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Dokumentenidentifikation DE69312456T2 11.12.1997
EP-Veröffentlichungsnummer 0606756
Titel Verwendung von Disulfonylmethanen zur Bekämpfung von Parasiten
Anmelder Eli Lilly and Co., Indianapolis, Ind., US
Erfinder Wickiser, David Ira, Indianapolis, Indiana 46256, US
Vertreter Spott Weinmiller & Partner, 80336 München
DE-Aktenzeichen 69312456
Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, NL, PT, SE
Sprache des Dokument En
EP-Anmeldetag 22.12.1993
EP-Aktenzeichen 933104390
EP-Offenlegungsdatum 20.07.1994
EP date of grant 23.07.1997
Veröffentlichungstag im Patentblatt 11.12.1997
IPC-Hauptklasse A01N 47/02
IPC-Nebenklasse A61K 31/10   A61K 31/275   A61K 31/415   A61K 31/14   A61K 31/21  

Beschreibung[de]

Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein Parasitizide und genauer neue Methoden und Zusammensetzungen zur Bekämpfung von Ekto- und Endoparasiten bei Wirbeltieren.

Hintergrund der Erfindung

Die Bekämpfung von Ektoparasiten, wie Flöhen, Zecken, Beißfliegen und dgl. wurde schon lange als wichtiger Aspekt der menschlichen und tierischen Gesundheitssysteme erkannt. Traditionelle Behandlungen wurden topisch aufgetragen, z.B. Tauchlösungen für Vieh und tatsächlich werden solche Behandlungen immer noch häufig verwendet. Ein etwas modernerer Ansatz der Forschung bewegt sich jedoch in Richtung auf Verbindungen, die oral oder parenteral an Tiere verabreicht werden können und die ektoparasitische Populationen bekämpfen, indem sie einzelne Parasiten vergiften, wenn sie das Blut eines behandelten Tieres aufnehmen.

Die Bekämpfung von Endoparasiten oder Intestinalparasiten war auch ein wichtiger Aspekt menschlicher und tierischer Gesundheitssysteme. Obwohl eine Anzahl von Ektoparasitiziden und Endoparasitiziden in Verwendung sind, leiden diese unter einer Anzahl von Problemen einschließlich einem beschränkten Aktivitätsspektrum, dem Bedarf für eine wiederholte Behandlung und, in vielen Fällen, einer Resistenz der Parasiten. Die Entwicklung von neuen Endo- und Ektoparasitiziden ist daher wichtig, um eine sichere und wirksame Behandlung von vielen Parasiten über einen langen Zeitraum sicherzustellen.

Außerdem gibt es Vorteile, wenn sowohl Ekto- als auch Endoparasiten mit einem therapeutischen Mittel bekämpft werden. Z.B. ist ein einziges Parasitizidmittel einfacher zu verabreichen und in Behandlungspläne einzubauen. Die Dosierung kann auch genauer kontrolliert werden. Wechselwirkungen können ausgeräumt werden und unter bestimmten Umständen können synergistische Kombinationen festgestellt und ausgenutzt werden.

Es besteht daher ein Bedarf für neue Methoden der Bekämpfung von Parasiten, indem Zusammensetzungen bereitgestellt werden, die für eine solche Bekämpfung wirksam sind, wenn sie oral, parenteral oder topisch an eine Person oder an ein Tier verabreicht werden. Die vorliegende Erfindung erfüllt diesen Bedarf.

Zusammenfassung der Erfindung

Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel I:

bereitgestellt, worin R ein Rest der Formel:

ist, worin

R¹ ein Cyanorest ist;

R² ein Nitro-, Isocyano-, C-C&sub4;-Alkanoyl-, C-C&sub4;-Perfluoralkanoyl-, 2,2,3,3-Tetrafluorpropionylrest, -N(Wasserstoff oder C-C&sub3;-Alkyl)SOCF&sub3; oder -N=C(Alkyl mit C-C, Perfluoralkyl mit C-C oder 1,1,2,2-Tetrafluorethyl, jeweils unabhängig ausgewählt) ist;

R³ Brom, Chlor oder Fluor ist;

R&sup4; Iod oder eine Gruppe der Formel -R15n-R16 ist,

worin

n 0 oder 1 bedeutet und

worin

R&sup5; -O-,

-S-,

-SO-,

-SO-,

-OSO- oder, nur wenn R&sup6; -CH&sub3; bedeutet,

-SOO- bedeutet und

R&sup6; -CF&sub3;,

-CFCFH,

-CHCF&sub3;,

-CF&sub5; oder, nur wenn n 1 ist und R&sup5; -SO-,

-SO-, -OSO- oder -SOO- ist, -CH&sub3; bedeutet;

R Wasserstoff, Halogen, ein C-C&sub3;-Alkyl-, Benzyl- oder C-C&sub3;-Alkenylrest ist;

R&sub3; Wasserstoff oder Halogen ist und

R&sub4; ein C-C&sub4;-Perfluoralkyl- oder 1,1,2,2-Tetrafluoralkylrest ist; so, daß dann, wenn R ein oder mehrere Substituenten R¹, R² oder R&sup4; enthält, die Gesamtanzahl der Substituenten an R nicht größer als 3 ist, oder ein physiologisch annehmbares Salz davon zur Herstellung eines Präparates zur Behandlung gegen oder zum Schutz eines Wirbeltiers vor einem Parasiten.

Alternativ umfaßt das Verfahren, daß man ein physiologisch annehmbares Salz oder eine Verbindung der Formel I verabreicht.

Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist ein Verfahren zur Bekämpfung von Parasiten, indem eine Zusammensetzung verabreicht wird, die eine Kombination einer Verbindung der Formel I mit einem zusätzlichen bekannten Parasitizid umfaßt.

Zusätzlich zu den vorhergehenden neuen Methoden ist die vorliegende Erfindung auf bestimmte neue Verbindungen gerichtet, die durch die Formel II unten definiert sind:

worin

R, R&sub3; und R&sub4; wie vorher definiert sind und

R1a ein Rest der Formel:

ist, worin

R¹, R² und R&sup4; wie vorher definiert sind,

R13a Chlor ist und

R13b Brom oder Fluor ist;

mit den folgenden Beschränkungen:

(1) R1a enthält mindestens einen Substituenten,

(2) Wenn R1a einen oder mehrere Substituenten R¹, R² oder R&sup4; enthält, ist die Gesamtanzahl von Substituenten an R1a nicht größer als 3,

(3) Wenn R1a nur einen Substituenten R² enthält, ist R1a entweder polysubstituiert oder entweder in ortho- oder meta-Stellung substituiert und

(4) Wenn R1a nur einen Substituenten R13a enthält, ist R1a entweder polysubstituiert oder entweder an ortho- oder meta-Position substituiert.

"Poly" in der vorhergehenden Definition bedeutet drei oder mehr.

Außerdem schließt die vorliegende Erfindung die physiologisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel II ein.

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue Methoden zur Bekämpfung von Parasiten in oder an Wirbeltieren bereitzustellen.

Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue Verbindungen bereitzustellen, die für solche Methoden geeignet sind.

Weitere Aufgaben und Vorteile der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus der folgenden Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen.

Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform

Um das Verständnis der Prinzipien der vorliegenden Erfindung zu fördern, wird nun auf bevorzugte Ausführungsformen Bezug genommen und eine spezifische Sprache wird verwendet, um diese zu beschreiben. Es versteht sich jedoch, daß hierdurch keine Beschränkung des Schutzbereichs der Erfindung erfolgen soll, sondern daß Änderungen und Modifikationen der dargestellten Ausführungsformen und weitere Anwendungen der Prinzipien der Erfindung, wie sie hier dargestellt werden, wie sie von dem Fachmann, an den sich die Erfindung richtet, normalerweise in Betracht gezogen würden, enthalten sind.

Die vorliegende Erfindung ist auf die Verhütung und Behandlung eines parasitischen Angriffs auf Wirtstiere gerichtet und liefert ein neues Werkzeug zur Bekämpfung von parasitischen Organismen. Insbesondere liefert die vorliegende Erfindung ein Mittel, um ein Verfahren zur Bekämpfung von Parasiten durchzuführen, indem ein Mitglied der Klasse von Verbindungen, die allgemein als Disulfonylmethane bekannt sind, verabreicht wird. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Mittel, um Verfahren zur Bekämpfung von Parasiten bei Wirbeltieren durchzuführen, indem eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I unten:

verabreicht werden, worin R, R, R&sub3; und R&sub4; wie vorher definiert sind.

Die Behandlung ist besonders wirksam gegen blutsaugende Organismen, die ihre Wirte angreifen, indem sie Blut saugen. Unter "Saugen" werden nicht nur solche Parasite verstanden, die stechen und das Blut aus dem Kreislaufsystem saugen, sondern auch solche Parasiten, typischerweise Arthropoden, die Gewebe oder Gewebeflüssigkeiten des Wirts aufnehmen und dadurch unvermeidlich Blut oder Blutbestandteile mitaufnehmen.

Die vorliegenden Verbindungen können auch in einem weiteren Verfahren nützlich sein, bei dem das gleiche aktive Mittel, wie oben definiert, als "Nahrungslarvizid" ("feed through larvicide") angewendet wird. Bei diesem Verfahren wird die Verbindung an ein Wirbeltier, insbesondere ein warmblütiges Tier verabreicht, um parasitische Organismen zu hemmen, die im Fäces des Tieres leben. Solche Organismen sind typischerweise Insektenarten im Ei- oder Larvenstadium.

Es ist somit ersichtlich, daß die vorliegende Erfindung zum Schutz gegen eine Anzahl von parasitischen Organismen verwendet werden kann. Außerdem ist anzumerken, daß der Schutz bei den Tieren mit existierenden Parasiteninfektionen erreicht wird, indem die vorliegenden Parasiten entfernt werden und/oder bei Tieren, die für einen Angriff durch parasitische Organismen empfänglich sind, der parasitische Angriff verhindert wird. Somit schließt der Schutz sowohl die Behandlung zur Entfernung bestehender Infektionen als auch die Verhütung gegen einen zukünftigen Befall ein.

Beispielhafte parasitische Organismen schließen die folgenden ein:

Platyhelminthes:

Trematoden, wie:

Clonorchis

Echinostoma

Fasciola hepatica (Saugwurm)

Fascioloides magna

Fasciolopsis

Metagonimus

Paragonimus

Schistosoma spp.

Nemathelminthes:

Ancylostomum

Angiostrongylus

Anisakis

Ascaris

Brugia

Bunostomum

Cooperia

Dictyocaulus (Lungenwurm)

Dipetalonema

Dirofilaria (im Herzen von Hunden lebender Fadenwurm)

Dracunculus

Elaeophora

Gaigeria

Globocephalus urosubulatus

Haemonchus

Metastrongylus (Lungenwurm)

Muellerius (Lungenwurm)

Necator americanus

Onchocerca

Ostertagia

Protostrongylus (Lungenwurm)

Setaria

Stephanofilaria

Syngamus

Toxascaris

Toxocara

Trichinella

Uncinaria stenocephala

Wucheria bancrofti

Arthropoda

Crustacea

Argulus

Caligus

Arachnida

Amblyomma americanum (Einzelgängerzecke)

Amblyomma maculatum (Golfküstenzecke)

Argas persicus (Geflügelzecke)

Boophilus microplus (Viehzecke)

Demodex bovis (Viehfruchtmilbe)

Demodex canis (Hundefruchtmilbe)

Dermacentor andersoni (Rocky-Mountain-Fleckfieberzecke)

Dermacentor variabilis (Amerikanische Hundezecke)

Dermanyssus gallinae (Hühnermilbe)

Ixodes ricinus (Schafzecke)

Knemidokoptes gallinae (Rupfmilbe)

Knemidokoptes mutans (Schuppenbeinmilbe)

Otobius megnini (Ohrzecke)

Psoroptes equi (Krätzmilbe)

Psoroptes ovis (Krätzmilbe)

Rhipicephalus sanguineus (Braune Hundezecke)

Sarcoptes scabiei (Balgmilbe)

Insecta

Aedes (Moskito)

Anopheles (Moskito)

Culex (Moskito)

Culiseta (Moskito)

Bovicola bovis (Viehbeißlaus)

Callitroga hominivorax (Schmeißfliege)

Chrysops spp. (Bremse)

Cimex lectularius (Wanze)

Ctenocephalis canis (Hundefloh)

Ctenocephalis felis (Katzenfloh)

Culicoides spp. (kleine Mücken, Sandfliegen, Gnitzen oder no-see-ums)

Damalinia ovis (Schafbeißlaus)

Dermatobia spp. (Rinderbremse)

Dermatophilus spp. (Flöhe)

Gasterophilus haemorrhoidalis (Dasselfliege)

Gasterophilus intestinalis (Gemeine Pferdebremse)

Gasterophilus nasalis (Kinnfliege)

Glossina spp. (Tse-Tse-Fliege)

Haematobia irritans (Hornfliege, Büffelfliege)

Haematopinus asini (Pferdesauglaus)

Haematopinus eurysternus (Kurznasige Viehlaus)

Haematopinus ovillus (Körperlaus)

Haematopinus suis (Schweinelaus)

Hydrotaea irritans (Kopffliege)

Hypoderma bovis (Bombenfliege)

Hypoderma lineatum (Fersenfliege)

Linognathus ovillus (Körperlaus)

Linognathus pedalis (Fußlaus)

Linognathus vituli (Langnasige Viehlaus)

Lucilia spp (Larvenfliege)

Melophagus ovinus (Schaflausfliege)

Oestrus ovis (Pferdebremse)

Phormia regina (Schmeißfliege)

Psorophora

Reduvirus spp. (Mordwanze)

Simulium spp. (Kriebelmücke)

Solenopotes capillatus (Kleine blaue Viehlaus)

Stomoxys calcitrans (Gemeine Stechfliege)

Tabanus spp. (Bremse)

Parasitische Organismen, die im Fäces leben, sind typischerweise die Ei- und Larvenstadien von Insekten, wie

Musca domestica (Hausfliege)

Musca autumnalis (Kopffliege)

Haematobia spp. (Hornfliege, Büffelfliege und andere).

Bei der Bekämpfung von Parasiten werden häufig Kombinationen von parasitiziden Mitteln verwendet, um die Entwicklung einer Resistenz zu minimieren, das Spektrum der Parasitenbekämpfung zu erhöhen und das Risiko von Nebenwirkungen zu minimieren. Daher ist die vorliegende Erfindung auch auf die Verwendung einer Kombination einer Verbindung der Formel I oder eines physiologisch annehmbaren Salzes davon mit einem oder mehreren bekannten Parasitiziden zur Herstellung eines Präparats zur Bekämpfung von Parasiten bei Wirbeltieren gerichtet. Wie der Fachmann erkennen kann, schließen bekannte Parasitizide die zur Verwendung für die vorliegende Erfindung geeignet sind, sowohl Anthelmintica (Endectocides) als auch Ectoparasiticides ein. Bevorzugte Kombinationen sind solche mit Anthelmintica.

Beispielhafte bekannte Parasitizide, mit denen die vorliegenden Verbindungen kombiniert werden können, schließen die folgenden ein:

Bei den Anthelmintica:

Albendazol

Bephenium

Bunamidin

Coumaphos

Dichlorvos

Diethylcarbamazin

Epsiprantel

Febantel

Fenbendazol

Flubendazol

Ivermectin

Levamisol

Mebendazol

Milbemycin

Morantel

Moxidectin

Netobimin

Niclosamid

Nicotin

Nitroscanat

Oxfendazol

Oxibendazol

Piperazin

Praziquantel

Pyrantel

Ricobendazol

Tetramisol

Thiabendazol

Bei den Flukiziden:

Clorsulon

Closantel

Diamphenethid

Nitroxynil

Oxyclozanid

Rafoxanid

Triclabendazol

Bei den Ektoparasitiziden:

Alphamethrin

Amitraz

Coumaphos

Cycloprothrin

Cyfluthrin

Cyhalothrin

Cypermethrin

Cyromazin

Deltamethrin

Diazinon

Diflubenzuron

Dioxathion

Fenthion

Fenvalerat

Flucythrinat

Flumethrin

Ivermectin

Methopren

Metriphonat

Moxidectin

Permethrin

Phosmet

Pirimiphos

Propetamphos

Propoxur

Rotenon

Temephos

Tetrachlorvinphos

Bevorzugte bekannte Parasitizide für solche Kombinationen sind die Anthelmintica und insbesondere die folgenden:

Albendazol

Fenbendazol

Flubendazol

Levamisol

Mebendazol

Morantel

Oxfendazol

Oxibendazol

Piperazin

Pyrantel

Ricobendazol

Thiabendazol und

Triclabendazol

Die Menge an vorhandenem aktiven Mittel, die angewendet werden muß, ist nicht kritisch und variiert je nach dem Wirt, dem Parasiten, dem Verabreichungsweg, ob einzelne oder mehrere Dosen angewendet werden und abhängig von anderen Faktoren, die dem Fachmann bekannt sind. Bei einer Einzeldosierung ist im allgemeinen eine Dosis von 1,0 mg/kg bis 50 mg/kg und bevorzugt 5 mg/kg bis 40 mg/kg wirksam. In Fällen, wo der Wirt einem ständigen Parasitendruck unterliegt, ist es im allgemeinen bevorzugt, daß die Verbindung der vorliegenden Erfindung mehr als einmal verabreicht wird, d.h. in Intervallen über einen Zeitraum, während der Wirt dem parasitischen Angriff ausgesetzt ist. Dies kann ein kurzer Zeitraum von Tagen oder mehreren Wochen, eine Saison oder ein ganzes Leben sein. Depotpräparate, die eine Abgabe über einen Zeitraum bewirken, sind daher oft bevorzugt. Wenn eine wiederholte Dosierung angewendet wird, können die Verbindungen in geringeren Raten verwendet werden, z.B. mit 0,1 bis 10 mg/kg/Tag. Alle oben beschriebenen Dosen beziehen sich auf die Menge der in Formel I dargestellten Stammverbindung. Wenn ein Salz angewendet wird, sollte eine entsprechend höhere Menge verwendet werden, um die angegebene Menge an Stammverbindung zu liefern. Als Ausnahme kann dann, wenn es sich um das Salz mit einer parasitizidaktiven Verbindung, wie Levamisol handelt, die Menge an Stammverbindung der Formel I reduziert werden.

Zur Bekämpfung von blutsaugenden Parasiten müssen die vorliegenden Erfindungen in einer solchen Weise abgegeben werden, daß sie in das Kreislaufsystem des Wirts eintreten und sich dort verteilen. Es wurde jedoch gefunden, daß dies auf einer Anzahl von Wegen erreicht werden kann, z.B. durch intramuskuläre intraruminale, intravenöse, orale, subcutane und transdermale Verabreichung. Wenn die Verbindung oral oder intraruminal zugeführt wird, kann es wünschenswert sein, die Verbindung während des Durchgangs durch den Pansen zu schützen. Die Techniken, um dies zu erreichen, sind dem Fachmann wohlbekannt.

Bei einigen Abgabearten, z.B. in Gelatinekapseln, können die vorliegenden Verbindungen rein angewendet werden. Bei den meisten Abgabetechniken werden die Verbindungen jedoch mit einem oder mehreren physiologisch annehmbaren Trägern formuliert. Formulierungstechniken sind in der medizinischen und tiermedizinischen Praxis wohlbekannt und können leicht für die vorliegende Erfindung vom Fachmann ausgewählt werden. Für die orale Abgabe können die Verbindungen in festen Formen, wie kaubaren oder nicht kaubaren Tabletten, Kapseln und Pasten oder in flüssigen Formen, wie Sirupen, wäßrigen Suspensionen, Lösungen, Beizen und dgl. formuliert werden. Die Verbindungen können auch als Boli formuliert werden. Bei geeignetem Aufbau und geeigneter Formulierung bleibt der Bolus im Pansen der Wiederkäuer und liefert eine kontinuierliche Abgabe der Verbindungen der vorliegenden Erfindung über einen Zeitraum.

Die Verbindungen werden geeigneterweise dem Vieh über das Futter, das Trinkwasser oder einen Mineralblock verabreicht. Im Fall des Futters wird die Verbindung typischerweise in eine Vormischung eingearbeitet, die anschließend anderen Futterkomponenten zugegeben wird, um das fertige Futter zu bilden. Die Verbindungen können auch als Teil des Trinkwassers formuliert werden.

Die Verbindungen können auch durch intraruminale, intramuskuläre, intravenöse oder subcutane Injektion verabreicht werden. Typischerweise wird die Verbindung in einem Träger lipophiler Art formuliert, z.B. tierischem oder pflanzlichem Öl. Parenterale Präparate, die eine verzögerte Abgabe liefern, können auch verwendet werden, um die vorliegenden Verbindungen abzugeben.

In allen vorhergehenden Präparaten werden die Verbindungen mit physiologisch annehmbaren Trägern vermischt, die für die jeweilige Art der Abgabe geeignet sind. Die Konzentration der vorliegenden Erfindung ist nicht kritisch und variiert mit der jeweiligen Verabreichungsart. So kann die Konzentration in einem Bereich von 0,1 bis 95 Gew.-%/Volumen liegen und ist in den meisten Fällen 1 bis 50 Gew.-%/Volumen.

Für die Verfahren der vorliegenden Erfindung sind bestimmte Verbindungen gegenüber anderen bevorzugt. Z.B. schließen Verbindungen, die sich beim Testen bis heute als bevorzugt erwiesen haben, ein:

[((3,5-Bistrifluormethyl)phenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan;

[(3,4-Dichlorphenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]dichlormethan

[(2,4-Dichlorphenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan;

[(3,5-Dichlorphenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan;

[(4-Fluorphenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan;

[(2,6-Dichlorphenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan;

[(Phenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan;

[(4-Trifluormethoxyphenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan;

[(4-Chlorphenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan;

[(3,4-Dichlorphenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan;

[(2-Chlorphenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan;

[((4-Trifluormethyl)phenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan;

[(4-Cyanophenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan;

[(4-Bromphenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan;

[(2,4,5-Trichlorphenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan;

[(3-Chlor-4-fluorphenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan und

[(Pentachlorphenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan

Besonders bevorzugte Verbindungen schließen ein:

[((3,5-Bistrifluormethyl)phenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan;

[(4-Fluorphenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan;

[(2,4-Dichlorphenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan

[(Phenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan;

[(4-Chlorphenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan;

[(3,4-Dichlorphenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan;

[(2,4,5-Trichlorphenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan;

[(3-Chlor-4-fluorphenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan;

[(Pentachlorphenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan;

[(4-Trifluormethoxyphenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan und

[(3,4-Dichlorphenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]dichlormethan.

Wie oben angegeben können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von physiologisch annehmbaren Salzen angewendet werden. Die Identität des Salzanteils ist nicht kritisch. Geeignete Salze schließen die folgenden ein:

Alkalimetallsalze,

Erdalkalimetallsalze,

Ammonium- und substituierte Ammoniumsalze, wie Mono-, Di-, Tri- oder Tetraalkylammoniumsalze, z.B. solche, die insgesamt 1 bis 40 Kohlenstoffatome und bevorzugt nicht mehr als 25 Kohlenstoffatome enthalten und

Anthelmintica, die basisch sind, bevorzugt

Bephenium,

Diethylcarbamazin

Levamisol,

Morantel,

Nicotin,

Piperazin und

Pyrantel.

Die Salze mit Anthelmintica sind eine bevorzugte Ausführungsform, da die anthelmintische Wirksamkeit des Salzanteils die vorherrschende ektoparasitizide Aktivität der Disulfonylmethane ergänzt. Obwohl eine solche Ergänzung auch durch einfache Mischungen von Disulfonylmethan und dem Anthelminticum erreicht werden kann, ist es häufig bevorzugt, die Salzform anzuwenden. Salze mit anthelmintischen Basen sind daher eine bevorzugte Ausführungsform, was auch solche Verbindungen der Formel I einschließt, die nicht in Formel II enthalten sind, z.B.

[Phenylsulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan;

[(4-Chlorphenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan;

[(4-Nitrophenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan und

[(3-Nitro-4-chlorphenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan.

Somit ist eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ein Salz einer dieser vier Verbindungen mit einer anthelmintischen Base ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

Bephenium,

Diethylcarbamazin,

Levamisol,

Morantel,

Nicotin,

Piperazin und

Pyrantel.

Besonders bevorzugte Salze sind solche mit Levamisol.

Außerdem sind Zusammensetzungen, die eine Kombination einer Verbindung der Formel I und ein bekanntes Parasitizid, wie die oben angegebenen, umfassen, im Schutzbereich der vorliegenden Erfindung enthalten. Bevorzugte Kombinationen schließen eine Verbindung der Formel I und ein bekanntes Parasitizid ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:

Albendazol,

Fenbendazol,

Flubendazol,

Levamisol,

Mebendazol,

Morantel,

Oxfendazol,

Oxibendazol,

Piperazin,

Pyrantel,

Ricobendazol,

Thiabendazol und

Triclabendazol

ein.

Wie vorher angegeben, lassen solche Zusammensetzungen eine verbesserte Bekämpfung von Parasiten zu.

Wie vorher angegeben, können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung formuliert werden, um eine therapeutische Abgabe in Wirbeltieren zu erreichen. Geeignete Präparate für die jeweilige Zusammensetzung hängen ab von dem zu bekämpfenden Parasiten, dem zu schützenden Wirt etc. und können vom Fachmann ohne übermäßige Versuche bestimmt werden.

Die Verbindungen der Formel I sind in einigen Fällen bekannte Verbindungen; alle werden mit bekannten Synthesetechniken hergestellt. Der allgemeinste synthetische Weg, der vor allen Dingen in Zh. Org. Khim., 33 (3), 920 bis 928 (1963) verwendet wird, ist wie folgt:

Bei der Anfangsreaktion wird ein Benzolthiol mit einem substituierten Methylchlorid kondensiert, um das Zwischenprodukt

R-S-CH-S-R&sub4;

herzustellen. Die Reaktion wird geeigneterweise in einem Reaktionsmedium, wie einem Niedrigalkanol und bei einer Temperatur von etwa 50 bis 80ºC durchgeführt. Das entstehende Zwischenprodukt wird dann oxidiert, um es in die entsprechende Verbindung der Formel I umzuwandeln. Ein bevorzugtes Oxidationsmittel ist 30% Wasserstoffperoxid in Trifluoressigsäure, jedoch kann auch Chromtrioxid, CrO&sub3;, als Oxidationsmittel in Essigsäure verwendet werden. Reaktionstemperaturen von etwa 25 bis 100ºC werden im allgemeinen verwendet.

Andere Synthesetechniken sind verfügbar und können verwendet werden, um viele der Verbindungen der Formel I herzustellen. Eine solche Technik ist die folgende:

RSOCH&sub3; + (R&sub4;SO)O T RSOCHSOR&sub4;

Dieses Verfahren wird wünschenswerterweise für Verbindungen verwendet, bei denen R&sub4; ein Trifluormethylrest ist. Die Reaktanden und Butyllithium sollten in einem Reaktionsmedium, wie Ether, bei Temperaturen von etwa -100 bis -50ºC vermischt werden. Alternativ wird das RSOCH&sub3;-Ausgangsmaterial mit

K&spplus;&supmin;N(SiMe&sub3;) und Phenyl-N(SOCF&sub3;)

in einem Reaktionsmedium, wie Tetrahydrofuran, und bei einer Temperatur von etwa 60 bis 70ºC umgesetzt.

Eine weitere alternative Synthesetechnik für viele der Verbindungen ist die folgende:

Die vorhergehenden drei Techniken werden angewendet, um die Verbindungen der Formel I herzustellen, worin R = R&sub3; = Wasserstoff.

Die Verbindungen, bei denen entweder einer oder beide Reste R und R&sub3; etwas anderes als Wasserstoff sind, werden hergestellt, indem die entsprechende Verbindung mit R = R&sub3; = Wasserstoff halogeniert oder alkyliert wird, wie in den Beispielen 3 und 4 unten dargestellt. Verbindungen, worin R einen Substituenten R² enthält, der ein Isocyanorest, -N(Wasserstoff oder C-C&sub3;-Alkyl)SOCF&sub3; oder -N=C(Alkyl mit C-C, Perfluoralkyl mit C-C oder 1,1,2,2-Tetrafluorethyl, jeweils unabhängig ausgewählt) ist, werden bevorzugt aus der entsprechenden nitrosubstituierten Verbindung mit Standardtechniken hergestellt.

Salze werden mit Standardmethoden hergestellt. So wird eine Verbindung der Formel I, worin R = R&sub3; = Wasserstoff umgesetzt mit der gewünschten Base oder die gewünschte Base wird mit einer Verbindung der Formel I als Natriumsalz umgesetzt.

Wenn R&sup5; "-OSO-" bedeutet, ist es der Sauerstoff, der an den Phenylring gebunden ist:

und R&sup6; kann irgendeiner der aufgeführten Reste sein. Wenn R&sup5; "-SOO-" bedeutet, ist es der Schwefel, der an den Phenylring gebunden ist:

und R&sup6; ist nur ein Methylrest.

Die folgenden Beispiele erläutern die Verfahren, die verwendet werden können, um die Zusammensetzungen herzustellen, damit wird keine Beschränkung des Schutzbereiches beabsichtigt.

Beispiel 1 Herstellung von [(3,4-Dichlorphenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan

Dis Zwischenprodukt CCl&sub3;SCHCl wurde hergestellt gemäß McBee, 74 J. Am. Chem. Soc., 3594 (1952). 20 g Dimethylsulfid wurden in einen Dreihalskolben in einem Eisbad mit einem zusätzlichen Trichter und einem Wäscher gegeben. SOCl (192 g) wurde bei 5ºC zugegeben (die Temperatur stieg auf 20ºC), die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und dann 2 Stunden lang auf 95ºC erhitzt. Das Erhitzen wurde 6 Stunden lang auf 90 bis 100ºC fortgesetzt. Die Mischung wurde über Nacht gerührt. Die Mischung wurde bei atmosphärischem Druck destilliert, um CCl&sub3;SCHCl zu erhalten. Fraktion 1 - 145-150ºC Fraktion 2 - 175-185ºC. Ein NMR zeigte Produkt + 5% CCl&sub3;SCH&sub3;-Verbindung. Ausbeute = 41 g (64%).

SbF&sub3; (35,5 g) und SbCl&sub5; (1 g) wurden in einem Dreihalskolben in einem Wasserbad mit 20ºC vereinigt. 20 g CCl&sub3;SCHCl wurden 15 Minuten lang zugegeben. Die Mischung wurde in einem Wasserbad auf 80ºC erhitzt und 2 Stunden auf 80 bis 90ºC gehalten. Ein CF&sub3;SCHCl-Destillat wurde bei 45-50ºC gesammelt.

NaOMe (2,9 g, 0,053 Mol) wurde in 25 ml Methanol gegeben und 9,5 g (0,053 Mol) 3,4-Dichlorbenzolthiol wurden langsam zugegeben. 8 g Ausgangsmaterial (CF&sub3;SCHCl) wurden tropfenweise zugegeben, wobei 2 Stunden lang am Rückfluß gehalten wurde. Das Material wurde danach bei Raumtemperatur gerührt, in HO gegossen und mit Ether extrahiert. Das Produkt wurde gewaschen und getrocknet und für das folgende Verfahren verwendet.

CrO&sub3; (23,8 g, 0,24 Mol) und 55 ml AcOH wurden tropfenweise zu dem extrahierten Produkt (8,7 g, 0,03 Mol in 10 ml AcOH) 2 Stunden lang zugegeben, wobei die Temperatur unter 40ºC gehalten wurde. Nach langsamem Erwärmen auf 80ºC wurde die Mischung auf dieser Temperatur weitere 1,5 Stunden lang gehalten, in 400 ml HO gegossen und gesammelt. Das Material wurde in CHCl gelöst und mit Wasser gewaschen, bis die grüne Farbe verschwunden war. Ein weiterer Feststoff wurde nach dem Trocknen und Verdampfen von CHCl erzeugt. Die Rohausbeute war 8,7 g. Dieses Material wurde in Isopropanol (Schmelzpunkt 129-131ºC) gerührt, was eine Ausbeute von 5,7 g ergab. (Theoretische Analyse: C: 26,90%; H: 1,41%; tatsächliche Analyse: C: 27,08%; H: 1,42%).

Ähnliche Disulfonylmethane können mit dem obigen Syntheseverfahren synthetisiert werden, indem 3,4-Dichlorbenzolthiol durch das geeignete Ausgangsmaterial ersetzt wird. Geeignete Ausgangsmaterialien für ein spezielles Disulfonylmethan können vom Fachmann ohne übermäßige Versuche ausgewählt werden.

Beispiel 2 Herstellung von [(4-Trifluormethoxyphenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan

750 mg NaOMe (0,0139 Mol) in ungefähr 12 ml MeOH wurden langsam zu 2,70 g Ausgangsmaterial (0,139 Mol) zugegeben. CF&sub3;SCHCl (2,09 g) wurde tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang am Rückfluß gehalten und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde dann in Wasser gegossen, zweimal mit Ether extrahiert, mit Wasser gewaschen, mit MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Ausbeute: 3,05 g.

13,6 g Ausgangsmaterial, das im vorhergehenden Abschnitt hergestellt worden war, wurden in 15 ml AcOH gelöst und tropfenweise zu 35,3 g CrO&sub3; (0,353 Mol, 8 Äquivalente) und 150 ml AcOH bei Raumtemperatur zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, in 400 ml Eiswasser gegossen, 20 Minuten lang gerührt und filtriert. Der Niederschlag wurde gesammelt und mehrere Male mit HO gewaschen. 18,2 g Produkt (naß) wurden aus 120 ml EtOH umkristallisiert. Die Fraktionen wurden in ungefähr 15 ml MeOH vereinigt (insgesamt 8,5 g), CrO&sub3; (5,5 g, 2 Äquivalente) wurde tropfenweise zugegeben und die Mischung etwa 2 Stunden lang bei 70 bis 80ºC am Rückfluß erhitzt. Die obige Aufarbeitung wurde wiederholt. Das Produkt wurde nach einer Umkristallisation aus Isopropanol erhalten, Schmelzpunkt 103-105ºC.

Beispiel 3 Herstellung von 1-[(4-Trifluormethoxyphenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]ethan

[[(4-Trifluormethoxy)phenyl]sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan (1,0 g), Kaliumcarbonat (460 mg) und Methyliodid (400 g) wurden in 20 ml DMF vermischt und die Reaktionsmischung 4 Stunden lang gerührt. Weitere 200 mg Methyliodid wurden zugegeben und die Reaktionsmischung über das Wochenende gerührt (dies erfolgte bei Umgebungstemperatur von etwa 25ºC). Die Reaktionsmischung wurde dann in Wasser gegossen und filtriert. Das Filtrat wurde angesäuert. Das gewünschte Produkt fiel aus und wurde gesammelt. Es wurde mit HPLC gereinigt (90% Hexan, 10% Ethylacetat als Elutionsmittel). Es schmolz bei 77-80ºC.

Beispiel 4 Herstellung von [(3,4-Dichlorphenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]dichlormethan

[(3,4-Dichlorphenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan (500 mg) wurde mit überschüssigem Sulfurylchlorid in Essigsäure (20 ml) umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde etwa 1 Stunde auf 60ºC erhitzt, dann in ein Volumen Wasser gegossen und das Produkt gesammelt. Es wurde zweimal aus Ethanol umkristallisiert, Schmelzpunkt 85-87ºC.

Beispiel 5 Herstellung von [Phenylsulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan

CF&sub3;SOK (1 g) wurde mit 6 ml Acetonitril vermischt und Phenyl(chlormethyl)sulfid (780 mg) wurde tropfenweise eine Zeitlang zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht am Rückfluß erhitzt und aufgearbeitet, um das gewünschte (Phenylthio)[(trifluormethyl)sulfonyl]methan als dunkles Öl zu erhalten. Die Identität der Verbindung wurde durch NMR und IR bestätigt.

Diese Verbindung wurde mit 5 ml Trifluoressigsäure und 5 ml Wasserstoffperoxid (30%) vermischt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang auf 75ºC erhitzt; die Reaktionsmischung wurde dann gekühlt, 50 ml Wasser zugegeben und das ausgefällte Produkt gesammelt. Es wurde aus Hexan umkristallisiert, Schmelzpunkt 71- 73ºC.

Beispiel 6 Herstellung von [(3,4-Dichlorphenyl)sulfonyl][(perfluorbutyl)sulfonyl]methan

[(3,4-Dichlorphenyl)sulfonyl][(perfluorbutyl)sulfonyl]methan wurde synthetisiert, indem 3,4-Dichlorphenylmethylsulfon mit Butyllithium umgesetzt wurde und dann Perfluorbutylsulfonylchlorid zugegeben wurde. 2 g 3,4-Dichlorphenylmethylsulfon wurden in 100 ml Ether gegeben und 3,6 ml Butyllithium wurden tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde auf -70ºC gekühlt und 1,3 g CF&sub3;CFCFCFSOF wurden langsam zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt, Wasser wurde zugegeben und der Ether verdampft. Ein weißer Feststoff wurde mit 10% NaCO&sub3; extrahiert. Das Produkt wurde angesäuert und gesammelt, Schmelzpunkt 105-107ºC. Das NMR zeigte als Produkt [(3,4-Dichlorphenyl)sulfonyl][(perfluorbutyl)sulfonyl]methan.

Beispiel 7 Herstellung des Natriumsalzes von [(3,4-Dichlorphenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan

Das Natriumsalz von [(3,4-Dichlorphenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan wurde wie folgt hergestellt. 2,9 g (0,0081 Mol) von [(3,4-Dichlorphenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan und Natriummethoxid (0,44 g, 0,0081 Mol) wurden in 100 ml Methanol umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert und das Methanol verdampft, um das gewünschte Produkt zu erhalten, Schmelzpunkt 178º-182ºC.

Beispiel 8 Herstellung des Levamisolsalzes von [(3,4-Dichlorphenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan

2 g (0,0053 Mol) [(3,4-Dichlorphenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan und 300 mg (0,005 Mol) Natriummethoxid wurden in 100 ml Methanol umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und das Methanol verdampft. 10 bis 15 ml Wasser wurden zugegeben und die Lösung in eine Lösung von 1,4 g (0,0058 Mol) Levamisol HCl in 50 ml HO filtriert. Der Niederschlag, der sich sofort bildete, wurde gesammelt und in Isopropanol gewaschen, um das gewünschte Produkt zu erhalten. Der Feststoff wurde mit NMR und Elementaranalyse analysiert, was die Bildung des Levamisolsalzes bestätigte, Schmelzpunkt 109-112ºC.

Beispielhafte Verbindungen, die für die vorliegende Erfindung angewendet werden können, und die mit den vorhergehenden Verfahren hergestellt werden können, schließen die folgenden ein:

Tabelle 1

Es wird nun auf spezifische Beispiele der erfindungsgemäßen Verfahren Bezug genommen. Es versteht sich, daß die Beispiele angegeben werden, um bevorzugte Ausführungsformen vollständiger zu beschreiben und daß hierdurch keine Beschränkung des Schutzbereiches erfolgen soll.

Beispiel 9 Test gegenüber Phormia regina (Schmeißfliege) und Stomoxys calcitrans (Gemeine Stechfliege)

Verschiedene der erfindungsgemäß anzuwendenden Verbindungen wurden in vorläufigen Tests ausgewertet zur Bekämpfung des ausgewachsenen Stadiums von Stomoxys calcitrans (Gemeine Stechfliege). Für diesen Vortest wurde eine Vorratslösung der jeweiligen Verbindung angewendet. Der gleiche Test wurde auch zusätzlich für die unten angegebenen in-vivo-Tests angewendet. In diesem Fall wurde für den Test Serum (oder in einigen Fällen Vollblut) von behandelten Tieren oder Serum, das mit einer Verbindung versetzt war, angewendet. Der Vortest wurde nur gegenüber ausgewachsenen Stomoxys calcitrans (Gemeine Stechfliege) durchgeführt; das Testen von Serum oder Vollblut erfolgte sowohl gegen Stomoxys calcitrans als auch gegen Phormia regina (Schmeißfliege). Die Testverfahren waren wie folgt.

Die auszuwertende Verbindung wurde in 1 Teil Aceton/1 Teil Ethanol gelöst, um eine Vorratslösung der Verbindung mit einer Konzentration von 5000 ppm zu liefern; falls notwendig, wurde diese Lösung 15 Minuten lang in einen Sonicator gestellt. Teile der Vorratslösung wurden in 15-ml-Teströhrchen gegeben und Teile von Rinderserum wurden zugegeben, um die gewünschte Verdünnung der Testverbindung zu schaffen. Alternativ wurde eine Probe von Serum oder Blut verwendet und in die Teströhrchen gegeben. Ein Gazetampon wurde in jedes Teströhrchen gegeben und der Tampon mit dem Serum sich sättigen gelassen.

Für den Schmeißfliegentest wurden ungefähr 20 Schmeißfliegenlarven auf die obere Mitte des gesättigten Tampons gegeben und das Teströhrchen wurde mit Baumwolle verstopft und bei 80ºF und 80% Feuchtigkeit 48 Stunden lang inkubiert. Tote Larven wurden nach 24 und 48 Stunden gezählt, um die Wirksamkeit gegenüber den Schmeißfliegen in Prozent zu bestimmen.

Für den Test mit ausgewachsenen Gemeinen Stechfliegen wurde der gesättigte Tampon in eine Schale mit 1,5 inch auf einem Filterpapier in einer Petrischale gelegt und ungefähr 10 gekühlte lebende hungrige Stechfliegen wurden auf die Mitte des Bodens der Schale gegeben. Die Schale wurde bedeckt und bei 80ºF und 80% relativer Feuchtigkeit 48 Stunden lang inkubiert. Die Mortalität wurde nach 24 und 48 Stunden ausgezählt, um die Wirksamkeit gegenüber ausgewachsenen Gemeinen Stechfliegen in Prozent zu bestimmen.

Die Ergebnisse der Tests mit Schmeißfliegen und Gemeinen Stechfliegen zeigen, daß Verbindungen der Formel I wirksam sind gegenüber blutsaugenden Parasiten, wie Insekten. Außerdem wurde gezeigt, daß die folgenden Verbindungen in dieser Hinsicht besonders wirksam sind:

[((3,5-Bistrifluormethyl)phenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan;

(4-Fluorphenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sullonyl]methan;

(2,4-Dichlorphenyl)sullonyl][(trifluormethyl)sullonyl]methan;

[(Phenyl)sullonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan;

[(3,4-Dichlorphenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan;

[((4-Trifluormethyl)phenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan;

[(2,4,5-Trichlorphenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan;

[(3-Chlor-4-fluorphenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan;

[(4-Chlorphenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan;

[((3-Trifluormethyl)phenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan;

[(Pentachlorphenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan.

Beispiele 10 bis 24 Tests mit Würmern wie Haemonchus contortus bei Schafen und Vieh

Beispielhafte Verbindungen, die für die vorliegende Erfindung angewendet werden können, wurden bei Schafen und Vieh mit Parasiten ausgewertet. Die Tiere waren natürlicherweise mit Haemonchus contortus infiziert und waren häufig zusätzlich mit anderen Arten infiziert. Die Auswertungen wurden wie folgt durchgeführt. Die jeweilige Verbindung wurde formuliert, im allgemeinen, indem sie einfach in Polyethylenglycol 200 (PEG-200-Präparat) gelöst wurde. Die Präparate wurden dem Testtier als einfache Injektion entweder intraruminal oder subcutan oder als kontinuierliche intraruminale Infusion verabreicht. Typischerweise waren in jeder Behandlungsgruppe zwei Tiere und in der Trägerkontrollgruppe ein bis zwei Tiere. Fäcesmaterial wurde täglich sowohl vor als auch nach der Behandlung gesammelt und die Anzahl von Nematodeneiern pro Gramm Fäces wurde bestimmt. Bei den Tieren, bei denen die Reduktion von Eiern pro Gramm Fäces mehr als 75% war, wurde der gesamte Wurmdurchgang ante mortem bestimmt und die Tiere wurden getötet (im allgemeinen 14 Tage nach der Behandlung) und die im Inneren vorhandenen Würmer, die nicht durchgegangen waren, gezählt.

Beispielhafte Testergebnisse sind in den Tabellen 2 bis 6 unten gezeigt.

Tabelle 2 Haemonchus contortus Wurmeier pro Gramm Fäces bei Schafen, die mit einer einzigen intraruminalen Injektion mit 5 bis 10 mg/kg Körpergewicht von [(4-Trifluormethoxyphenyl)sulfonyl][trifluormethyl)sulfonyl]methan behandelt wurden

* Durchschnitt von 3 Tagen Probeentnahme

Tabelle 3 Haemonchus contortus Wurmeier pro Gramm Fäces bei Schafen, die mit einer einzigen parenteralen Injektion mit 5 mg/kg Körpergewicht von [(3,4-Dichlorphenyl)sulfonyl][trifluormethylsulfonyl]methan behandelt wurden

IM = intramuskuläre Injektion

SC = subcutane Injektion

* Durchschnitt von 3 Tagen Probeentnahme

Tabelle 4 Helminthologische Daten für Schafe, die mit einer 6-stündigen kontinuierlichen intraruminalen Infusion von [(3,4-Dichlorphenyl)sulfonyl][trifluormethyl)sulfonyl]methan behandelt wurden

Gesamtwurmzahlen für Haemonchus contortus

* Durchschnitt von 3 Tagen Probeentnahme

Bei einer Nekropsie 7 Tage nach der Behandlung

Tabelle 5 Helminthologische Daten, gesammelt von Kälbern, die mit einer einzigen intraruminalen oder subcutanen Injektion einer Verbindung der vorliegenden Erfindung behandelt wurden

Wurmeierzahlen für Ostertagia ostertagi

Verbindung A = [(4-Trifluormethoxyphenyl)sulfonyl][trifluormethyl)sulfonyl]methan

Verbindung B = [(3,4-Dichlorphenyl)sulfonyl][trifluormethyl)sulfonyl]methan

Eine einzige subcutane (SC) oder intraruminale (IR) Injektion

Bei einer Nekropsie 7 Tage nach der Behandlung

* Durchschnitt von 3 Tagen Probeentnahme

Tabelle 6 Zusammenfassende Tabelle - In vivo-Testergebnisse
Tabelle 6 (Fortsetzung)

Verbindung A = [((4-Trifluormethoxy)phenyl)sulfonyl][trifluormethyl)sulfonyl]methanlevamisolsalz

Verbindung B = [((4-Trifluormethoxy)phenyl)sulfonyl][trifluormethyl)sulfonyl]methantetramethylammoniumsalz

a Geschätzte Wirksamkeit

b spätere Fäkalprobe gesammelt bei der Nekropsie

c Aktivität gegenüber Ostertagia schwierig zu interpretieren wegen der geringen Anzahl in der unbehandelten Kontrollgruppe

ASF Ausgewachsene Schmeißfliege

HC Haemonchus contortus

IR Intraruminale Injektion

LBF Larven der Schmeißfliege

NA Keine Aktivität

ND Nicht bestimmt

Ost Ostertagia ostertagi

SQ Subcutane Injektion

Tricho Trichostrongylus sp.

Die Testergebnisse zeigen, daß Verbindungen der Formel I wirksam sind gegen Würmer, wie Haemonchus contortus. Es wurde gefunden, daß Verbindungen, wie die folgenden, in dieser Hinsicht besonders wirksam sind:

[(4-Chlorphenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan;

[(4-Trifluormethoxyphenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan;

[(3,4-Dichlorphenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan und

[((4-Trifluormethyl)phenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan.

[((4-Trifluormethoxy)phenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan-Levamisolsalz.

Beispiele 25 bis 35 Tests mit Phormia regina (Schmeißfliege) und Stomoxys calcitrans (Gemeine Stechfliege) bei Schafen und Vieh

Verschiedene der erfindungsgemäß angewendeten Verbindungen wurden ausgewertet für die Bekämpfung der Larvenphase des ausgewachsenen Stadiums von Stomoxys calcitrans (Gemeine Stechfliege) und zur Bekämpfung des Larvenstadiums von Phormia regina (Schmeißfliege). Die Testverfahren waren wie folgt.

Die jeweilige Verbindung wurde formuliert, in vielen Tests, einfach durch Auflösen in Polyethylenglycol 200 (PEG-200-Präparat), in anderen Tests durch Auflösen in Polyethylenglycol 200 und Ethanol. Jedes Präparat wurde dem Testtier in Form einer einzigen intraruminalen oder subcutanen Injektion verabreicht. Typischerweise waren zwei Tiere in jeder Behandlungsgruppe und ein bis zwei Tiere in den Trägerkontrollgruppen.

Blutproben wurden den Tieren nach 30 Minuten, 5 Stunden, 1 Tag und täglich nach der Behandlung entnommen. Serumproben wurden hergestellt und die Insektizidaktivität wurde bestimmt, indem die Serumproben Larven und ausgewachsenen Fliegen ausgesetzt wurden.

Die Ergebnisse der Tests in vivo mit Schmeißfliegen und Gemeinen Stechfliegen zeigen, daß Verbindungen der Formel I wirksam sind gegenüber blutsaugenden Parasiten, wie Insekten. Von folgenden Verbindungen wurde gefunden, daß sie in dieser Hinsicht therapeutisch wirksam sind:

[(Phenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan;

[(4-Trifluormethoxyphenyl)sulfonyl][((trifluormethyl)sulfonyl]methan;

[(3,4-Dichlorphenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan;

[((4-Trifluormethyl)phenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan;

[(2,4,5-Trichlorphenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan;

[(3-Chlor-4-fluorphenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan;

[(4-Chlorphenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan und

[((3-Trifluormethyl)phenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan.

Beispielhafte Testergebnisse der In-vivo-Anwendung sind in den Tabellen 7 und 8 unten gezeigt.

Tabelle 7 Endektozidtest bei Schafen [(4-Trifluormethoxyphenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan

Einzige intraruminale (IR) Injektion mit 5 oder 10 mg/kg Körpergewicht in PEG 200

L Larven der Schmeißfliege

A Ausgewachsene Gemeine Stechfliegen

Tabelle 8 Endektozidtest bei Kälbern

Eine einzige subcutane Injektion mit 10 mg/kg Körpergewicht in PEG 200

Verbindung A = [(3,4-Dichlorphenyl)sulfonyl][trifluormethyl)sulfonyl]methan

Verbindung B = [(4-Trifluormethoxyphenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan

ND = nicht bestimmt


Anspruch[de]

1. Verwendung von einer Verbindung der Formel I unten:

worin R ein Rest der Formel:

ist, worin

R¹ ein Cyanorest ist;

R² ein Nitro-, Isocyano-, C-C&sub4;-Alkanoyl-, C-C&sub4;-Perfluoralkanoyl-, 2,2,3,3-Tetrafluorpropionylrest, -N(Wasserstoff oder C-C&sub3;-Alkyl)SOCF&sub3; oder -N=C(Alkyl mit C-C, Perfluoralkyl mit C-C oder 1,1,2,2-Tetrafluorethyl, jeweils unabhängig ausgewählt) ist;

R³ Brom, Chlor oder Fluor ist;

R&sup4; Iod oder eine Gruppe der Formel -R15n-R16 ist,

worin

n 0 oder 1 bedeutet und

worin

R&sup5; -O-,

-S-,

-SO-,

-SO,

-OSO- oder, nur wenn R&sup6; -CH&sub3; bedeutet,

-SOO- bedeutet und

R&sup6; -CF&sub3;,

-CFCFH,

-CHCF&sub3;,

-CF&sub5; oder, nur wenn n 1 ist und R&sup5; -SO-,

-SO-, -OSO- oder -SOO- ist, CH&sub3; bedeutet;

R Wasserstoff, Halogen, ein C-C&sub3;-Alkyl-, Benzyl- oder C-C&sub3;-Alkenylrest ist;

R&sub3; Wasserstoff oder Halogen ist und

R&sub4; ein C-C&sub4;-Perfluoralkyl- oder 1,1,2,2-Tetrafluoralkylrest ist, so, daß dann, wenn R ein oder mehrere Substituenten R¹, R² oder R&sup4; enthält, die Gesamtanzahl der Substituenten von R nicht größer als 3 ist; oder ein physiologisch annehmbares Salz davon zur Herstellung eines Präparates zur Behandlung oder zum Schutz eines Wirbeltiers vor einem Parasiten.

2. Verwendung nach Anspruch 1, worin das aktive Mittel [(4-Trifluormethoxyphenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan oder ein physiologisch annehmbares Salz davon ist.

3. Präparat geeignet zur Behandlung oder zum Schutz eines Wirbeltiers vor einem Parasiten, das einen physiologisch annehmbaren Träger und ein aktives Mittel umfaßt, das eine Verbindung der Formel I unten ist:

worin R ein Rest der Formel:

ist, worin

R¹ ein Cyanorest ist;

R² ein Nitro-, Isocyano-, C-C&sub4;-Alkanoyl-, C-C&sub4;-Perfluoralkanoyl-, 2,2,3,3-Tetrafluorpropionylrest, -N(Wasserstoff oder C-C&sub3;-Alkyl)SOCF&sub3; oder -N=C(Alkyl mit C-C, Perfluoralkyl mit C-C oder 1,1,2,2-Tetrafluorethyl, jeweils unabhängig ausgewählt) ist;

R³ Brom, Chlor oder Fluor ist;

R&sup4; Iod oder eine Gruppe der Formel -R15n-R16 ist,

worin

n 0 oder 1 bedeutet und

worin

R&sup5; -O-,

-S-,

-SO-,

-SO-,

-OSO- oder, nur wenn R&sup6; -CH&sub3; bedeutet,

-SOO- bedeutet und

R&sup6; -CF&sub3;,

-CFCFH,

-CHCF&sub3;,

-CF&sub5; oder, nur wenn n 1 ist und R&sup5; -SO-,

-SO-, -OSO- oder -SOO- ist, CH&sub3; bedeutet;

R Wasserstoff, Halogen, ein C-C&sub3;-Alkyl-, Benzyl- oder C-C&sub3;-Alkenylrest ist;

R&sub3; Wasserstoff oder Halogen ist und

R&sub4; ein C-C&sub4;-Perfluoralkyl- oder 1,1,2,2-Tetrafluoralkylrest ist, so daß dann, wenn R ein oder mehrere Substituenten R¹, R² oder R&sup4; enthält, die Gesamtanzahl der Substituenten von R nicht größer als 3 ist;

oder ein physiologisch annehmbares Salz.

4. Präparat nach Anspruch 3, worin das aktive Mittel [(4-Trifluormethoxyphenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan oder ein physiologisch annehmbares Salz davon ist.

5. Verwendung einer Kombination eines ersten aktiven Mittels, das eine Verbindung der Formel

ist, worin R ein Rest der Formel:

ist, worin

R¹ ein Cyanorest ist;

R² ein Nitro-, Isocyano-, C-C&sub4;-Alkanoyl-, C-C&sub4;-Perfluoralkanoyl-, 2,2,3,3-Tetrafluorpropionylrest, -N(Wasserstoff oder C-C&sub3;-Alkyl)SOCF&sub3; oder -N=C(Alkyl mit C-C, Perfluoralkyl mit C-C oder 1,1,2,2-Tetrafluorethyl, jeweils unabhängig ausgewählt) ist;

R³ Brom, Chlor oder Fluor ist;

R&sup4; Iod oder eine Gruppe der Formel -R&sup5;n-R&sup6; ist,

worin

n 0 oder 1 bedeutet und

worin

R&sup5; -O-,

-S-,

-SO-,

-SO,

-OSO- oder, nur wenn R&sup6; -CH&sub3; bedeutet,

-SOO- bedeutet und

R&sup6; -CF&sub3;,

-CFCFH,

-CHCF&sub3;,

-CF&sub5; oder, nur wenn n 1 ist und R&sup5; -SO-,

-SO-, -OSO- oder -SOO- ist, CH&sub3; bedeutet;

R Wasserstoff, Halogen, ein C-C&sub3;-Alkyl-, Benzyl- oder C-C&sub3;-Alkenylrest ist;

R&sub3; Wasserstoff oder Halogen ist und

R&sub4; ein C-C&sub4;-Perfluoralkyl- oder 1,1,2,2-Tetrafluorethylrest ist, so, daß dann, wenn R ein oder mehrere Substituenten R¹, R² oder R&sup4; enthält, die Gesamtanzahl der Substituenten von R nicht größer als 3 ist; oder ein physiologisch annehmbares Salz davon und einem zweiten aktiven Mittel, das eine Verbindung ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

Albendazol

Fenbendazol

Flubendazol

Mebendazol

Oxfendazol

Oxibendazol

Ricobendazol

Thiabendazol

Triclabendazol

Levamisol

Morantel

Pyrantel

Piperazin

oder ein physiologisch annehmbares Salz davon zur Herstellung eines Präparats zur Behandlung oder zum Schutz eines Wirbeltiers vor einem Parasiten.

6. Verwendung nach Anspruch 5, worin das erste aktive Mittel [(4-Trifluormethoxy)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan oder ein physiologisch annehmbares Salz davon ist.

7. Verwendung nach Anspruch 6, worin das zweite aktive Mittel Levamisol oder ein physiologisch annehmbares Salz davon ist.

8. Präparat zur Behandlung oder zum Schutz eines Wirbeltiers vor einem Parasiten, das einen physiologisch annehmbaren Träger und sowohl ein erstes aktives Mittel, das eine Verbindung der Formel

ist, worin R ein Rest der Formel:

ist, worin

R¹ ein Cyanorest ist;

R² ein Nitro-, Isocyano-, C-C&sub4;-Alkanoyl-, C-C&sub4;-Perfluoralkanoyl-, 2,2,3,3-Tetrafluorpropionylrest, -N(Wasserstoff oder C-C&sub3;-Alkyl)SOCF&sub3; oder -N=C(Alkyl mit C-C, Perfluoralkyl mit C-C oder 1,1,2,2-Tetrafluorethyl, jeweils unabhängig ausgewählt) ist;

R³ Brom, Chlor oder Fluor ist;

R&sup4; Iod oder eine Gruppe der Formel -R15n-R16 ist,

worin

n 0 oder 1 bedeutet und

worin

R&sup5; -O-,

-S-,

-SO-,

-SO-,

-OSO- oder, nur wenn R&sup6; -CH&sub3; bedeutet,

-SOO- bedeutet und

R&sup6; -CF&sub3;,

-CFCFH,

-CHCF&sub3;,

-CF&sub5; oder, nur wenn n 1 ist und R&sup5; -SO-,

-SO-, -OSO- oder -SOO- ist, CH&sub3; bedeutet;

R Wasserstoff Halogen, ein C-C&sub3;-Alkyl-, Benzyl- oder C-C&sub3;-Alkenylrest ist;

R&sub3; Wasserstoff oder Halogen ist und

R&sub4; ein C-C&sub4;-Perfluoralkyl- oder 1,1,2,2-Tetrafluorethylrest ist, so, daß dann, wenn R ein oder mehrere Substituenten R¹, R² oder R&sup4; enthält, die Gesamtanzahl der Substituenten von R nicht größer als 3 ist; oder ein physiologisch annehmbares Salz davon ist als auch ein zweites aktives Mittel umfaßt, das eine Verbindung ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

Albendazol

Fenbendazol

Flubendazol

Mebendazol

Oxfendazol

Oxibendazol

Ricobendazol

Thiabendazol

Triclabendazol

Levamisol

Morantel

Pyrantel

Piperazin

oder ein physiologisch annehmbares Salz davon.

9. Präparat nach Anspruch 8, worin das erste aktive Mittel [((4-Trifluormethoxy)phenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)- sulfonyl]methan oder ein physiologisch annehmbares Salz davon ist.

10. Präparat nach Anspruch 9, worin das zweite aktive Mittel Levamisol oder ein physiologisch annehmbares Salz davon ist.

11. Verbindung der Formel

worin R1a ein Rest der Formel

ist, worin

R¹ ein Cyanorest ist;

R² ein Nitro-, Isocyano-, C-C&sub4;-Alkanoyl-, C-C&sub4;-Perfluoralkanoyl-, 2,2,3,3-Tetrafluorpropionylrest, -N(Wasserstoff oder C-C&sub3;-Alkyl)SOCF&sub3; oder -N=C(Alkyl mit C-C, Perfluoralkyl mit C-C oder 1,1,2,2-Tetrafluorethyl, jeweils unabhängig ausgewählt) ist;

R13a Chlor ist;

R13b Brom oder Fluor ist;

R&sup4; Iod oder eine Gruppe der Formel -R&sup5;n-R&sup6; ist,

worin

n 0 oder 1 ist und

worin

R&sup5; -O-,

-S-,

-SO-,

-SO-,

-OSO- oder, nur wenn R&sup6; -CH&sub3; bedeutet,

-SOO- bedeutet und

R&sup6; -CF&sub3;,

-CFCFH,

-CHCF&sub3;,

-CF&sub5; oder, nur wenn n 1 ist und R&sup5; -SO-,

-SO-, -OSO- oder -SOO- ist, -CH&sub3; bedeutet;

R Wasserstoff, Halogen, ein C-C&sub3;-Alkyl-, Benzyl- oder C-C&sub3;-Alkenylrest ist;

R&sub3; Wasserstoff oder Halogen ist und

R&sub4; ein C-C&sub4;-Perfluoralkyl- oder 1,1,2,2-Tetrafluorethylrest ist; mit den folgenden Beschränkungen:

(1) R1a enthält mindestens einen Substituenten,

(2) Wenn R1a einen oder mehrere Substituenten R¹, R² oder R&sup4; enthält, ist die Gesamtanzahl der Substituenten an R1a nicht größer als 3 und

(3) Wenn R1a nur einen Substituenten R² enthält, ist R1a entweder polysubstituiert oder entweder in ortho- oder meta-Stellung substituiert und

(4) Wenn R1a nur einen Substituenten R13a enthält, ist R1a entweder polysubstituiert oder entweder in ortho- oder meta-Position substituiert;

worin "Poly" drei oder mehr bedeutet, oder ein physiologisch annehmbares Salz davon.

12. Verbindung nach Anspruch 11, die [(4-Trifluormethoxyphenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan oder ein physiologisch annehmbares Salz davon ist.

13. Verbindung nach Anspruch 12, die das Levamisolsalz ist.

14. Salz einer Disulfonylmethanverbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus [Phenylsulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan;

[(4-Chlorphenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan;

[(4-Nitrophenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan und

[(3-Nitro-4-chlorphenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan

mit einer anthelmintischen Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

Bephenium,

Diethylcarbamazin,

Levamisol,

Morantel,

Nicotin,

Piperazin und

Pyrantel.

15. Verbindung nach Anspruch 11, die [(3,4-Dichlorphenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan oder ein physiologisch annehmbares Salz davon ist.

16. Salz nach Anspruch 14, worin die Disulfonylmethanverbindung [(4-Chlorphenyl)sulfonyl][(trifluormethyl)sulfonyl]methan ist.







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