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Iod-Verbindungen enthaltende germizide Zusammensetzungen - Dokument DE69214399T2
 
PatentDe  


Dokumentenidentifikation DE69214399T2 20.03.1997
EP-Veröffentlichungsnummer 0534887
Titel Iod-Verbindungen enthaltende germizide Zusammensetzungen
Anmelder Garcia Nunez, Maria Rosalia, Alcorcon, Madrid, ES
Erfinder Garcia Nunez, Maria Rosalia, Alcorcon, Madrid, ES
Vertreter Müller, Schupfner & Gauger, 80539 München
DE-Aktenzeichen 69214399
Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, DK, FR, GB, GR, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument En
EP-Anmeldetag 02.07.1992
EP-Aktenzeichen 925000846
EP-Offenlegungsdatum 31.03.1993
EP date of grant 09.10.1996
Veröffentlichungstag im Patentblatt 20.03.1997
IPC-Hauptklasse A01N 37/20

Beschreibung[de]

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Jod- Derivaten mit keimtötender Aktivität. Die Erfindung sieht ferner neue keimtötende Zusammensetzungen vor, die die Jod-Derivate der Erfindung zusammen mit weiteren chemischen Produkten aufweisen. Diese Produkte besitzen unterschiedliche und spezifische Funktionen, um eine Sterilisierungs- und Desinfektionsaktivität auszuüben oder einen Synergismus mit dem Haupteffekt der aktiven Jod-Verbindungen herbeizuführen und diesen zu verbessern.

Die durch die Erfindung vorgesehenen Jod-Verbindungen besitzen eine komplexe Struktur und umfassen einige Moleküle mit hohem Molekulargewicht, woran Elementarjod mittels einer Umlagerungsreaktion fixiert wurde.

Die durch die Erfindung vorgesehenen Jod-Verbindungen entsprechen insbesondere den folgenden Formeln:

a) Dimethylalkylbenzalconiumjodid (Verbindung I) mit der folgenden allgemeinen Formel:

in der n eine ganze Zahl zwischen 1 und 20 (beide eingeschlossen) ist, und

b) Amidjodid quaternären Ammoniums (Verbindung II) mit der folgenden allgemeinen Formel:

in der R eine Decylengruppe ist.

VERWENDUNG DER ERFINDUNG

Die erfindungsgemäß vorgesehenen Jod-Verbindungen I und II sind zur Verhinderung der Krankenhausinfektion geeignet, wobei ihre Hauptaktivität in der Vermeidung und Kontrolle der Infektionen liegt, die in der Krankenhauspraxis häufig z.B. als Komplikation nach Operationen oder aus anderen Gründen auftreten, und damit in einer Reduzierung der daraus resultierenden Todesrate und einer Reduzierung der Krankenhauskosten liegt.

Außerdem können die Verbindungen I und II der vorliegenden Erfindung in der Industrie, insbesondere der Nahrungsmitteldosenindustrie und der Pharmaindustrie verwendet werden.

ZUGRUNDELIEGENDER STAND DER TECHNIK 1. Prinzipien

Die Krankenhausinfektion kann auf unterschiedliche Arten übertragen werden und jede Person in einem Krankenhaus betreffen. Nicht nur Patienten, sondern auch das Krankenhauspersonal und sogar Besucher können von einer Infektion betroffen sein. Das Problem ist schwer zu lösen und sehr gravierend. Nach Mr. William Foege werden 9 % aller amerikanischen Patienten, die in Krankenhäusern liegen müssen, von Krankenhausinfektionen infiziert, die nicht direkt mit dem ursprünglichen Grund für die Einlieferung in das Krankenhaus in Verbindung stehen. Die Steigerung der Gesundheitskosten ist ebenfalls beträchtlich.

Die Tests im Maßstab eines Krankenhauses wurden mit keimtötenden Zusammensetzungen nach der Erfindung durchgeführt, die die oben erwähnten Jod-Verbindungen I und II umfaßten, und führten zu Ergebnissen, die die Feststellung zulassen, daß das Infektionsproblem mittels der keimtötenden Zusammensetzung zufriedenstellend gelöst werden kann.

Man fand keine Verweise auf weitere ähnliche Systeme oder Verbindungen, die nicht nur das Problem von Krankenhausinfektionen, sondern auch von Infektionen durch Keime verursacht werden, die die Industrie beeinträchtigen und zu wirtschaftlichen Verlusten führen. In der Rechercheliteratur wurden nur einige Verweise auf einige Verbindungen gefunden, die das Problem bei den zulässigen Verwendungskonzentrationen nicht zufriedenstellend.

2. Stand der Technik

Zum besseren Verständnis der vorliegenden Erfindung werden nun kurz die gegenwärtig gegen Mikroorganismen verwendeten Systeme und Mittel angesprochen.

Bekanntlich besteht eine Sterilisierung in der gesamten Zerstörung aller Mikroorganismen in Sporenform, während die Desinfizierung die Zerstörung von Mikroorganismen betrifft, die Infektionskrankheiten verursachen.

Die zur Sterilisierung verwendeten Systeme können physikalisch oder chemisch sein. Unter den physikalischen Systemen könnten folgende erwähnt werden:

a) Filtrierung, die nur für Flüssigkeiten und Luft geeignet ist.

b) Trockene Wärme, z.B. Rösten oder Flammen.

c) Feuchte Wärme bei normalem Druck wie Pasteurisierung und Tyndalisierung.

d) Feuchte Wärme bei hohem Druck unter Verwendung einer Druckpfanne

e) Ultraschall, besonders geeignet für Bakterien.

f) Strahlung, insbesondere UV-, ionisierende, Gamma- und Radiosterilisierung. Die UV-Strahlung ist gegen bestimmte Viren und andere gramnegative Keime nicht sehr wirksam. Ionisierende Strahlungen besitzen teilweise eine bakterizide Wirkung und eine zweifelhafte Wirksamkeit bei der Sterilisierung von Kunststoffmaterialien. Röntgen- und Gammastrahlung sind für fast alle Keimtypen letal, können aber nicht in Krankenhäusern oder bei industriellen Verfahren verwendet werden. Die Radiosterilisierung besitzt den Nachteil, daß sie Co-60-Generatoren erfordert, die nicht in allen Gemeinden verfügbar sind.

g) Die Verwendung von Gasen wie i) Ethylenoxid besitzt den Nachteil, daß toxische Rückstände entstehen, die zur Entsorgung entlüftet werden müssen; außerdem wird ein explosives Gemisch erzeugt. Deshalb wurde es in der EU verboten; ii) Betapropyollacton ist karzinogen und deshalb nicht zu verwenden und iii) Cyanwasserstoffsäure nur sehr begrenzt wegen ihrer Toxizität.

Die chemischen Produkte oder Mittel, die normalerweise zur Zerstörung von Mikroorganismen verwendet werden, müssen die folgenden Merkmale aufweisen:

a) Starke keimtötende Wirkung und ein breites Spektrum.

b) Löslichkeit in polaren und nichtpolaren Umgebungen.

c) niedrige Oberflächenspannung

d) nichttoxisch, nichtkorrosiv und bevorzugt geruchlos

e) Stabilität und Kompatibilität mit anderen chemischen Substanzen, die bei der Reinigung und Desinfizierung verwendet werden (Seife usw.).

Folgende chemische Produkte seien erwähnt, die normalerweise zur Desinfizierung verwendet werden:

a) Oxidiermittel wie beispielsweise i) Wasserstoffperoxid mit sehr kurzer Wirkung; ii) Kaliumpermanganat, wird nicht oft verwendet, weil die behandelten Flächen fleckig werden, sowie Halide, die später untersucht werden.

b) Säuren, die wegen ihrer korrosiven Wirkungen nicht oft verwendet werden.

c) Alkalische Substanzen wie Natriumhydroxid, das in der Verwendungsdosierung toxisch ist.

d) Alkohole wie Ethanol, das nicht keimtötend ist, aber einen Synergismus mit der Wirkung von Jod aufbaut. Es kann auch die keimtötende Aktivität von anderen Mitteln wie Phenol, Formaldehyd und Schwermetallen senken.

e) Aldehyde, z.B. i) Formaldehyd, das als Karzinogen von der EU verboten ist, ii) Formol, wird wegen seiner Toxizität für Menschen und weil es toxische Gase erzeugt, nicht oft verwendet; iii) Glutaldehyd, nichtstabil und toxisch.

f) Phenolderivate, z.B. i) Phenol, das die Haut reizt; ii) Hexachlorphenol, das nur bakteriostatisch ist und außerdem im zentralen Nervensystem Neugeborener Erkrankungen hervorruft, die mit einer 3%igen Lösung dieser Substanz gebadet wurden; iii) Kresol, das wegen seiner Toxizität nicht verwendet wird, und iv) Pikrinsäure, die wegen ihrer Toxizität ebenfalls sehr begrenzt verwendet wird.

g) Halide, z.B. i) Chlor und bestimmte Derivate wie Natriumoder Calciumhypochlorit sowie die Chloramine, und ii) Jod als gutes Desinfektionsmittel, das normalerweise als Jodfarbstoff verwendet wird. Jod-Derivate besitzen jedoch allgemein eine bestimmte Reizwirkung auf die Haut und werden aus diesem Grund normalerweise mit nichtionischen oberfächenaktiven Stoffen gemischt, die diese Reizwirkung vermindern, woraus sich Jodverbindungen wie Jodpolyvinylpyrrolidon ergeben, das eine sehr starke bakterizide Wirkung besitzt, aber nicht verwendet werden kann, da es eine sehr geringe Wasserlöslichkeit besitzt, wobei es sich unter Freisetzung von Jod spaltet.

h) Diguanidinverbindungen, z.B. Chlorhexidin, wo das aktive Prinzip Bichlorphenyldiguanidhexan ist, das insbesondere gegen grampositive Mikroorganismen ein gutes Bakterizid ist, aber auf den behandelten Textilien Flecken hinterläßt und nicht mit Formaldehyd, anionischen Verbindungen, Seifen usw. kompatibel ist, womit die Verwendung noch stärker eingeschränkt ist.

i) Oberflächenaktive Stoffe, die in einer 0,5%igen Alkohollösung zum Waschen der Hände und der Haut in der Nahrungsmittelindustrie verwendet werden. Aus dieser Gruppe seien die Benetzungsmittel besonders hervorgehoben, die kationisch, anionisch oder nichtionisch sein können. Benzalconiumchlorid wurde sehr oft verwendet, allerdings hat man festgestellt, daß seine Wirkung durch Proteine und Zellulosefasern vermindert wird.

j) Metallverbindungen, z.B. i) Quecksilberverbindungen (lösbar und unlöslich); manche besitzen toxische und Reizwirkungen; ii) Silberverbindungen, wegen begrenzter keimtötender Aktivität nicht sehr wirksam zum Desinfizieren von großen Flächen; iii) Kupfersalze zur Verwendung als Fungizide in offenen Behältern, die aber einen konstanten Feuchtigkeitsgrad erfordern, wodurch ihre Verwendung begrenzt ist;

k) Metallorganische Verbindungen wie Mertiolat und Quecksilber- Chrom, die zur Desinfizierung von wunden Stellen wirksam sind, aber von Licht beeinträchtigt werden; ihre Verwendung in industriellem Maßstab steht deshalb außer Frage.

l) Weitere chemische Mittel, die als Desinfektionsmittel verwendet werden, sind Acrydinfarbstoffe und etherische Kiefernöle, die in bestimmten Fällen potentiell toxisch sein können (Acrydinfarbstoffe) und häufig zur Desinfizierung und zum Desodorieren von geschlossenen Räumen verwendet werden.

Daraus ist zu verstehen, daß keines der gegenwärtig zur Desinfizierung oder Sterilisierung verwendeten physikalischen oder chemischen Systeme richtig die Probleme löst, die sich während der Desinfizierungsvorgänge ergeben, und daß außerdem viele Verwendungseinschränkungen unterliegen. Durch Verwendung der keimtötenden Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, die unter anderen Stoffen die oben angegebenen Jod-Derivate I und II umfassen, wird es allerdings möglich, die erwähnten Probleme zu lösen und alle Typen von Räumen und Geraten richtig zu desinfizieren.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Nach einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zum Erhalt der Jod-Derivate I und II vorgesehen, wobei diese Jod-Derivate sind:

a) Dimethylalkylbenzalconiumjodid (Derivat I) mit der folgenden allgemeinen Formel:

in der n eine ganze Zahl zwischen 1 und 20 (beide eingeschlossen) ist, und

b) Amidjodid quaternären Ammoniums (Derivat II) mit der folgenden allgemeinen Formel:

in der R eine Decylengruppe ist.

Eine Decylengruppe ist eine Alkenylgruppe mit 10 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung an einer beliebigen Position der Gruppe.

Die oben erwähnten Verbindungen I und II konnten aus den entsprechenden Chloriden durch Reaktion mit Elementarjod erhalten werden, wobei eine Umlagerung von Chlor durch Jod bewirkt wurde. Dieses Verfahren wird bei der Untersuchung des Verfahrens zum Erhalt der keimtötenden Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung genauer beschrieben. Nach einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind keimtötende Zusammensetzungen vorgesehen, die zur Sterilisierung und Desinfizierung von Räumen, Ausrüstungen und Apparaten geeignet sind, wobei die Zusammensetzungen die Jod-Verbindungen I und II sowie weitere chemische Substanzen aufweisen, die die oben erwähnte Aktivität besitzen. Die folgenden chemischen Substanzen können zusammen mit den Jod-Verbindungen I und II anwesend sein:

- ein oxyethylenisierter Fettalkohol mit 8 Mol Ethylenoxyd,

- resublimiertes Elementarjod,

- Glycerin, um die adstringierende Wirkung möglicherweise in der Zusammensetzung vorliegenden freien Jods zu verhindern;

- Monoclycerid der polyoxyethylenisierten Fettsäure, um die Oberflächenspannung der Umgebung zu vermindern, wodurch im Falle von Bakterien eine rasche Benetzung der Zellwände oder ein Aufbrechen der verschiedenen Proteine erreicht wird, die die Viruskapsel bilden;

- Glykol, um zu vermeiden, daß das freie Jod mit anderen Bestandteilen der keimtötenden Zusammensetzung reagiert.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine keimtötende Verbindung vorgesehen, die aus folgendem besteht:

- Dimethylbenzalconiumstearyljodid 45 %

- N-1-(3-trimethylammonium)-propylundecylamid(II)-Jodid 10 %

- Oxyethylenisierter Fettalkohol mit 8 Mol Ethylenoxyd 4 %

- Resublimiertes Metalljod 4%

- Monoglycerid der polyoxyethylenisierten Fettsäure 10 %

- Glycerin 5%

- Glykol 16 %

Alle Anteile sind in Gewichtsprozent bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung angegeben.

Die keimtötenden Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können durch ein Verfahren erhalten werden, daß die folgenden Schritte umfaßt:

a) Beschicken eines mit einem Rührwerk ausgestatteten Reaktors mit der passenden Menge eines vorher geschmolzenen Dimethylbenzalconiumchlorids;

b) Hinzufügen unter langsamem Rühren der passenden Menge eines quaternären Ammoniumamids der Undecylsäure;

c) Hinzufügen der passenden Menge Glykol;

d) langsames Hinzufügen von resublimiertem Elementarjod in einem stöchiometrisch passenden Anteil, während der Rührvorgang beschleunigt wird;

e) Hinzufügen der passenden Mengen an:

i) Monoglycerid der polyoxyethylenisierten Fettsäure;

ii) Glycerin

iii) oxyethylenisierter Fettalkohol mit 8 Mol Ethylenoxyd;

f) Hinzufügen von Mineralsäure, bis ein pH-Wert von etwa 4,5 erreicht ist.

Das Verfahren wird allgemein bei einer Temperatur von etwas über 20ºC durchgeführt, wobei die Rührgeschwindigkeit im Bereich zwischen 400 und 1600 U/min liegt.

Auf diese Weise wird die Umlagerung des in den Reaktionssubstanzen anwesenden Chlorids und seine Substitution durch Jod erreicht, wobei die oben erwähnten Jod-Derivate I und II gebildet werden.

Man stellte fest, daß die durch die vorliegende Erfindung vorgesehenen keimtötenden Zusammensetzungen ihre Aktivität durch den folgenden Mechanismus ausüben:

- Extraktion essentieller Zellmetaboliten;

- Denaturierung von Zellproteinen;

- Reaktion mit Zellipiden;

- Hervorrufen eines enzymatischen Ungleichgewichts und Inhibierung essentieller Coenzyme für die Mikroorganismen; sowie

- Austreiben des Vitalstoffs aus der Zelle durch die Membran, indem das osmotische Gleichgewicht gestört wird.

Dieser Mechanismus ermöglicht es, daß die durch die vorliegende Erfindung vorgesehenen keimtötenden Zusammensetzungen sehr wirksam sein können, nicht nur gegenüber grampositiven und gramnegativen Bakterien, sondern auch gegenüber Viren, und sie können deshalb zum Sterilisieren und Desinfizieren von Räumen, Ausrüstungen, Apparaten usw... verwendet werden.

Man hat festgestellt, daß die durch die vorliegende Erfindung vorgesehenen keimtötenden Zusammensetzungen und insbesondere die oben erwähnte bevorzugte Zusammensetzung bei den getesteten Verwendungsdosierungen kein Reizmittel bildet, nicht sensibilisiert und nichtmutagen ist. Dies wird durch die Beispiele 5 bis 7 veranschaulicht. Die Zusammensetzung ist gegen unterschiedliche Keimtypen sehr wirksam (Beispiel 2).

Im Lichte der vorliegenden Beschreibung bemerkt der Fachmann, daß die Erfindung in der Umlagerung und Substitution von Chlorid durch Jod in einem quaternären Ammoniumsalz liegt, wobei durch diese Änderung die keimtötende und fungizide Aktivität der Jodmoleküle der Erfindung vorgesehen wird.

Alle anderen möglichen Modifizierungen wie die Substitution der Benzylgruppe der Verbindung I durch andere aromatische Gruppen sowie Variationen in der Anzahl der -CH&sub2;-Gruppen oder ihrer Anordnung (linear oder verzweigt) sind sekundäre Änderungen, die die keimtötende oder fungizide Aktivität der Verbindungen I und II der vorliegenden Erfindung nicht berühren.

Im folgenden sind einige Beispiele, nach denen das Verfahren nach der Erfindung auf unterschiedliche Weise durchgeführt werden kann, sowie einige weitere Beispiele angegeben, die die keimtötende Aktivität der erhaltenen Mischung veranschaulichen.

BEISPIEL 1

Ein mit einem Rührwerk ausgerüsteter Reaktor aus rostfreiem Stahl wird mit 450 g eines vorher geschmolzenen Dimethylstearylbenzalconiumjodid beschicht. Dann wird mit einer Geschwindigkeit von 500 U/min mit dem Rühren begonnen, und 100 g Undecylsäureamid werden bei einer Temperatur über 20ºC hinzugefügt. Der Rührvorgang wird fortgeführt, bis eine vollständige Mischung aller Bestandteile erreicht ist, also etwa nach 10 Minuten. Später werden 160 g Glykol hinzugefügt, wobei bis zum vollständigen Mischen die gleichen Rühr- und Temperaturbedingungen aufrechterhalten werden. Dann werden 40 g resublimiertes Elementarjod sehr langsam hinzugefügt, während die Rührgeschwindigkeit bis auf 1500 rpm erhöht wird. Der Rührvorgang wird fortgeführt, bis das Jod vollständig gelöst ist und mit den anderen Bestandteilen reagiert hat. Die endgültige Mischung sollte keine suspendierten Teilchen enthalten.

Der enthaltenen Mischung werden dann die folgenden Verbindungen hinzugefügt:

i) 100 g oxyethylenisierter Fettalkohol mit 8 Mol Ethylenoxyd,

ii) 50 g Glycerin und

iii) 100 g Monoglycerid der polyoxyethylenisierten Fettsäure;

das Rühren wird wenigstens über 15 Minuten fortgeführt, und schließlich wird eine Mineralsäure hinzugefügt, bis die resultierende Lösung einen pH-Wert von etwa 4,5 erreicht. Das Rühren wird für eine Stunde fortgeführt. Nachdem festgestellt ist, daß keine Reste von freiem Jod vorhanden sind, kann die erhaltene Zusammensetzung in Flaschen abgefüllt werden.

BEISPIEL 2 Test der Wirksamkeit gegen verschiedene Keimtypen

Man führte einige mikrobiologische Tests durch, um die mikrobiologische Aktivität der Zusammensetzung zu bestimmen, die nach Beispiel 1 erhalten wurden. Drei verschiedene Typen von Mikroorganismen wurden getestet: Bakterien, Hefe und Pilze.

Als Kulturmedium wurde eine Bouillon aus Fleisch und Glucosehefe verwendet, und die Keime waren:

i) Staphylococcus aureus;

ii) Saccharomyces ellipsoideus; und

iii) Penicilium crysogenum.

Die konsekutive Verdünnungstechnik wurde verwendet: 1, 5, 10, 20, 50, 100 und 200 ppm. 48 Stunden Kulturen der oben angegebenen Keime wurden inokuliert (0,01 cm³ in jedem Fall). Die Wachstumsmessung wurde durch Nefelometrie durchgeführt.

Bei einem zweiten Satz von Tests wurden verschiedene Verdünnungen verwendet, wobei die Dosen zwischen denjenigen des ersten Experiments interpoliert wurden, wo das Wachstum zuerst erfaßt wurde. Schließlich wurde die keimtötende Aktivität durch eine Machbarkeitskultur in einer Agarumgebung getestet. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:

ERSTES EXPERIMENT

Keim Keimtötende Aktivität (kein Wachstum) Dosis zwischen (ppm)

Staphylococcus aureus 1 und 5

Saccharomyces ellipsoideus 10 und 20

Penicilium crysogenum 20 und 30 ZWEITES EXPERIMENT

Diese Ergebnisse geben diesen mikrobiziden Effekt der keimtötenden Zusammensetzung von Beispiel 1 gegen die getesteten Keime an.

BEISPIEL 3 Test der antimikrobiellen Aktivität in Trinkwasser

Es wurde ein Test durchgeführt, um die antimikrobielle Aktivität der nach Beispiel 1 erhaltenen Zusammensetzung gegenüber in Trinkwasser enthaltenen Mikroorganismen zu untersuchen. Der Test wurde nach der schweizer Norm Clinical Microbiology ASM 1991 durchgeführt, der kurz gesagt folgendes besagt:

a) Verdünnung der keimtötenden zusammensetzung in sterilem, entionisierten Wasser;

b) Homogenisierung von 10 ml Trinkwasserprobe und der verdünnten keimtötenden Zusammensetzung in einer Rüttelvorrichtung;

c) Halten der Mischung in Kontakt über 15 Minuten und übertragen von 1 ml der Probe auf 10 ml eines auf 45ºC erwärmten Müller-Hinton-Geis und sofortige Übertragung auf eine Petri- Schale. Gleichzeitig wird 1 ml der Mischung aus Wasser/keimtötender Zusammensetzung auf 1 ml eines doppelt konzentrierten Müller-Hinton-Gels übertragen. Die erhaltenen Präparate wurden bei 37ºC für 24 Stunden inkubiert.

Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:

1. Mikrobiologischer Test des verwendeten Trinkwassers

1.1 Anzahl der Keime pro ml: 407,5

1.2 Isolierte Keime:

Pseudomonoas putida

Xanthomonas maltophilia

Streptococcus

Chromobacter

Staphylococcus coagulase

Bacillus sp

Aspergillus niger

Aspergillus sp

2. Antimikrobielle Potenz

Verdünnung der keimtötenden Zusammensetzung

Aus den erhaltenen Ergebnissen ist festzustellen, daß die keimtötende Zusammensetzung zur Dekontaminierung von Trinkwasser bei einer Verdünnung zwischen 1/2500 und 1/5000 verwendet werden kann.

BEISPIEL 4 Oraler Akuttoxizitätstest

Einige Tests wurden durchgeführt, um Informationen über potentielle Gesundheitsgefährdungen als Ergebnis der Aussetzung an einzelne Dosen der keimtötenden Zusammensetzung aus Beispiel 1.

Vor Beginn des Experiments, das nach den Normen der Gemeinschaft (Richtlinie 79/831, Anhang VIII, Teil B, B2 (Toxicological methods for the evaluation of chemical substances) durchgeführt wurde, wurden Wistar-Albinoratten mit einem Gewicht zwischen 400 und 550 g ausgewählt. Das Experiment dauerte 7 Tage, und die überlebenden Tiere wurden danach getötet.

Zwei verschiedene Verdünnungen der keimtötenden Zusammensetzung aus Beispiel 1 wurden verwendet: 1/10 und 1/30. Die Einzeldosis betrug 2000 Mikroliter/Gew. -kg und wurde am ersten Tag des Experiments angewandt. 30 Minuten, 4 Stunden, 24 Stunden, 48 Stunden bis zu 7 Tagen nach Aufbringen der Dosis wurden Mortalität, Morbidität, Verhalten und Anzeichen von Toxizität beobachtet. Die folgenden Ergebnise wurden erhalten:

TEST A

Anzahl der getesteten Tiere: 8 (männlich)

Dosis: 2000 Mikroliter/Gew.-kg

Verdunnung der keimtötenden Zusammensetzung: 1/10

Alle Tiere starben vor Testende. Demnach besitzt die keimtötende Zusammensetzung bei Verdünnung 1/10 eine toxisch letale Wirkung auf die Versuchstiere.

TEST B

Anzahl der getesteten Tiere: 8 (männlich)

Dosis: 2000 Mikroliter/Gew.-kg

Verdünnung der keimtötenden Zusammensetzung: 1/30

* Tod einen Tag nach Aufbringen der Dosis

Aus diesem Experiment ist zu folgern, daß DL&sub5;&sub0; zwischen 100 mg/kg (Verdünnung 1/10) und 36,6 mg/kg (Verdünnung 1/30) liegen muß.

BEISPIEL 5 Test retardierter Hypersensibilität bei Meerschweinchen

Es wurden einige Tests durchgeführt, um Informationen über mögliche Gesundheitsgefährdungen, insbesondere Hautsensibilisierung als Ergebnis des Aussetzens an Einzeldosen der keimtötenden Zusammensetzungen nach Beispiel 1 zu erhalten.

Für das Experiment wurden Albinomeerschweinchen mit einem Alter zwischen 7 und 8 Wochen und einem Gewicht zwischen 450 und 700 g an den Stellen rasiert, wo die Proben aufgebracht werden sollten. Das Experiment wurde nach den in der vorliegenden Beschreibung bereits erwähnten EU-Normen über einen Zeitraum von 28 Tagen durchgeführt.

Die mit 1/300 verdünnte Probe wurde auf die Flanke des Tiers in Form eines nichtporösen Verbandes aufgebracht werden. Die Tiere wurden in zwei Gruppen unterteilt: eine Kontrollgruppe aus 5 Tieren und eine andere Gruppe aus 5 Männchen und 5 Weibchen.

Vorgehensweise:

a) Induktionsschritt

Die Tiere wurden 24 Stunden vor der Behandlung sowie am siebten und vierzehnten Tag an ihren Flanken rasiert, und die Zusammensetzung wurde am ersten, achten und fünfzehnten Tag in einer Dosis von 0,5 ml aufgebracht. Die Kontrollgruppe wurde der gleichen Behandlung unterzogen, allerdings wurde keine keimtötende Zusammensetzung aufgebracht.

b) Endschritt

Am achtundzwanzigsten Tag wurde ein Hautbereich an allen Tieren rasiert (behandelt und Kontrolle). Am achtundzwanzigsten Tag wurden alle Tiere durch Aufbringen von 0,5 ml über 6 Stunden behandelt. Dann wurden der Verband und die Haut sanft getrennt. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:

KONTROLLGRUPPE

Verdünnung: 1/300

EXPERIMENTALGRUPPE

Verdünnung: 1/300

Auswertung der Hautreaktion:

Wert 0: keine Reizung; keine Reaktion

Wert -: leichte Reizung

In Hinblick auf diese Ergebnisse läßt sich folgern, daß die Zusammensetzung von Beispiel 1 unter den getesteten Bedingungen keinerlei retardierte Hypersensibilität durch Kontakt verursacht.

Das gleiche Experiment wurde mit einer Verdünnung von 1/10 durchgeführt, wobei sich immer noch keine Reizung ergab.

BEISPIEL 6 Reizungs-/Korrosionstest an Kaninchen

Eine Probe (015 in Verdünnung 1/10) der nach Beispiel 1 erhaltenen Zusammensetzung wurde mittels eines Abschlußverbands auf einer Fläche von 6 cm² auf die 3 Albinokaninchen aufgebracht. 1, 24, 48 und 72 Stunden nach dem Aufbringen und auch nach sieben Tagen wurden Beobachtungen durchgeführt, um retardierte Reaktionen zu kontrollieren.

Nach dem siebten Tage wurde an keinem Tier eine Reizung bemerkt. Deshalb ist zu folgern, daß die Testdosis nicht zu Reizungen führt.

BEISPIEL 7 Mutagener Reversionstest

Um zu untersuchen, ob die keimtötende Zusammensetzung nach Anspruch 1 karzinogen oder mutagen ist, wurden der Ames- und der Purchase-Test durchgeführt.

Eine 100-Mikroliter-Probe der Zusammensetzung von Beispiel 1 in Verdünnung von 1/50000 wurde verwendet. Die erhaltenen Ergebnisse lassen den Schluß zu, daß die keimtötende Zusammensetzung unter den getesteten Bedingungen keine Mutationen in den Bakterien hervorruft. Die keimtötende Verbindung ist demnach unter den getesteten Bedingungen nicht mutagen.


Anspruch[de]

1. Eine Zusammensetzung mit einem umfangreichen keimtötenden Spektrum, die eine wirksame Menge folgender Jodverbindungen enthält:

a) Dimethyl-alkyl-benzalconium-jodid mit folgender allgemeiner Formel I:

in der n eine ganze Zahl zwischen 1 und 20 (beide einschliesslich) ist, und

b) Amidjodid quaternären Amoniums mit folgender allgemeinen Formel II:

in der R eine Decylengruppe ist.

2. Eine keimtötende Zusammensetzung übereinstimmend mit Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ausserdem die Verbindungen der Formeln I und II passende Mengen anderer chemischen Verbindungen enthalten, die eine sterilisierende und desinfizierende Funktion aufweisen und die Aktivität besagter Verbindungen I und II synergetizieren und verbessern.

3. Eine keimtötende Zusammensetzung übereinstimmend mit Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass besagte zusätzliche Verbindungen zwischen:

- einem oxyethylenisierten Fettalkohol mit 8 Mol Ethylenoxyd;

- Resublimiertem Elementarjod

- Glycerin

- einem Monoglycerid der polyoxyethylenisierten Fettsäure;

- Glykol

ausgewählt wird.

4. Eine keimtötende Zusammensetzung übereinstimmend mit den vorstehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, dass diese Zusammensetzung folgendes enthält:

- Dimethyl-Benzalconiumstearyl-Jodid 45 %

- N-1-(3-trimethylamonium)-propylundecylamid (II)-Jodid 10 %

- Oxyethylenisierter Fettalkohol mit 8 Mol Ethylenoxyd 4%

- Resublimiertes Elementarjod 4 %

- Monoglycerid der polyoxyethylenisierten Fettsäure 10 %

- Glycerin 5

- Glykol 16 %

Alle Anteile werden als Gewichtsprozent bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung angegeben.

5. Ein Verfahren für die Herstellung einer keimtötenden Zusammensetzung, die Jodderivate der allgemeinen Formeln I und II des Anspruchs 1 enthält, dadurch gekennzeichnet, dass es folgende Schritte einschliesst;

a) das Beschicken eines mit Rührwerk ausgerüsteten Reaktors mit der passenden Menge eines vorher geschmolzenen Dimethylbenzalconium-Chlorids.

b) das Hinzufügen unter langsamem Rühren der passenden Menge eines quaternären Amoniumamids der Undecylsäure;

c) das Hinzufügen der passenden Menge Glykol;

d) das langsame Hinzufügen von resublimiertem Metalljod in einem stöchiometrisch passenden Anteil, während der Rührvorgang beschleunigt wird;

e) das darauffolgende Hinzfügen der passenden Mengen an:

i) Monoglycerid der polyoxyethylenisierten Fettsäure;

ii) Glycerin

iii) oxyethylenisierter Fettalkohol mit 8 Mol Ethylenoxyd

f) das Hinzufügen von Mineralsäure, bis ein pH von ca. 4,5 erreicht ist.

6. Verwendung der Jodverbindungen der allgemeinen Formeln I und II des Anspruchs 1 als Keimtöter und Fungizide.

7. Verwendung der keimtötenden Zusammensetzungen übereinstimmend mit den Ansprüchen 1 bis 4 für die Vorbeugung von Krankenhausinfektionen, sowie für Nahrungsmittel in Dosen, für die pharmazeutische Industrie und andere damit verbundene Industrien.

8. Verwendung der Zusammensetzung übereinstimmend mit Anspruch 4 für die Vorbeugung von Krankenhausinfektionen und für Industrien sowie für die Sterilisierung von Räumen, Ausrüstungen und Apparaten.







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