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Dokumentenidentifikation DE69129213T2 30.07.1998
EP-Veröffentlichungsnummer 0476885
Titel Mittel zur Insektenabwehr
Anmelder Sumitomo Chemical Co., Ltd., Osaka, JP
Erfinder Shono, Yoshinori, Ibaraki-shi, JP;
Watanabe, Keisuke, Ashiya-shi, JP;
Sekihachi, Hiroko, Toyonaka-shi, JP;
Kakimizu, Akiko, Nishinomiya-shi, JP;
Suzuki, Masaya, Takarazuka-shi, JP;
Matsuo, Noritada, Itami-shi, JP
Vertreter Vossius & Partner GbR, 81675 München
DE-Aktenzeichen 69129213
Vertragsstaaten DE, ES, FR, GB, IT
Sprache des Dokument En
EP-Anmeldetag 03.09.1991
EP-Aktenzeichen 913080636
EP-Offenlegungsdatum 25.03.1992
EP date of grant 08.04.1998
Veröffentlichungstag im Patentblatt 30.07.1998
IPC-Hauptklasse A01N 31/06

Beschreibung[de]

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Mittel zur Insektenabwehr, das eine Monoterpendiolverbindung als Wirkstoff enthält.

JP-A-60-199804 offenbart als Abwehrmittel für blutsaugende Insekten Monoterpenalkohole und -diole, einschließlich eines p-Menthandiols mit jeweils Hydroxylgruppen an den zentralen Kohlenstoffatomen der Isopropylgruppe und an der 3-Stellung des Cyclohexankerns. Monohydroxyl-p-menthane mit insektenabwehrenden Eigenschaften sind auch in JP-A-57-179101 und SE-A-8704416 offenbart.

Bis jetzt wurde im Handel als Abwehrmittel gegen blutsaugende Insektenschädlinge, wie Moskitos, einschließlich Culex spp., Aedes spp. und Anopheles spp., Kriebelmücken, Stechfliegen usw., N,N-Diethyl-m-toluamid (nachstehend als Deet bezeichnet) in Zubereitungsformen, wie Sprays, Lotionen, Cremes usw., verwendet.

Jedoch weist Deet viele Nachteile auf: Die Arten der Insektenschädlinge, gegen die Deet wirksam ist, sind beschränkt, Deet ist schlechter in der Wirksamkeit gegen Anopheles spp., die ein Erregerüberträger von Malaria sind, und Deet weist unangenehmen Geruch auf und ist in Harzen löslich.

Angesichts dieser Tatsache haben die Erfinder umfassende Untersuchungen angestellt, um ein Insektenabwehrmittel zu entwickeln, bei dem diese Nachteile überwunden sind. Als Ergebnis haben wir festgestellt, daß eine Monoterpendiolverbindung der folgenden Formel (I) (nachstehend als "vorliegende Verbindung" bezeichnet) sehr hohe Insektenabwehrwirkung zeigt,

in der R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; zusammen eine der folgenden Definitionen aufweisen:

(i) alle Reste R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; sind Wasserstoffatome,

(ii) R&sub1; ist ein Wasserstoffatom und R&sub2; und R&sub3; bilden zusammen eine Kohlenstoff- Kohlenstoff-Einfachbindung oder

(iii) R&sub2; ist ein Wasserstoffatom und R&sub1; und der Rest

zusammen bilden eine Isopropylidenbrücke, wobei in dem Fall die an das mit einem Stern markierte Kohlenstoffatom gebundene Hydroxylgruppe stereochemisch α-Konfiguration einnimmt.

So stellt die vorliegende Erfindung ein Mittel zur Insektenabwehr bereit, das mindestens einen für ein solches Mittel geeigneten Träger und/oder ein anderes Mittel zur Insektenabwehr, und als Wirkstoff eine Monoterpendiolverbindung der vorstehenden Formel (I) umfaßt.

Die vorliegenden Verbindungen sind bekannte Verbindungen, die in der Literatur beschrieben sind. Besondere Bezugnahmen sind nachstehend aufgeführt.

(i) Ein Syntheseverfahren zur Herstellung einer p-Menthandiolverbindung, in der alle Reste R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; Wasserstoffatome sind, ist in J. Org. Chem., Band 23, S. 1274 - 1276 (1958) und ibid., Band 42, S.2033 - 2037 (1977) beschrieben.

(ii) Ein Syntheseverfahren zur Herstellung eines Carandiols, in dem R&sub1; ein Wasserstoffatom ist und R&sub2; und R&sub3; zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung bilden, ist in J. Amer. Chem. Soc., Band 88, S.4926 - 4934 (1966); Izv. Akad. Nauk USSR, Ser. Khim., Band 10, S. 2391 - 2392 (1983); und Synthetic Communication, Band 19, S. 1939 - 1943 (1989) beschrieben.

(iii) Ein Syntheseverfahren zur Herstellung eines Pinandiols, in dem R&sub2; ein Wasserstoffatom ist und R&sub1; und der Rest

zusammen eine Isopropylidenbrücke bilden und die an das mit einem Stern markierte Kohlenstoffatom gebundene Hydroxylgruppe eine α-Konfiguration einnimmt, ist in Australian J. Chemistry, Band 127, S. 2199 - 2204 (1974) beschrieben.

Die vorstehenden p-Menthandiol-, Carandiol- und Pinandiolverbindungen weisen jeweils Stereoisomere auf. Alle diese Stereoisomere und ihre Gemische können als Wirkstoff des Mittels zur Insektenabwehr verwendet werden.

In der durch die Formel (I) wiedergegebenen vorliegenden Verbindung sind die bevorzugten Verbindungen jene, in denen R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; eine der beiden folgenden Definitionen aufweisen:

(i) alle Reste R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; sind Wasserstoffatome und

(ii) R&sub1; ist ein Wasserstoffatom und R&sub2; und R&sub3; bilden zusammen eine Kohlenstoff Kohlenstoff-Einfachbindung; und stärker bevorzugte Verbindungen schließen:

1R,2R,4R-p-Menthan-1,2-diol,

1R,2R,45-p-Menthan-1,2-diol,

15,35,4R,6R-Caran-3,4-diol,

15,3R,4R,6R-Caran-3,4-diol und

15,35,45,6R-Caran-3,4-diol ein.

Einige der speziellen Beispiele der vorliegenden Verbindung sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Tabelle 1 (Fortsetzung)

Die Schadinsekten, gegen die die vorliegende Verbindung wirksam ist, sind blutsaugende Schädlinge, Hygieneschädlinge usw. Bestimmte Beispiele der blutsaugenden Schädlinge sind Moskitos, wie Anopheles spp. (z.B. Anopheles albimanus), die ein Erregerüberträger von Malaria in tropischen Zonen sind, Aedes spp. (z.B. Aedes aegypti, Aedes albopictus), Culex spp. [z.B. gemeine Stechmücke (Culex pipiens pallens), Culex tritaeniorhynchusl, Kriebelmücken, Stechfliegen, Sandfliegen, Culicoides spp., usw. Ein bestimmtes Beispiel der Hygieneschädlinge ist die Stubenfliege (Musca domestica).

Einige der vorliegenden Verbindungen selbst können als Mittel zur Insektenabwehr verwendet werden. Üblicherweise jedoch werden die vorliegenden Verbindungen in Form eines Mittels verwendet, das durch Mischen mit einem geeigneten Träger (nachstehend als "vorliegende Zusammensetzung" bezeichnet) erhalten wird. Das Mittel schließt zum Beispiel flüssige Formulierungen (z.B. Letionen und Aerosole) und Cremeformulierungen ein.

Spezielle Beispiele der bei der Herstellung flüssiger Formulierungen verwendeten Träger sind Wasser, Alkohole (z.B. Methanol, Ethanol, Cetylalkohol, Glycerin und Polyethylenglycol), Ether (z.B. Tetrahydrofuran und Dioxan), aliphatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Hexan, Kerosin, Paraffin und Erdölbenzin) und Ester (z.B. Essigsäureethylester).

In die flüssigen Formulierungen können übliche Hilfsstoffe für die Formulierung, wie Emulgatoren oder Dispergiermittel, Spreit-Benetzungsmittel, Suspendiermittel, Konservierungsstoffe und Treibgase eingemischt werden. Ferner können übliche filmbildende Mittel ebenfalls in die flüssigen Formulierungen eingemischt werden.

Spezielle Beispiele der Hilfsstoffe sind Seifen, Emulgatoren, wie Polyoxyethylenfeusäurealkoholether (z.B. Polyoxyethylenoleylether), Polyoxyethylenalkylarylether (z.B. Polyoxyethylennonylphenylether), Polyoxyethylenfettsäureester, Fettsäureglyceride, Sorbitanfettsäureester (z.B. Polyoxyethylensorbitanmonostearat), Schwefelsäureester eines höheren Alkohols und Natriumdodecylbenzolsulfonat; Spreit-Benetzungsmittel, wie Glycerin und Polyethylenglycol; Suspendiermittel, wie Casein, Gelatine, Alginsäure, Carboxymethylcellulose, Gummi arabicum, Hydroxypropylcellulose und Bentonit; Konservierungsstoffe, wie Salicylsäure, p-Hydroxybenzoesäuremethylester, p-Hydroxybenzoesäureethylester, p-Hydroxybenzoesäurepropylester und p-Hydroxybenzoesäurebutylester; Treibmittel, wie Dimethylether, Chlorfluorkohlenstoff und Kohlendioxidgas; und verschiedene filmbildende Mittel, wie Cellulosederivate (z.B. Nitrocellulose, Acetylcellulose, Acetylbutyrylcellulose und Methylcellulose), Vinylharze (z.B. Vinylacetatharze) und Polyvinylalkohol.

Spezielle Beispiele der bei der Herstellung von Cremeformulierungen verwendeten Träger sind Kohlenwasserstoffe, wie flüssiges Paraffin, Vaseline und Paraffin; Silicone, wie Dimethylsiloxan, kolloidales Siliciumdioxid und Bentonit; Alkohole, wie Ethanol, Stearylalkohol und Laurylalkohol; mehrwertige Alkohole, wie Polyethylenglycol, Ethylenglycol und Glycerin, Carbonsäuren, wie Laurinsäure und Stearinsäure; und Ester, wie Bienenwachs und Lanolin.

In die Cremeformulierungen können die gleichen Hilfsstoffe für die Formulierung eingemischt werden, wie die die in flüssige Formulierungen eingemischt werden. Ferner kann die vorliegende Verbindung nach Mikroeinkapselung und dann Formulierung zu Lotionen, Aerosolen usw. verwendet werden.

In die vorliegenden Mittel können andere Mittel zur Insektenabwehr, Antioxidationsmittel und andere Zusätze eingemischt werden. Spezielle Beispiele der anderen eimmschbaren Mittel zur Insektenabwehr sind Deet, Phthalsäuredimethylester, 2-Ethyl- 1,3-hexandiol, N-Octylbicycloheptandicarbonsäureimid, p-Menthan-3,8-diol, 2,3,4,5- Bis(Δ²-butylen)tetrahydrofurfural, Di-n-propylisocinchomeronat, Bernsteinsäuredi-n- butylester, 2-Hydroxyethyloctylsulfid und Empenthrin [1-Ethinyl-2-methyl-2-pentenyl-d- cis,trans-chrysanthemat (cis:trans = 2:8)]. Spezielle Beispiele der Antioxidationsmittel sind Butylhydroxyanisol, Dibutylhydroxytoluol, Tocopherol und γ-Oryzanol.

Die wie vorstehend beschrieben formulierten vorliegenden Mittel oder die vorliegenden Verbindungen selbst können direkt auf die Haut aufgetragen werden. In einer anderen Ausführungsform können sie in einem Verfahren verwendet werden, das ihre Aufbringung auf ein geeignetes Grundmaterial in Blattform, Folienform, Netzform oder Bandform durch Behandlung, wie Beschichten, Tränken, Kneten oder Tropfen, und Aufbringen des mit Abwehrmittel behandelten Grundmaterials direkt auf die exponierten Flächen der Haut oder auf die Kleidung umfaßt.

Spezielle Beispiele der Bestandteile des Grundmaterials sind synthetische Harze, wie Polyethylen, Polypropylen, Polyvinylidenchlorid, Polyester, Vinylon und Nylon; aus diesen Harzen hergestellte synthetische Fasern; Tier- und Pflanzenfasern, wie Seide, Baumwolle und Wolle; anorganische Fasern, wie die aus Aluminium hergestellten; und Gemische davon. Wenn ein Grundmaterial in Netzform verwendet wird, ist eines aus einer feineren Masche stärker bevorzugt. Im allgemeinen ist jedoch eine Größe von etwa 16 mesh oder feiner ausreichend effektiv.

Der Gehalt der vorliegenden Verbindung, eines Wirkstoffs im vorliegenden Mittel, variiert mit der Zubereitungsform und dem Verfahren der Anwendung. Jedoch beträgt, wenn die vorliegende Verbindung in Form von flüssigen Formulierungen (z.B. Letionen oder Aerosole) oder Cremeformulierungen verwendet wird oder auf das Grundmaterial aufgetragen wird, ihr Gehalt üblicherweise 0.1 bis 70 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 40 Gew.-%.

Wenn das vorliegende Mittel auf die Haut aufgetragen wird, beträgt die Menge der vorliegenden Verbindung üblicherweise 0.01 bis 2 mg, vorzugsweise 0.05 bis 1 mg, pro 1 cm² der Fläche der Haut. Die Menge ist ebenfalls die gleiche, wenn die vorliegende Verbindung allein verwendet wird.

Die vorstehend beschriebene Menge variiert mit der Art der Formulierungen, der Art und der Ansammlungsdichte der abzuwehrenden Insekten, der Zeit, in der das vorliegende Mittel aufgetragen wird, den Witterungsbedingungen und dem Alter der Personen, die das vorliegende Mittel verwenden.

Folglich kann die Menge ungeachtet des vorstehenden Bereichs erhöht oder vermindert werden.

Die erfindungsgemäßen Ausführungsformen werden genauer in bezug auf die folgenden Bezugsbeispiele, Formulierungsbeispiele und Testbeispiele veranschaulicht.

Bezugsbeispiel 1 Herstellung von 1S,2R,4R-p-Menthan-1,2-diol [Verbindung (1)]

2,54 g Kaliumpermanganat und 0,55 g Natriumhydroxid wurden in 45 ml Wasser in einem 100 ml-Kolben gelöst und auf 0ºC abgekühlt. Zur entstandenen Lösung wurden 1,5 g 15,2R,4R-D-1-Menthen, 10 ml tert-Butylalkohol, 25 g Eis und 10 ml Wasser gegeben. Nach 10 Minuten Rühren wurde die gemischte Lösung 12 Stunden stehengelas sen, um die Reaktion vollständig ablaufen zu lassen. Die Reaktionslösung wurde filtriert, um die unlöslichen Substanzen zu entfernen. Die organische Schicht, ein Filtrat, wurde mit drei 160 ml Portionen Essigsäureethylester extrahiert. Die Essigsäureethylesterschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel Essigsäureethylester wurde abdestilliert, wobei 1,5 g eines Rohprodukts erhalten wur den. Das Rohprodukt wurde einer Säulenchromatografie über Kieselgel unter Verwendung eines Hexan/Essigsäureethylester (1:1) gemischten Lösungsmittels unterzogen, wobei 1.1 g einer Verbindung (1) mit einem Schmelzpunkt von 77ºC bis 78ºC erhalten wurden.

Bezugsbeispiel 2 Herstellung von 1R,2R,4R-p-Menthan-1,2-diol [Verbindung (2)] und 1R,2R,4S- p-Menthan-1,2-diol [Verbindung (6)]

In einen eiförmigen 100 ml-Kolben wurden 10 g Limonenoxid und 50 ml einer 1 %igen Schwefelsäurelösung gegeben. Das Gemisch wurde kräftig gerührt. Zum Gemisch wurden 50 ml Essigsäureethylester gegeben. Die Essigsäureethylesterschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde die getrocknete Essigsäureethylesterschicht konzentriert, wobei 8 g eines Reaktionsprodukts erhalten wurden.

Das Reaktionsprodukt wurde in 50 ml Essigsäureethylester gelöst und unter Zugabe von 100 mg 5 % Palladium/Aktivkohle (Pd-C) hydriert. Die das hydrierte Reaktionsprodukt enthaltende Lösung wurde filtriert, um 5 % Pd-C zu entfernen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei 7.8 g eines Rohprodukts erhalten wur den. Das Rohprodukt wurde einer Säulenchromatografie über Kieselgel unter Verwendung eines gemischten Lösungsmittels aus Hexan/Essigsäureethylester (1:1) unterzogen, wobei 3.5 g der Verbindung (2) mit einem Schmelzpunkt von 85ºC bis 87ºC und 3.3 g der Verbindung (6) mit einem Schmelzpunkt von 64ºC bis 65ºC getrennt erhalten wurden.

Bezugsbeispiel 3 Herstellung von 1S,3S,4R,6R-Caran-3,4-diol [Verbindung (9)]

In einen eiförmigen 1000 ml-Kolben wurden 20.45 g 3-Caran, 350 ml tert-Butylalkohol und 150 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren auf 0ºC abgekühlt. Zum Gemisch wurde eine Lösung von 35.1 g Kaliumpermanganat und 7.5 g Natriumhydroxid in 600 ml Wasser innerhalb etwa 1 Stunde unter Rühren des Gemisches und Halten der Reaktionstemperatur auf 10ºC oder weniger getropft. Das Rühren wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt, um die Reaktion zu vervollständigen. Dafür wurde die Reaktionslösung filtriert, um die unlöslichen Bestandteile zu entfernen. Das Filtrat wurde auf 150 ml konzentriert. Dazu wurden 200 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung und 500 ml Essigsäureethylester gegeben. Die organische Schicht wurde mit Essigsäurethylester extrahiert. Die Essigsäureethylesterschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel Essigsäureethylester wurde abdestilliert, um 17.0 g eines Rohprodukts zu erhalten. Das Rohprodukt wurde einer Säulenchromatografie über Kieselgel unter Verwendung eines gemischten Lösungsmittels aus Hexan/Essigsureethylester (1:1) unterzogen, wobei 15.5 g der Verbindung (9) mit einem Schmelzpunkt von 69ºC erhalten wurden.

Bezugsbeispiel 4 Herstellung von 15,3R,4R,6R-Caran-3,4-diol [Verbindung (10)]

In einen eiförmigen 100 ml-Kolben wurden 0.41 g (3 x 10&supmin;³ mol) 3-Caran und 20 ml destilliertes Wasser gegeben. Das Gemisch wurde unter kräftigem Rühren auf 0ºC abgekühlt. Zum Gemisch wurden 0.57 g (3.3 x 10&supmin;³ mol) m-Chlorperbenzoesäure innerhalb 5 bis 10 Minuten gegeben. Danach wurde das entstandene Gemisch 3 Stunden bei 20ºC gerührt. Danach wurden 0.5 ml 10 %ige H&sub2;SO&sub4; zur Reaktionslösung gegeben. Nach 3 Stunden Rühren wurde Natriumhydroxid zur Lösung gegeben, bis die Lösung transparent wurde. Nach Zugabe von Natriumchlorid zur transparenten Lösung wurde die organische Schicht mit drei 20 ml-Portionen Essigsäureethylester extrahiert. Die Essigsäureethylesterschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei 0.40 g eines rohen Diols als Extrakt erhalten wurden. Das rohe Diol wurde aus Essigsäureethylester unikristallisiert, wobei 0.35 g der Verbindung (10) mit einem Schmelzpunkt von 86ºC erhalten wurden.

Bezugsbeispiel 5 Herstellung von 15,35,45,6R-Caran-3,4-diol [Verbindung (11)]

In einen eiförmigen 200 ml-Kolben wurden 9 g 3-Caran, 45 ml Dichlormethan und dann 8.8 g Natriumhydrogencarbonat gegeben. Das Gemisch wurde kräftig gerührt. 18.2 g m-Chlorperbenzoesäure wurden innerhalb 10 bis 20 Minuten unter Abkühlen des Gemisches auf 0ºC zugegeben. Danach wurde das Rühren 3 Stunden bei 20ºC fortgesetzt. Nach vollständiger Umsetzung wurde die Reaktionslösung filtriert, um die Niederschläge zu entfernen. Die Dichlormethanschicht, ein Filtrat, wurde mit 50 ml gesättigter wäßriger Natriumsulfitlösung und dann mit 50 ml gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die gewaschene Dichlormethanschicht wurde über 5 g wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Schicht wurde konzentriert, wobei 9.8 g eines Rohprodukts erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde einer Säulenchromatografie über Kieselgel unter Verwendung eines gemischten Lösungsmittels aus Hexan/Essigsäureethylester (20:1) unterzogen, wobei 9.6 g 3-Caranepoxid erhalten wurden.

9.6 g 3-Caranepoxid wurden zu 60 ml einer 2 N wäßrigen Kaliumhydroxidlösung gegeben. Das entstandene Gemisch wurde in einen druckfesten Reaktor gegeben, und man ließ es 48 Stunden bei 170ºC und 5 - 7 kg/cm umsetzen. Nach vollständiger Umsetzung wurde die organische Schicht mit 100 ml Essigsäureethylester extrahiert, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde dann filtriert, um das Magnesiumsulfat zu entfernen, und konzentriert, wobei 8.7 g eines Rohprodukts erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde einer Säulenchromatografie über Kieselgel unter Verwendung eines gemischten Lösungsmittels aus Hexan/Essigsäureethylester (3:1) unterzogen, wobei 8.0 g einer öligen Verbindung (11) erhalten wurden.

Bezugsbeispiel 6 Herstellung von 1S,3R,4S,6R-Caran-3,4-diol [Verbindung (12)]

In einen 100 ml-Kolben wurden 2.4 g der Verbindung (10), 1.2 g Natriumacetat und 20 ml Dichlormethan gegeben. Das Gemisch wurde unter kräftigem Rühren auf 0ºC abgekühlt. Zum Gemisch wurden 3.6 g Pyridiniumchlorchromat innerhalb 2 Stunden unter Eiskühlung gegeben. Danach wurde das entstandene Gemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur gerurt, um die Reaktion zu vervollständigen. Das Reaktionsgemisch wurde einer Säulenchromatografie mit 20 g Florisil (ein Warenzeichen eines im Handel erhältlichen Magnesiumsilicats) als stationäre Phase unterzogen und mit 100 ml Dichlormethan eluiert, wobei 1.6 g eines Rohprodukts erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde einer Säulenchromatografie über Kieselgel unter Verwendung eines gemischten Lösungsmittels aus Hexan/Essigsäureethylester (4:1) unterzogen, wobei 1.00 g 3β-Hydroxycaran-4-on erhalten wurde.

0.16 g Lithiumaluminiumhydrid wurden zu 5 ml Ether gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren unter einem Stickstoffgasstrom auf 0ºC abgekühlt. Im Gemisch wrude 1.0 g 3β-Hydroxycaran-4-on gelöst und 3 ml einer Etherlösung zugetropft. Die Temperatur der gemischten Lösung wurde wieder auf Raumtemperatur eingestellt und das Rühren 3 Stunden fortgesetzt. Nach Zugabe von 1 ml Essigsäureethylester zur gerührten Lösung wurde die organische Schicht mit 5 ml Wasser, 5 ml einer 4 N wäßrigen Natriumhydroxidlösung und 5 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reibenfolge gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das so erhaltene Konzentrat wurde einer Säulenchroinatografle über Kieselgel unter Verwendung eines gemischten Lösungsmittels aus Hexan/Essigsäureethylester (3:1) unterzogen, wobei 0.4 g der Verbindung (12) als öliges Produkt erhalten wurden.

Beiugsbeispiel 7 Herstellung von 1R,2R,3S,5R-Pinan-2,3-diol [Verbindung (13)]

In einen 100 ml-Kolben wurden 1.17 g Kaliumpermanganat und 0.25 g Natriumhydroxid gegeben. Das Gemisch wurde auf 0ºC abgekühlt. Zum gekühlten Gemisch wurden 0.68 g 15-(-)-α-Pinen, 50 ml tert-Butylalkohol, 25 g Eis und 10 ml Wasser gegeben. Das entstandene Gemisch wurde 10 Minuten gerührt und dann einen ganzen Tag und eine Nacht stehengelassen, um die Reaktion zu vervollständigen. Die Reaktionslöwurde filtriert, um die unlöslichen Bestandteile zu entfernen. Die organische Schicht, ein Filtrat, wurde mit drei 160 ml-Portionen Essigsäureethylester extrahiert. Die Essigsäureethylesterschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel Essigsäureethylester wurde abdestilliert, wobei 0.4 g eines Rohprodukts erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde einer Dünnschichtchromatografie über Kieselgel unter Verwendung eines gemischten Lösungsmittels aus Hexan/Essigsäureethylester (1:1) unterzogen, wobei 0.25 g der Verbindung (13) erhalten wurden.

Bezugsbeispiel 8 Herstellung von 1S,2S,3R,5S-Pinan-2,3-diol [Verbindung (15)]

Das gleiche Verfahren wie in Bezugsbeispiel 7 wurde wiederholt, außer daß 1R- (+)-α-Pinen statt 15-(-)-α-Pinen verwendet wurde, wobei 0.26 g der Verbindung (15) mit einem Schmelzpunkt von 57ºC erhalten wurden.

Als nächstes sind die Formulierungsbeispiele aufgeführt. In den Beispielen sind alle Teile Gew.-Teile und die vorliegende Verbindung ist durch die Verbindungs-Nr. in Tabelle 1 angegeben.

Formulierungsbeispiel 1

Zehn Teile jeder der Verbindungen (1) bis (16) werden in einer kleinen Menge Ethanol gelöst und die Lösung mit Ethanol verdünnt, sodaß das Gesamtgewicht 35 Teile beträgt. Jede so erhaltene Lösung wird in einen Aerosolbehälter eingebracht und ein 15 Ventilteil auf dem Behälter befestigt. Danach werden 65 Teile eines Freon 11/Freon 12 (1:1)-Gemisches, ein Treibgas, in den Behälter unter Druck durch das Ventilteil gepreßt. So wird ein Aerosol jeder Verbindung erhalten.

Formulierungsbeispiel 2

Fünf Teile der Verbindung (2) und 5 Teile der Verbindung (6) werden in einer kleinen Menge Ethanol gelöst und die Lösung mit Ethanol verdünnt, sodaß das Gesamtgewicht 35 Teile beträgt. Die so erhaltene Lösung wird in einen Aerosolbehälter eingebracht. Ein Aerosol wird wie in Formulierungsbeispiel 1 erhalten.

Formulierungsbeispiel 3

Zu 10 Teilen der Verbindung (10) werden 10 Teile Stearinsäure, 2 Teile Cetylalkohol, 1 Teil Lanolin, 2 Teile flüssiges Paraffin und 62 Teile Wasser gegeben. Das Gemisch wird durch Erhitzen geschmolzen und gerührt, wobei eine gleichförmige Lösung erhalten wird. 13 Teile heißes Glycerin werden in die Lösung eingespritzt, die dann gründlich gerührt wird, um eine Cremeformulierung zu erhalten.

Formulierungsbeispiel 4

Ein Gemisch, das 6 Teile Stearinsäure, 0.5 Teile Lanolin und 6 Teile Tween 60 (ein Warenzeichen von Polyoxyethylensorbitanmonostearat) enthält, wird auf 80ºC erhitzt und in ein 60ºC Gemisch von 75 Teilen Wasser und 2.5 Teilen Salicylsäure gespritzt. Unmittelbar danach werden 10 Teile der Verbindung (11) unter raschem Rühren zugegeben, wobei eine Lotion erhalten wird.

Als nächstes werden die Testbeispiele gezeigt, um zu verdeutlichen, daß die vorliegenden Verbindungen als Wirkstoffe für Mittel zur Insektenabwehr geeignet sind. Die vorliegenden Verbindungen sind durch die Verbindungs Nr. in Tabelle 1 aufgeführt.

Testbeispiel 1

Ein Küken, dessen abdominale Federn mit einem Haarschneider entfernt worden waren, wurde auf einem Holzbrett (7 x 15 cm) fixiert und 2.5 x 4 cm der abdominalen Haut exponiert. Eine Ethanollösung von jeder der Testverbindungen oder ein Gemisch davon (90 ul) wurde auf diesen Bereich aufgetragen. Die Konzentration betrug 1500 mg/m². Etwa fünfhundert erwachsene Stechmücken, die 6 bis 8 Tage nach dem Ausschlüpfen alt waren (Anopheles albimanus: etwa gleiche Zahl an weiblichen und männlichen Insekten) wurden in einem aus rostfreiem Stahl und Nylonnetz hergestellten Käfig (21 x 21 x 30 cm) freigelassen. Die zwei Küken wurden in den Käfig gegeben und die behandelten Flächen mit dem Nylonnetz in Kontakt gebracht. Nach 1 Minute wurde die Zahl der auf der behandelten Fläche angezogenen Stechmücken gezählt. Das gleiche Verfahren mit dem gleichen Käfig wurde bei unbehandelten Küken durchgeführt. Zwei Käfige wurden bei jeder Untersuchung verwendet. Die Untersuchung wurde fortgesetzt, bis die Abwehrwirkung (%) abnahm. Die Abwehrwirkung (%) wurde gemäß folgender Gleichung berechnet.

Abwehrwirkung (%) = 1 - Zahl der angezogenen Stechmücken bei behandelten Küken/ Zahl der angezogenen Stechmücken bei unbehandelten Küken x 100

Wenn die Abwehrwirkung (%) auf 70 % oder weniger vermindert wurde, wurde das Zählen abgebrochen. Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse.

Tabelle 2 Abwehrwirkung von Anopheles albimanus

Testbeispiel 2

Ein Küken, dessen abdominale Federn mit einem Haarschneider entfernt worden waren, wurde auf einem Holzbrett (7 x 15 cm) fixiert und 2.5 x 4 cm der abdominalen Haut exponiert. Eine Ethanollösung von jeder der Testverbindungen oder ein Gemisch davon (90 ul) wurde auf diesen Bereich aufgetragen. Die Konzentration betrug 1500 mg/m². Etwa fünfhundert erwachsene Stechmücken, die 6 bis 8 Tage nach dem Ausschlüpfen alt waren (Aedes aegypti: etwa gleiche Zahl an weiblichen und männlichen Insekten) wurden in einem aus rostfreiem Stahl und Nylonnetz hergestellten Käfig (21 x 21 x 30 cm) freigelassen. Die zwei Küken wurden in den Käfig gegeben und die behandelten Flächen mit dem Nylonnetz in Kontakt gebracht. Nach 2 Minuten wurde die Zahl der auf der behandelten Fläche angezogenen Stechmücken gezählt. Das gleiche Verfahren mit dem gleichen Käfig wurde bei unbehandelten Küken durchgeführt. Zwei Käfige wurden bei jeder Untersuchung verwendet. Die Untersuchung wurde fortgesetzt, bis die Abwehrwirkung (%) abnahm. Die Abwehrwirkung (%) wurde gemäß folgender Gleichung berechnet.

Abwehrwirkung (%) = 1 - Zahl der angezogenen Stechmücken bei behandelten Küken/ Zahl der angezogenen Stechmücken bei unbehandelten Küken x 100

Wenn die Abwehrwirkung (%) auf 70 % oder weniger vermindert wurde, wurde das Zählen abgebrochen. Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse.

Tabelle 3 Abwehrwirkung von Aedes aegypti


Anspruch[de]

1. Mittel zur Insektenabwehr, umfassend mindestens einen Träger und/oder ein anderes Mittel zur Insektenabwehr, und als Wirkstoff eine Monoterpendiolverbindung der Formel

in der R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; zusammen eine der folgenden Definitionen aufweisen:

(i) alle Reste R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; sind Wasserstoffatome,

(ii) R&sub1; ist ein Wasserstoffatom und R&sub2; und R&sub3; bilden zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung oder

(iii) R&sub2; ist ein Wasserstoffatom und R&sub1; und der Rest

zusammen bilden eine Isopropylidenbrücke, wobei in dem Fall die an das mit einem Stern markierte Kohlenstoffatom gebundene Hydroxylgruppe eine α-Konfiguration einnimmt.

2. Mittel zur Insektenabwehr nach Anspruch 1, in dem die Monoterpendiolverbindung eine Verbindung ist, in der alle Reste R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; Wasserstoffatome sind, sodaß die Monoterpendiolverbindung die Formel (Ia) aufweist.

3. Mittel zur Insektenabwehr nach Anspruch 2, in dem die Monoterpendiolverbindung 1R,2R,4R-p-Menthan-1,2-diol ist.

4. Mittel zur Insektenabwehr nach Anspruch 2, in dem die Monoterpendiolverbindung 1R,2R,45-p-Menthan-1,2-diol ist.

5. Mittel zur Insektenabwehr nach Anpruch 2, in dem die Monoterpendiolverbindung ein Gemisch aus 1R,2R,4R-p-Menthan-1,2-diol und 1R,2R,4S-p-Menthan- 1,2-diol ist.

6. Mittel zur Insektenabwehr nach Anspruch 1, in dem die Monoterpendiolverbindung eine Verbindung ist, in der R&sub1; ein Wasserstoffatom ist und R&sub2; und R&sub3; zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung bilden, sodaß die Monoterpendiolverbindung die Formel (Ib) aufweist.

7. Mittel zur Insektenabwehr nach Anspruch 6, in dem die Monoterpendiolverbindung 1S,3S,4R,6R-Caran-3,4-diol ist.

8. Mittel zur Insektenabwehr nach Anspruch 6, in dem die Monoterpendiolverbindung 1S,3R,4R,6R-Caran-3,4-diol ist.

9. Mittel zur Insektenabwehr nach Anspruch 6, in dem die Monoterpendiolverbindung 1S,3S,4S,6R-Caran-3,4-diol ist.

10. Mittel zur Insektenabwehr nach Anspruch 1, in dem die Monoterpendiolverbindung die Formel

aufweist, wobei die an das mit einem Stern markierte Kohlenstoffatom gebundene Hydroxylgruppe eine α-Konfiguration einnimmt; und die Isopropylidenbrücke eine β-Konfiguration einnimmt.

11. Mittel zur Verwendung bei der Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers zur Abwehr von Insekten, wobei das Mittel eine Verbindung der Formel (I), angegeben und definiert in Anspruch 1, und mindestens einen Träger und/oder ein anderes Mittel zur Insektenabwehr umfaßt.

12. Mittel zur Verwendung bei der Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers zur Abwehr von blutsaugenden Insekten, wobei das Mittel eine Verbindung der Formel (I), angegeben und definiert in Anspruch 1, und mindestens einen Träger und/oder ein anderes Mittel zur Insektenabwehr umfaßt.

13. Mittel, das zur Abwehr von Insekten von einem Menschen oder Tier fähig ist, wobei das Mittel nur für topische Anwendung geeignet ist und eine Verbindung der Formel (I), angegeben und definiert in Anspruch 1, und einen dermatologisch verträglichen Träger umfaßt.

14. Verbindung der Formel (I), angegeben und definiert in Anspruch 1, zur Verwendung bei der Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers zur Abwehr von Insekten.

15. Verbindung der Formel (I), angegeben und definiert in Anspruch 1, zur Verwendung bei der Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers zur Abwehr blutsaugender Insekten.

16. Verwendung mindestens einer Monoterpendiolverbindung der Formel (I), angegeben und definiert in Anspruch 1, zur Anwendung auf ein Material zum Bedecken der Haut eines Menschen oder Tiers, um so Insekten abzuwehren.

17. Verwendung eines Mittels zur Insektenabwehr nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Anwendung auf ein Material zum Bedecken der Haut eines Menschen oder Tiers, um so Insekten abzuwehren.

18. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), angegeben und definiert in Anspruch 1, zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers zur Abwehr von Insekten.

19. Verfahren zur Herstellung eines Mittels zur Insektenabwehr, umfassend das Mischen mindestens eines Wirkstoffs nach Anspruch 1 mit mindestens einem inerten Träger und/oder einem anderen Mittel zur Insektenabwehr.

20. Verfahren zur Insektenabwehr, umfassend:

(i) Aufbringen eines Mittels zur Insektenabwehr, umfassend als Wirkstoff mindestens eine Monoterpendiolverbindung der Formel (I), angegeben und definiert in Anspruch 1, auf ein geeignetes Grundmaterial, und

(ii) Aufbringen des Grundmaterials mit aufgebrachtem Insektenabwehrinittel direkt auf die Haut oder auf die Kleidung.







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