdünnter Salzsäure, verdünntem wäßrigem Natriumbicarbonat, Wasser und einer wäßrigen Natriumchlorid-Lösung in dieser Reihenfolge und trocknete durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat. Den Rückstand, den man nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhalten hatte, reinigte man durch Chromatographie auf einer Silicagel-Säule (mit 15 g WAKO-Gel C-200, Eluierungsmittel: Toluol und Toluol/Ethylacetat im Verhältnis von 50/1), um 224 mg (0,4628 mMol, 89 %) 2-Heptyloxy-2'-hydroxy-5,5'bis-(3-methoxycarbonylpropyl)-biphenyl als öliges Produkt zu erhalten.

¹H-NMR (CDCl&sub3;)

δ (ppm):

0,85 (3H/t/CH&sub3;); 1,0 bis 2,2 (14H/m/7CH&sub2;); 2,35 (4H/t/2CH&sub2;); 2,64 (4H/t/2CH&sub2;); 3,66 (6H/s/2CH&sub3;); 4,01 (2H/s/CH&sub2;); 6,61 (1H/s/OH); 6,8 bis 7,3 (6H/m/Aromat-H)

MS (FAB) : 483 (M-H)&supmin;

Bezugsbeispiel 29 Synthese von 2-Octyloxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(3-methoxycarbonylpropyl)-biphenyl

Zu 5 ml einer DMF-Lösung mit einem Gehalt an 200 mg (0,5181 mMol) 2,2'-Dihydroxy- 5,5'-bis-(3-methoxycarbonylpropyl)-biphenyl und 0,895 ml (5,181 mMol) Octylbromid gab man 85,8 mg (0,6217 mMol) wasserfreies Kaliumcarbonat und eine geringe Menge Kupferpulver und rührte die erhaltene Mischung 5 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung filtrierte man durch Absaugen durch Celite, um die Feststoffe zu entfernen, und wusch das Filtrat mit Ethylacetat. Nachdem man das Lösungsmittel im Filtrat unter vermindertem Druck abgedampft hatte, löste man den eingedampften Rückstand in Chloroform. Diese Lösung wusch man mit verdünnter Salzsäure, verdünntem wäßrigem Natriumbicarbonat, Wasser und einer wäßrigen Natriumchlorid-Lösung in dieser Reihenfolge und trocknete durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat. Den Rückstand, den man nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhalten hatte, reinigte man durch Chromatographie auf einer Silicagel-Säule (mit 15 g WAKO-Gel C-200, Eluierungsmittel: Toluol und Toluol/Ethylacetat im Verhältnis von 100/1), um 236 mg (0,4738 mMol, 91 %) 2-Octyloxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(3-methoxycarbonylpropyl)-biphenyl als öliges Produkt zu erhalten.

¹H-NMR (CDCl&sub3;)

δ (ppm):

0,87 (3H/t/CH&sub3;); 1,0 bis 2,2 (16H/m/8CH&sub2;); 2,36 (4H/t/2CH&sub2;); 2,65 (4H/t/2CH&sub2;); 3,66 (6H/s/2CH&sub3;); 4,01 (2H/t/CH&sub2;); 6,61 (1H/s/OH); 6,8 bis 7,3 (6H/m/Aromat-H)

MS (FAB) : 497 (M-H)&supmin;

Bezugsbeispiel 30 Synthese von 2-Isopentyloxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(3-methoxycarbonylpropyl)-biphenyl

Zu 5 ml einer DMF-Lösung mit einem Gehalt an 200 mg (0,5181 mMol) 2,2'-Dihydroxy- 5,5'-bis-(3-methoxycarbonylpropyl)-biphenyl und 0,646 ml (5,181 mMol) Isopentylbromid gab man 85,8 mg (0,6217 mMol) wasserfreies Kaliumcarbonat und eine geringe Menge Kupferpulver und rührte die erhaltene Mischung 5 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung filtrierte man durch Absaugen durch Celite, um die Feststoffe zu entfernen, und wusch das Filtrat mit Ethylacetat. Nachdem man das Lösungsmittel im Filtrat unter vermindertem Druck abgedampft hatte, löste man den eingedampften Rückstand in Chloroform. Diese Lösung wusch man mit verdünnter Salzsäure, verdünntem wäßrigem Natriumbicarbonat, Wasser und einer wäßrigen Natriumchlorid-Lösung in dieser Reihenfolge und trocknete durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat. Den Rückstand, den man nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhalten hatte, reinigte man durch Chromatographie auf einer Silicagel-Säule (mit 15 g WAKO-Gel C-200, Eluierungsmittel: Toluol und Toluol/Ethylacetat im Verhältnis von 50/1), um 198 mg (0,4342 mMol, 84 %) 2-Isopentyloxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(3-methoxycarbonylpropyl)-biphenyl als öliges Produkt zu erhalten.

¹H-NMR (CDCl&sub3;)

δ (ppm):

0,86 (6H/d/2CH&sub3;); 1,0 bis 2,2 (7H/m/CH.3CH&sub2;); 2,35 (4H/t/2CH&sub2;); 2,64 (4H/t/2CH&sub2;); 3,66 (6H/s/2CH&sub3;); 4,04 (2H/t/CH&sub2;); 6,58 (1H/s/OH); 6,8 bis 7,3 (6H/m/Aromat-H)

MS (FAB) : 455 (M-H)&supmin;

Bezugsbeispiel 31 Synthese von 2-(3-Chloipropoxy)-2'-hydroxy-5,5'-bis-(3-methoxycarbonylpropyl)-biphenyl

Zu 5 ml einer DMF-Lösung mit einem Gehalt an 200 mg (0,5181 mMol) 2,2'-Dihydroxy- 5,5'-bis-(3-methoxycarbonylpropyl)-biphenyl und 0,646 ml (5,181 mMol) 1-Bromchlorpropan gab man 85,8 mg (0,6217 mMol) wasserfreies Kaliumcarbonat und eine geringe Menge Kupferpulver und rührte die erhaltene Mischung 5 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung filtrierte man durch Absaugen durch Celite, um die Feststoffe zu entfernen, und wusch das Filtrat mit Ethylacetat. Nachdem man das Lösungsmittel im Filtrat unter vermindertem Druck abgedampft hatte, löste man den eingedampften Rückstand in Chloroform. Diese Lösung wusch man mit verdünnter Salzsäure, verdünntem wäßrigem Natriumbicarbonat, Wasser und einer wäßrigen Natriumchlorid-Lösung in dieser Reihenfolge und trocknete durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat. Den Rückstand, den man nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhalten hatte, reinigte man durch Chromatographie auf einer Silicagel-Säule (mit 15 g WAKO-Gel C-200, Eluierungsmittel: Toluol und Toluol/Ethylacetat im Verhältnis von 100/1), um 206 mg (0,4454 mMol, 86 %) 2-(3-Chlorpropoxy)-2'-hydroxy-5,5'-bis-(3-methoxycarbonylpropyl)-biphenyl als öliges Produkt zu erhalten.

¹H-NMR (CDCl&sub3;)

δ (ppm):

1,8 bis 2,2 (6H/m/3CH&sub2;); 2,36 (6H/t/2CH&sub2;); 2,5 bis 2,8 (4H/m/2CH&sub2;); 3,51 (2H/t/CH&sub2;); 3,66 (6H/s/2CH&sub3;); 4,16 (2H/t/CH&sub2;); 6,05 (1H/s/OH); 6,8 bis 7,3 (6H/m/Aromat-H)

MS (FAB) : 461 (M-H)&supmin;

Beispiel 18 Synthese von 2-Benzyloxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(3-carboxypropyl)-biphenyl

Zu 3,1 ml einer Methanol-Lösung mit einem Gehalt an 130 mg (0,2579 mMol) 2-Benzyloxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(3-ethoxycarbonylpropyl)-biphenyl, das man in Bezugsbeispiel 21 erhalten hatte, gab man 2,0 ml (2,000 mMol) einer 1 n Natriumhydroxid-Lösung und rührte die Mischung bei Raumtemperatur 2 d. Das Lösungsmittel der Reaktionsmischung dampfte man unter vermindertem Druck ab und gab zu dem erhaltenen eingedampften Rückstand Wasser zu. Die erhaltene Lösung wusch man mit Ether und säuerte sie danach unter Verwendung von 1 n Salzsäure und danach von 0,1 n Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 3 an. Den dadurch gebildeten Niederschlag extrahierte man mit Ethylacetat, wusch den Extrakt mit Wasser und danach mit wäßrigem Natriumchlorid und trocknete danach durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 103 mg (0,2299 mMol, 89 %) 2-Benzyloxy-2'-hydroxy- 5,5'-bis-(3-carboxypropyl)-biphenyl als öliges Produkt.

¹H-NMR (MeOH-d&sub4;)

δ (ppm):

1,7 bis 2,2 (4H/m/2CH&sub2;); 2,2 bis 2,4 (4H/m/2CH&sub2;); 2,4 bis 2,7 (4H/m/2CH&sub2;); 5,01 (2H/s/CH&sub2;); 6,7 bis 7,3 (11H/m/Aromat-H)

MS (FAB) : 447 (M-H)&supmin;

Beispiel 19 Synthese von 2-(2-Fluor-4-brombenzyloxy)-2'-hydroxy-5,5'-bis-(3-carboxypropyl)-biphenyl

Zu 13 ml einer Methanol-Lösung mit einem Gehalt an 233,2 mg (0,4062 mMol) 2-(2- Fluor-4-brombenzyloxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(3-methoxycarbonylpropyl)-biphenyl, das man in Bezugsbeispiel 22 erhalten hatte, gab man 3,25 ml (3,25 mMol) 1 n Natriumhydroxid-Lösung und rührte die Mischung bei Raumtemperatur 2 d. Das Lösungsmittel der Reaktionsmischung dampfte man unter vermindertem Druck ab und gab zu dem eingedampften Rückstand Wasser zu. Die erhaltene Lösung wusch man mit Ether und säuerte sie danach unter Verwendung von 1 n Salzsäure und danach von 0,1 n Salzsäure und danach Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 3 an. Den dadurch gebildeten Niederschlag extrahierte man mit Ethylacetat, wusch den Extrakt mit Wasser und danach mit wäßrigem Natriumchlorid und trocknete danach durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat. Durch Abdampfendes Lösungsmittels erhielt man 208,5 mg (0,3819 mMol, 94 %) 2-(2-Fluor-4-brombenzyloxy)-2'-hydroxy-5,5'-bis-(3-carboxypropyl)-biphenyl als öliges Produkt.

¹H-NMR (CDCl&sub3;)

δ (ppm):

1,8 bis 2,2 (4H/m/2CH&sub2;); 2,38 (4H/t/2CH&sub2;); 2,66 (4H/t/2CH&sub2;); 5,05 (2H/s/CH&sub2;); 6,8 bis 7,3 (9H/m/Aromat-H)

MS (FAB) : 545 (M-H)&supmin;

Beispiel 20 Synthese von 2-Cyclohexylmethoxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(3-carboxypropyl)-biphenyl

Zu 13 ml einer Methanol-Lösung mit einem Gehalt an 93,3 mg (0,1936 mMol) 2-Cyclohexylmethoxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(3-methoxycarbonylpropyl)-biphenyl, das man in Bezugsbeispiel 23 erhalten hatte, gab man 3,3 ml (3,3 mMol) 1 n Natriumhydroxid- Lösung und rührte die Mischung bei Raumtemperatur 2 d lang. Das Lösungsmittel der Reaktionsmischung dampfte man unter vermindertem Druck ab und gab zu dem erhaltenen eingedampften Rückstand Wasser zu. Die erhaltene Lösung wusch man mit Ether und säuerte sie danach unter Verwendung von 1 n Salzsäure und danach von 0,1 n Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 3 an. Den dadurch gebildeten Niederschlag extrahierte man mit Ethylacetat, wusch den Extrakt mit Wasser und danach mit wäßrigem Natriumchlorid und trocknete danach durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 181 mg (0,3986 mMol, 97 %) 2-Cyclohexylmethoxy-2'- hydroxy-5,5'-bis-(3-carboxypropyl)-biphenyl als öliges Produkt.

¹H-NMR (CDCl&sub3;)

δ (ppm):

0,6 bis 2,2 (15H/m/Cyclohexyl-H.2CH&sub2;); 2,38 (4H/t/2CH&sub2;); 2,69 (4H/t/2CH&sub2;); 3,81 (2H/d/CH&sub2;); 6,8 bis 7,3 (6H/m/Aromat-H)

MS (FAB) : 453 (M-H)&supmin;

Beispiel 21 Synthese von 2-Methoxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(3-carboxypropyl)-biphenyl

Zu 4,3 ml einer Ethanol-Lösung mit einem Gehalt an 143,5 mg (0,3588 mMol) 2-Methoxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(3-methoxycarbonylpropyl)-biphenyl, das man in Bezugsbeispiel 24 erhalten hatte, gab man 1,4 ml (1,4 mMol) 1 n Natriumhydroxid-Lösung und rührte die Mischung bei Raumtemperatur 3 d. Das Lösungsmittel der Reaktionsmischung dampfte man unter vermindertem Druck ab und gab zu dem erhaltenen eingedampften Rückstand Wasser zu. Die erhaltene Lösung wusch man mit Ether und säuerte sie danach unter Verwendung von 1 n Salzsäure und danach von 0,1 n Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 3 an. Den dadurch gebildeten Niederschlag extrahierte man mit Ethylacetat, wusch den Extrakt mit Wasser und danach mit wäßrigem Natriumchlorid und trocknete danach durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 125,7 mg (0,3379 mMol, 94 %) 2-Methoxy-2'-hydroxy- 5,5'-bis-(3-carboxypropyl)-biphenyl als öliges Produkt.

¹H-NMR (CDCl&sub3;)

δ (ppm):

1,97 (4H/m/2CH&sub2;); 2,39 (4H/t/2CH&sub2;); 2,68 (2H/t/CH&sub2;); 2,69 (2H/t/CH&sub2;); 3,88 (3H/s/CH&sub3;); 6,9 bis 7,3 (6H/m/Aromat-H)

MS (FAB) : 372 (M)&spplus;

Beispiel 22 Synthese von 2-Ethoxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(3-carboxypropyl)-biphenyl

Zu 14 ml einer Ethanol-Lösung mit einem Gehalt an 171,2 mg (0,43355 mMol) 2-Ethoxy- 2'-hydroxy-5,5'-bis-(3-methoxycarbonylpropyl)-biphenyl, das man in Bezugsbeispiel 25 erhalten hatte, gab man 3,3 ml (3,3 mMol) 1 n Natriumhydroxid-Lösung und rührte die Mischung bei Raumtemperatur 2 d. Das Lösungsmittel der Reaktionsmischung dampfte man unter vermindertem Druck ab und gab zu dem erhaltenen eingedampften Rückstand Wasser zu. Die erhaltene Lösung wusch man mit Ether und säuerte sie danach unter Verwendung von 1 n Salzsäure und danach von 0,1 n Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 3 an. Den dadurch gebildeten Niederschlag extrahierte man mit Ethylacetat, wusch den Extrakt mit Wasser und danach mit wäßrigem Natriumchlorid und trocknete danach durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 160 mg (0,4145 mMol, 96 %) 2-Ethoxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(3-carboxypropyl)-biphenyl als öliges Produkt.

¹H-NMR (CDCl&sub3;)

δ (ppm):

1,25 (3H/t/CH&sub3;); 1,8 bis 2,2 (4H/m/2CH&sub2;); 2,40 (4H/t/2CH&sub2;); 2,69 (4H/t/2CH&sub2;); 4,12 (2H/q/CH&sub2;); 6,8 bis 7,3 (6H/m/Aromat-H)

MS (FAB) : 385 (M-H)&supmin;

Beispiel 23 Synthese von 2-Cyclohexyl methoxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(2-carboxypropyl)-biphenyl

Zu 20 ml einer Methanol-Lösung mit einem Gehalt an 198,5 mg (0,4638 mMol) 2-Propoxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(3-methoxycarbonylpropyl)-biphenyl, das man in Bezugsbeispiel 26 erhalten hatte, gab man 3,7 ml (3,7 mMol) 1 n Natriumhydroxid-Lösung und rührte die Mischung bei Raumtemperatur 2 d. Das Lösungsmittel der Reaktionsmischung dampfte man unter vermindertem Druck ab und gab zu dem erhaltenen eingedampften Rückstand Wasser zu. Die erhaltene Lösung wusch man mit Ether und säuerte sie danach unter Verwendung von 1 n Salzsäure und danach von 0,1 n Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 3 an. Den dadurch gebildeten Niederschlag extrahierte man mit Ethylacetat, wusch den Extrakt mit Wasser und danach mit wäßrigem Natriumchlorid und trocknete danach durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 182,7 mg (0,4568 mMol, 98 %) 2-Propoxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(3- carboxypropyl)-biphenyl als öliges Produkt.

¹H-NMR (CDCl&sub3;)

δ (ppm):

0,93 (3H/t/CH&sub3;); 1,5 bis 2,2 (6H/m/3CH&sub2;); 2,38 (4H/t/2CH&sub2;); 2,67 (4H/t/2CH&sub2;); 3,98 (2H/t/CH&sub2;); 6,8 bis 7,3 (6H/m/Aromat-H)

MS (FAB) : 399 (M-H)&supmin;

Beispiel 24 Synthese von 2-Butoxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(3-carboxypropyl)-biphenyl

Zu 12 ml einer Methanol-Lösung mit einem Gehalt an 169,4 mg (0,3832 mMol) 2-Butoxy- 2'-hydroxy-5,5'-bis-(3-methoxycarbonylpropyl)-biphenyl, das man in Bezugsbeispiel 27 erhalten hatte, gab man 3,1 ml (3,1 mMol) 1 n Natriumhydroxid-Lösung und rührte die Mischung bei Raumtemperatur 2 d. Das Lösungsmittel der Reaktionsmischung dampfte man unter vermindertem Druck ab und gab zu dem erhaltenen eingedampften Rückstand Wasser zu. Die erhaltene Lösung wusch man mit Ether und säuerte sie danach unter Verwendung von 1 n Salzsäure und danach von 0,1 n Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 3 an. Den dadurch gebildeten Niederschlag extrahierte man mit Ethylacetat, wusch den Extrakt mit Wasser und danach mit wäßrigem Natriumchlorid und trocknete danach durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 155,4 mg (0,3753 mMol, 98 %) 2-Butoxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(3-carboxypropyl)-biphenyl als öliges Produkt.

¹H-NMR (CDCl&sub3;)

δ (ppm):

0,88 (3H/t/CH&sub3;); 1,1 bis 2,2 (8H/m/4CH&sub2;); 2,39 (4H/t/2CH&sub2;); 2,68 (4H/t/2CH&sub2;); 4,03 (2H/t/CH&sub2;); 6,8 bis 7,3 (6H/m/Aromat-H)

MS (FAB) : 413 (M-H)&supmin;

Beispiel 25 Synthese von 2-Heptyloxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(3-carboxypropyl)-biphenyl

Zu 12 ml einer Methanol-Lösung mit einem Gehalt an 193,7 mg (0,4002 mMol) 2-Heptyloxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(3-methoxycarbonylpropyl)-biphenyl, das man in Bezugsbeispiel 28 erhalten hatte, gab man 3,2 ml (3,2 mMol) 1 n Natriumhydroxid-Lösung und rührte die Mischung bei Raumtemperatur 2 d. Das Lösungsmittel der Reaktionsmischung dampfte man unter vermindertem Druck ab und gab zu dem erhaltenen eingedampften Rückstand Wasser zu. Die erhaltene Lösung wusch man mit Ether und säuerte sie danach unter Verwendung von 1 n Salzsäure und danach von 0,1 n Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 3 an. Den dadurch gebildeten Niederschlag extrahierte man mit Ethylacetat, wusch den Extrakt mit Wasser und danach mit wäßrigem Natriumchlorid und trocknete danach durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 178,5 mg (0,3914 mMol, 98 %) 2-Heptyloxy-2'-hydroxy- 5,5'-bis-(3-carboxypropyl)-biphenyl als öliges Produkt.

¹H-NMR (CDCl&sub3;)

δ (ppm):

0,85 (3H/t/CH&sub3;); 1,0 bis 2,2 (14H/m/7CH&sub2;); 2,39 (4H/t/2CH&sub2;); 2,68 (4H/t/2CH&sub2;); 4,02 (2H/t/CH&sub2;); 6,8 bis 7,3 (6H/m/Aromat-H)

MS (FAB) : 455 (M-H)&supmin;

Beispiel 26 Synthese von 2-Octyloxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(3-carboxypropyl)-biphenyl

Zu 14 ml einer Methanol-Lösung mit einem Gehalt an 210 mg (0,4220 mMol) 2-n- Octyloxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(3-methoxycarbonylpropyl)-biphenyl, das man in Bezugsbeispiel 29 erhalten hatte, gab man 3,4 ml (3,4 mMol) 1 n Natriumhydroxid-Lösung und rührte die Mischung bei Raumtemperatur 2 d. Das Lösungsmittel der Reaktionsmischung dampfte man unter vermindertem Druck ab und gab zu dem erhaltenen eingedampften Rückstand Wasser zu. Die erhaltene Lösung wusch man mit Ether und säuerte sie danach unter Verwendung von 1 n Salzsäure und danach von 0,1 n Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 3 an. Den dadurch gebildeten Niederschlag extrahierte man mit Ethylacetat, wusch den Extrakt mit Wasser und danach mit wäßrigem Natriumchlorid und trocknete danach durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 197,4 mg (0,420 mMol, 99 %) 2-Octyloxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(3- carboxypropyl)-biphenyl als öliges Produkt.

¹H-NMR (CDCl&sub3;)

δ (ppm):

0,86 (3H/t/CH&sub3;); 1,0 bis 2,2 (16H/m/8CH&sub2;); 2,39 (4H/t/2CH&sub2;); 2,69 (4H/t/2CH&sub2;); 4,02 (2H/t/CH&sub2;); 6,8 bis 7,3 (6H/m/Aromat-H)

MS (FAB) : 469 (M-H)&supmin;

Beispiel 27 Synthese von 2-Isopentyloxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(3-carboxypropyl)-biphenyl

Zu 12 ml einer Methanol-Lösung mit einem Gehalt an 182,4 mg (0,4000 mMol) 2-Isopentyloxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(3-methoxycarbonylpropyl)-biphenyl, das man in Bezugsbeispiel 30 erhalten hatte, gab man 3,2 ml (3,2 mMol) 1 n Natriumhydroxid-Lösung und rührte die Mischung bei Raumtemperatur 2 d. Das Lösungsmittel der Reaktionsmischung dampfte man unter vermindertem Druck ab und gab zu dem erhaltenen eingedampften Rückstand Wasser zu. Die erhaltene Lösung wusch man mit Ether und säuerte sie danach unter Verwendung von 1 n Salzsäure und danach von 0,1 n Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 3 an. Den dadurch gebildeten Niederschlag extrahierte man mit Ethylacetat, wusch den Extrakt mit Wasser und danach mit wäßrigem Natriumchlorid und trocknete danach durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 160 mg (0,3865 mMol, 97 %) 2-Isopentyloxy-2'-hydroxy- 5,5'-bis-(3-carboxypropyl)-biphenyl als öliges Produkt.

¹H-NMR (CDCl&sub3;)

δ (ppm):

0,87 (6H/d/2CH&sub3;); 1,1 bis 2,2 (7H/m/3CH&sub2;.CH); 2,39 (4H/t/2CH&sub2;); 2,69 (4H/t/2CH&sub2;); 4,05 (2H/t/CH&sub2;); 6,8 bis 7,3 (6H/m/Aromat-H)

MS (FAB) : 413 (M-H)&supmin;

Beispiel 28 Synthese von 2-(3-Chlorpropoxy)-2'-hydroxy-5,5'-bis-(3-carboxypropyl)-biphenyl

Zu 13 ml einer Methanol-Lösung mit einem Gehalt an 186,3 mg (0,4023 mMol) 2-(3- Chlorpropoxy)-2'-hydroxy-5,5'-bis-(3-methoxycarbonylpropyl)-biphenyl, das man in Bezugsbeispiel 31 erhalten hatte, gab man 3,2 ml (3,2 mMol) 1 n Natriumhydroxid-Lösung und rührte die Mischung bei Raumtemperatur 2 d. Das Lösungsmittel der Reaktionsmischung dampfte man unter vermindertem Druck ab und gab zu dem erhaltenen eingedampften Rückstand Wasser zu. Die erhaltene Lösung wusch man mit Ether und säuerte sie danach unter Verwendung von 1 n Salzsäure und danach von 0,1 n Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 3 an. Den dadurch gebildeten Niederschlag extrahierte man mit Ethylacetat, wusch den Extrakt mit Wasser und danach mit wäßrigem Natriumchlorid und trocknete danach durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 174,5 mg (0,4011 mMol, 99 %) 2-(3-Chlorpropoxy)-2'- hydroxy-5,5'-bis-(3-carboxypropyl)-biphenyl als öliges Produkt.

¹H-NMR (CDCl&sub3;)

δ (ppm):

1,8 bis 2,2 (6H/m/3CH&sub2;); 2,40 (4H/t/2CH&sub2;); 2,68 (4H/t/2CH&sub2;); 3,58 (2H/t/CH&sub2;); 4,16 (2H/t/CH&sub2;); 6,8 bis 7,3 (6H/m/Aromat-H)

MS (FAB) : 433 (M-H)&supmin;

Beispiel 29 Herstellung des Dinatriumsalzes von 2-Methoxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(3-carboxypropyl)- biphenyl

372 mg (1 mMol) der Verbindung 2-Methoxy-2'-hydroxy-5,5'-bis-(3-carboxypropyl)- biphenyl, die man in Beispiel 21 erhalten hatte, suspendierte man in 50 ml destilliertem Wasser und löste die Verbindung, indem man 2 ml 1 n wäßrige NaOH-Lösung zugab. Die Lösung engte man durch Abdampfen unter vermindertem Druck ein und unterwarf sie der Gefriertrocknung, wodurch man 415 mg der oben genannten Verbindung erhielt.

Auf gleiche Weise wie oben konnte man die Verbindungen der Formel (I), die man in den Beispielen 1 bis 20 und 22 bis 28 erhalten hatte, in die entsprechenden Dinatriumsalze überführen.

Beispiel 30 Eingekapselte Zubereitung

Eine eingekapselte Zubereitung stellte man her, indem man 200 mg der Mischung der nachstehenden Zusammensetzung jeweils in eine Kapsel Nr. 1 verkapselte.

Zusammensetzung

Dinatriumsalz von 2-Methoxy-2'-hydroxy- 5,5'-bis-(3-carboxypropyl-)biphenyl 50 mg

Laktose 50 mg

Maisstärke 80 mg

kristallisierte Cellulose 16 mg

Calciumstearat 4 mg


Anspruch[de]

1. Verbindung der Formel (I)

worin R eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylgruppe; eine

niederalkylgruppe, worin X&sub1; and X&sub2;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom sind; eine Cyclohexylmethylgruppe; eine Cyclohexylgruppe; eine Tetrahydro-2H-pyran-1-yl- methylgruppe; eine Carboxy-niederalkylgruppe oder eine Chlorniederalkylgruppe ist und jedes n, das gleich oder verschieden sein kann, 2 oder 3 bedeutet;

oder eines ihrer physiologisch verträglichen Salze.

2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder eines derer physiologisch verträglichen Salze, bei dem man eine Verbindung der Formel (II) hydrolysiert:

worin R und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sein können, Gruppen sind, die durch Hydrolyse entfernt werden können, und gegebenenfalls die auf diese Weise erhaltene Verbindung der Formel (I) in eines ihrer physiologisch verträglichen Salze überführt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, worin R&sub1; und R&sub2; Niederalkylgruppen sind.

4. Aldose-Reduktase-Inhibitor, der eine Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder eines ihrer physiologisch verträglichen Salze und einen Träger umfaßt.

5. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder eines ihrer physiologisch verträglichen Salze zur Verwendung in einer Methode zur therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.

6. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder eines ihrer physiologisch verträglichen Salze zur Verwendung in einer Methode zur Behandlung eines Zustands, der einen Aldose-Reduktase-Inhibitor erfordert.

7. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder eines ihrer physiologisch verträglichen Salze bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung eines Zustands, der einen Aldose-Reduktase-Inhibitor erfordert.







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