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Dokumentenidentifikation DE69400343T2 16.01.1997
EP-Veröffentlichungsnummer 0610138
Titel Neues Verfahren zur Herstellung von 6alpha, 9alphadifluoro-Sterioden und Zwischenprodukte davon
Anmelder Roussel-Uclaf, Romainville, FR
Erfinder Godard, Jean-Yves, F-93340 Le Raincy, FR;
Mackiewicz, Philippe, F-93190 Livry Gargan, FR;
Prat, Denis, F-93500 Pantin, FR;
Richard, Christian, F-93110 Rosny sous Bois, FR
Vertreter Zumstein & Klingseisen, 80331 München
DE-Aktenzeichen 69400343
Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, NL, PT, SE
Sprache des Dokument Fr
EP-Anmeldetag 03.02.1994
EP-Aktenzeichen 944002278
EP-Offenlegungsdatum 10.08.1994
EP date of grant 31.07.1996
Veröffentlichungstag im Patentblatt 16.01.1997
IPC-Hauptklasse C07J 71/00
IPC-Nebenklasse C07J 3/00   

Beschreibung[de]

Die vorliegende Erfindung hat ein neues Verfahren zur Herstellung von 6α,9α-Difluor-Steroiden und die erhaltenen neuen Zwischenprodukte zum Gegenstand.

Die Erfindung hat daher ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)

zum Gegenstand, in der R ein Wasserstoffatom oder einen Esterrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II)

mit einem Mittel zum oxidativen Abbau behandelt, um die Verbindung der Formel (III)

zu erhalten, bei der man die Ketonfunktion in Position 3 in Form von Enolether oder Enolester und gegebenenfalls die Säurefunktion in 17β in Form von Ester schützt, um eine Verbindung der Formel (IV)

zu erhalten, in der R wie oben definiert ist und R&sub1; einen Rest von Enolether oder Enolester darstellt, die man mit einem Mittel zur elektrophilen Fluorierung zur Reaktion bringt, um eine Verbindung der Formel (V)

zu erhalten, die man mit einem Mittel zur nucleophilen Fluorierung behandelt, um die erwartete Verbindung der Formel (I) zu erhalten, die man gegebenenfalls, wenn R einen Esterrest darstellt, verseift, um die entsprechende Säure zu erhalten.

Unter Esterrest versteht man jedem dem Fachmann bekannten Rest, und insbesondere einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen.

Wenn R einen Alkylrest darstellt, handelt es sich beispielsweise um einen Rest Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl oder Hexyl.

Wenn R einen Arylrest darstellt, handelt es sich beispielsweise um einen Phenylrest oder einen mit einem oder mehreren Alkylresten substituierten Phenylrest.

Wenn R einen Aralkylrest darstellt, handelt es sich beispielsweise um einen Benzylrest oder Phenethylrest.

Unter Esterrest versteht man ebenfalls einen Silylrest, beispielsweise einen Trialkylsilylrest wie Trimethylsilyl, tert.- Butyl-dimethylsilyl, oder auch beispielsweise Diarylalkylsilyl wie Diphenyl-tert.-butylsilyl.

Unter Enoletherrest in Position 3 versteht man jeden dem Fachmann zur Blockierung der Position 3 in dieser Form bekannten Rest, und insbesondere einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Ethyl oder Propyl, einen Benzylrest, einen Tetrahydropyranylrest oder eine Silylgruppe, beispielsweise eine der oben erwähnten.

Unter Enolesterrest in Position 3 versteht man einen Rest der Formel -COR, worin R einen wie oben definierten Alkylrest oder einen wie oben definierten Arylrest oder Aralkylrest darstellt, und R durch einen oder mehrere Reste Nitro, Halogen, insbesondere Chlor, oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann.

Die Erfindung hat insbesondere ein wie oben definiertes Verfahren zum Gegenstand, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man zunächst die Säurefunktion der Verbindung der Formel (III) schützt, um eine Verbindung der Formel (III')

zu erhalten, in der R' einen Esterrest darstellt, bei der man anschließend die Ketonfunktion in Position 3 in Form von Enolether oder Enolester schützt, um eine wie vorstehend definierte Verbindung der Formel (IV) zu erhalten, in der R die oben angegebene Bedeutung von R' besitzt, und man anschließend die Synthese wie vorstehend angegeben fortsetzt.

Der Schutz der Säurefunktion in Position 17 kann durch den einen oder anderen der weiter oben erwähnten Esterreste oder einen Alkylrest durchgeführt werden, wobei Methyl und Ethyl ganz besonders bevorzugt sind.

Der Schutz der Ketonfunktion in Position 3 kann durch den einen oder anderen der weiter oben erwähnten Etherreste oder Esterreste durchgeführt werden, wobei ein Esterrest ganz besonders bevorzugt ist. Man kann insbesondere einen Benzoylrest nennen, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste Nitro, Chlor oder Methyl; einen Acetylrest, Propionylrest, Butyrylrest oder auch Valerylrest.

Die Erfindung hat ebenfalls insbesondere ein wie oben definiertes Verfahren zum Gegenstand, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in einer gleichen Operation die Ketonfunktion in Position 3 und die Säurefunktion in Position 17β in Form von Enolether bzw. Ester schützt, um eine wie oben definierte Verbindung der Formel (IV) zu erhalten, in der R und R&sub1; eine gleiche Schutzgruppe aufweisen, und man anschließend die Synthese wie vorstehend angegeben fortsetzt.

Der Schutz in 3 und 17 wird dann vorzugsweise in Form von Silylether bzw. Silylester realisiert, wie weiter oben angegeben.

Die Erfindung hat ebenfalls insbesondere ein wie oben definiertes Verfahren zum Gegenstand, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man lediglich die Ketonfunktion in Position 3 in Form von Enolether oder Enolester schützt, um eine wie vorstehend definierte Verbindung der Formel (IV) zu erhalten, in der R ein Wasserstoffatom darstellt, und man anschließend die Synthese oben angegeben fortsetzt.

Der Schutz in 3 wird dann vorzugsweise in Form von Enolester realisiert, insbesondere einem der weiter oben angegebenen.

Das in dem Verfahren der Erfindung verwendete Mittel zum oxidativen Abbau kann beispielsweise Periodsäure, Bleitetraacetat, Kaliumpermanganat, Wasserstoffperoxid, katalytische Periodsäure, verwendet in Anwesenheit von Wasserstoffperoxid, Alkalipersulfate wie Oxone (Dreifachsalz 2KHSO&sub5;-KHSO&sub4;-K&sub2;SO&sub4;) oder Kalium-monopersulfat sein. Die Periodsäure ist ganz besonders bevorzugt.

Die verschiedenen, weiter oben für die Blockierung in 3 und 17 empfohlenen Mittel, das heißt, die Auswahl der entsprechenden Reaktanden und ihre Anwendung, liegen im Wissensumfang des Fachmannes. Die Blockierung in 17 in Form von Ester wird beispielsweise durch Einwirkung eines Alkohols im sauren Medium oder in Anwesenheit von Cyclohexylcarbodiimid und Dimethylaminopyridin, oder auch, im Fall eines Methylesters, durch Einwirkung von Diazomethan, Methylsulfat oder Methylcarbonat durchgeführt werden können.

Es kann vorteilhaft sein, in heterogenen Phasen in Anwesenheit eines Phasenübergangs-Katalysators zu arbeiten, der beispielsweise ein quaternäres Ammoniumsalz sein kann, wie beispielsweise Tetrabutylammoniumbromid, Triethylbenzylammoniumchlorid oder Tricaprylmethylammoniumchlorid, oder auch ein Phosphoniumsalz. Das verwendete organische Lösungsmittel kann ein chloriertes Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid oder Dichlormethan, ein aromatisches Lösungsmittel, beispielsweise Toluol, Xylol oder Benzol oder ein aliphatisches oder cycloaliphatisches Lösungsmittel sein, beispielsweise Hexan oder Cyclohexan.

Die Blockierung in 3 in Form von Enolester wird beispielsweise durch Einwirkung eines geeigneten Säurechlorides durchgeführt werden können, indem man in Anwesenheit einer Stickstoffbase oder durch Umesterung mit Hilfe eines Enolesters arbeitet, beispielsweise eines Acetates vom Typ

Was die Blockierung in Form von Enolether betrifft, so wird sie mittels Einwirkung eines Alkylhalogenids im alkalischen Medium, oder auch durch Einwirkung von Dihydropyran, von einem Alkylorthoformiat oder von einem Alkohol im sauren Medium durchgeführt.

Die Blockierungen in 17 in Form von Ester und in 3 in Form von Enolether können in einer gleichen Operation realisiert werden, ganz besonders im Fall einer Blockierung in Form von Silylester und Silylether durch Einwirkung eines geeigneten Halogenides. Man kann in einem derartigen Fall feststellen, daß der besonders labile Charakter des Silylesters die Rückkehr zur Säure ab der Hydrolyse, der die Fluorierung in 6 folgt, nach sich zieht.

Das in dem Verfahren gemäß der Erfindung verwendete Mittel zur Fluorierung soll, wie weiter oben angegeben, ein elektrophiles Mittel sein.

Man kann insbesondere das Perchloryl-fluorid, das Trifluormethansulfonyl-fluorid und seine Derivate, das N-Fluorpyridiniumpyridin-heptafluordiborat, das Hypofluorit von Acetyl oder Trifluoracetyl, das N-Fluorpyridinium, die N-Fluor-sulfonamide oder N-Fluor-sulfonimide, beispielsweise das N-Fluorbenzol-sulfonimid oder vorzugsweise das Selectfluor oder N-Chlormethyl-triethylendiamin-bis-tetrafluorborat nennen. Man arbeitet im Medium eines Lösungsmittels, beispielsweise in Tetrahydrofuran, Aceton, Methylenchlorid, Toluol, und insbesondere im Fall der Fluorierung durch Selectfluor in einem polaren, protischen oder nicht protischen Lösungsmittel, beispielsweise in Dimethylformamid, Methanol oder vorzugsweise Acetonitril, oder ebenfalls vorzugsweise in Anwesenheit von Wasser. Die Temperatur der Reaktion liegt entweder bei Umgebungstemperatur oder niedriger. Man kann in Anwesenheit eines Phasenübergangs-Katalysators, insbesondere einem der oben erwähnten arbeiten, und gegebenenfalls mit einem Co-Lösungsmittel, insbesondere einem chlorierten Lösungsmittel wie es weiter oben angegeben wurde.

Die elektrophile Fluorierung in Position 6 zieht nach der Hydrolyse die Deblockierung des Ketons in 3 und die Rückkehr zum System der Doppelbindungen Δ1,4 nach sich.

Das Mittel zur nucleophilen Fluorierung, die man bei der Verbindung der Formel (V) durchführt, kann insbesondere Fluorwasserstoffsäure sein, besonders wäßrige Fluorwasserstoffsäure, oder der Komplex von Fluorwasserstoffsäure mit Tetrahydrofuran oder vorzugsweise Dimethylformamid. Man arbeitet beispielsweise bei einer Temperatur zwischen -10 ºC und +25 ºC, mit oder vorzugsweise ohne Anwesenheit eines Co-Lösungsmittels.

Die eventuelle abschließende Verseifung wird nach dem Fachmann bekannten Techniken durchgeführt. Man kann hier die Hydrolyse oder eine Alkoholyse in Anwesenheit einer Base nennen, beispielsweise einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid oder einer geeigneten Stickstoffbase.

Die Erfindung hat auch als neue industrielle Verbindungen und insbesondere als für die Durchführung des obigen Verfahrens notwendige Zwischenprodukte die Verbindungen der Formel (VI)

zum Gegenstand, in der R wie vorstehend definiert ist, X ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom darstellt und Y, verbunden mit den punktierten Linien, ein System 3-Keto Δ4 bedeutet, oder X ein Wasserstoffatom darstellt und Y, verbunden mit den punktierten Linien, ein System 3-OR&sub1; Δ3,5 bedeutet, worin R&sub1; wie oben definiert ist.

Die Verbindung der Formel (II) ist in dem Patent US 3 947 409 beschrieben.

Die Verbindungen der Formel (I) sind beispielsweise in dem französischen Patent 2 026 919 beschrieben, sowie ihre Herstellung durch oxidativen Abbau der entsprechenden 6α,9α-Difluorpregnan-Produkte. Das Dokument FR-A-2 424 286 beschreibt die Herstellung der 6α,9α-Difluor-pregnan-Derivate durch elektrophile und nucleophile Fluorierung der entsprechenden 9,11β-Epoxy-pregnan-Verbindungen. Die Ester besitzen insbesondere anti-inflammatorische Eigenschaften.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung ohne sie jedoch einzuschränken.

BEISPIEL 1 : 6α,9α-Difluor-11β,17α-dihydroxy-16α-methyl-17β-methoxycarbonyl-androsta-1,4-dien-3-on Stufe A : 9,11β-Epoxy-16α-methyl-17α-hydroxy-17β-carboxy-androsta-1,4-dien-3-on

Man mischt 200 g 9,11β-Epoxy-16α-methyl-17α,21-dihydroxy-20- keto-pregna-1,4-dien-3-on und 800 cm³ Methanol und setzt anschließend bei maximal 40 ºC unter Rühren innerhalb von 20 Minuten 128,5 g Orthoperiodsäure hinzu. Man hält die Suspension 1 Stunde lang unter Inertgas bei 23 ºC bis 25 ºC unter Rühren und gießt sie anschließend innerhalb von 5 Minuten in eine Mischung von 1000 cm³ Wasser, 2000 g Eis und 200 g Natriummetabisulfit. Dann rührt man noch 30 Minuten lang bei 0 ºC bis +10 ºC, filtriert und spült mit Wasser. Man erhält nach dem Trocknen 192 g des erwarteten Produktes, das so wie es ist in der folgenden Stufe verwendet wird.

IR-Spektrum (CHCl&sub3;)

Absorptionen bei 3600 cm&supmin;¹ : OH ; 1706 cm&supmin;¹ : C=O Säure ; 1662, 1623, 1607 cm&supmin;¹ : 3-Keto Δ1,4.

NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 300 MHz, ppm)

0,97 (d) : 16-CH&sub3; ; 1,09 (s) : 18-CH&sub3; ; 1,45 (s) : 19-CH&sub3; ; 3,21 (s) : H&sub1;&sub1; ; 3,94 : OH ; 6,19 (s) : H&sub4; ; 6,23 (dd) : H&sub2; ; 6,64 (d) : H&sub1;.

Stufe B : 9,11β-Epoxy-16α-methyl-17α-hydroxy-17β-methoxycarbonyl- androsta-1,4-dien-3-on

Man mischt 192 g des in Stufe A erhaltenen Produktes, 800 cm³ Methylenchlorid und 4 g Tetrabutylammoniumbromid. Dann trägt man innerhalb von 5 Minuten bei etwa +18 ºC bis +22 ºC 400 cm³ 2N Natriumhydroxid und anschließend 45,8 cm³ Dimethylsulfat ein. Man rührt 1 Stunde und 30 Minuten lang, dekantiert anschließend und reextrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid. Dann wäscht man die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, konzentriert auf etwa 400 cm³ und setzt die Destillation unter Austausch des Methylenchlorids durch Isopropylether fort. Man läßt 1 Stunde lang unter Rühren auf Umgebungstemperatur erkalten, hält das Ganze anschließend eine weitere Stunde lang unter diesen Bedingungen, zentrifugiert, spült die Kristalle dann mit Ethylether und trocknet sie. Man erhält 185,4 g des erwarteten Produktes.

IR-Spektrum (CHCl&sub3;)

Absorptionen bei 3600 und 3540 cm&supmin;¹ : OH ; 1743, 1713 und 1438 cm&supmin;¹ : CO&sub2;Me ; 1662, 1624 und 1608 cm&supmin;¹ : 3-Keto Δ1,4.

NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 300 MHz, ppm)

0,93 (d) : 16-CH&sub3; ; 0,98 (s) : 18-CH&sub3; ; 1,44 (s) : 19-CH&sub3; ; 2,97 (s) : OH ; 3,21 (t) : H&sub1;&sub1; ; 3,77 (s) : CO&sub2;CH&sub3; ; 6,15 (s) : H&sub4; ; 6,19 (dd) : H&sub2; ; 6,61 (d) : H&sub1;.

Analyse (C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;O&sub5; : 372,5)

C % H %

berechnet 70,9 7,6

gefunden 71,0 7,8

Stufe C : 3-Benzoyloxy-9,11β-epoxy-16α-methyl-17α-hydroxy-17β- methoxycarbonyl-androsta-1,3,5-trien

Man mischt 30 g des in Stufe B erhaltenen Produktes, 75 mg Hydrochinon und 42 cm³ Pyridin bei +20 ºC bis +22 ºC unter Inertgas, erhitzt auf 70 ºC und setzt 13 cm³ Benzoylchlorid hinzu. Dann hält man die Mischung 6 Stunden lang bei 70 ºC und läßt die Temperatur anschließend auf 40 ºC zurückkehren. Man setzt 30 cm³ Methanol hinzu, rührt 30 Minuten lang bei 40 ºC und läßt danach auf Umgebungstemperatur erkalten. Anschließend gießt man die Lösung in eine Mischung von 300 cm³ Wasser und 44 cm³ Chlorwasserstoffsäure von 22ºBé, setzt wiederum 270 cm³ Methanol hinzu und rührt eine weitere Stunde lang. Man zentrifugiert die Kristalle, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie. Man erhält 36,95 g des erwarteten Produktes, das man reinigen kann, indem man es in 2 Volumenteilen Methylenchlorid auflöst, 5 Volumenteile Methanol hinzugibt und das Methylenchlorid abdestilliert. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur unter Rühren und anschließend 1 Stunde lang bei 0 ºC isoliert man 24,97 g des erwarteten, trockenen Produktes.

IR-Spektrum (CHCl&sub3;)

Absorptionen bei 3600 und 3540 cm&supmin;¹ : OH ; 1730 cm&supmin;¹ : C=O ; 1438 cm&supmin;¹ : OCH&sub3; ; 1657, 1620, 1603 und 1585 cm&supmin;¹ : C=C aromatisch.

NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 300 MHz, ppm)

0,94 (d, J = 7) : 16-CH&sub3; ; 0,98 (s) : 18-CH&sub3; ; 1,28 (s) : 19-CH&sub3; ; 3,11 (s) : H in 11 ; 3,78 (s) : CO&sub2;CH&sub3; ; 5,49 (d, J = 10) : H in 1 ; 5,80 (dd) : H in 2 ; 5,8 : H in 6 ; 5,93 (s) : H in 4 ; 7,48 : H meta ; 7,61 (tt) : H para ; 8,08 : H ortho.

Analyse (C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub2;O&sub6; : 476,6)

C % H %

berechnet 73,1 6,8

gefunden 72,9 6,9

Stufe D : 6α-Fluor-9,11β-epoxy-16α-methyl-17α-hydroxy-17β- methoxycarbonyl-androsta-1,4-dien-3-on

Man mischt 20 g des in Stufe C erhaltenen Produktes und 100 cm³ Acetonitril bei +20 ºC unter Inertgas und setzt anschließend 2 cm³ Wasser hinzu. Dann kühlt man die Suspension auf -1 ºC bis +1 ºC und setzt danach 17,4 g N-Fluor-N-chlormethyl-triethylendiamin-bis-tetrafluorborat hinzu. Nach Beendigung des Eintragens hält man noch eine Stunde lang bei -1 ºC bis +1 ºC unter Rühren und gießt die Suspension anschließend in eine Lösung von 400 cm³ Wasser und 10 cm³ Ammoniak (20 %). Dann trägt man unter Rühren 0,4 g Natriummetabisulfit ein und setzt das Rühren bei Umgebungstemperatur für weitere 30 Minuten fort. Man gibt nach Bedarf eine ausreichende Menge von Ammoniak (20 %) hinzu, um den pH-Wert auf 8 einzustellen, zentrifugiert anschließend, wäscht die Kristalle mit Wasser und trocknet sie. Man erhält 16,34 g des erwarteten Produktes.

NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 300 MHz, ppm)

0,93 (d) : CH&sub3;-CH ; 0,99 (s) : 18-CH&sub3; ; 1,41 (s) : 19-CH&sub3; ; 3,33 (d) : H Epoxid ; 3,78 (s) : -CO&sub2;CH&sub3; ; 5,43 (dddd, J HF = 49) : H in 6β ; 6,25 (dd) : H in 2 ; 6,45 (t) : H in 4 ; 6,52 (dd) : H in 1.

Analyse (C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;FO&sub5; : 390,45)

C % H % F %

berechnet 67,67 6,97 4,87

gefunden 67,9 6,9 4,7

Stufe E : 6α,9α-Difluor-11β,17α-dihydroxy-16α-methyl-17β-methoxycarbonyl-androsta-1,4-dien-3-on

Man mischt unter Inertgas 180 cm³ Fluorwasserstoffsäure- Dimethylformamid-Komplex und 18 g des in Stufe D erhaltenen Produktes. Man rührt 3 Stunden lang bei 22 ºC ± 3 ºC und gießt anschließend die Lösung bei 0 ºC bis +2 ºC in eine Mischung von 1,8 l Wasser und 9 cm³ Ammoniak von 22ºBé. Indem man die Temperatur unter 10 ºC hält, setzt man innerhalb von 30 Minuten 290 cm³ Ammoniak von 22ºBé hinzu, was der erforderlichen Menge entspricht, um den pH-Wert auf 4,5 ± 0,5 zu halten.

Anschließend rührt man unter Ansteigen der Temperatur eine Stunde lang und läßt danach eine Stunde lang stehen. Man zentrifugiert die Kristalle, wäscht die mit Wasser bis zum neutralen pH-Wert und trocknet sie. Man erhält 18,86 g des erwarteten, rohen Produktes, das man in etwa 7 Volumenteilen Chloroform aufnimmt. Dann bringt man das Ganze unter Rückfluß, destilliert etwa 2/3 des Chloroforms ab, kühlt anschließend langsam bis auf 0 ºC/+5 ºC und hält 1 Stunde lang bei dieser Temperatur. Man zentrifugiert und trocknet die Kristalle und erhält 18,3 g des erwarteten Produktes, bei dem notwendigerweise das Lösungsmittel ausgetrieben werden muß. Zu diesem Zweck trägt man die Kristalle in 10 Volumenteile Wasser ein, bringt das Ganze unter Rühren innerhalb von 30 Minuten auf 90 ºC bis 95 ºC und destilliert das Chloroform ab. Man kühlt, zentrifugiert die Kristalle, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie. Man erhält 15,8 g Produkt. Schmelzpunkt = 227 ºC.

α20D = +60º ± 1º (c = 1 % DMF)

F%

berechnet 9,25

gefunden 9 bis 9,2

Der als Ausgangsprodukt verwendete Fluorwasserstoffsäure- Dimethylformamid-Komplex wurde auf die folgende Art und Weise hergestellt:

Man rührt 210 cm³ Dimethylformamid unter Inertgas bei +19 ºC bis +21 ºC 10 Minuten lang. Dann trägt man langsam kondensierte, auf -15 ºC bis -20 ºC gekühlte Fluorwasserstoffsäure ein, indem man die Temperatur bis auf etwa 45 ºC ansteigen läßt. Danach begrenzt man diesen Temperaturanstieg auf +50 ºC bis +60 ºC durch ein äußeres Bad von -15 ºC/-20 ºC. Auf diese Weise trägt man innerhalb von 1 Stunde und 15 Minuten insgesamt 250 g Fluorwasserstoffsäure ein. Anschließend hält man die Lösung noch einige Minuten lang unter Rühren und Inertgas, bevor man das Steroid unter den weiter oben beschriebenen Bedingungen einträgt.

BEISPIEL 2 : 6α,9α-Difluor-11β,17α-dihydroxy-16α-methyl-17β-carboxy-androsta-1,4-dien-3-on

Man mischt 7,9 g des in Beispiel 1 erhaltenen Produktes, 75 cm³ Methanol und 4 cm³ Wasser unter Inertgas und hält die Mischung anschließend 10 Minuten lang bei Umgebungstemperatur unter Rühren. Dann setzt man innerhalb von 5 Minuten 2,5 g Kaliumhydroxid in 20 cm³ Wasser hinzu und bringt das Ganze langsam unter Rückfluß. Nach 3 Stunden und 30 Minuten Rückfluß kühlt man auf +50 ºC und setzt Essigsäure bis zu einem pH-Wert von 6 hinzu, das sind etwa 3 cm³. Dann konzentriert man die Lösung auf etwa 40 cm³, kühlt auf etwa 20 ºC und setzt anschließend Wasser hinzu. Man zentrifugiert die Kristalle, wäscht sie mit einer Mischung von Methanol/Wasser sowie danach mit Wasser und trocknet sie.

Man erhält 7,3 g des erwarteten Produktes, das man durch Anteigen in warmem Methanol und Rekristallisation in Aceton sowie Behandlung mit Aktivkohle reinigt.

α20D = +65º5 (c = 1 % DMF)

Analyse (C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;F&sub2;O&sub5;)

C% H% F%

berechnet 63,79 6,63 9,61

gefunden 63,7 6,6 9,3

NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 300 MHz, ppm)

1,02 (d) : CH&sub3; ; 1,26 (s) : 18-CH&sub3; ; 1,58 (s) : 19-CH&sub3; ; 4,40 (d,m) : H in 11 ; 5,40 (d,m) : H in 6 ; 6,33 (d) : H in 2 ; 7,18 (d) : H in 1 ; 6,43 (s) : H in 4.

IR-Spektrum (Nujol)

Absorptionen bei 3559-3541 cm&supmin;¹ : OH ; 1698-1661 cm&supmin;¹ : C=O und C=O konjugiert ; 1615-1603 cm&supmin;¹ : C=C.


Anspruch[de]

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)

in der R ein Wasserstoffatom oder einen Esterrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II)

mit einem Mittel zum oxidativen Abbau behandelt, um die Verbindung der Formel (III)

zu erhalten, bei der man die Ketonfunktion in Position 3 in Form von Enolether oder Enolester und gegebenenfalls die Säurefunktion in 17β in Form von Ester schützt, um eine Verbindung der Formel (IV)

zu erhalten, in der R wie oben definiert ist und R&sub1; einen Rest von Enolether oder Enolester darstellt, die man mit einem Mittel zur elektrophilen Fluorierung zur Reaktion bringt, um eine Verbindung der Formel (V)

zu erhalten, die man mit einem Mittel zur nucleophilen Fluorierung behandelt, um die erwartete Verbindung der Formel (I) zu erhalten, die man gegebenenfalls, wenn R einen Esterrest darstellt, verseift, um die entsprechende Säure zu erhalten.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zunächst die Säurefunktion der Verbindung der Formel (III) schützt, um eine Verbindung der Formel (III')

zu erhalten, in der R' einen Esterrest darstellt, bei der man anschließend die Ketonfunktion in Position 3 in Form von Enolether oder Enolester schützt, um eine wie in Anspruch 1 definierte Verbindung der Formel (IV) zu erhalten, in der R die oben angegebene Bedeutung von R' besitzt, und man anschließend die Synthese wie in Anspruch 1 angegeben fortsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer gleichen Operation die Ketonfunktion in Position 3 und die Säurefunktion in Position 17β in Form von Enolether bzw. Ester schützt, um eine wie in Anspruch 1 definierte Verbindung der Formel (IV) zu erhalten, in der R und R&sub1; eine gleiche Schutzgruppe aufweisen, und man anschließend die Synthese wie in Anspruch 1 angegeben fortsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man lediglich die Ketonfunktion in Position 3 in Form von Enolether oder Enolester schützt, um eine wie in Anspruch 1 definierte Verbindung der Formel (IV) zu erhalten, in der R ein Wasserstoffatom darstellt, und man anschließend die Synthese wie in Anspruch 1 angegeben fortsetzt.

5. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1, 2 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß man das Keton in Position 3 in Form von Enolester schützt.

6. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1, 2 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Säurefunktion in Position 17β in Form von Alkylester schützt.

7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ketonfunktion in Position 3 und die Säurefunktion in Position 17β in Form von Silylether bzw. Silylester schützt.

8. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel zum oxidativen Abbau Periodsäure ist.

9. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel zu elektrophilen Fluorierung N-Fluor-N-chlormethyl-triethylendiamin-bis-tetrafluorborat ist.

10. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel zu nucleophilen Fluorierung der Fluorwasserstoffsäure-Dimethylformamid-Komplex ist.

11. Verbindungen der Formel (VI)

in der R wie in Anspruch 1 definiert ist, X ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom darstellt und Y, verbunden mit den punktierten Linien, ein System 3-Keto Δ4 bedeutet, oder X ein Wasserstoffatom darstellt und Y, verbunden mit den punktierten Linien, ein System 3-OR&sub1; Δ3,5 bedeutet, worin R&sub1; wie in Anspruch 1 definiert ist.







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