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Dokumentenidentifikation DE69311742T2 08.01.1998
EP-Veröffentlichungsnummer 0675897
Titel NEUE STEROIDE
Anmelder Rhone-Poulenc Rorer Ltd., Eastbourne, East Sussex, GB
Erfinder ASHTON, Michael, John Rhone-Poulenc Rorer Ltd., Essex RM10 7XS, GB;
KARLSSON, Sven, Jan-Anders, Essex RM10 7XS, GB;
VACHER, Bernard, Yvon, Jack, Dagenham Essex RM10 7XS, GB;
WITHNALL, Michael, Thomas, Dagenham Essex RM10 7XS, GB
Vertreter Feiler und Kollegen, 81675 München
DE-Aktenzeichen 69311742
Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument En
EP-Anmeldetag 24.12.1993
EP-Aktenzeichen 949039440
WO-Anmeldetag 24.12.1993
PCT-Aktenzeichen GB9302659
WO-Veröffentlichungsnummer 9414834
WO-Veröffentlichungsdatum 07.07.1994
EP-Offenlegungsdatum 11.10.1995
EP date of grant 18.06.1997
Veröffentlichungstag im Patentblatt 08.01.1998
IPC-Hauptklasse C07J 71/00
IPC-Nebenklasse A61K 31/56   

Beschreibung[de]
GEBIET DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft neue entzündungshemmende, immunsuppressive und antiallergische Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die Verbindungen enthalten. Die Erfindung betrifft ferner die pharmakologischen Verwendungen der Verbindungen.

Insbesondere betrifft diese Erfindung neue therapeutisch nützliche Steroide, Verfahren zur ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zu ihrer Verwendung, spezifisch als Entzündungshemmer.

Das Ziel der Erfindung ist, ein Steroid, welches hohe entzündungshemmende, immunsuppressive und antiallergische Wirksamkeit aufweist, oder eine pharmazeutische Zusammensetzung hievon, mit hoher Aktivität an der Aufbringungsstelle, z.B. in den Atemwegen, auf der Haut, in den Gelenken, im Intestinaltrakt oder im Auge, gekoppelt mit niedriger systemischer Glucocorticoid-Wirkungsstärke, vorzusehen.

Eine große Anzahl natürlicher und synthetischer Steroide ist bekannt, und viele von diesen sind bei der Behandlung von Menschen und Tieren als Patienten verwendbar. Steroide, die entzündungshemmende Eigenschaften aufweisen, sind bekannt, sie haben jedoch den Nachteil, daß sie nach der Verabreichung unerwünschte Nebenwirkungen außerhalb des Organs oder Gewebes, das behandelt werden soll, hervorrufen. Es ist wohlbekannt, daß auf dem pharmazeutischen Gebiet und insbesondere dem Gebiet von Steroiden geringe Unterschiede der chemischen Struktur Verbindungen mit völlig verschiedenen pharmakologischen Wirksamkeiten ergeben können. Die vorliegende Erfindung sieht Verbindungen vor, die bisher noch nie beschrieben wurden, und die eine bemerkenswerte Kombination einer sehr nützlichen entzündungshemmenden Wirksamkeit mit einem sehr niedrigen Potential zur Hervorrufung unerwünschter Nebenwirkungen aufweisen.

Die in dieser Anmeldung verwendete Nomenklatur ist wie folgt:

Stellung 1,2 und 4,5 des A-Rings und Stellung 6,7 des B-Rings können gesättigt oder eine Doppelbindung sein.

Bestimme 3-Oxoandrost-4-en-17β-thiocarboxylate und Derivate hievon sind aus der EP-0 004 741-A bekannt, und von ihnen wird darin angegeben, daß sie topische entzündungshemmende Wirksamkeit und nur wenige nachteilige Nebenwirkungen aufweisen. Aus der GB-2 137 206-A ist auch bekannt, daß ähnliche Androstan-Verbindungen, die eine Halogenalkylcarbothioat-Gruppierung in Stellung 17β enthalten, entzündungshemmende Eigenschaften haben.

Eine bisher unbekannte Serie von 3-Oxoandrostan-17β-thioethern, Sulfoxiden und Sulfonen sowie Derivaten hievon wurde gefunden und wird hier geoffenbart Derartige Verbindungen haben entzündungshemmende, immunsuppressive und antiallergische Wirksamkeit mit hoher Aktivität an der Aufbringungsstelle, z.B. in den Atemwegen, auf der Haut, in den Gelenken, im Intestinaltrakt oder im Auge, gekoppelt mit niedriger systemischer Glucocorticoid-Wirkungsstärke.

Die Verbindungen dieser Erfindung können durch die allgemeine Formel (I) beschrieben werden:

(Formel (I)

worin unabhängig an jeder Stellung 1,2, 4,5 und 6,7 eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet; R&sub1; gerad- oder verzweigtkettiges C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl darstellt; R&sub2; Wasserstoff oder Methyl ist; R&sub3; C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl oder -CH&sub2;R bedeutet, wobei R Halogen, Hydroxy, C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy oder C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkanoyloxy darstellt; R&sub4; Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Keto oder C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy ist, wenn in Stellung 6,7 eine Einfachbindung bildet, oder Wasserstoff, Halogen oder C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy ist, wenn in Stellung 6,7 eine Doppelbindung bildet; R&sub5; Wasserstoff oder Halogen bedeutet; R&sub6; Wasserstoff darstellt, wenn in Stellung 1,2 eine Einfachbindung bildet, oder Wasserstoff oder Chlor darstellt, wenn in Stellung 1,2 eine Doppelbindung bildet; und n Null bis 2 ist; und racemische Mischungen und Diastereoisomere hievon.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG UND BEVORZUGTE AUSFÜHRUNGSFORMEN

Die bevorzugten Verbindungen dieser Erfindung werden durch die Formel (I) beschrieben, worin eine Doppelbindüng in Stellung 1,2 und 4,5 sowie eine Einfachbindung in Stellung 6,7 oder eine Doppelbindung in Stellung 4,5 und Einfachbindungen in den Stellungen 1,2 und 6,7 bedeutet.

Die mehr bevorzugten Verbind:ungen werden.durch die Formel (I) beschrieben, worin eine Doppelbindung in Stellung 4,5 und Einfachbindungen in den Stellungen 1,2 und 6,7 bedeutet; R&sub1; Alkyl darstellt; R&sub2; Wasserstoff oder Methyl ist; R&sub3; Alkyl, Halogenmethyl oder Heteroaryl bedeutet; R&sub4; Wasserstoff, Halogen oder Keto darstellt; R&sub5; Halogen ist; R&sub6; Wasserstoff bedeutet; und n Null bis 2 ist.

Die am meisten bevorzugten Verbindungen dieser Erfindung werden durch die Formel (I) beschrieben, worin eine Doppelbindung in Stellung 4,5 und Einfachbindungen in den Stellungen 1,2 und 6,7 bedeutet; R&sub1; Methyl, Propyl oder trans-Prop- 1-enyl darstellt; R&sub2; Wasserstoff oder Methyl ist;.R&sub3; Methyl, Fluormethyl oder Pyridyl bedeutet; R&sub4; Wasserstoff, Fluor oder Keto darstellt; R&sub5; Fluor ist; R&sub6; Wasserstoff bedeutet; und n Null bis 2 ist.

Es wird eine Ausführungsform dieser Erfindung beschrieben, worin die Stellungen 1,2, 4,5 und 6,7 alle Einfachbindungen sind.

Verbindungen der Formel (I) können in zwei diastereoisomeren Formen vorliegen, da zwei verschiedene Konfigurationen am Kohlenstoffatom in Stellung 20 möglich sind. Folglich schließt die Erfindung die (20R)- und (20S)-Diastereoisomere der Verbindungen der Formel (I) und Mischungen hievon ein, wenn R&sub1; und R&sub2; verschieden sind.

Die bevorzugten diastereoisomeren Verbindungen liegen in (20R)-Konfiguration vor.

Spezifischer liegen die folgenden Verbindungen im Umfang dieser Erfindung:

9α-Fluor-11α-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-17β- (methylthio)-androsta-1,4-dien-3-on;

(20R,S)-16α,17α-Butylidendioxy-9α-fluor-11β-hydroxy-17β- (methylthio)-androsta-1,4-dien-3-on;

(20R)-16α,17α-Butylidendioxy-9α-fluor-11β-hydroxy-17β- (methylthio)-androsta-1,4-dien-3-on;

(20R,S)-16α,17α-Butylidendioxy-9α-fluor-11β-hydroxy-17β-(2- pyridylthio)-androsta-1,4-dien-3-on;

9α-Fluor-11β-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-17β- (methylsulfonyl)-androsta-1,4-dien-3-on;

(20R,S)-16α,17α-Butylidendioxy-9α-fluor-11β-hydroxy-17β-(2- (methylsulfinyl)-androsta-1,4-dien-3-on;

(20R)-16α,17α-Butylidendioxyα-9α-fluor-11β-hydroxy-17β- (methylsulfinyl)-androsta-1,4-dien-3-on;

6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α, 17α-isopropylidendioxy-17β- (methylthio)-androsta-1,4-dien-3-on;

(20R,S)-16α,17α-[(E)-2-Butenylidendioxy]-9α-fluor-11β- hydroxy-17α-(methylthio)-androsta-1,4-dien-3-on;

(20R)-16α,17α-[(E)-2-Butenylidendioxy]-9α-fluor-11β- hydroxy-17α-(methylthio)-androsta-1,4-dien-3-on;

(20R)-16α,17α-Butylidendioxy-9α-fluor-11β-hydroxy-17β- (isopropylthio)-androsta-1,4-dien-3-on;

(20,S)-16α,17α-Butylidendioxy-17α-ethylthio-11β-fluor-11β- hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on;

(20R,S)-16α,17α-Butylidendioxy-9α-fluor-11β-hydroxy-17β- (fluormethylthio)-androsta-1,4-dien-3-on;

(20R)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-fluor-11β- 17β-(methylthio)-androsta-1,4-dien-3-on;

(20R)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-fluor-11β-hydroxy-17β- (methylthio)-androsta-1,4-dien-3-on;

9α-Fluor-11α-hydroxy-16α, 17α-isopropylidendioxy-17β-(2- pyridylthio)-androsta-1,4-dien-3-onhydrat;

(20R,S)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxy- 17β-(methylsulfinyl)-androsta-1,4-dien-3-on;

(20R)-16α-Butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-17β- (methylsulfinyl)-androsta-1,4-dien-3-on;

6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-17β- (fluormethylthio)-androsta-1,4-dien-3-on;

(20R,S)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxy- 17β-(fluormethylthio)-androst-4-en-3-on;

(20R)-16α,17α-Butylidenioxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-17β- (fluormethylthio)-androst-4-en-3-on;

(20R,S)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxy- 17β-(fluormethylthio)-androsta-1,4-dien-3-on;

(20R)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-17β- (fluormethylthio)-androsta-1,4-dien-3-on;

(20R,S)-16α, 17α-Butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxy- 17β-(methylthio)-androsta-1,4-dien-3-on;

(20S)-16α,17α-Butylidenioxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-17β- (methylthio)-androsta-1,4-dien-3-on;

(20R,S)-16α,17α-Butylidendioxy-9α-fluor-11β-hydroxy-17β- (methylthio)-androst-4-en-3-on;

(20R,S)-16α,17α-Butylidenioxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxy- 17β-(methylthio)-androst-4-en-3-on;

(20R)-16α,17α-Butylidenioxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-17β- (methylthio)-androst-4-en-3-on;

(20S)-16α,17α-Butylidenioxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-17β- (methylthio)-androst-4-en-3-on;

(20R,S)-16α,17α-Butylidendioxy-9α-fluor-11β-hydroxy-17β- (methylthio)-androsta-1,4-dien-3,6-dion;

(20R)-16α,17α-Butylidendioxy-9α-fluor-11β-hydroxy-17β- (methylthio)-androsta-1,4-dien-3,6-dion;

(20R,S)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxy- 17β-(methylsulfonyl)-androsta-1,4-dien-3-on;

(20R)-16α,17α-Butylidenioxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-17β- (methylsulfonyl)-androsta-1,4-dien-3-on;

(20R)-16α,17α-Butylidenioxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-17β- 17α-(methylthio)-androstan-3-on;

(20R)-16α,17α-Butylidenioxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-17β- (methylthio)-androstan-3-on;

(20R)-16α,17α-Butylidenioxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-17β- (methylthio)-androst-4-en-3,6-dion;

(20R)-16α,17α-Butylidendioxy-9α-fluor-11β-hydroxy-17β- (methylthio)-androst-4-en-3,6-dion.

Die Verbindungen dieser Erfindung sind äußerst wertvoll bei der lokalen Behandlung entzündlicher, allergischer und immunologischer Erkrankungen. Diese Behandlungen schließen jene ein, die derzeit mit bekannten Steroiden behandelt werden, wie Erkrankungen der Atemwege, z.B. Asthma und Rhinitis, Hautkrankheiten, z.B. Ekzem, und Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, z.B. entzündliche Darmerkrankungen. Wegen des Vorteils, daß sie geringe oder keine Nebenwirkungen aufweisen, sind die Verbindungen dieser Erfindung jedoch weitaus zweckmäßiger als bisher bekannte Verbindungen.

Die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) und sie enthaltender pharmazeutischer Formulierungen bei der Behandlung derartiger Erkrankungen ist ein Merkmal der vorliegenden Erfindung.

Diese Verwendbarkeiten wurden in pharmakologischen Tests nachgewiesen, von denen angenommen wird, daß sie gut mit der Wirksamkeit bei Menschen und anderen Säugern korrelieren.

Die Verbindungen der Formel (I) können unter Verwendung oder Anpassung bekannter Verfahren hergestellt werden, d.h. bisher verwendeter oder in der Literatur beschriebener Verfahren.

Die Verbindungen dieser Erfindung können beispielsweise durch die folgenden Reaktionen hergestellt werden:

Gemäß der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel (I), worin n Null ist, und , R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie vorstehend definiert sind, durch eine Radikalfragmentierungsreaktion aus Verbindungen der Formel (II):

worin , R&sub1;, R&sub2;&sub1; R&sub4;&sub1; R&sub5; und R&sub6; wie vorstehend definiert sind, und R&sub7; eine geeignete Gruppe bedeutet, wie eine 2-Thioxo-1,2-dihydropyrid-1-yloxycarbonyl-Gruppe, durch Bestrahlung in Anwesenheit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

R&sub3;-S-S(O)m-R&sub8;

worin R&sub3; wie vorstehend definiert ist, R&sub8; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-Gruppe mit bis zu etwa 7 Kohlenstoffatomen darstellt, und m Null oder 2 ist, unter einer inerten Atmosphäre hergestellt.

Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel (I), worin R&sub3; eine Pyridyl-Gruppe bedeutet, n Null ist, und , R&sub1;, R&sub2;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie vorstehend definiert sind, durch eine ähnliche Radikalfragmentierungsreaktion aus Verbindungen der oben dargestellten Formel (II), worin , R&sub1;, R&sub2;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie vorstehend definiert sind, und R&sub7; eine 2-Thioxo-1,2-dihydropyrid-1-yloxycarbonyl- Gruppe bedeutet, durch Bestrahlung in Abwesenheit der Verbindungen der allgemeinen Formel:

R&sub3;-S-S(O)m-R&sub8;

hergestellt.

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung können Verbindungen der Formel (I) durch die gegenseitige Überführung anderer Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden.

Beispielsweise werden Verbindungen der Formel (I), worin , R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie vorstehend definiert sind, und n 1 oder 2 ist, durch die Oxidation von Verbindungen der Formel (I), worin , R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie vorstehend definiert sind, und n kleiner ist als im gewünschten Produkt, hergestellt.

Die Oxidation kann unter Verwendung eines herkömmlichen Oxidationsmittels, wie Kaliumperoxymonosulfat, zur Herstellung von Produkten, worin n 1 ist, oder einer Persäure zur Herstellung von Produkten, worin n 2 ist, durchgeführt werden.

Als weiteres Beispiel werden Verbindungen der Formel (I), worin , R&sub1;, R&sub2;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie vorstehend definiert sind, n Null ist, und R&sub3; eine Halogenmethyl-Gruppe bedeutet, durch die Halogenierung von Verbindungen der Formel (I) hergestellt, worin worin , R&sub1;, R&sub2;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie vorstehend definiert sind, n Null ist, und R&sub3; eine Methyl-Gruppe bedeutet. Wenn R&sub3; beispielsweise eine Fluormethyl-Gruppe darstellt, kann die Reaktion durch die Einwirkung von Xenondifluorid, vorzugsweise in Anwesenheit eines aktivierten Molekularsiebs und einer nicht-nucleophilen Base, durchgeführt werden.

Als weiteres Beispiel werden Verbindungen der Formel (I), worin , n, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub5; und R&sub6; wie vorstehend definiert sind, und R&sub4; eine Alkoxy-Gruppe bedeutet, durch die Alkylierung von Verbindungen der Formel (I), worin , n, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub5; und R&sub6;, wie vorstehend definiert sind, und R&sub4; eine Hydroxy-Gruppe bedeutet, durch bekannte Verfahren, beispielsweise durch das Umsetzen mit einer Base, gefolgt vom Umsetzen mit einem Alkylhalogenid, z.B. Methyliodid, wenn R&sub4; Methoxy ist, hergestellt.

Als weiteres Beispiel werden Verbindungen der Formel (I), worin eines oder mehrere der Symbole eine Einfachbindung bilden, wobei die Symbole ansonsten wie vorstehend definiert sind, aus Verbindungen der Formel (I), worin das oder die Symbole Doppelbindungen bilden, durch Hydrierung in Anwesenheit eines Katalysators hergestellt. Beispielsweise werden Verbindungen der Formel (I), worin das Symbol eine Einfachbindung in Stellung 1,2 bildet, wobei die Symbole ansonsten wie vorstehend definiert sind, aus Verbindungen der Formel (I), worin das Symbol eine Doppelbindung bildet, durch Hydrierung in Anwesenheit einer Rhodium-Verbindung, z.B. Rhodiumbis- (triphenylphosphin)-chlorid, hergestellt.

Die Diastereoisomere der allgemeinen Formel (I) können aus ihren Mischungen unter Verwendung oder Anpassung bekannter Verfahren getrennt werden, beispielsweise Chromatographie- und Umkristallisationstechniken, oder, sie können getrennt aus den geeigneten Isomeren ihrer Zwischenverbindungen hergestellt werden, beispielsweise unter Verwendung oder Anpassung hier beschriebener Verfahren.

Die Ausgangsmaterialien und Zwischenverbindungen können unter Verwendung oder Anpassung bekannter Verfahren hergestellt werden, beispielsweise in den Referenzbeispielen beschriebener Verfahren oder ihrer offensichtlichen chemischen Äquivalente.

Beispielsweise können Verbindungen der Formel (II) aus Verbindungen der Formel (III) hergestellt werden:

worin , R&sub1;, R&sub2;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie vorstehend definiert sind, durch das Überführen der Carboxy-Gruppe in die Gruppe R&sub7;, unter Verwendung oder Anpassung bekannter Verfahren.

Verbindungen der Formel (III) können aus Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) hergestellt werden:

worin , R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie vorstehend definiert sind, durch das Umsetzen mit Verbindungen der allgemeinen Formel:

R&sub1;R&sub2;CO oder R&sub1;R&sub2;C(OR&sub9;)&sub2;

worin R&sub1; und R&sub2; wie vorstehend definiert sind, und R&sub9; eine Methyl- oder Ethyl-Gruppe bedeutet, in Anwesenheit einer protischen Säure, z.B. Perchlorsäure.

Verbindungen der Formel (IV), worin R&sub4; eine Hydroxy-Gruppe bedeutet, und , R&sub5; und R&sub6; wie vorstehend definiert sind, können aus Verbindungen der allgemeinen Formel (V) hergestellt werden:

worin , R&sub5; und R&sub6; wie vorstehend definiert sind, durch das Umsetzen mit Kaliumsuperoxid in Anwesenheit eines Mittels, wie 1,4,7,10,13,16-Hexaoxacyclooctadecan, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid.

Alternativ dazu können Verbindungen der Formel (III) durch die folgende Reaktionssequenz hergestellt werden:

Herstellungsverfahren

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung von Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung. Alle ¹H-NMR-Spektren werden bei 400 MHz aufgezeichnet. Die chemischen Verschiebungen sind in ppm, bezogen auf Trimethylsilan, ausgedrückt. Abkürzungen im Text haben die folgenden Bedeutungen: 2 = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, dd = Dublett von Dubletts, dt = Dublett von Tripletts, m = Multiplett, c = nicht-getrennter komplexer Peak, b = breites Signal. Optische Rotationen werden unter Verwendung eines Polarimeters, Modell AA-10, gemessen.

Beispiel 1: 1.1) 9α-Fluor-11β-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-17β- (methylthio)-androsta-1,4-dien-3-on

Eine Lösung von 2,1 g 9α-Fluor-11α-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-17β-(2-thiopyridon-1-oxycarbonyl)-androsta-1,4- dien-3-on in 80 ml Dimethyldisulfid wird mit einer Wolframlampe (300 W) bei -8ºC unter einer Stickstoffatmosphäre bestrahlt, bis die Reaktion abgeschlossen ist (1 bis 3 h). Das Dimethylsulfid wird im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Niederdruck- Flüssigchromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei mit Chloroform eluiert wird. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Feststoff wird aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei 0,5 g (1,2 mmol) 9α-Fluor-11β-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-17β-(methylthio)-androsta-1,4-dien-3-on als weißer Feststoff erhalten werden, Fp. 256ºC.

[N.M.R. (DMSO, d6): 1,13 (s, 3H), 1,27-1,39 (m, 1H), 1,33 (s, 3H), 1,44 (dd, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,59 (dt, 1 H), 1,68 (d, 1 H), 1,81 (c, 1H), 1,93-2103 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,35 (dt, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,63 (dt, 1H), 4,13 (c, 1H), 4,39 (d, 1H), 5,34 (c, 1H), 6,01 (s 1H), 6,23 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H);

Gefunden: C 65,3; H 7,5 %

Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub1;FO&sub4;S: C 65,4 H 7,4 %].

1.2) (20R)-16α,17α-Butylidenioxy-6α,9α-difluor-11β- hydroxy-17β-(methylthio)-androsta-1,4-dien-3-on

(20S)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-difluor-11α- hydroxy-17b-(methylthio)-androsta-1,4-dien-3-on.

Eine Lösung von 2 g 2-Thioxo-1,2-dihydropyrid-1-yl-(20R,S)- 3-oxo-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-6α,17α-butylidendioxyandrosta- 1,4-dien-17β-carboxylat in 5 ml Dimethylformamid und 75 ml Dimethyldisulfid wird wie oben beschrieben behandelt. Nach der Aufarbeitung wird das erhaltene Pulver aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei 0,63 g (1,44 mMol) (20R)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-17β-(methylthio)-androsta-1,4- dien-3-on als weißer Feststoff mit einer stereoisomeren Reinheit von mehr als 98 % erhalten werden, Fp. 187ºC.

[N.M.R. (DMSO, d6): 0,87 (t, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,23-1,61 (m, 7H), 1,50 (s, 3H), 1,61 (d, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,93-2,05 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,33 (dd, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,64 (dt, 1H), 4,12 (c, 1H), 4,14 (d, 1H), 5,13 (t, 1H), 5,35 (c, 1H), 6,02 (s, 1H), 6,23 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H);

Gefunden: C 65,4; H 7,3 %

Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;F&sub2;O&sub4;S: C 63,4 H 7,1 %].

Weiters werden 0,6 g (20S)-6α,9α-Difluor-11β-hydroxy- 16α,17α-butylidendioxy-17β-methylthioandrosta-1,4-dien-3-on als weißer Feststoff erhalten, Fp. 198-9ºC.

[N.M.R. (DMSO, d6): 0,87 (t,3H) 1,08 (s, 3H), 1,3-1,4 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,5-1,65 (m, 3H), 1,59 (d, 1H), 1,75-1.9 (m, 2H), 1,95 (dt, 1H), 2,05 (s, 3H), 2,25 (c, 1H), 2,4-2,51 (m, 1H), 4,1-4,2 (c, 1H), 4,78 (d, 1H), 5,11 (t, 1H), 5,44 (c, 1H), 5,63 (m, 1H), 6,1 (s, 1H), 6,28 (dd, 1H), 7,25 (dd, 1H);

Gefunden: C 63,9; H 7,2 %

Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;FO&sub4;S: C 63,4 H 7,1 %].

1.3) (20R)-16α,17α-Butylidenioxy-9α-fluor-11β-hydroxy-17β- (methylthio)-androsta-1,4-dien-3-on

19,5 g 2-Thioxo-1,2-dihydropyrid-1-yl-(20R,S)-3-oxo-9α- fluor-11β-hydroxy-16α,17α-butylidendioxyandrosta-1,4-dien-17β- carboxylat werden in 40 ml Dichlormethan gelöst, und 430 ml Dimethyldisulfid werden wie oben beschrieben bestrahlt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum konzentriert, der Rückstand in 400 ml Ethylacetat aufgenommen und aufeinanderfolgend 2 x mit je 200 ml 1N Salzsäure, mit 200 ml Wasser und 2 x mit je 200 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die Ethylacetat-Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, Filtration des Trocknungsmittels und Konzentration im Vakuum ergeben 13,1 g eines blaßgelben Schaums, aus dem die Mischung von Epimeren (20R,S) in einer Menge von 80 % bis 20 % durch präparative HPLC unter Verwendung von einer Dynamax RP-18-Säule und Methanol/Wasser als mobile Phase getrennt wird. 6,55 g (14,4 mmol) (20R)-16α,17α-Butylidendioxy-9α- fluor-11α-hydroxy-17β-(methylthio)-androsta-1,4-dien-3-on werden als weißer Feststoff erhalten, Fp. 204-6ºC.

[α]²&sup6; = +108º,c = 0,067 (CH&sub3;CN); (DMSO, d6): 0,87 (t, 3H),

1,16 (s, 3H), 1,33-1,43 (m, 3H), 1,4-1,54 (m, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,54-1,63 (m, 3H), 1,73 (d, 1H), 1,97-2,08 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,26 (c, 1H), 2,48-2,63 (m, 1H), 4,14 (c, 1H), 4,16 (d, 1H), 5,12 (t, 1H), 5,43 (c, 1H), 5,63 (m, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,30 (dd, 1H), 7,26 (dd, 1H); :

Gefunden: C 65,8; H 7,6 %

Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub3;FO&sub4;S: C 66,0 H 7,6 %].

1.4) (20R)-16α,17α-[(E)-2-Butenylidendioxy]-9α-fluor-11β- hydroxy-17β-(methylthio)-androsta-1,4-dien-3-on

Aufanaloge Weise ergeben 1,85 g 2-Thioxo-1,2-dihydropyrid- 1-yl-(20R,S)-3-oxo-9α-fluor-11β-hydroxy-16α,17α-(E)-[but-2- enylidendioxy]-androsta-1,4-dien-17β-carboxylat als Ausgangsmaterial nach Umkristallisation in Diethylether 0,25 g (0,57 mmol) (26R)-16α,17α-[(E)-2-Butenylidendioxy]-9α-fluor-11β-hydroxy-17β- (methylthio)-androsta-1,4-dien-3-on als weißen Feststoff mit einer stereoisomeren Reinheit von mehr als 96 %, Fp. 204-6 ºC.

[N.M.R (DMSO, d6): 1,17 (s, 3H), 1,33 (m, 1H), 1,44 (dd, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,57 (dt, 1H), 1,69 (dd, 3H), 1,71 (d, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,92-2,04 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,33 (dd, 1H), 2,30-2,50 (m, 1H), 2,63 (dt, 1H), 4,11 (c, 1H), 4,18 (d, 1H), 5,35 (c, 1H), 5,37-5,45 (m, 2H), 5,96 (m, 1H), 6,02 (s, 1H), 6,24 (dd, tH), 7,28 (d, 1H);

Gefunden: C 66,50; H 7,30 %

Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub1;FO&sub4;S: C 66,33 H 7,19 %].

1.5) 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy- 17β-(methylthio)-androsta-1,4-dien-3-on

Auf analoge Weise ergeben 2,5 g 2-Thioxo-1,2-dihydropyrid- 1-yl-3-oxo-6α,9α-difluor-11α-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxyandrosta-1,4-dien-17α-carboxylat nach Reinigung durch Niederdruck-Flüssigchromatographie auf Silikagel, wobei mit einer Mischung von 95 % Dichlormethan und 5 % eluiert wird, gefolgt von Umkristallisation des erhaltenen weißen Feststoffs aus Acetonitril, 0,46 g (1,0 mmol) 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α,17α- isopropylidendioxy-17β-(methylthio)-androsta-1,4-dien-3-on, Fp. 255-6ºC.

[N.M.R. (DMSO, d6): 1,13 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,50 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,64 (dd, 1H), 1,70 (d, 1H), 1,96-2,09 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,26 (m, 1H), 2,45-2,62 (m, 1H), 4,13 (c, 1H), 4,42 (d, 1H), 5,41 (c, 1H), 5,63 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,29 (dd, 1H), 7,25 (dd, 1H);

Gefunden: C 62,60; H 6,92 %

Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;F&sub2;O&sub4;S: C 62,71; H 6,86 %].

Beispiel 2: 2.1) (20R,S)-16α,17α-Butylidendioxy-17α-ethylthio-9α-fluor- 11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on

1 g 2-Thioxo-1,2-dihydropyrid-1-yl-(20R,S)-3-oxo-9α-fluor- 11β-hydroxy-16α,17α-butylidendioxyandrosta-1,4-dien-17β- carboxylat, gelöst in 5 ml Dimethylformamid und 35 ml Diethyldisulfid, wird bei -40ºC 3 h lang unter einer Stickstoffatmosphäre bestrahlt. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt (70ºC, 0,4 mm Hg), und der Rückstand wird durch Niederdruck-Flüssigchromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei mit Chloroform eluiert wird. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Feststoff wird aus einer Mischung von Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, wobei 0,30 g (0,66 mmol) (20R,S)-16α,17α-Butylidendioxy-17α-ethylthio-9α-fluor-11β- hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on als weißer Feststoff in einem Epimer-Verhältnis von 85/15 % erhalten werden, Fp. 228-9 ºC.

[N.M.R. (DMSO, d6): 0,87 (t, 2,55H), 0,89 (t, 0,45H), 1,07 (s, 0,45H), 1,17 (m, 5,55H), 1,27-1,46 (m,4H), 1,49 (s, 0,45H), 1,50 (s, 2,55H), 1,50-1,60 (m, 3H), 1,73 (d, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,95 (dt, 1H), 2,02 (dt, 1H), 2,33 (dd, 1H), 2,33-2,47 (m, 1H), 2,64 (dt, 1H), 2,68 (q, 2H), 4,11 (d, 0,85H), 4,13 (c, 1H), 4,75 (d, 0,15H), 5,07 (t, 0,15H), 5,16 (t, 0,85H), 5,33 (c, 0,85H), 5,38 (c, 0,15H), 6,0(51 1H), 6,22 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H);

Gefunden: C 66,3; H 7,90 %

Berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub5;FO&sub4;S: C 66,6; H 7,80 %].

2.2) (20R,S)-16α,17α-Butylidendioxy-9α-fluor-11β-hydroxy- 17β-(isopropylthio)-androsta-1,4-dien-3-on

2,40 g 2-Thioxo-1,2-dihydropyrid-1-yl-(20R,S)-3-oxo-9α- fluor-11β-hydroxy-16α,17α-butylidendioxyandrosta-1,4-dien-17β- carboxylat, gelöst in 10 ml Dimethylformamid und 40 ml Diisopropyldisulfid, werden wie oben beschrieben behandelt. Durch Umkristallisation aus einer Mischung von Ethylacetat und Wundbenzin werden 0,60 g (1,29 mmol) (20R,S)-9α-Fluor-11α-hydroxy- 16α,17α-butylidendioxy-17β-isopropylthioandrosta-1,4-dien-3-on als weißer Feststoff in einem Epimer-Verhältnis von 85/15 % erhalten, Fp. 235ºC.

(DMSO, d6): 0,88 (t, 2,55K), 0,92 (t, 0,45H), 1,05 (s, 0,45H), 1,17 (s, 2,55H), 1,23 (d, 3H), 1,28 (d, 3H), 1,30-1,45 (m, 4H), 1,49 (s, 0,45H), 1,50 (s, 2,55H), 1,50-1,63 (m, 3H), 1,67-1,84 (m, 2H), 1,95 (dt, 1H), 2,07 (dt, 1H), 2,32 (dd, 1H), 2,35-2,50 (m 1H), 2,63 (dt, 1H), 3,42 (m, 1H), 4,08 (d, 0,85H), 4,15 (c, 1H), 4,73 (d, 0,15H), 5)08 (t, 0,15H), 5,16 (t, 0,85H), 5,3.7 (c, 1H), 6,02 (s, 1H), 6,23 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H);

Gefunden: C 66,6; H 8,10 %

Berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub7;FO&sub4;S: C 67,2; H 8,00 %].

Beispiel 3: 3.1) 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy- 17β-(fluormethylthio)-androsta-1,4-dien-3-on

Eine Mischung von 5,06 g (11,5 mmol) 6α,9α-Difluor-11β- hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-17b-methylthioandrosta-1,4- dien-3-on, 5,19 g (25,3 mmol) 2,6-Di-tert.butyl-4-methylpyridin und 7,5 g aktiviertem Molekularsieb (Typ 4 A) in 250 ml trockenem Dichlormethan wird 1,5 h lang unter einer Argonatmosphäre bei 20ºC gerührt. 2,15 g (12,7 mmol) Xenondifluorid werden auf einmal zugesetzt, und die Mischung wird 3 h lang bei 20ºC gerührt. Nachdem das Molekularsieb abfiltriert wurde, wird die homogene Lösung in 500 ml eiskaltes Wasser gegossen, dekantiert und die wässerige Phase mit 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen werden mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in 500 ml Ethylacetat aufgenommen, 3 x mit je 250 ml lN Salzsäure, mit 250 ml Wasser und 250 ml Kochsalzlösung gewaschen, und dann wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Filtration des Trocknungsmittels und Konzentration im Vakuum werden 3,6 g eines weißen Feststoffs erhalten, der durch präparative HPLC unter Verwendung von einer Dynamax RP-18-Säule und Methanol/Wasser als mobile Phase gereinigt wird. 2,4 g (5,23 mmol) 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-17β-(fluormethylthio)-androsta-1,4-dien-3-on werden als weißer Feststoff erhalten, der aus Acetonitril umkristallisiert wird, Fp. 268-9ºC.

[α]²&sup6; = +162 α, c = 0,057 (CH&sub3;CN); [N.M.R. (DMSO, d&sub6;): 1,06 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,46-1,57 (m, 2H), 1,50 (s, 3H), 1,69 (dt, 1H), 1,73 (d, 1H), 1,82 (dt, 1H), 2,05 (dt, 1H), 2,29 (c, 1H), 2,47-2,63 (m, 1H), 4,15 (c, 1H), 4,63 (d, 1H), 5,52 (c, 1H), 5,62 (m, 1H), 5,65 (dd, 1H), 5,79 (dd, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,29 (dd, 1H), 7,25 (dd, 1H);

Gefunden: C 60,20; H 6,37 %

Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub9;F&sub3;O&sub4;S: C 60,25; H 6,37 %].

3.2) (20R)-16α17α-Butylidenioxy-9α-fluor-11β-hydroxy-17β- (fluormethylthio)-androsta-1,4-dien-3-on

2,0 g (4,58 mmol) (20R)-9α-Fluor-11β-hydroxy-16α,17α- butylidendioxy-17β-methylthioandrosta-1,4-dien-3-on werden mit 2,05 g (10 mmol) 2,6-Di-tert.butyl-4-methylpyridin und 0,85 g (5,0 mmol) Xenondifluorid in 100 ml Dichlormethan wie oben beschrieben behandelt. Nach dem Aufarbeiten wird der Rückstand durch Niederdruck-Flüssigchromatographie auf Silikagel gereinig, wobei mit Chloroform eluiert wird, und 0,6 g des erhaltenen weißen Feststoffs werden aus einer Mischung von Ethylacetat und Wundbenzin umkristallisiert, wobei 0,25 g (0,55 mmol) (20R)-16α,17α-Butylidendioxy-9α-fluor-11α-hydroxy-17β-(fluormethylthio)-androsta-1,4-dien-3-on erhalten werden, Fp. 160 ºC (Zers.).

[N.M.R. (DMSO, d6): 0,87 (t, 3H), 1,09 (s, 3H), 1,26-1,41 (m, 3H), 1,44-1,50 (m, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,54-1,64 (m, 3H), 1,73 (d, 1H), 1,78-2,0 (m, 3H), 2,33 (dd, 1H), 2,35-2,50 (m, 1H), 2,62 (dt, 1H), 4,17 (c, 1H), 4,38 (d, 1H), 5,09 (t, 1H), 5,45 (c, 1H), 5,59 (dd, 1H), 5,72 (dd, 1H), 6,01 (s, 1H), 6,22 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H);

Gefunden: C 63,4; H 7,10 %

Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;F&sub2;O&sub4;S: C 63,4; H 7,10 %].

3.3) (20R)-16α,170-Butylidendioxy-6α,9α-difluor-11α- hydroxy-17β-(fluormethylthio)-androsta-1,4-dien-3-on

1,7 g (3,5 mmol) (20R)-6α,9α-Difluor-11α-hydroxy-16α,17α- butylidendioxy-17β-methylthioandrosta-1,4-dien-3-on werden mit 1,57 g (7,66 mmol) 2,6-Di-tert.butyl-4-methylpyridin und 0,65 g (3,8 mmol) Xenondifluorid in 100 ml Dichlormethan wie oben beschrieben behandelt. Nach dem Aufarbeiten werden 1,3 g des erhaltenen weißen Pulvers durch Niederdruck-Flüssigchromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei mit Chloroform eluiert wird, um 0,32 g (0,68 mmol) (20R)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-difluor- 11β-hydroxy-17β-(fluormethylthio)-androsta-1,4-dien-3-on als weißen Feststoff zu ergeben, Fp. 145-6ºC. [N.M.R. (DMSO, d6): 0,88 (t, 3H), 1,08 (s, 3H), 1,31-1,50 (m, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,50-1,55 (m, 1H), 1,53-1,68 (m, 3H), 1,75 (d, 1H), 1,89 (dt, 1H), 2,03 (dt, 1H), 2,27 (c, 1H), 2,50-2,66 (m, 1H), 4,17 (c, 1H), 4,40 (d, 1H), 5,09 (t, 1H), 5,53-5,10 (m, 1,5H), 5,58 (dd, 1H), 5,65-5,74 (m, 0,5H), 5,73 (dd, 1H), 6,11 (s, 1H),6,30 (dd, 1H), 7,24 (dd, 1H);

Gefunden: C 61,20; H 6,70 %

Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub1;F&sub3;O&sub4;S: C 60,99; H 6,60 %].

Beispiel 4: 4.1) (20R,S)-16α,17α-Butylidendioxy-9α-fluor-11α-hydroxy- 17β-(2-pyridylthio)-androsta-1,4-dien-3-on

0,60 g 2-Thioxo-1,2-dihydropyrid-1-yl-(20R,S)-3-oxo-9α- fluor-11β-hydroxy-16α,17α-butylidendioxyandrosta-1,4-dien-17β- carboxylat, gelöst in 50 ml Dichlormethan, werden unter einer Stickstoffatmosphäre wie oben beschrieben bestrahlt. Die Temperatur wird durch externe Kühlung bei 20ºC gehalten und die Bestrahlung fortgesetzt, bis die Reaktionsmischung farblos wird (45 min). Die Reaktionsmischung wird im Vakuum konzentriert und das Produkt durch Niederdruck-Flüssigchromatographie auf Silikagel isoliert, wobei mit Chloroform eluiert wird. Durch Umkristallisation aus einer Mischung von Ethylacetat und Wundbenzin werden 0,15 g (0,30 mmol) (20R,S)-16α,17α-Butylidendioxy-9α- fluor-11β-hydroxy-17β-(2-pyridylthio)-androsta-1,4-dien-3-on als weißer Feststoff in einem Epimer-Verhältnis von 85/15 % erhalten, Fp. 215ºC. N.M.R. (DMSO, d6): 0,75 (t, 0,45H), 0,88 (t, 2,55K), 1,17 (m, 1H), 1,20 (s, 3H), 1,22-1,45 (m, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,45-1,55 (m, 2H), 1,56-1,69 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,94 (dt, 1H), 2,33 (dd, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,62 (dt, 1H), 3,98 (c, 1H), 4,45 (d, 0,85H), 5,03 (d, 0,15H), 5(10 (t, 0,15H), 5,22 (t, 0,85H), 5,31 (c, 0,85H), 5,38 (c, 0,15H), 6,0 (s, 1H), 6,19 (dd, 0,85H), 6,21 (dd, 0,15H), 7,20 (d, 0,85H), 7,25 (d, 0,15H), 7,29 (dt, 1H), 7,66 (dd, 1H), 8,21 (dt, 1H), 8,48 (ddd, 1H);

Gefunden: C 67,00; H 6,87; N 2,70 %

Berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub4;FNO&sub4;S: C 67,30; H 6,80; N 2,80 %.

4.2) 9α-Fluor-11β-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-17β- (2-pyridylthio)-androsta-1,4-dien-3-on

Durch Vorgehen auf ähnliche Weise ergeben 9 g 2-Thioxo-1,2- dihydropyrid-1-yl-9α-fluor-11α-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carboxylat nach dem Aufarbeiten 2,9 g eines weißen Feststoffs. Durch Umkristallisation aus Diethylether werden 0,63 g 9α-Fluor-11α-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-17β-(2-pyridylthio)-androsta-1,4-dien-3-onhydrat als gelber Feststoff erhalten, Fp. 183-6ºC.

[N.M.R. (DMSO, d6): 1,14-1,22 (m,4H), 1,25-1,42 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,47 (SI 3H), 1,47-1,55 (m, 1H), 1,59 (s, 3H), 1,62-1,75 (m, 1H), 1,78- 1,92 (m, 2H), 1,9

3-2,05 (m, 1H), 2,29-2,48 (m, 2H), 2,55-2,67 (m, 1H), 3,98 (c, 1H), 4,69(d, 1H), 5,29 (c, 1H), 6,0 (s, 1H), 6,19 (dd, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,67-7,75 (m, 2H), 8,45 (m, 1H);

Gefunden: C 64,10; H 6,49; N 2,50 %

Berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub2;FNO&sub4;S.H&sub2;O: C 64,39; H 6,40; N 2,78 %].

Beispiel 5: 5.1) (20R,S)-16α,17α-Butylidendioxy-9α-fluor-11β-hydroxy- 17β-(methylthio)-androsta-1,4-dien-3,6-dion

Die Bestrahlung von 1,83 g (3,28 mmol) 2-Thioxo-1,2-dibutylidendioxyandrosta-1,4-dien-17β-carboxylat in Anwesenheit von Dimethyldisulfid gemäß den oben beschriebenen Verfahren ergibt 1,36 g eines blassen cremefarbenen Feststoffs, der aus Diethylether umkristallisiert wird, um 1,1 g eines cremefarbenen Feststoffs zu ergeben, der ein zweites Mal aus Acetonitril umkristallisiert wird, wobei 0,33 g (0,73 mmol) (20R,S)-16α,17α- Butylidendioxy-9α-fluor-11α-hydroxy-17β-(methylthio)-androsta- 1,4-dien-3,6-dion als weißer Feststoff mit einer diastereoisomeren Reinheit von mehr als 95 % erhalten werden, Fp. 241-243ºC.

[NMR(DMSO,d6): 0,88(t,3H), 1,19(s,3H), 1,33- 1,47(m,3H), 1,49(s,3H),1,55-1,64 (m,3H), 1,82(d,1H), 2,07(m,2H),2,10(s,3H), 2,29(dd,1H),2,73(dd,1k), 2,73-2,95(m,1H),4,17(d,1H),4,23(c,1H), 5,13(t,1H), 5,61 (c, 1H),6,29(d, 1H),6,40(dd, 1H), 7,43(d, 1H);

Gefunden: C 64,0; H 7,00 %

Berechnet für C24H&sub3;&sub1;FO&sub5;S: C 64,0; H 6,93 %].

Beispiel 6: 6.1) (20R,S)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-difluor-11βhydroxy-3-oxoandrost-4-en-17β-carbonsäure

Einer entgasten (N2) Lösung von 250 ml Methanol und 15 ml Wasser werden 5,52 g (138 mmol) Natriumhydroxid-Pellets zugesetzt. Bei Homogenität werden 12,48 g (27,6 mmol) (20R,S)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-3- oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbonsäure auf einmal zugesetzt, und die Suspension wird gerührt, bis eine gelbe Lösung erhalten wird. Die Reaktionsmischung wird tropfenweise bei Raumtemperatur mit 36,31 ml (276 mmol) Eisenpentacarbonyl behandelt, dann unter einer Stickstoffatmosphäre 20 h lang auf 50 C erhitzt. Die gekühlte Reaktionsmischung wird in eine eiskalte wässerige Lösung von 1000 ml 4N Schwefelsäure gegossen, dann werden 750 ml Dichlormethan zugesetzt, und nach Dekantieren wird die klare wässerige Schicht verworfen. Die organische Phase wird mit 500 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und durch Eindampfen im Vakuum auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird auf einem Silikagelkissen filtriert, wobei zuerst mit Dichlormethan, dann mit Ethylacetat und schießlich mit einer 1:1 Mischung von Ethylacetat und Methanol eluiert wird. Durch Konzentration im Vakuum wird ein weißer Schaum erhalten, der mit Diisopropylether zerrieben wird, um 12,7 g (27,7 mmol) (20R,S)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-3- oxoandrost-4-en-17β-carbonsäure als cremefarbenen Feststoff zu ergeben, Fp. 210ºC (Zers.). [NMR(DMSO,d6): 0,87(t,3H), 0,93(s,2,7H) ,0,96(s,0,3H) 1,25- 1,60(m,6H), 1,49(s,3H), 1,75(d,2H), 1,91-2,0(m,2H), 2,0-2,1 (m,1H),2,16(c,1H), 2,22-2,37(m,2H), 2,37-2,55(m,2H),4,1 5(c,1H),4,68(t,0,9H),4,89(c,0,9H), 5,10(d,0,1H),5,15(c,1H),5,21(t,0,1H),5,50(c,1H), 5,70(s,0)1H),5,81 (s,0,9H)];

6.2) (20R,S)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β- hydroxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbonsäurediethylphosphorsäureanhydrid

Durch Vorgehen wie in den Referenzbeispielen beschrieben ergeben 12,6 g (27,7 mmol) (20R,S)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α- difluor-11β-hydroxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbonsäure 17,2 g rohes (20R,S)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β- hydroxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbonsäurediethylphosphorsäureanhydrid, das ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wird.

6.3) 2-Thioxo-1,2-dihydropyrid-1-yl-(20R,S)-16α,17α- butylidendioxy-6a,9α-difluor-11α-hydroxy-3-oxoandrosta-1,4-dien- 17β-carboxylat

Durch Vorgehen wie in den Referenzbeispielen beschrieben ergeben 17,2 g (20R,S)-16α,17α-Butyllidendioxy-6α,9α-difluor-11β- hydroxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbonsäurediethylphosphorsäureanhydrid nach Aufarbeiten 16,6 g 2-Thioxo-1,2-dihydropyrid- 1-yl-(20R,S)-16a,17α-butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-3- oxoandrosta-1,4-dien-17β-carboxylat, das als solches im nächsten Schritt verwendet wird.

6.4) (20R,S)-6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α,17α-butylidendioxy-17b-methylthioandrost-4-en-3-on

Durch Vorgehen wie in Beispiel 1 beschrieben ergeben 16,6 g 2-Thioxo-1,2-dihydropyrid-1-yl-(20R,S)-3-oxo-6α,9α-difluor-11β- hydroxy-16α,17α-butylidendioxyandrost-4-en-17β-carboxylat als Ausgangsmaterial nach Aufarbeiten 12 g eines cremefarbenen Pulvers, das durch Niederdruck-Flüssigchromatographie auf Silikagel gereinigt wird, wobei mit einer 75:25 Mischung von Diethylether und Wundbenzin eluiert wird. 6 g des erhaltenen weißen Feststoffs werden aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 4 g (20R,S)-6α,9α-Difluor-11α-hydroxy-16α,17α-butylidendioxy-17b- methylthioandrost-4-en-3-on als Mischung von Epimeren (20R,S) in einem Verhältnis von 90:10 erhalten werden, die durch präparative HPLC unter Verwendung von einer Dynamax RP-18-Säule und Methanol/Wasser als mobile Phase getrennt wird. 3,4 g (7,45 mmol) des (20R)-Epimers werden als weißer Feststoff erhalten, Fp. 180ºC. [NMR(DMSO,d6): 0,90(t,3H)1,15(s,3H),1,36- 1,54(m,7H), 1,49(s,3H),1,72(d,1H), 1,93-2,10(m,3H), 2,09(s,3H),2,16(c,1H), 2,23-2,38 (m,2H),2,28- 2,54(m,2H),4,13(c, 1H),4,17(d,1H), 5,12(c,1H),5,15(t,1H), 5,50(c,1H),5,81 (s,1H),

Gefunden: C 63,3; H 7,60 %

Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub4;F&sub2;O&sub4;S: C 63,1; H 7,51 %].

6.5) (20R,S)-9α-Fluor-11β-hydroxy-16α,17α-butylidendioxy- 17β-methylthioandrost-4-en-3-on

Auf analoge Weise ergeben 2,41 g 2-Thioxo-1,2-dihydropyrid- 1-yl-(20R,S)-3-oxo-9α-fluor-11β-hydroxy-16α,17α-butylidendioxyandrost-4-en-17β-carboxylat nach Reinigung durch Niederdruck- Flüssigchromatographie auf Silikagel, wobei mit einer 9:1 Mischung von Diethylether und Wundbenzin eluiert wird, und nach Umkristallisation aus Cyclohexan 0,58 g (1,32 mmol) (20R,S)-9α-Fluor-11β-hydroxy-16α,17α-butylidendioxy-17b-methylthioandrost-4-en-3-on als weißen Feststoff in einem stereoisomeren Verhältnis von 90:10, Fp. 161-163ºC. [NMR(DMSO,d6): 0,89(t,3H) 1,05(s,0,3H), 1,14(s,2,7H), 1,25-1,75(m,9H), 1,48(s,0,3H),1,49(s,2,7H),1,92-2,10(m,3H),2,03(s,0,3H),2,09(s,2,7H),2,18- 2,60(m,6H),4,10(c,1H),4,13(d,0,9H),4,75(d,0,1H), 5,03(c,0,9H),5,06(c,0,1H), 5,10(t,0,1H),5,14(t,0,9H),5,68(s,1H);

Gefunden: C 65,40; H 8,10 %

Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub5;FO&sub4;S: C 65,72; H 8,04 %].

6.6) (20R)-6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α,17α-butylidendioxy-17β-fluormethylthioandrost-4-en-3-on

Durch Vorgehen auf ähnliche Weise ergeben 1,04 g (2,28 mmol) (20R)-6α,9α-Difluor-11α-hydroxy-16α,17α-butylidendioxy-17α-methylthioandrost-4-en-3-on nach Aufarbeiten 1,05 g eines weißen Schaums, der durch Niederdruck-Flüssigchromatographie auf Silikagel gereinigt wird, wobei mit einer 99:1 Mischung von Dichlormethan und Methanol eluiert wird, um 0,11 g (0,23 mmol) (20R)-6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α,17α-butylidendioxy-17β-fluormethylthioandrost-4-en-3-on zu ergeben, Fp. 185- 188ºC.

[NMR(DMSO,d6): 0,89(t,3H), 1,05(s,3H),1,33-1,66(m,7H), 1,49(s,3H),1,73(d,1H),1,85-2,0(m,2H), 2,08(dt,1H),2,19(c,1H),2,03- 2,36(m,2H),2,40-2,52(m,2H),4,15(c,1H),4,39(d, 1H),5,10(t,1H), 5,25(d,1H),5,50(c,1H),5,60(dd,1H),5,73(dd,1H), 5,81(s,1H);

Gefunden: C 60,90; H 7,10 %

Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub3;F&sub3;O&sub4;S: C 60,75; H 7,01 %].

Beispiel 7: 7.1) (20R)-16α,17a-Butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β- hydroxy-17β-(methylsulfinyl)-androsta-1,4-dien-3-on

3 g (6,6 mmol) (20R)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-difluor- 11α-hydroxy-17β-methylthioandrosta-1,4-dien-3-on in Lösung in 90 ml Aceton werden tropfenweise mit einer Lösung von 2,1 g (3,36 mmol) Kaliumperoxymonosulfat in 18 ml Wasser behandelt. Nach 40 min Rühren wird die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert, wobei ein blaßgelber Gummi erhalten wird. Dieser Gummi wird in 200 ml Chloroform aufgenommen, 2 x mit je 200 ml Wasser und mit 200 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei ein blaßgelber Schaum erhalten wird. Dieser Schaum wird durch Niederdruck-Flüssigchromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei 0,65 g (1,4 mmol) (20R)-16α,17α-Butylidendioxy- 6α,9α-difluor-11β-hydroxy-17β-(methylsulfinyl)-androsta-1,4- dien-3-on als weißer Feststoffverhalten werden, Fp. 179-180ºC.

[NMR(DMSO,d6): 0,87(t,3H), 1(03(s,3H), 1,30-1,48(m,3H),1,49(s,3H), 1,49-1,82(m,5H),1,85-2,0(m,2H), 2,29(c,1H),2,54-2,70(m,1H),2,63(s,3H),4,15(c,1H),5,12(d,1H), 5,41 (c,1H), 5,47(c,1H),5,65(c,1H),6,10(s,1H), 6,29(dd,1H), 7,25(dd, 1H);

Gefunden: C 61,2; H 6,91 %

Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;F&sub2;O&sub5;5: C 61,3; H 6,85 %]. 7.2) (20R)-9α-Fluor-11β-hydroxy-16α,17α-butylidendioxy-17β- methylsulfinylandrosta-1,4-dien-3-on 1 g (2,3 mmol) (20R)-9α-Fluor-11β-hydroxy-16α,17α- butylidendioxy-17β-methylthioandrosta-1,4-dien-3-on als Ausgangsmaterial ergeben auf analoge Weise zur oben beschriebenen 0,25 g (0,55 mmol) (20R)-9α-Fluor-11β-hydroxy-16α,17α-butylidendioxy-17β-methylsulfinylandrosta-1,4-dien-3-on als weißen Feststoff, Fp. 175ºC. [NMR(DMSO,d6): 0,87(t,3H), 1,04(s,3H), 1,28-1,43(m,3H),1,43-1,99(m,8H),1,49(s,3H), 2,35(dd. 1H),2,35-2,70(m,2H),2,65(s,3H),4,15(c,1H),5,10(d,1H),5,32(c,1H), 5,48(t,1H), 6,03(s,1H),6,23(dd, 1H),7,27(d,1H);

Gefunden: C 63,4; H 7,40 %

Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub3;FO&sub5;5: C 63,7; H 7,35 %].

Beispiel 8: 8.1) (20R)-6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α,17α-butylidendioxy-17β-methylsulfonylandrosta-1,4-dien-3-on

0,3 g (0,64 mmol) (20R)-6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α,17α- butylidendioxy-17b-methylsulfinylandrosta-1,4-dien-3-on in Lösung in 20 ml Chloroform werden bei 25ºC mit 0,24 g (1,4 mmol) 3-Chlorperbenzoesäure behandelt, und die Mischung wird 1 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit einer wässerigen Natriumsulfit-Lösung behandelt und dann aufeinanderfolgend 2 x mit je 25 ml Wasser, 2 x mit je 25 ml (2 M) einer wässerigen Natriumcarbonat-Lösung, 25 ml Wasser und 25 ml Kochsalzlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei ein farbloser Schaum erhalten wird, der in heißem Diisopropylether zerreiben wird, um 0,2 g (0,41 mmol) (20R)-6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α,17α-butylidendioxy-17β- methylsulfonylandrosta-1,4-dien-3-on als weißen Feststoff zu ergeben, Fp. 149-150ºC. [NMR(DMSO,d6): 0,87(t,3H),1,29(s,3H),1,29- 1,48 (m,3H),1,50(s,3H),1,53-1,60(m,2H),1,66-1,77 (m,2H),1,87(d,1H),1,90- 2,05(m,2H),2,29(c,1H), 2,60-2,76(m, 1H),3)0(s,3H),4,20(c, 1H),4,49(d,1H), 5,46(t,1H),5,50(c, 1H),5,65(c, 1H),6,12(s,1H), 6,30(dd, 1H),7,27(dd, 1H);

Gefunden: C 58,8; H 6,61 %

Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;F&sub2;O&sub6;5: C 59,2; H 6,63 %].

Beispiel 9: 9.1) 9α-Fluor-11β-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-17β- methylsulfonylandrosta-1,4-dien-3-on

1,4 g (3,3 mmol) 9α-Fluor-11β-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-17β-methylthioandrosta-1,4-dien-3-on in Lösung in 150 ml Chloroform werden mit 2,2 g (6,8 mmol) 3-Chlorperbenzoesäure bei 25 CC behandelt. Wenn die Reaktion abgeschlossen ist (DC), wird die Reaktionsmischung wie oben beschrieben aufgearbeitet und der erhaltene Rückstand durch Niederdruck-Flüssigchromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei mit einer 95:5 Mischung von Chloroform und Methanol eluiert wird. Durch Umkristallisation aus einer Mischung von Aceton und Hexan werden 0,24 g (0,53 mmol) 9α-Fluor-11α-hydroxy-16a,17α-isopropylidendioxy-17β-methylsulfönylandrosta-1,4-dien-3-on als weißes Pulver erhalten, Fp. 18º0C (Zers.).

[NMR(DMSO,d6): 1,29(s,3H),1,29-1,42(m, 1H), 1,44(s,3H), 1,50(s,3H), 1,52(s,3H), 1,59(dd,1H),1,73-1,88(m,3H),1,99(dt,1H),2,10(dt,1H),2,35(dd,1H), 2,49-2,70(m,2H), 2,96(s,3H),4,18(c, 1H),5,15(d, 1H),5,40(c, 1H), 6,03(s,1H),6,24(dd,1H),7,28(d,1H);

Gefunden: C 61,0; H 7,00 %

Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub1;FO&sub6;S: C 60,7; H 6,90 %].

Beispiel 10: 10.1) (20S)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,17α-Butylidenhydroxy-17β-(methylthio)-androst-4-en-3-on

Eine gerührte Mischung von 0,16 g (205)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-difluor-11α-hydroxy-17β-(methylthio)-androsta-1,4- dien-3-on in 2 ml Ethanol wird mit Stickstoff gespült, dann mit einer katalytischen Menge an Rhodiumbis-(triphenylphosphin)chlorid behandelt. Die Reaktionsmischung wird unter einem positiven Wasserstoffdruck gerührt, bis 1 val aufgenommen wurde. Die Reaktionsmischung wird mit 50 ml Wasser gewaschen und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Niederdruck-Flüssigchromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei mit 1/1 Ethylacetat/Cyclohexan eluiert wird, um 0,15 g (205)-16α,17α-Butylidendioxy- 6α,9α-difluor-11β-hydroxy-17β-(methylthio)-androst-4-en-3-on als cremefarbenes Pulver zu ergeben.

[Gefunden: C 63,3; H 7,60 %

Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub4;F&sub2;O&sub4;S: C 63,1; H 7,51 %].

Beispiel 11: 11.1) (20R)-16α,17a-Butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β- hydroxy-17β-(methylthio)-androstan-3-on

Durch Vorgehen gemäß Beispiel 1 ergibt 2-Thioxo-1,2-dihydropyrid-1-yl-(20R)-16α,17α-butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β- hydroxy-3-oxoandrostan-17β-carboxylat als Ausgangsmaterial nach Aufarbeiten und Niederdruck-Flüssigchromatographie auf Silikagel, wobei mit 1/1 Ethylacetat/Cyclohexan eluiert wird, (20R)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-17β- (methylthio)-androstan-3-on als cremefarbenen Feststoff.

[Gefunden: C 62,6; H 7,9 %

Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub6;F&sub2;O&sub4;S: C 62,9; H 7,9 %].

Beispiel 12: 12.1) (20R)-16α,17α-Butylidendioxy-9α-fluor-11α-hydroxy- 17β-(methylthio)-androst-4-en-3,6-dion

Eine Lösung von 0,15 g (20R)-16α,17α-Butylidendioxy-9α- fluor-11α-hydroxy-17β-(methylthio)-androsta-1,4-dien-3,6-dion in 2 ml Toluol und 2 ml Ethanol wird mit Stickstoff gespült, mit 0,015 g Rhodiumbis-(triphenylphosphin)-chlorid behandelt und bei 0,3 bar über Nacht hydriert, 6 h lang auf 50ºC erhitzt und 3 Tage lang stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum konzentriert und auf Silikagel chromatographiert, wobei mit 1/2 Ethylacetat/Cyclohexan eluiert wird, um 0,08 g (20R)-16α,17α-Butylidendioxy-9α-fluor-11β-hydroxy-17β-(methylthio)-androst-4-en-3,6-dion als cremefarbenes Pulver zu ergeben.

[Gefunden: C 64,0; H 7,50 %

Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub3;FO&sub5;S: C 63,7; H 7,35 %].

Referenzbeispiel 1: R.B. 1.1) (20R,S)-16α,17α-Butylidendioxy-9α-fluor-11β- hydroxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbonsäure

Einer gut gerührten Suspension von 7,9 g (20 mmol) 9α-Fluor-11β,16α,17α-trihydroxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β- carbonsäure in 65 ml Tetrahydrofuran bei 25ºC werden 9,2 ml (100 mmol) Butyraldehyd und 0,2 g (1,97 mmol) Perchlorsäure zugesetzt. Wenn die Reaktionsmischung homogen ist (1 bis 5 h), wird die Perchlorsäure durch den Zusatz von 0,2 g (1,97 mmol) Triethylamin neutralisiert. Durch Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird ein Feststoff erhalten, der in 2N Natriumhydroxid gelöst wird, und die erhaltene wässerige Lösung wird einige Male mit Diethylether gewaschen. Neutralisation dieser wasserigen Lösung mit 10N Salzsäure ergibt einen weißen Niederschlag, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 80ºC über Nacht getrocknet wird: 8,5 g (18,3 mmol) (20R,S)-16α,17α-Butylidendioxy-9α-fluor-11β-hydroxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbonsäure, Fp. 205ºC (Zers.).

[N.M.R. (DMSO, d6): 0,85 (m, 3H), 0,96 (s, 3H), 1,22-1,46 (c, 4H), 1,50 (s, 3H), 1,49-1,61 (m, 3H), 1,70-1,97 (m, 4H), 2,33 (dd, 1H), 2,34-2,50 (m, 1H), 2,62 (dt, 1H), 4,15 (c, 1H), 4,67 (t, 0,9H), 4,85 (d, 0,9H), 5,08 (d, 0,1H), 5,16 (t, 0,1H), 5,89 (m, 1H), 6,01 (s, 1H), 6,23 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H)].

Diese Verbindung wird im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.

Referenzbeispiel 2: R.B. 2.1) (20R,S)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β- hydroxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbonsäure

Einer gerührten Suspension von 50 g (126 mmol) 6α,9α-Difluor-11β,16α,17α-trihydroxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbonsäure in 2 l Tetrahydrofuran bei 25ºC unter einer Stickstoffatmosphäre werden 59,2 g (820 mmol) Butyraldehyd und 1,2 g (11,8 mmol) Perchlorsäure zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 16 h lang gerührt, dann tropfenweise mit 1,2 g (11,8 mmol) Triethylamin behandelt. Durch das Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird ein gelbes Öl erhalten, das zwischen 1 l Ethylacetat und 2N Natriumcarbonat verteilt wird. Die wässerige Phase wird dekantiert, mit weiteren 400 ml Ethylacetat gewaschen, mit 10N Salzsäure auf pH 2 angesäuert, bevor sie mit 1 l Diethylether extrahiert wird. Die kombinierten Diethylether-Extrakte werden mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Filtration des Trocknungsmittels und Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird ein weißer Feststoff erhalten, der mit Cyclohexan zerrieben wird, bevor er im Vakuum bei 80ºC über Nacht getrocknet wird: 54,8 g (121 mmol) (20R,S)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-3- oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbonsäure.

[N.M.R. (DMSO, d6): 0,85 (m, 3H), 0,96 (s, 3H), 1,22-1,46 (c, 4H), 1,50 (s, 3H), 1,49-1,62 (m, 3H), 1,79 (c, 1H), 1,90-2,06 (m, 3H), 2,26 (c, 1H), 2,45-2,67 (m, 1H), 4,17 (c, 1H), 4,68 (t, 0,8H), 4,88 (d, 0,8H), 5,10 (d, 0,2H), 5,19 (t, 0,2H), 5,45 (d, 1H), 5,63 (c, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,29 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H)].

Diese Verbindung wird im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.

R.B. 2.2) (20R,S)-16α,17α-[(E)-2-Butenylidendioxy]-9α- fluor-11β-hydroxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbonsäure

Auf analoge Weise werden unter Verwendung von 8,9 g (23,4 mmol) 9α-Fluor-11β,16α,17α-trihydroxy-3-oxoandrosta-1,4- dien-17β-carbonsäure und 7,4 g (105,3 mmol) Crotonaldehyd als Ausgangsmaterialien nach Aufarbeiten 9,1 g (21 mmol) (20R,S)-16α,17α-[(E)-2-Butenylidendioxy]-9a-fluor-11β-hydroxy-3- oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbonsäure erhalten. N.M.R. (DMSO, d6): 0,96 (s, 3H), 1,30-1,43 (m, 1H), 1,50 (s, 3H), 1 ,47-1,60(m, 2H), 1,64 (dd, 0,6H), 1,68 (dd, 2,4H), 1,68-2,0 (m, 5H), 2,34 (dd, 1H), 2,35-2,52 (m, 1H), 2,64 (dt, 1H),4,15 (c, 1H), 4,85 (d, 0)8H), 4,97 (d, 0,8H), 5,07 (d, 0,2H), 5,28 (ddd, 0,2H), 5,33-5,40 (m, 1,8H), 5,46 (d, 0,2H), 5,85 (m, 0,2H), 5)92 (m, 0,8H), 6,03 (s, 1H), 6,23 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H)].

Diese Verbindung wird als solche im nächsten Schritt verwendet.

R.B. 2.3) (20R,S)-16α,17α-Butylidendioxy-9α-fluor-11β- hydroxy-3,6-dioxoandrosta-1,4-dien-17β-carbonsäure

Durch Vorgehen auf analoge Weise, jedoch unter Verwendung von 2,1 g 9α-Fluor-11α,16α,17α-,trihydroxy-3,6-dioxoandrosta-1,4- dien-17β-carbonsäure, werden nach Aufarbeiten 1,6 g (20R,S)-16α,17α-Butylidendioxy-9α-fluor-11α-hydroxy-3,6- dioxoandrosta-1,4-dien-17α-carbonsäure erhalten.

[N.M.R. (DMSO, d6): 0,8-0,9 (m, 3H), 0,97 (s,3H), 1,2-1,45 (m, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,48-1,65 (m, 3H), 1,8-1,9 (m, 1H), 2-2,2 (m, 2H), 2,25-2,35 (m, 1H), 2,6-2,95 (m, 2H), 4,2-4,3 (c, 1H), 4,68 (t, 0,8H), 4,88 (d, 0,8H), 5,1 (d, 0,2H), 5,23 (t, 0,2H), 5,52 (c, 0,2H), 5,62 (c, 0,8H), 6,29 (d, 1H), 6,4 (dd, 1H), 7,41 (2d, 1H)].

R.B. 2.4) (20R,S)-16α,17α-Butylidendioxy-9α-fluor-11β- hydroxy-3-oxoandrost-4-en-17β-carbonsäure

2,4 g 9α-Fluor-11α, 16α, 17α-trihydroxy-3-oxoandrost-4-en-17β-carbonsäure ergeben auf analoge Weise zur oben beschriebenen 2,15 g (20R,S)-16α,17α-Butylidendioxy-9α-fluor-11β-hydroxy-3- oxoandrost-4-en-17β-carbonsäure. :

Referenzbeispiel 3 R.B. 3.1) 9α-Fluor-11β-hydroxy-16α, 17α-isopropylidendioxy- 3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbonsäure

7,9 g (20 mmol) 9α-Fluor-11β,16α,17α-trihydroxy-3-oxo- androsta-1,4-dien-17β-carbonsäure werden in 100 ml Aceton suspendiert, dann werden 0,2 g (1,97 mmol) Perchlorsäure bei 25ºC zugesetzt. 7 g (16,7 mmol) 9α-Fluor-11α-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17α-carbonsäure werden nach Aufarbeiten als weißer Feststoff auf analoge Weise zur oben beschriebenen isoliert, Fp. 316ºC (Zers.).

[N.M.R. (DMSO, d6): 0,94 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,26-1,40 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,47-1,51 (m, 1H), 1,53-1,62 (dt, 1H), 1,68 (d, 1H),1,69-1,95 (m, 3H), 2,33 (dd, 1H), 2,35-2,52 (m, 1H), 2,64(dt, 1H), 4,15 (c, 1H), 4,95 (d, 1H), 6,34 (m, 1H), 6,02 (s, 1H), 6,21 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H)].

Dieser wird als solcher im nächsten Schritt verwendet.

R.B. 3.2) 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbonsäure

Auf analoge Weise ergeben 45,0 g (112,9 mmol) 6α,9α-Difluor-11b,16α,17α-trihydroxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbonsäure nach Aufarbeiten 40,9 g (93,3 mmol) 6α,9a-Difluor-11β- hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β- carbonsäure, Fp. 285-7ºC (Zers.).

[N.M.R. (DMSO, d6): 0,93 (s,3H), 1,15 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,40-1,67 (m, 4H), 1,50 (s, 3H), 1,69 (d, 1H), 1,80-2)02 (m, 2H), 2,26 (c, 1H),2,48-2,65 (m, 1H), 4,17 (c, 1H),4,97 (d, 1H), 5,43 (c, 1H), 5,64(m, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,28 (dd, 1H), 7,27 (dd, 1H)].

Diese wird im nächsten Schritt als solche verwendet.

Referenzbeispiel 4: R.B. 4.1) 9a-Fluor-11α-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy- 3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbonsäurediethylphosphorsäureanhydrid

Einer gerührten Lösung von 1,05 g (2,5 mmol) 9α-Fluor-11β- hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β- carbonsäure in 35 ml Tetrahydrofuran, enthaltend 1 g aktiviertes Molekularsieb (Typ 4 A), bei 25ºC unter einer Stickstoffatmosphäre werden 0,7 ml (5 mmol) Triethylamin zugesetzt. Nach 0,5 h Rühren wird die Reaktionsmischung mit 0,54 ml (3,75 mmol) Diethylchlorphosphat während eines Zeitraums von 45 min behandelt und weitere 90 min lang gerührt. Die erhaltene Mischung wird durch ein Celite-kissen filtriert und das Tetrahydrofuran im Vakuum abgedampft, das erhaltene rohe Öl wird in 50 ml Ethylacetat aufgenommen, mit 25 ml 1N Salzsäure, dann 2 x mit je 25 ml Wasser gewaschen. Die Ethylacetat-Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, dann wird das Trocknungsmittel abfutriert, und durch Konzentration im Vakuum werden 1,5 g 9α-Fluor-11β-hydroxy- 16α,17α-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbonsäurediethylphosphorsäureanhydrid als rohes gelbes Öl erhalten, das ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wird.

R.B. 4.2) 6α,9α-Difluor711β-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbonsäurediethylphosphorsäureanhydrid

7,04 g (16 mmol) 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbonsäure ergeben auf analoge Weise zur oben beschriebenen 9,8 g 6α,9α-Difluor- 11β-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-1,4-dien- 17β-carbonsäurediethylphosphorsäureanhydrid als rohen weißen Schaum, der als solcher im nächsten Schritt verwendet wird.

R.B. 4.3) (20R,S)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α- hydroxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17α-carbonsäurediethylphosphorsäureanhydrid

14,5 g (32 mmol) (20R,S)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α- difluor-11α-hydroxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbonsäure ergeben auf analoge Weise zur oben beschriebenen 19,5 g rohes androsta-1,4-dien-17α-carbonsäurediethylphosphorsäureanhydrid, das als solches im nächsten Schritt verwendet wird.

R.B. 4.4) (20R,S)-16α,17α-[(E)-2-Butenylidendioxy]-9α- fluor-11β-hydroxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbonsäurediethylphosphors äureanhydrid

10,0 g (23,1 mmol) (20R,S)-16α,17α-[(E)-2-Butenylidendioxy]-9α-fluor-11β-hydroxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbonsäure ergeben auf analoge Weise zur oben beschriebenen 13 g rohes (20R,S)-16α,17α-[(E)-2-Butenylidendioxy]-9α-fluor-11β-hydroxy-3- oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbonsäurediethylphosphorsäureanhydrid, das ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wird.

R.B. 4.5) (20R,S)-16α,17α-Butylidendioxy-9α-fluor-11β- hydroxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbonsäurediethylphosphorsäureanhydrid

Auf analoge Weise werden unter Verwendung von 6,4 g (15,2 mmol) (20R,S)-16α,17α-Butylidendioxy-9α-fluor-11β-hydroxy- 3-oxoandrosta-1,4-dien-17α-carbonsäure als Ausgangsmaterial 7,5 g rohes (20R,S)-16α,17α-Butylidendioxy-9α-fluor-11β-hydroxy- 3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbonsäurediethylphosphorsäureanhydrid als rohes Öl erhalten, das als solches im nächsten Schritt verwendet wird.

R.B. 4.6) (20R,S)-16α,17α-Butylidendioxy-9α-fluor-11β- hydroxy-3,6-dioxoandrosta-1,4-dien-17β-carbonsäurediethylphosphors äureanhydrid

Auf analoge Weise werden unter Verwendung von 1,46 g (20R,S)-16α,17α-Butylidendioxy-9α-fluor-11β-hydroxy-3,6-dioxoandrosta-1,4-dien-17β-carbonsäure auf analoge Weise zur oben beschriebenen 2,06 g rohes (20R,S)-16α,17α-Butylidendioxy-9α- fluor-11β-hydroxy-3,6-dioxoandrosta-1,4-dien-17β-carbonsäurediethylphosphorsäureanhydrid erhalten.

R.B. 4.7) (20R)-6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α,17α-butylidendioxy-3-oxoandrostan-17β-carbonsäurediethylphosphors äureanhydrid

2 g (20R)-16α,17αButylidendioxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxy- 3-oxoandrostan-17β-carbonsäure ergeben auf analoge Weise zur oben beschriebenen (20R)-6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α, 17α-butylidendioxy-3-oxoandrostan-17β-carbonsäurediethylphosphorsäureanhydrid.

R.B. 4.8) (20R,S)-16α,17α-Butylidendioxy-9α-fluor-11β- hydroxy-3-oxoandrost-4-en-17β-carbonsäurediethylphosphorsäureanhydrid

2,1 g (20R,S)-16α,17α-Butylidendioxy-9α-fluor-11α-hydroxy- 3-oxoandrost-4-en-17α-carbonsäure ergeben auf analoge Weise zur oben beschriebenen 2,8 g (20R,S)-16α,17α-Butylidendioxy-9α- fluor-11β-hydroxy-3-oxoandrost-4-en-17β-carbonsäurediethylphosphors äureanhydrid.

Referenzbeispiel 5: R.B. 5.1) 2-Thioxo-1,2-dihydropyrid-1-yl-9α-fluor-11β- hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17α- carboxylat

In einem lichtgeschützten Reaktionsgefäß wird eine gerührte Lösung von 3,4 g 9α-Fluor-11β-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17αβ-carbonsäurediethylphosphorsäureanhydrid in 30 ml Dimethylformamid, enthaltend 5 g aktiviertes Molekularsieb (Typ 4 A) und gehalten bei 20ºC unter einer Stickstoffatmosphäre, mit 1,13 g (7,6 mmol) 2-Mercaptopyridin-N-oxidnatriumsalz behandelt. Nachdem die Reaktion abgeschlossen ist (DC), wird die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat in 150 ml eiskaltes Wasser gegossen. Der gebildete gelbe Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen, dann in 100 ml Dichlormethan aufgenommen, mit kaltem Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wird abfiltriert, die klare gelbe Lösung im Vakuum konzentriert (20ºC; 13 mm Hg), wobei 2,5 g eines leuchtend gelben Niederschlags von 2-Thioxo-1,2-dihydropyrid-1- yl-9α-fluor-11β-hydroxy-16α,17a-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carboxylat erhalten werden, das als solches im nächsten Schritt verwendet wird. Alle obigen Vorgänge werden soweit möglich unter Abschirmung gegen Licht durchgeführt.

R.B. 5.2) 2-Thioxo-1,2-dihydropyrid-1-yl-6α,9α-difluor-11β- hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β- carboxylat

9,7 g 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-3-oxoändrosta-1,4-dien-17α-carbonsäurediethylphosphorsäureanhydrid ergeben auf analoge Weise zur oben beschriebenen 8,41 g 2-Thioxo-1,2-dihydropyrid-1-yl-6α,9α-difluor-11β-hydroxy- 16α,17α-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β- carboxylat, das als solches im nächsten Schritt verwendet wird.

R.B. 5.3) 2-Thioxo-1,2-dihydropyrid-1-yl-(20R,S)-16α,17α- butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-3-oxoandrosta- 14-dien-17α-carboxylat

19,5 g (20R,S)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-difluor-11βhydroxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbonsäurediethylphosphorsäureanhydrid ergeben nach Aufarbeiten 19,5 g 2-Thioxo-1,2-dihydropyrid-1-yl-(20R,S)-16α,17α-butylidendioxy-6α,9α-difluor- 11β-hydroxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carboxylat, das im näch sten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wird.

R.B. 5.4) 2-Thioxo-1,2-dihydropyrid-1-yl-(20R,S)-16α,17α- [(E)-2-butenylidendioxy]-9α-fluor-11α-hydroxy-3-oxoandrosta-1,4- dien-17b-carboxylat

2 g (20R,S)-16α,17α-[(E)-2-Butenylidendioxy]-9a-fluor-11β- hydroxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbonsäurediethylphosphorsäureanhydrid ergeben nach Aufarbeiten 1,90 g 2-Thioxo-1,2-dihydropyrid-1-yl-(20R,S)-16α,17α-[(E)-2-butenylidendioxy]-9α- fluor-11β-hydroxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carboxylat, das als solches im nächsten Schritt verwendet wird.

R.B. 5.5) 2-Thioxo-1,2-dihydropyrid-1-yl-(20R,S)-16a,17α- butylidendioxy-9α-fluor-11β-hydroxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β- carboxylat

Auf analoge Weise ergibt die Verwendung von 4,2 g (20R,S)-16α,17α-Butylidendioxy-9α-fluor-11β-hydroxy-3-oxo- androsta-1,4-dien-17β-carbonsäurediethylphosphorsäureanhydrid als Ausgangsmaterial 3 g 2-Thioxo-1,2-dihydropyrid-1-yl-(20R,S)- 16α,17α-butylidendioxy-9α-fluor-11β-hydroxy-3-oxoandrosta-1,4- dien-17β-carboxylat, das im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wird.

R.B. 5.6) 2-Thioxo-1,2-dihydropyrid-1-yl-(20R,S)-16α,17α- butylidendioxy-9α-fluor-11β-hydroxy-3,6-dioxoandrosta-1,4-dien- 17b-carboxylat

Ein analoges Verfahren unter Verwendung von 2,0 g (20R,S)-16α,17α-Butylidendioxy-9α-fluor-11β-hydroxy-3,6-dioxoandrosta-1,4-dien-17β-carbonsäurediethylphosphorsäureanhydrid ergibt nach Aufarbeiten 1,83 g 2-Thioxo-1,2-dihydropyrid-1-yl- (20R,S)-16α,17α-butylidendioxy-9α-fluor-11α-hydroxy-3,6-dioxoandrosta-1,4-dien-17β-carboxylat.

R.B. 5.7) 2-Thioxo-1,2-dihydropyrid-1-yl-(20R)-16α,17α- butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-3-oxoandrostan-17β- carboxylat

(20R)-16α,17α-Butylidendioxy-6a,9α-difluor-11α-hydroxy-3- oxoandrostan-17α-carbonsäurediethylphosphorsäureanhydrid ergibt auf analoge Weise zur oben beschriebenen 2-Thioxo-1,2-dihydropyrid-1-yl-(20R)-16α,17α-butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β- hydroxy-3-oxoandrostan-17β-carboxylat.

R.B. 5.8) 2-Thioxo-1,2-dihydropyrid-1-yl-(20R,S)-16α,17α- butylidendioxy-9α-fluor-11β-hydroxy-3-oxoandrost-4-en-17α- carboxylat

2,8 g (20R,S)-16α,17α-Butylidendioxy-9α-fluor-11β-hydroxy- 3-oxoandrost-4-en-17β-carbonsäurediethylphosphorsäureanhydrid ergeben auf analoge Weise zur oben beschriebenen 2,4 g 2-Thioxo-1,2-dihydropyrid-1-yl-(20R,S)-16α,17α-butylidendioxy-9α-fluor- 11β-hydroxy-3-oxoandrost-4-en-17β-carboxylat.

Referenzbeispiel 6: R.B. 6) 9α-Fluor-11β,16α,17α-trihydroxy-3,6-dioxoandrosta-1,4-dien-17β-carbonsäure

Einer gerührten Mischung von 2,4 g 9α-Fluor-11β,16α,17α,21- tetrahydropregna-1,4-dien-3,6,20-trion in trockenem Dimethylformamid werden 1,68 g Kaliumsuperoxid, gefolgt von 1,56 g 18-Krone-6, zugesetzt. Die Reaktionstemperatur steigt auf 48ºC und wird auf 40ºC abgekühlt. Die Reaktionsmischung wird zu 300 ml Wasser zugesetzt, auf pH 9 angesäuert, 2 x mit Ethylacetat gewaschen und auf pH 2 angesäuert (unter Verwendung von konzentrierter Salzsäure), dann 3 x in Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Filtration des Trocknungsmittels und Konzentration im Vakuum werden 0,7 g 9α-Fluor-11β,16α,17α-trihydroxy-3,6-dioxoandrosta-1,4- dien-17β-carbonsäure als oranges Pulver beim Zerreiben mit Ethylacetat erhalten. Dieses wird als solches im nächsten Schritt verwendet.

Referenzbeispiel 7: R.B. 7.1) 9α-Fluor-11β,16α,17α,21-tetrahydroxypregna-1,4- dien-3,6,20-trion

Eine gerührte Suspension von 4,32 g 21-Acetyloxy-9α-fluor- 11β,16α,17α-trihydroxypregna-1,4-dien-3,6,20-trion in 200 ml entgastem Methanol und 50 ml Tetrahydrofuran unter einer inerten Atmosphäre wird mit einer Lösung von 0,62 g Kaliumcarbonat in 10 ml Wasser 1 h lang behandelt. Die Reaktionsmischung wird auf pH 6 angesäuert, auf 0ºC gekühlt und der ausgefallende Feststoff abfiltriert und mit kaltem Methanol gewaschen, wobei 2,78 g 9a-Fluor-11β,16α,17a,21-tetrahydroxypregna-1,4-dien-3,6,20-trion als gelbbraunes Pulver erhalten werden, Fp. 255-6ºC.

Referenzbeispiel 8: R.B. 8.1) 21-Acetyloxy-9α-fluor-11β,16α,17α-trihydroxypregna-1,4-dien-3,6,20-trion

Eine gerührte Lösung von 6,7 g 21-Acetylpxy-9α-fluor-11α- hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxypregna-1,4-dien-3,6,20-trion in 200 ml Ameisensäure unter einer inerten Atmosphäre wird 6 h lang auf 70 bis 75ºC erhitzt und über Nacht stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum konzentriert, in Toluol aufgenommen und erneut im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in 40 ml Methanol suspendiert und langsam mit konzentrierter Ammoniak-Lösung behandelt, bis der pH der Reaktionsmischung 9 oder 10 beträgt. Die Mischung wird auf 0ºC gekühlt und der ausgefallene Feststoff abfiltriert, mit kaltem Methanol gewaschen und trocken gesaugt, wobei 4,32 g 21-Acetyloxy-9α-fluor- 11β,16α,17α-trihydroxypregna-1,4-dien-3,6,20-trion als blaßgelbes Pulver erhalten werden.

Referenzbeispiel 9: R.B. 9.1) (20R)-6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α,17α- butylidendioxy-3-oxoandrostan-17β-carbonsäure

Eine gerührte Mischung von 5 g (20R)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-3-oxoandrost-4-en-17α-carbonsäure in 100 ml Ethanol wird mit Stickstoff gespült, mit 5 g 5 % Palladium-auf-Holzkohle behandelt und dann einige Stunden lang bei 0,3 bar hydriert. Die Reaktionsmischung wird durch Celite filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert, wobei 4,7 g (20R)-6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α,17α-butylidendioxy-3-oxo- androstan-17β-carbonsäure als weißer Schaum erhalten werden.

Referenzbeispiel 10: R.B. 10.1) 9α-Fluor-11β,16α,17α-trihydroxy-3-oxoandrost-4- en-17α-carbonsäure

Einer gerührten Mischung von 2 g 9α-Fluor-11β,16α,17α,21- tetrahydroxypregn-4-en-3,20-dion in 30 ml trockenem Dimethylformamid werden 1,4 g Kaliumsuperoxid, gefolgt von 1,3 g 18-Krone-6, zugesetzt, und eine Kühlung wird verwendet, um die Temperatur bei 25 bis 38ºC zu halten. Die Reaktionsmischung wird 0,5 h lang gerührt, mit 300 ml Wasser behandelt, auf pH 9 angesäuert, 2 x mit Ethylacetat gewaschen, dann auf pH 2 angesäuert (unter Verwendung von konzentrierter Salzsäure) und 3 x mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Filtration des Trocknungsmittels und Konzentration im Vakuum werden 0,9 g 9α-Fluor-11β,16α,17α-trihydroxy-3- oxoandrost-4-en-17β-carbonsäure als weißer Feststoffverhalten.

Die vorliegende Erfindung schließt in ihrem Umfang auch pharmazeutische Formulierungen ein, die eine wirksame Menge zumindest einer der Verbindungen der Formel (I) in Vereinigung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Überzug umfassen.

PHARMAKOLOGISCHE VERWENDUNGEN

Ein Ziel der Erfindung ist, ein topisches entzündungshemmendes, immunsuppressives und antiallergisches Steroid, oder eine pharmazeutische Zusammensetzung hievon, für folgendes vorzusehen:

topische Behandlung von Hautzuständen, wie Dermatitis, Psoriasis, Sonnenbrand, Ekzem, Neurodermatitis und anogentialem Pruritus;

Inhalationsbehandlung von Atemwegszuständen, wie Allergien, Asthma und Rhinitis, chronischen obstruktiven Lungenerkrankungen, interstitiellen Lungenerkrankungen und Fibrose;

lokale Behandlung von entzündlichen Darmzuständen, wie Colitis ulcerosa und Crohn-Krankheit; und

lokale Behandlung der Conjunctiva und Conjunctivitis.

Die topische Behandlung derartiger Zustände durch Steroid- Verbindungen dieser Erfindung ist mit keinen Nebenwirkungen oder mit minimalen Nebenwirkungen assoziiert, die mit typischer systemischer Steroid-Wirksamkeit einhergehen, wie Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Adrenalfunktion, Mobilisation von Glucosedepots, Kollagenstörungen, Mineralcorticoidfunktion, adrenaler Atrophie, Osteoporose und Suppression des Knochenwachstums und Atrophie des Thymusgewebes.

Dies kann durch eine Kombination der direkten Abgabe des Steroids auf die Aufbringungsstelle und reduzierter systemischer Wirksamkeit erzielt werden, die durch eine eingeschränkte Absorption oder durch einen raschen in vivo-Metabolismus des Steroids verursacht wird. Daher kann die Inaktivierung des Steroids durch den Metabolismus im Zielorgan oder nach der Aufnahme in den allgemeinen Kreislauf, z.B. durch den Metabolismus oder Exkretion, erfolgen. Derartige Verbindungen werden häufig als "sanfte" Steroide bezeichnet.

PHARMAKOLOGISCHE TESTSYSTEME :

Beispiele von biologischen Testergebnissen von Verbindungen dieser Erfindung sind wie folgt:

GLUCOCORTICOID-AGONISTEN-WIRKSAMKEIT STEROID-BINDUNG AN DEN RATTEN-THYMUS-GLUCOCORTICOID-REZEPTOR

Thymi von männlichen adrenalektomierten Ratten wurden entfernt, in 3-(N-Morpholino)-propansulfonsäuredithiotreit-Puffer homogenisiert und bei 100 000 g zentrifugiert. Das Überstands- Cytosol wird als Rezeptor-Quelle verwendet. Steroid (1 bis 16 nM in sich verdoppelnden Verdünnungen) und [³H]-Dexamethason (4 nM) werden mit Rezeptor 24 h lang bei 4ºC äquilibriert. Gebundenes [³H]-Dexamethason wird aus freiem Dexamethason durch eine Dextran-beschichtete Holzkohle-Technik getrennt und durch Flüssigszintillationszählung quantifiziert. Die IC&sub5;&sub0; (Konzentration, welche die [³H]-Dexamethason-Bindung um 50 % reduziert) wird aus der Kurve der gebundenen Fraktion gegenüber der zugesetzten Steroid-Konzentration berechnet.

Die folgenden Ergebnisse zeigen die Effizienz von Verbindungen dieser Erfindung, wenn sie dem obigen Glucocorticoid Rezeptorbindungstest unterworfen werden.

Weitere Tests, welche die Effizienz von Verbindungen dieser Erfindung zeigen, sind wie folgt. Die folgende repräsentative Verbindung veranschaulicht die pharmakologische Wirksamkeit, die bei Verbindungen dieser Erfindung vorliegt.

INHIBITOR DER TUMORNEKROSEFAKTOR (TNF-α)-FREISETZUNG AUS HUMANEN PERIPHEREN BLUTMONOZYTEN

Monozyten werden aus peripheren Blutproben erhalten, die normalen Human-Donatoren abgenommen werden. Die Leukozyten- Population wird gewaschen, auf einem diskontinuierlichen Metrizamid-Gradienten aufgebracht und durch Zentrifugation fraktioniert. Die mit Monozyten angereicherte Grenzfläche wird abgesaugt, die Zellen werden gewaschen und Gesamt- und Differentialzählungen vorgenommen, um die Monozytenzahl zu bestimmen. Die Zellen werden 1 bis 2 h lang an Platten mit 96 Vertiefungen haften gelassen und danach (8 x 10&sup5; Monozyten/Vertiefung) 18 h lang mit dem Steroid inkubiert (37ºC in 5 % CO&sub2;). Die Zellen werden mit 10 ng/ml Lipopolysaccharid 4 h lang gereizt, und der TNF-α wird unter Verwendung eines Enzymimmunoassays getestet. Die TNF-α-Quantifizierung wird mit Ziegen-anti-Human-TNF-α, der als Beschichtungsantikörper verwendet wird, Kaninchen-anti- Human-TNF-α als zweiten Antikörper und Ziegen-anti-Kaninchen- IgG-Meerrettichperoxidase als Detektionsantikörper durchgeführt. Die IC&sub5;&sub0; ist die Steroid-Konzentration, welche die TNF-α-Freisetzung um 50 % reduziert. IC&sub5;&sub0;,= 0,25 nM.

INDUKTION DER TYROSINAMINOTRANSFERASE-AKTIVITÄT

Ratten-Leber-H4IIE-Zellen werden 4 Tage lang kultiviert, bis die Zellen konfluent sind. Das Medium wird durch frisches Medium ersetzt, welches das getestete Steroid (0 bis 100 nM) enthält, das dreifachen Vertiefungen zugesetzt wird. Nach Inkubieren über Nacht wie oben wird das Medium entfernt, die Zellen werden lysiert, und der Extrakt wird bei 37ºC mit α-Ketoglutarat und Pyridoxalphosphat in Phosphat-Puffer, pH 7,3, in einem End- Volumen von 1 ml äquilibriert Die Tyrosinaminotransferase-Aktivität wird durch den Zusatz von Tyrosin und 10 min Inkubieren bei 37ºC initiiert. Die Reaktion wird durch den Zusatz wässeriger Natriumhydroxid-Lösung (10 M) angehalten. Das Ultraviolett-Absorptionsvermögen des p-Hydroxybenzaldehyds wird durch einen Plattenleser bei 340 nm gemessen. Die maximale Veränderung des Absorptionsvermögens, die mit dem Standard (Dexamethason) erzielt wird, wird als Referenz verwendet. Die Veränderung des Absorptionsvermögens für jede Konzentration des getesteten Steroids wird als Fraktion der maximalen erzielbaren Absorption berechnet und gegenüber der Steroid-Konzentration aufgetragen. Die ED&sub5;&sub0; wird als Konzentration bestimmt, die eine Erhöhung der Tyrosinaminotransferase-Aktivität von 50 % der maximal erzielbaren verursacht. ED&sub5;&sub0; = 0,3 nM.

INHIBIERUNG VON LUNGENÖDEM IN VIVO BEI RATTEN

Testverbindungen werden in 1 % Carboxymethylcellulose/0,2 % Tween 80 bei der doppelten erforderlichen Konzentration suspendiert und beschallt, um eine Suspension zu bilden. Diese wird männlichen Ratten (Sprague-Dawley-Stamm, 6 in jeder Gruppe, mit einem Gewicht von jeweils etwa 350 g) intratracheal (i.t.) bei 0 h und nach 24 h verabreicht, wobei die erste Dosis gemeinsam mit Kochsalzlösung und die zweite mit Sephadex G200 (vernetztes Dextran) (10 mg/ml), um eine Sephadex-Endkonzentration von 5 mg/ml zu erhalten, verabreicht wird. Die i.t.-Dosierung wird unter Halothan-Anästhesie (4 % in Sauerstoff, 4 1/min während 3 min) durchgeführt. Nach 48 h werden die Ratten getötet, das End-Körpergewicht wird aufgezeichnet, und die Lunge und der Thymus werden entfernt und gewogen. Die Dosen, die das Sephadexinduzierte Ödem und die Thymus-Masse um 30 % reduzieren (ED&sub3;&sub0;), werden berechnet. Die Atemwegsselektivität wird als Verhältnis der Thymusinvolution (ED&sub3;&sub0;) und der Inhibierung des Lungenödems (ED&sub3;&sub0;) definiert.

Lungenödem: ED&sub3;&sub0; = 0,003 mg/kg

Thymusinvolution: ED&sub3;&sub0; = 2,2 mg/kg.

Atemwegsselektivität: 733.

INHIBIERUNG VON OHRÖDEM IN VIVO BEI MÄUSEN

(i) Steroide werden in Aceton gelöst und epikutan auf den ventralen und dorsalen Oberflächen der rechten Ohrmuschel weiblicher Mäuse (CD1-Stamm, 5 in jeder Gruppe, jeweils mit einem Gewicht von etwa 20 g) verabreicht. 18 h danach wird Phorbolmyristatacetat (PMA, 1,25 µg/Ohr) in Aceton epikutan auf dem rechten Ohr aufgebracht. Die Mäuse werden 4 h danach getötet, und eine 5 mm Scheibe wird aus jedem Ohr gestanzt und gewogen. Die Dosis, die das PMA-induzierte Ödem um 50 % reduziert (ED&sub5;&sub0;), wird aus einer linearen Regression bestimmt. Inhibierung des PMA-induzierten Ohrödems bei Mäusen:

ED&sub5;&sub0; = 0,0082 µg/Ohr.

(ii) Mit Ovalbumin sensibilisierte Mäuse werden mit Antigen gereizt, das in das rechte Ohr intradermal unter 4 % Halothan- Anästhesie (4 % in Sauerstoff, 4 1/min während 2 min) 18 h nach topischer Behandlung mit den Steroiden [wie oben in (i)] injiziert wird. Die Mäuse werden 1 h danach getötet, und eine 5 mm Scheibe wird aus jedem Ohr gestanzt und gewogen. Die Dosis, die das Ödem um 50 % reduziert (ED&sub5;O), wird wie oben bestimmt. Inhibierung des Antigen-induzierten Ohrödems bei Mäusen:

ED&sub5;&sub0; = 0,026 µg/Ohr.

Angesichts der Ergebnisse, die erhalten werden, wenn Verbindungen der vorliegenden Erfindung den obigen Tests unterworfen werden, kann gezeigt werden, daß wertvolle Eigenschaften zur Linderung von Entzündungen vorliegen.

In der klinischen Praxis werden die Verbindungen in einer für die zu behandelnde Körperstelle geeigneten Form verabreicht. Beispielsweise werden sie zur Behandlung von Erkrankungen der Atemwege üblicherweise als Aerosole oder vorzugsweise als trockene Pulverformulierungen verabreicht, und zur Behandlung von Hautkrankheiten werden sie üblicherweise als Cremen, Salben oder Lotionen verabreicht. Derartige Formulierungen werden unter Verwendung oder Anpassung bekannter Verfahren wie der folgenden hergestellt.

PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNGEN

Zur topischen Behandlung von Hautzuständen können die Steroide in einem herkömmlichen pharmazeutischen Träger verabreicht werden, wie als Cremen, Salben, Lotionen, Emulsionen, Lösungen, Schäume oder dgl.

Die Steroid-Verbindungen dieser Erfindung können zur topischen Behandlung von Hautzuständen im Bereich von etwa 0,0001 bis etwa 5 %, vorzugsweise etwa 0,01 bis etwa 2 %, bezogen auf die Masse des Trägers, verwendet werden.

Zur topischen Behandlung von Allergien und Asthma können die Steroide als trockenes Pulver, beispielsweise in einem Einzeldosis-Inhalator oder einem Mehrfachdosis-Inhalator, oder als Suspension oder als Lösung in einer Aerosol-Einheit für abgemessene Dosen oder in einem Zerstäuber mit einem geeigneten Träger oder dgl. verabreicht werden. Derartige Vorrichtungen sind wohlbekannt, und Standard-Herstellungsverfahren können verwendet oder angepaßt werden.

Derartige Formulierungen zur Inhalation enthalten typischerweise etwa 10 bis etwa 4000, vorzugsweise etwa 100 bis etwa 1600, µg pro Dosis.

Außerdem können Steroide dieser Erfindung in analen oder perianalen Formulierungen verabreicht werden, z.B. Schäumen, Lösungen oder Suspensionen und Suppositorien. Derartige Formulierungstechniken sind wohlbekannt.

Ein Beispiel einer Formulierung als Retentionsklistier zur Behandlung von Colitis ulcerosa (es kann auch ein Dauertropf sein, d.h. eine Lösungsformulierung) ist in der Beschreibung des US-Patents 4 710 495 zu finden.

Formulierungen als Liposomen können wie in der Beschreibung der WO 92/13873 angegeben verwendet werden.

Es können auch Formulierungen mit langsamer Freisetzung, wie Formulierungen zur Freisetzung in den Darm oder das Colon oder beides, z.B. Tabletten mit langsamer Freisetzung, verwendet werden.

Derartige orale und anale oder perianale Formulierungen werden typischerweise so verabreicht, daß sie etwa 0,1 bis etwa 100, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 50, mg pro Tag abgeben.

Das folgende Zusammensetzungsbeispiel veranschaulicht pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung.

ZUSAMMENSETZUNGSBEISPIEL 1

1,0 g (20R)-6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α,17α-butylidendioxy-17b-methylthioandrost-4-en-3-on (mittlere Teilchengröße 3,5 µm) und 99 g Lactose (mittlere Teilchengröße 72 µm) werden in einem mechanischen Schüttler/Mischer 30 min lang miteinander gemischt. Die erhaltene Mischung wird auf eine Füllmasse von 25 mg in Nr.3 Hartgelatinekapseln gefüllt, wobei ein Produkt erhalten wird, das beispielsweise zur Verwendung mit einem Trockenpulver-Inhalator geeignet ist.


Anspruch[de]

1. Verbindung der Formel (I):

worin unabhängig an jeder Stellung 1,2, 4,5 und 6,7 eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet; R&sub1; gerad- oder verzweigtkettiges C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl darstellt; R&sub2; Wasserstoff oder Methyl ist; R&sub3; C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl oder -CH&sub2;R bedeutet, wobei R Halogen, Hydroxy, C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy oder C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkanoyloxy darstellt; R&sub4; Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Keto oder C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy ist, wenn in Stellung 6,7 eine Einfachbindung bildet, oder Wasserstoff, Halogen oder C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy ist, wennn in Stellung 6,7 eine Doppelbindung bildet; R&sub5; Wasserstoff oder Halogen bedeutet; R&sub6; Wasserstoff darstellt, wenn in Stellung 1,2 eine Einfachbindung bildet, oder Wasserstoff oder Chlor darstellt, wenn in Stellung 1,2 eine Doppelbindung bildet; und n Null bis 2 ist; und racemische Mischungen und Diastereoisomere hievon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin eine Doppelbindung in Stellung 4,5 und Einfachbindungen in den Stellungen 1,2 und 6,7 bedeutet; R&sub1; gerad- oder verzweigtkettiges C&sub1;-C&sub4;-Alkyl darstellt; R&sub2; Wasserstoff oder Methyl ist; R&sub3; C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, Halogenmethyl oder Heteroaryl bedeutet; R&sub4; Wasserstoff, Halogen oder Keto darstellt; R&sub5; Halogen ist; R&sub6; Wasserstoff bedeutet; und n Null bis 2 ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1, worin eine Doppelbindung in Stellung 4,5 und Einfachbindungen in den Stellungen 1,2 und 6,7 bedeutet; R&sub1; Methyl, Propyl oder trans-Prop-1-enyl darstellt; R&sub2; Wasserstoff oder Methyl ist; R&sub3; Methyl, Fluormethyl oder Pyridyl bedeutet; R&sub4; Wasserstoff, Halogen oder Keto darstellt; R&sub5; Fluor ist; R&sub6; Wasserstoff bedeutet; und n Null bis 2 ist.

4. Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3 als (20R)-Diastereoisomer.

5. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus:

9α-Fluor-11β-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-17β- (methylthio)-androsta-1,4-dien-3-on;

9α-Fluor-11β-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-17β- (methylsulfonyl)-androsta-1,4-dien-3-on;

9α-Fluor-11β-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-17β-(2- pyridylthio)-androsta-1,4-dien-3-on;

6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-17β- (methylthio)-androsta-1,4-dien-3-on; und

6α, 9α-Difluor-11β-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-17β- (fluormethylthio)-androsta-1,4-dien-3-on.

6. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus:

(20R)-16α,17α-Butylidendioxy-9α-fluor-11β-hydroxy-17β- (methylthio)-androsta-1,4-dien-3-on;

(20R,S)-16α,17α-Butylidendioxy-9α-fluor-11β-hydroxy-17β-(2- pyridylthio)-androsta-1,4-dien-3-on;

(20R)-16α,17α-Butylidendioxy-9α-fluor-11β-hydroxy-17β- (methylsulfinyl)-androsta-1,4-dien-3-on;

(20R,S)-16α,17α-Butylidendioxy-9α-fluor-11β-hydroxy-17β- (isopropylthio)-androsta-1,4-dien-3-on;

(20R,S)-16α,17α-Butylidendioxy-9α-fluor-11β-hydroxy-17β- methylthioandrosta-1,4-dien-3-on;

(20R,S)-16α,17α-Butylidendioxy-9α-fluor-11β-hydroxy-17β- (fluormethylthio)-androsta-1,4-dien-3-on;

(20R,S)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-fluor-11β-hydroxy-17β- (methylthio)-androsta-1,4-dien-3-on;

(20R,S)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-fluor-11β-hydroxy-17β- (methylsulfinyl)-androsta-1,4-dien-3-on;

(20R,S)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-fluor-11β-hydroxy-17β- (fluormethylthio)-androsta-1,4-dien-3-on;

(20R,S)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-fluor-11β-hydroxy-17β- (methylthio)-androsta-1,4-dien-3-on;

(20R,S)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-fluor-11β-hydroxy-17β- (methylsulfonyl)-androsta-1,4-dien-3-on; und

(20R)-16α,17α-Butylidendioxy-9α-fluor-11β-hydroxy-17β- (methylthio)-androsta-1,4-dien-3,6-dion. 7. Verbindung nach Anspruch 11 ausgewählt aus:

(20R,S)-16α,17α-Butylidendioxy-9α-fluor-11β-hydroxy-17β- (methylthio)-androst-4-en-3-on;

(20R,S)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-fluor-11β-hydroxy-17β- (fluormethylthio)-androst-4-en-3-on; und

(20R)-16α,17α-Butylidendioxy-9α-fluor-11β-hydroxy-17β- (methylthio)-androst-4-en-3,6-dion.

8. (20R,S)-16α,17α-Butylidendioxy-9α-fluor-11β-hydroxy-17β- (methylthio)-androst-4-en-3-on.

9. (20R)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-17β- (methylthio)-androstan-3-on.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche ein Steroid nach Anspruch 1 in Vereinigung mit einem pharmazeutischen Träger oder Überzug umfaßt.

11. Verwendung eines Steroids nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von mit Entzündungen assoziierten Störungen.

12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, welches umfaßt:

(a) eine Radikalfragmentierungsreaktion einer Verbindung der Formel (II):

worin , R&sub1;, R&sub2;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; wie in Anspruch 1 definiert sind, und R&sub7; eine geeignete Gruppe bedeutet, wie 2-Thioxo-1,2-dihydropyrid-1-yloxycarbonyl, durch Bestrahlung in Anwesenheit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

R&sub3;-S-S(O)m-R&sub8;

worin R&sub3; wie in Anspruch 1 definiert ist, R&sub8; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-Gruppe mit bis zu etwa 7 Kohlenstoffatomen darstellt, und m Null oder 2 ist, unter einer inerten Atmosphäre, gefolgt von, wenn gewünscht, wenn n 1 oder 2 ist, einer Oxidation; oder

(b) eine gegenseitige Überführung einer weiteren Verbindung nach Anspruch 1.







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