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Dokumentenidentifikation DE69319922T2 14.01.1999
EP-Veröffentlichungsnummer 0671975
Titel CHIRALE ADSORBENTIEN UND DEREN HERSTELLUNG, SOWIE VERBINDUNGEN AUF WELCHE DIE ADSORBETNTIEN SICH GRÜNDEN UND DIE HERSTELLUNG DIESER VERBINDUNGEN
Anmelder Eka Chemicals AB, Bohus, SE
Erfinder MÖLLER, Per, S-434 92 Kungsbacka, SE;
SANCHEZ, Domingo, S-448 50 Tollered, SE;
ALLENMARK, Stig, S-430 41 Kullavik, SE;
ANDERSSON, Shalini, S-583 47 Linköping, SE
Vertreter Vossius & Partner GbR, 81675 München
DE-Aktenzeichen 69319922
Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument En
EP-Anmeldetag 03.12.1993
EP-Aktenzeichen 949021695
WO-Anmeldetag 03.12.1993
PCT-Aktenzeichen SE9301050
WO-Veröffentlichungsnummer 9412275
WO-Veröffentlichungsdatum 09.06.1994
EP-Offenlegungsdatum 20.09.1995
EP date of grant 22.07.1998
Veröffentlichungstag im Patentblatt 14.01.1999
IPC-Hauptklasse B01J 20/26
IPC-Nebenklasse C08F 22/00   C07C 59/235   C07C 59/42   

Beschreibung[de]

Die vorliegende Erfindung betrifft neue chirale Adsorbentien sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Erfindung betrifft ebenfalls bestimmte neue Verbindungen, auf denen die chiralen Adsorbentien beruhen, sowie die Herstellung dieser neuen Verbindungen.

Optische Isomere lassen sich durch die Erzeugung von Diastereomeren unter Verwendung chiraler Reagentien, gefolgt von einer Trennung unter Anwendung von Flüssigchromatographie, Gaschromatographie oder Kristallisation, oder durch direkte chromatographische Trennung unter Verwendung von Systemen mit chiralen Phasen trennen. Das wachsende Interesse am Auftrennen pharmazeutischer Substanzen und Bestimmen ihrer optischen Reinheit hat einen erhöhten Bedarf an direkter chromatographischer Trennung von Enantiomeren nach sich gezogen. Diese Trennmethode verwendet entweder eine chirale selektive Substanz in der mobilen Phase oder eine chirale stationäre Phase. In den letzten Jahren hat die direkte chromatographische Trennung von Enantiomeren unter Verwendung chiraler stationärer Phasen große Aufmerksamkeit gefunden. Es wurde eine Reihe verschiedener chiraler Adsorbentien vorgeschlagen, jedoch haben nur wenige von ihnen, wie beispielsweise solche, die auf Cellulose-Derivaten oder derivatisierten Aminosäuren beruhen, überhaupt einen nennenswerten kommerziellen Erfolg in der präparativen Chromatographie gehabt. Dieses ist hauptsächlich auf die strengen Anforderungen zurückzuführen, die an die chiralen stationären Phasen gestellt werden, um für präparative Trennung, d. h. solche im großen Maßstab, hauptsächlich für die HPLC ("High Performance Liquid Chromatograhpy"-Hochleistungsflüssigchromatographie), geeignet zu sein. Bei diesen Trennungen müssen die Säulen aufweisen: eine hohe Enantioselektivität; hohe Kapazität, d. h. sie müssen den Zusatz relativ großer Mengen von Racemat erlauben; hohen Wirkungsgrad, d. h. sie müssen in dem Chromatogramm eine geringe Bandenverbreiterung ergeben; sowie hohe Vielseitigkeit, d. h. sie müssen die Trennung so vieler strukturell verschiedener Typen von chemischen Verbindungen wie möglich erlauben.

Nach der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, daß chirale stationäre Phasen auf der Basis von netzwerkpolymerisierten Derivaten von Dicarbonsäuren, Diaminen, Diolen oder Hydroxycarbonsäuren, die an einem festen Träger gebunden sind, durchaus den an solche Phasen gestellten Anforderungen zur Verwendung sowohl bei analytischen Trennungen als auch bei präparativen Trennungen genügen. Eines der Beispiele eines solchen Derivates ist Weinsäure als solche, die eine der weniger kostspieligen, optisch aktiven Ausgangsmaterialien ist, die gegenwärtig auf dem Markt verfügbar sind und die die vorliegende Erfindung in ihren verschiedenen Aspekten wirtschaftlich attraktiv macht.

Das erfindungsgemäße, optisch aktive Adsorbens ist gekennzeichnet durch ein an einem Träger kovalent gebundenes optisch aktives Netzwerkpolymer.

Das optisch aktive Netzwerkpolymer umfaßt optisch aktive Derivate von Dicarbonsäuren, Diaminen, Diolen oder Hydroxycarbonsäuren.

Jede funktionelle Gruppe der optisch aktiven Derivate von Dicarbonsäuren, Diaminen oder Diolen weist mindestens einen aliphatischen Kohlenwasserstoff-Rest mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen und mindestens eine endständige ungesättigte Bindung auf.

Derivate von Diolen sind aliphatische Ester, Carbonate oder Carbamate mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen in der Kohlenstoffkette und einer endständigen ungesättigten Bindung.

Derivate von Diaminen sind Amide, Carbamate und Harnstoff mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen in der Kohlenstoffkette und einer endständigen ungesättigten Bindung.

Derivate von Dicarbonsäuren sind Ester und Amide mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen in der Kohlenstoffkette und einer endständigen ungesättigten Bindung.

Die am meisten bevorzugten Derivate der Hydroxycarbonsäuren sind die Derivate der Weinsäure.

Beispiele für Verbindungen von Interesse sind:

D- oder L-Weinsäure;

(1R,2R)-(-)-1,2-Diaminocyclohexan;

(+)-2,2'-Diaminobinaphthyl-(1,1');

(1R,2R)-(-)-1,2-Cyclohexandiol;

(+)-(2R,3R)-1,45-Dimethoxy-2,3-butandiol;

D-(-)-Citramalsäure;

D-(+)-Maleinsäure.

Die Erfindung ist ausführlicher in den beigefügten Patentansprüchen festgelegt.

Nach einer der bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung beruhen die Adsorbentien auf netzwerkpolymerisierten Weinsäurederivaten, die an einem Träger gebunden sind, wie beispielsweise ein Silicagel (SiO&sub2;-Gel).

Wie auf dem Gebiet bekannt ist, können bestimmte, an Silicagel gebundene Weinsäurederivate als chirale stationäre Phasen verwendet werden. Derartige Phasen mit nichtpolymeren Derivaten, die an Silicagel gebunden sind (sogen. Bürstentyp), sowie eine Reihe von chiralen Anwendungen für derartige Weinsäurederivate wurden von W. Lindner und I. Hirschböck in J. Pharm. Biomed. Anal., 2 (1984) 183-189 beschrieben. Chirale stationäre Phasen auf der Grundlage eines einfachen nichtpolymeren Weinsäurederivates wurden auch von Y. Dobashi und S. Hara in J. Org. Chem., 52 (1987) 2490-2496 veröffentlicht. Die Vorteile des Weinsäurederivates als Teil einer Netzwerkpolymer-Phase wie in der vorliegenden Erfindung bestehen darin, daß auf dem Träger mehrere chirale Zentren erhalten werden, die zu einer erhöhten Kapazität führen, sowie darin, daß eine besser geschützte Trägeroberfläche erhalten wird. Bei einem Siliciumdioxid-Träger führt dies zu einer verringerten Zahl von zugänglichen freien Silanol- Gruppen, was eine Abnahme achiraler polarer Wechselwirkungen bedeutet, die die Enantioselektivität beeinträchtigen. Verstärkte Enantioselektivität wird ebenfalls erhalten mit einer Polymerphase im Vergleich zu einer solchen, die monomer ist, wahrscheinlich weil das Polymer eine dreidimensionale Struktur bilden kann, die chirale Kavitäten aufweisen kann.

Die Weinsäurederivate, die polymerisiert sind, sind von sich aus optisch aktive homochirale Derivate und enthalten mindestens zwei stereogene Zentren. Die Derivate lassen sich kennzeichnen durch die allgemeine Formel:

in der R&sub1; eine Gruppe RNH-, RO-, RR'N oder HO- bedeutet und R&sub2; eine Gruppe RNHCO-, RCO-, ROCO-, H- oder R- bedeutet, wobei R ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, ein Arylrest, ein Aralkylrest, eine Naphthylgruppe oder eine Anthrylgruppe ist und R' ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen ist, wobei die Derivate mindestens zwei Reste R&sub1; oder R&sub2; enthalten, die eine aliphatisch ungesättigte Bindung enthalten. R&sub1; und R&sub2; können eine oder mehrere chirale Zentren enthalten. Wenn R ein aliphatischer Kohlenwasserstoff-Rest ist, kann dieser ein Alkyl-, ein Cycloalkyl-, ein Alkenyl- oder ein Alkinylrest sein. R enthält dann geeigneterweise bis zu 10 Kohlenstoffatome und ist geeigneterweise ein Alkylrest oder Alkenylrest und vorzugsweise ein Alkenylrest. R kann ein Arylrest oder ein Aralkylrest sein. Diese Reste können 1, 2 oder 3 Ringe enthalten und unsubstituiert sein oder an dem Ring oder an den Ringen substituiert sein mit einem oder mehreren Substituenten. Beispiele für derartige Substituenten sind Alkylreste, Hydroxy-Gruppen, Halogene, Nitro-Gruppen und Alkenylreste. R ist geeigneterweise ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen. R&sub1; ist geeigneterweise eine Gruppe RNH-, RO- oder RR'N- und vorzugsweise eine Gruppe RNH-. R ist dann geeigneterweise eine Allyl-Gruppe, eine α-Phenylethyl-Gruppe oder eine Naphthyl-Gruppe und am meisten bevorzugt eine beliebige der zwei zuerst genannten. R&sub2; ist geeigneterweise eine Gruppe RNHCO-, RCO- oder H- und vorzugsweise eine Gruppe RNHCO- oder RCO-. R ist dann geeigneterweise eine Phenyl-, eine Allyl-, eine 3,5-Dinitrophenyl-, eine Naphthyl-, eine Methacryl-, eine α-Phenylethyl-, eine 3,5- Dimethylphenyl-, eine tert.-Butyl- oder eine Isopropyl- Gruppe. Vorzugsweise ist R eine Phenyl-, eine Allyl-, eine 3,5-Dinitrophenyl-, eine Naphthyl-, eine Methacryl- oder eine α-Phenylethyl-Gruppe. Die zwei Reste R&sub1; in den Derivaten sollten gleich sein und die zwei Reste R&sub2; sollten ebenfalls gleich sein.

Besonders geeignet sind Weinsäurederivate der Formel I, die sich kennzeichnen lassen durch die allgemeinen Formeln:

und

In Verbindungen der Formel Ia ist somit R&sub1; ein Allylamin-Rest, und in Verbindungen der Formel Ib ist R&sub1; ein Phenylethylamin-Rest und R&sub2; wie vorstehend festgelegt.

Verbindungen der Formel Ia schließen Diallylweinsäurediamid ein (R,R oder S,S), die kommerziell verfügbar sind, sowie Derivate davon. In Verbindungen der Formel Ia ist R&sub2; geeigneterweise eine Gruppe RNHCO-, RCO- oder H-, und R ist wie vorstehend definiert. R kann beispielsweise ein sperriger Alkylrest sein, wie beispielsweise Isopropyl oder tert.-Butyl, eine Benzyl-Gruppe, eine Phenyl-Gruppe, eine Naphthyl-Gruppe oder eine Anthryl-Gruppe, wobei etwaige Substituenten an dem aromatischen Ring beliebige von denen sein können, die vorstehend angegeben wurden. Am meisten bevorzugt ist für R&sub2; eine Gruppe RNHCO- oder RCO-, worin R einen Arylrest enthält, der gegebenenfalls substituiert ist.

Vorteilhaft enthalten die Verbindungen einen aromatischen Ring, da dann die π,π-Wechselwirkungen mit aromatischen Racematen erhalten werden, die in der Trennung Vorteile bieten können. Beispiele für spezielle, geeignete Reste R&sub2; für Verbindungen der Formel Ia sind: Phenylcarbamoyl; α- Phenylethylcarbamoyl; 3,5-Dimethylphenylcarbamoyl; Naphthylcarbamoyl; α-Naphthylethylcarbamoyl; Benzoyl und 3,5- Dinitrobenzoyl sowie 3,5-Dimethylbenzoyl.

Verbindungen der Formel Ia können mit Hilfe konventioneller Acylierungsreaktionen und Carbamoylierungsreaktionen hergestellt werden. Ester von Diallylweinsäurediamid lassen sich auf diese Weise durch Umsetzen des Diamids mit dem entsprechenden Säurechlorid oder Säureanhydrid herstellen. Geeigneterweise wird das Diamid in einem Lösungsmittel gelöst, das auch als eine Base wirkt, z. B. Pyridin, wonach das entsprechende Säurechlorid zugesetzt wird, geeigneterweise mindestens in einer äquimolaren Menge. Nach Beendigung der Reaktion, die bei Raumtemperatur ausgeführt werden kann, wird das erhaltene Produkt in konventioneller Weise verarbeitet, wie beispielsweise durch Extraktion, Evaporieren und Kristallisation. Carbamate des Diallylweinsäurediamids können durch Umsetzen des Amids mit dem entsprechenden Isocyanat hergestellt werden. Das Amid kann in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst werden, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, und mit dem Isocyanat in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Base, z. B. 4- Dimethylaminopyridin, oder einem Katalysator, z. B. einem Zinn-Salz umgesetzt werden. Die Reaktion wird geeigneterweise unter Refluxieren ausgeführt und das Produkt nach Beendigung der Reaktion durch konventionelle Bearbeitung isoliert.

Verbindungen der Formel Ib können aus dem Reaktionsprodukt eines Esters von R,R- oder S,S-Weinsäure wie beispielsweise Alkyltartrat, z. B. Dimethyltartrat, und einem optisch aktiven α-Phenylethylamin hergestellt werden. R&sub2; ist in den Verbindungen von Formel Ib geeigneterweise eine Gruppe RNHCO- oder RCO-, und R muß dann somit eine alipha tische Doppelbindung enthalten, vorzugsweise eine endständige Doppelbindung. Besonders geeignete Gruppen R&sub2; sind:

und

Verbindungen, die derartige Gruppen R&sub2; aufweisen, können nach bekannten Acylierungsreaktionen aus dem Anhydrid bzw. nach bekannten Carbamoylierungsreaktionen hergestellt werden. Bei der Herstellung von Verbindungen nach Formel Ib, wo R&sub2; ein Methacrylsäure-Rest ist, wird das Diamid mit Methacrylsäureanhydrid umgesetzt. Das Diamid kann in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst werden, wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder chloriertem Kohlenwasserstoff, und wird bei Raumtemperatur mit dem Diamid in Gegenwart einer Base umgesetzt, wie beispielsweise 4-Dimethylaminopyridin. Beim Herstellen von Verbindungen der Formel Ib, bei denen es sich um Carbamate handelt, kann das gleiche Vorgehen zur Anwendung gebracht werden, wie beim Herstellen von Carbamaten der Formel Ia.

Die polymerisierten Derivate sind kovalent an dem Trägermaterial gebunden, und das Netzwerkpolymerisat selbst können Homo- oder Copolymere der angegebenen Weinsäurederivate sein oder solche Polymere, die durch Hydrosilylierungsreaktionen hergestellt worden sind.

Der Träger kann ein organisches oder anorganisches Material sein. Beispiele für organische Träger sind Styrol- Divinylbenzol-Polymere. Beispiele für anorganische Träger sind Siliciumdioxid, Aluminiumoxid und Zirconiumoxid, die mit Silanen modifiziert sind. Die polymerisierten Derivate sind an organische Träger über eine C-C-Bindung und an anorganische Träger über eine Si-C- oder Si-O-Si-Bindung gebunden. Die Trägermaterialien sollten über eine hohe spezifische Oberfläche und über eine zufriedenstellende mechanische Stabilität verfügen. Die Oberfläche des Trägermaterials sollte eine reaktionsfähige funktionelle Gruppe enthalten, die entweder eine endständige Doppelbindung ent hält, eine Hydrosilyl-Gruppe oder die Silanol-Gruppe, so daß die Weinsäurederivate an den Träger gebunden werden können. Beispiele für geeignete Gruppen, die eine Doppelbindung enthalten, sind Vinyl-, Hexenyl-, Octenyl-, Acryl- und Methacryl-Gruppen. Diese Gruppen können wie auch die Hydrosilyl- Gruppen an die Oberfläche des Trägermaterials wie Siliciumdioxid nach bekannten oberflächenmodifizierenden Reaktionen gebunden werden. Strukturell etwas andere, geeignete, Hydrosilyl-modifizierte Siliciumdioxid-Oberflächen lassen sich schematisch folgendermaßen festlegen:

(Oberfläche I)
(Oberfläche II)
(Oberfläche III)

Die Oberflächen I und II sind durch Modifizieren einer Vinyl-Oberfläche mit 1,1,3,3-Tetramethyldisiloxan bzw. 1,1,4,4-Tetramethyldisilylethylen hergestellt worden. Oberfläche III ist durch Modifizieren von nichtderivatisiertem Siliciumdioxid mit 1,3,5,7-Tetramethylcyclotetrasiloxan hergestellt worden. Eine Variante von Oberfläche III kann unter Verwendung von 1,3,5,7-Tetravinyltetramethylcyclotetrasiloxan und Modifizieren der Siliciumdioxid-Oberfläche durch dessen Polymerisation hergestellt werden, was für die Schaffung einer optimalen Bedeckung der Oberfläche vorteilhaft ist.

Die erfindungsgemäßen, optisch aktiven Adsorbentien können durch Netzwerkpolymerisieren der Weinsäurederivate in Gegenwart von Trägermaterial hergestellt werden oder dadurch, daß zuerst die Derivate polymerisiert werden und danach das Netzwerkpolymer an dem Trägermaterial durch kovalente Bindung verankert wird.

Für bestimmte Aufgaben könnte es auch geeignet sein, die Weinsäurederivate nach der Formel I als Monomere für die Herstellung linearer Weinsäure-Polymere zu verwenden. In diesen Fällen wird die Polymerisation eines Weinsäurederivats, das zwei endständige ungesättigte Gruppen enthält, entweder durch radikalische Polymerisation oder unter Verwendung eines bifunktionellen Hydrosilans oder Hydrosiloxans ausgeführt.

Netzwerkpolymerisation der Weinsäurederivate, die entweder in der R,R-Form oder S,S-Form vorliegen können, kann durch radikalische Polymerisation oder durch eine Hydrosilylierungs-Polymerisationsreaktion ausgeführt werden. Die ursprüngliche Chiralität der Derivate wird bei der Polymerisation bewahrt. Die radikalische Polymerisation kann nach konventionellen Verfahren ausgeführt werden. Es wird dann von radikalbildenden Initiatoren Gebrauch gemacht, wie beispielsweise Azo-Verbindungen und Peroxide, von erhöhten Temperaturen von etwa 50ºC bis 150ºC und Reaktionszeiten von etwa 1 bis 24 Stunden. Die Polymerisation wird in einem organischen Lösungsmittel ausgeführt, wie beispielsweise Toluol, Chloroform oder Dioxan.

Polymerisation über Hydrosilylierung erfolgt unter Verwendung von Hydrosilanen oder Hydrosiloxanen. Geeignete Hydrosilane und Hydrosiloxane lassen sich festlegen durch die allgemeine Formel:

in der R ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder H ist oder eine Mischung davon; X ist (CH&sub2;)M oder O und Y ist R oder der Rest

-O-Si(R)&sub3;

und n ist eine ganze Zahl von 0 bis 3.000, M ist eine ganze Zahl von 0 bis 10. Die Polymerisation über Hydrosilylierung ist an sich bekannt und wurde z. B. beschrieben in J. Chromatogr., 594 (1992), 283 bis 290. Das darin offenbarte grundlegende Verfahren kann zur Herstellung der vorliegenden chiralen Adsorbentien angewendet werden. Die Reaktion wird geeigneterweise unter Verwendung eines Metall-Komplexes als Katalysator ausgeführt, beispielsweise eines Komplexes von Platin oder Rhodium, und zwar bei Temperaturen von etwa 50ºC bis 180ºC und am meisten bevorzugt oberhalb von 100ºC. Als Polymerisationsmedium werden Lösungsmittel verwendet, die gegenüber einer Hydrosilylierung inert sind. Beispiele für derartige Lösungsmittel sind: Toluol, Dioxan, Mischungen von Toluol und Dioxan, Chloroform, Tetrahydrofuran und Xylol. Da die Polymerisation über Hydrosilylierung eine relativ langsame Reaktion ist, können Zeiten von 1 bis zu etwa 48 Stunden erforderlich werden.

Radikalische Polymerisation wird in Gegenwart von Trägermaterial ausgeführt und ist am wirksamsten, wenn die Trägermaterialien eine Oberfläche des vorgenannten Styryl-, Methacryloyl-, Methacrylamid- oder Acrylamid-Typs aufweisen und auch die Weinsäurederivate diese Gruppen enthalten. Netzwerkpolymerisation über Hydrosilylierung wird jedoch bevorzugt. Diese Polymerisation zeigt eine hervorragende Wirksamkeit mit allen vorgenannten Oberflächentypen. Die Hydrosilane werden nicht nur in einem variierenden Umfang als Comonomere in die Polymerisate von Weinsäurederivaten einbezogen, sondern gewährleisten auch das Binden an das Trägermaterial. Netzwerkpolymerisation über Hydrosilylierung kann in Gegenwart von Trägermaterial oder in dessen Abwesenheit ausgeführt werden. Im letzteren Fall wird die Verankerung an der Trägeroberfläche dadurch ausgeführt, daß der Träger und das Polymer miteinander in Kontakt gebracht werden, was geeigneterweise dadurch erfolgt, daß das Trägermaterial direkt zu der Lösung des Polymers zugesetzt wird. Freie Hydrosilyl-Gruppen an dem Netzwerkpolymer binden sodann an der modifizierten Trägeroberfläche in Gegenwart von Katalysator und bei den erhöhten Temperaturen, die bei der Polymerisation zur Anwendung gelangen.

Geeigneterweise wird Gebrauch gemacht von 1 bis 30 umol monomerem Weinsäurederivat pro m² Trägeroberfläche sowie von 1 bis 30 umol Hydrosilan pro m² Trägeroberfläche. Selbstverständlich wird ein hoher Bedeckungsgrad in umol pro m² Siliciumdioxid angestrebt, und das vorliegende Verfahren kann einen zufriedenstellenden Bedeckungsgrad von mindestens etwa 0,70 umol/m² liefern.

Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls ein optisch aktives Adsorbens, das durch Netzwerkpolymerisation über Hydrosilylierung von Weinsäurederivaten der Formel I in Gegenwart eines Hydrosilans oder eines Hydrosiloxans und eines Trägermaterials, das so oberflächenmodifiziert ist, daß die Oberfläche eine reaktionsfähige, funktionelle Gruppe aufweist, die eine endständige Doppelbindung enthält oder eine Hydrosilyl-Gruppe ist, hergestellt wird und die Erfindung betrifft ebenfalls ein Adsorbens, das durch Netzwerkpolymerisation über Hydrosilylierung von Weinsäurederivaten der Formel I in Gegenwart eines Hydrosilans oder eines Hydrosiloxans hergestellt wird, wonach das Trägermaterial, das so oberflächenmodifiziert ist, daß die Oberfläche eine reaktionsfähige, funktionelle Gruppe aufweist, die entweder eine endständige Doppelbindung enthält oder eine Hydrosilyl-Gruppe ist, zu der erhaltenen Polymer-Lösung zugesetzt wird.

Die wie vorstehend hergestellten Produkte, d. h. die mit dem Polymerisat beschichteten Trägermaterialien, werden abfiltriert und mit Lösungsmittel gewaschen und getrocknet. Das Trocknen kann bei 80ºC bis 90ºC und geeigneterweise unter Vakuum ausgeführt werden. Die so hergestellten chiralen Adsorbentien können danach bekannterweise unter Druck in Chromatographiesäulen gepackt werden.

Wenn sie in der Chromatographie verwendet werden, verfügen die erfindungsgemäßen, chiralen Adsorbentien über hervorragende Eigenschaften in Bezug auf Vielseitigkeit, Enantioselektivität und Kapazität. Sie können zur direkten enantiomeren Trennung verwendet werden und eignen sich gut zur Verwendung in der HPLC. Die chiralen Adsorbentien können sowohl für analytische als auch präparative Aufgaben und zur Trennung einer sehr großen Zahl von Racematen variierender chemischer Konstitution mit sehr guter Selektivität verwendet werden. Beispiele für verschiedene Typen von racemischen, pharmazeutischen Substanzen, die unter Verwendung der erfindungsgemäßen chiralen Adsorbentien getrennt werden können, sind Benzodiazepinone, Benzothiadiazine, Dihydropyridine und Lactame.

Bei einigen der zur Herstellung der chiralen Adsorbentien verwendeten Weinsäurederivate handelt es sich um neue Verbindungen, und die Erfindung umfaßt auch solche neuen Verbindungen, die sich kennzeichnen lassen durch die Formel:

in der R&sub1; eine Gruppe RNH-, RO-, RR'N- oder HO- bedeutet und R&sub2; eine Gruppe RNHCO-, RCO-, ROCO-, H- oder R- bedeutet, wobei R ein aliphatischer Kohlenwasserstoff-Rest mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen ist, ein Arylrest, ein Aralkylrest oder ein polyaromatischer Rest ist und R' Wasserstoff ist oder ein Alkylrest mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wobei die Derivate, die mindestens zwei Reste R&sub1; oder R&sub2; enthalten, eine aliphatisch ungesättigte Bindung enthalten, wobei jedoch R&sub1; nicht eine Phenylethylamino-Gruppe ist, wenn R&sub2; H ist. Für die Reste R&sub1; und R&sub2;, R und R' entsprechen geeignete und bevorzugte Gruppen dem, was für die Derivate der Formel I bereits ausgeführt wurde.

Besonders bevorzugte Verbindungen sind solche mit den Formeln:

und

in denen R&sub2; eine Gruppe RNHCO-, RCO- oder R- ist, wobei R wie vorstehend definiert ist. Bei Verbindungen der Formel IIb ist R jedoch ein aliphatischer Kohlenwasserstoff-Rest mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen und enthält eine Doppelbindung. Geeignete und bevorzugte Verbindungen entsprechen ansonsten dem, was bereits für die Derivate der Formeln Ia und Ib ausgeführt wurde.

Die neuen Verbindungen können nach den allgemeinen Verfahren hergestellt werden, die vorstehend beschrieben wurden und nachfolgend noch detaillierter beschrieben werden.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden nichteinschränkenden Beispielen eingehender beschrieben. Sofern nicht anders angegeben, sind die Werte in Teilen und Prozent Gewichtsteile bzw. Gewichtsprozent.

Beispiel 1

Dieses Beispiel zeigt die Herstellung chiraler Weinsäurederivate.

1a) Herstellung von (+ )-N,N'-Bis-(α-phenylethyl)-L-Weinsäurediamid

Es wurde (+)-Dimethyl-L-tartrat (20,0 g, 0,112 Mol) in Methanol (200 ml) aufgelöst, wonach D(+)-α-Phenylethylamin (135 ml, 1,058 Mol) zugesetzt wurde. Die Lösung wurde für 3 Tage refluxiert. Die Methanol-Lösung wurde unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (2 l) aufgelöst. Die Dichlormethan-Phase wurde mit HCl (10%, 3 · 400 ml), NaHCO&sub3;-Lösung (5%, 2 · 200 ml) und Wasser (1 · 200 ml) extrahiert. Die Dichlormethan-Phase wurde mit Na&sub2;SO&sub4; (wasserfrei) getrocknet, wonach die Lösung unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft wurde. Der Rückstand wurde in Acetonitril zweimal (2 · 200 ml) umkristallisiert, wonach weiße Kristalle erhalten wurden (20,9 g, Ausbeute: 52%).

Das Produkt wurde analysiert und die folgenden Ergebnisse erhalten: Reinheit nach HPLC (220 nm): > 99%;

Schmelzpunkt: 131 bis 132ºC; [α]D²&sup5;: +16,0º (MeOH, c = 1,05);

H'NMR (60 MHz, DMSO-D&sub6; :δ: 1,40 (d, 6H); 4,27 (d, 2H); 4,99 (m, 2 H); 5,64 (d, 2H); 7,31 (m, 10H); 7,92 (d, 2H).

1b) Herstellung von O,O'-Dimethacryloyl-(+ )-N,N'-bis-(α-phenylethyl)-L-Weinsäurediamid

Es wurde (+)-N,N'-Bis-(α-phenylethyl)-L-Weinsäurediamid (14,0 g, 39,3 mMol) in Dioxan (280 ml) bei Raumtemperatur aufgelöst. Sodann wurden Methacrylsäureanhydrid (12,9 ml, 86,5 mMol) und 4-Dimethylaminopyridin (10,6 g, 86,5 mMol) zugesetzt. Die Lösung ließ man bei Raumtemperatur für 4 Stunden rühren. Die Dioxan-Lösung wurde bei 30ºC unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (350 ml) aufgelöst. Die Dichlormethan-Phase wurde mit HCl (10%, 3 · 200 ml); NaHCO&sub3;-Lösung (1 · 200 ml, 5%) und Wasser (1 · 200 ml) extrahiert. Die Dichlormethan-Phase wurde mit Na&sub2;SO&sub4; (wasserfrei) getrocknet und danach bei 30ºC unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft. Es wurden 20,9 g Produkt als ein Öl erhalten. Dieses Öl wurde durch präparative Flüssigchromatographie gereinigt: Säule: 5 · 25 cm mit Kromasil®-C18, 16 um. Nach dieser Reinigung wurde ein weißes kristallines Produkt (11,5 g, Ausbeute: 60%) erhalten.

Das Produkt wurde analysiert und die folgenden Ergebnisse erhalten: Reinheit nach HPLC (220 nm): > 99%;

Schmelzpunkt: 129-130ºC; [α]D²&sup5;: +60,4º (MeOH, c = 1,0); H'NMR (60 MHz, CDCl&sub3;): δ: 1,43 (d, 6H); 1,92 (S, 6H); 5,06 (m, 2H); 5,70 (m, 4H); 6,16 (S, 2H); 6,51 (6m, 2H); 7,24 (m, 10H).

1c) Herstellung von O,O'-Di-(allylcarbamoyl)-(+)-N,N'-bis(α- phenylethyl)-L-Weinsäurediamid

Es wurde (+)-N,N'-Bis-(α-phenylethyl)-L-Weinsäurediamid (10,0 g, 28,0 mMol) in Tetrahydrofuran (300 ml) aufgelöst. Sodann wurden 4-Dimethylaminopyridin (7,9 g, 64,6 mMol) und Allylisocyanat (11,4 ml, 129 mMol) zugesetzt. Die Lösung wurde unter Rühren für 24 Stunden refluxiert. Das Produkt, das in Tetrahydrofuran nach 24 Stunden ausfiel, wurde filtriert und mit Tetrahydrofuran und Petrolether (Siedepunkt 30-40ºC) gewaschen. Es wurden 12,9 g weißes kristallines Produkt erhalten. Das Produkt wurde in Dimethylformamid (30 ml) umkristallisiert, filtriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Nach dem Umkristallisieren wurden 11,0 g Produkt (Ausbeute: 75%) erhalten.

Das Produkt wurde analysiert und die folgenden Ergebnisse erhalten: Reinheit nach HPLC (220 nm): > 99%;

Schmelzpunkt: 225ºC; [α]D²&sup5;: +7,6º (DMSO, c = 1,02); H'NMR (400 MHz, DMSO-D&sub6;):δ: 1,38 (d, 6H); 3,61 (m, 4H); 4,93 (m, 2H); 5,04 (d, 2H); 5,13 (d, 2H); 5,51 (s, 2H); 5,75 (m, 2H); 7,23 (m, 10H); 7,37 (t, 2H); 8,03 (d, 2H).

1d) Herstellung von O,O'-Di-(3,5-dinitrobenzoyl)-N,N'-diallyl-L-Weinsäurediamid

Es wurde N,N'-Diallyl-L-Weinsäurediamid (14,6 g, 63,95 mMol) in Pyridin (50 ml) aufgelöst. Sodann wurde unter Kühlen mit Eis 3,5-Dinitrobenzoylchlorid (30,18 g, 130,9 mMol) zugesetzt. Die Lösung ließ man für 3 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Die Pyridin-Lösung wurde mit Dichlormethan versetzt (1,0 l), wonach die Dichlormethan- Phase mit HCl (10%, 3 · 300 ml); NaHCO&sub3; (5%, 2 · 200 ml) und Wasser (1 · 200 ml) extrahiert wurde. Die Dichlormethan- Phase wurde mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und bis zur Trockene eingedampft. Es wurde ein gelblich-weißer kristalliner Rückstand erhalten. Der Rückstand wurde in Dimethylformamid (70 ml) umkristallisiert und ein weißes kristallines Produkt erhalten (32,0 g, Ausbeute: 81%).

Das Produkt wurde analysiert und die folgenden Ergebnisse erhalten: Reinheit nach HPLC (220 nm): > 99%;

Schmelzpunkt: 232-233ºC; [α]D²&sup5;: -75º (DMSO, c = 1,02); H' NMR (60 MHz, DMSO-D&sub6;):δ: 3,71 (m, 4H); 4,94 (m, 4H); 5,65 (m, 2H); 5,99 (S, 2H); 8,85 (d, 2H); 9,0 (m, 6H).

1e) Herstellung von O,O'-Di((R)-α-phenylethyl)-carbamoyl- N,N'-diallyl-L-Weinsäurediamid

Es wurde N,N'-Diallyl-L-Weinsäurediamid (4,6 g, 20 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) unter Rühren aufgelöst. Danach wurden 4 Tropfen Triethylamin zugesetzt und tropfenweise (+)-Phenylethylisocyanat (6,8 ml, 48 mMol) zugegeben. Nachdem die Gesamtmenge des Isocyanats zugesetzt worden ist, wurde das Reaktionsgemisch für 36 Stunden refluxiert. Die Reaktionslösung wurde eingedampft und der Rückstand in Dichlormethan aufgelöst und mit verdünnter H&sub2;SO&sub4;, NaHCO&sub3;-Lösung und H&sub2;O extrahiert. Die organische Phase wurde mit MgSO&sub4; getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Dimethylformamid/Methanol-Gemisch umkristallisiert. Es wurden weiße Nadeln erhalten, und die Ausbeute betrug 54%.

Das Produkt wurde analysiert und die folgenden Ergebnisse erhalten: Schmelzpunkt: 268,6-269,7ºC; [α]D²&sup5;: +20º (DMSO, c = 1); H'NMR (400 MHz, DMSO-D&sub6;):δ: 1,36 (d, 6H); 3,64 (m, 4H); 4,62 (m, 2H); 4,92 (d, 2H); 5,05 (d, 2H); 5,34 (S, 2H); 5,68 (m, 2H); 7,29 (m, 10H); 7,69 (d, 2H); 7,94 (m, 2H).

1f) Herstellung von O,O'-Dibenzoyl-N,N'-diallyl-L-Weinsäurediamid

Es wurde N,N'-Diallyl-L-Weinsäurediamid (1 g) in Pyridin (4 ml) aufgelöst und die Lösung bei etwa 5ºC rühren gelassen. Es wurde tropfenweise Benzoylchlorid (1,26 g) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch ließ man danach für etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur rühren, wonach Dichlormethan (50 ml) zugesetzt wurde. Die organische Phase wurde mit 1 molarer H&sub2;SO&sub4;, Wasser, gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung und Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Dichlormethan wurde abgedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Aceton und Hexan umkristallisiert.

Das Produkt wurde analysiert und die folgenden Ergebnisse erhalten: Schmelzpunkt: 200-201ºC; [α]D²&sup0; : -120º + 2º (c = 0,5 in Aceton); H'NMR (60 MHz, DMSO-D&sub6;):δ: 3,68 (4H, m) ; 4,92 (4H, m); 5,58 (2H, m); 5,84 (2H, s); 7,64 (6H, m); 8,08 (4H, m); 8,64 (2H, t).

1g) Herstellung von O,O'-Diphenylcarbamoyl-N,N'-Diallyl-L- Weinsäurediamid

Es wurde N,N'-Diallyl-L-Weinsäurediamid (4,6 g, 20 mMol) in 150 ml wasserfreiem CHCl&sub3; suspendiert. Unter Rühren wurden 4 Tropfen Triethylamin zugesetzt. Das Gemisch wurde refluxiert, bis das Diamid aufgelöst war. Danach wurde dem Gemisch tropfenweise Phenylisocyanat (5,2 ml, 48 nMol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren für 12 Stunden refluxiert. Die gekühlte Lösung wurde mit 50 ml 1 molarer H&sub2;SO&sub4;, 50 ml gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung und 2 · 50 ml H&sub2;O extrahiert. Die organische Phase wurde mit MgSO&sub4; getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Methanol umkristallisiert. Es wurden weiße Nadeln erhalten, und die Ausbeute betrug 82%.

Das Produkt wurde analysiert und die folgenden Ergebnisse erhalten: Schmelzpunkt: 253,2 bis 255ºC; [α]D²&sup0;: -83,4º (c = 0,5 in DMSO); [α]D²&sup0; : -60,8º (c = 1,0 in THF); H'NMR (60 MHz, DMSO-D&sub6;):δ: 3,72 (4H, m); 5,04 (4H, m); 5,62 (2H, s) ; 5,76 (2H, m); 6,92 (2H, m); 7,00 (2H, m); 7,28 (4H, m); 7,46 (4H, m); 8,30 (2H, t).

1h) Herstellung von O,O'-Dinaphthylcarbamoyl-N,N'-diallyl-L- Weinsäurediamid

Es wurde N,N'-Diallyl-L-Weinsäurediamid (0,46 g, 2 mMol) in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgelöst. Es wurde 1 Tropfen Triethylamin zugesetzt. Danach wurde tropfenweise 1 Naphthylisocyanat (0,69 ml, 4,8 mMol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 36 Stunden refluxiert. Es wurde ein dicker rotweißer Niederschlag erhalten und abfiltriert, mit 50 ml Methanol gewaschen und aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Methanol umkristallisiert. Es wurden weiße Nadeln erhalten, und die Ausbeute betrug 33%.

Das Produkt wurde analysiert und die folgenden Ergebnisse erhalten: [α]D²&sup5;: -24º (DMSO, c = 1); H'NMR (400 MHz, DMSO-D&sub6;):δ: 3,82 (m, 4H); 5,03 (d, 2H); 5,21 (d, 2H); 5,65 (s, 2H); 5,82 (m, 2H); 7,54 (m, 8H); 7,77 (m, 2H); 7,92 (m, 2H); 7,92 (m, 2H); 8,07 (m, 2H); 8,36 (t, 2H); 9,63 (m, 2H).

Beispiel 2

Dieses Beispiel veranschaulicht die Oberflächenmodifikation eines Original-Trägermaterials für die Einführung funktioneller Gruppen.

I. Oberflächenmodifikation für die Einführung einer funktionellen Gruppe, die eine endständige Doppelbindung enthält

In 50 ml Dichlormethan wurden aufgeschlämmt: 10 g Kromasil®, ein Siliciumdioxid-Material, hergestellt von Eka Nobel AB, Schweden, mit einer mittleren Teilchengröße von 5 um, einer Fläche von 256 m²/g und einem mittleren Porendurchmesser von 150 Å. Sodann wurden Monochlorsilan (8 umol/m² SiO&sub2;) und Pyridin (8 umol/m²) zugesetzt. Die Lösung wurde in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren für 24 Stunden refluxiert. Danach wurde die Lösung filtriert und das derivatisierte Siliciumdioxid mit Dichlormethan, Tetrahydrofuran und Methanol gewaschen. Das oberflächenmodifizierte Siliciumdioxid-Material wurde sodann für 24 Stunden bei 80-90ºC getrocknet. Für die Oberflächenmodifikation entsprechend der vorstehenden Ausführung wurden die folgenden verschiedenen Monochlorsilane verwendet:

Dimethylvinylchlorsilan,

Trivinylchlorsilan,

m,p-Styrylethyldimethylchlorsilan,

6-Hex-1-enyldimethylchlorsilan,

7-Oct-1-enyldimethylchlorsilan,

3-Methacryloxypropyldimethylchlorsilan.

Es wurde auch ein anderes Verfahren zum Einführen von Vinyl-Gruppen auf die Oberfläche verwendet. Zum Modifizieren des gleichen Siliciumdioxid-Materials wie vorstehend wurde Vinyl-enthaltendes, cyclisches Tetrasiloxan verwendet. Das Siliciumdioxid-Material (10 g) wurde in 50 ml Toluol aufgeschlämmt. Danach wurden Tetravinyltetramethylcyclotetrasiloxan (8,0 umol/m² SiO&sub2;) und Trifluormethansulfonsäure (10 mg, katalytische Menge) zugesetzt. Die Lösung wurde für 18 Stunden unter Rühren und Stickstoffatmosphäre refluxiert. Die Lösung wurde danach filtriert und das derivatisierte Siliciumdioxid mit Dichlormethan, Tetrahydrofuran und Methanol gewaschen. Danach wurde das oberflächenmodifizierte Siliciumdioxid-Material, mit polymerer Vinyl-Oberfläche, für 24 Stunden bei 80-90ºC getrocknet.

II. Oberflächenmodifikation zur Einführung einer Hydrosilyl- Gruppe

IIa) Es wurden 5 g des Siliciumdioxid-Materials Kromasil®, das mit Vinyldimethylchlorsilan oberflächenmodifiziert worden war, in 25 ml Chloroform suspendiert, wonach eine H&sub2;PtCl&sub6;-Lösung (0,15 ml, Konzentration: 55 mg/ml Isopropanol)- zugesetzt wurde. Danach wurde 1,1,3,3-Tetramethyldisiloxan (8,0 umol/m² SiO&sub2;) zugegeben. Die Lösung wurde in Stickstoffatmosphäre für 18 Stunden refluxiert. Das derivatisierte Siliciumdioxid wurde gewaschen und danach wie vorstehend getrocknet. Dieses Verfahren ergab einen Bedeckungsgrad in Bezug auf Hydrosilan von 1,72 umol/m² SiO&sub2;. δC: 2,0%.

IIb) In der gleichen Weise wie unter IIa wurde eine Oberflächenmodifikation ausgeführt, jedoch mit dem Unterschied, daß Toluol anstelle von Chloroform verwendet wurde und das Silan-Reagens 1,1,4,4-Tetramethyldisilylethylen war. Der Bedeckungsgrad in Bezug auf Hydrosilan betrug 1,64 umol und δC: 2,35%.

IIc) In dieser Ausführungsart war das Grundmaterial nichtmodifiziertes Kromasil®. Es wurden 5,0 g des Siliciumdioxid-Materials in 25 ml Toluol aufgeschlämmt. Danach wurden 1,3,5,7-Tetramethylcyclotetrasiloxan (8,0 umol/m² SiO&sub2; = 2,50 ml) und Trifluormethansulfonsäure (10 mg) zugesetzt. Die Lösung wurde in Stickstoffatmosphäre für 18 Stunden refluxiert. Der Bedeckungsgrad betrug 8,80 umol/m² SiO&sub2;, δC: 2,35%.

Beispiel 3

Das folgende Beispiel veranschaulicht die Polymerisation über Hydrosilylierungspolymerisation von Weinsäurederivaten auf Siliciumdioxid-Trägern. Das Siliciumdioxid- Material war in allen Fällen Kromasil®.

a) Es wurden 5,0 g Siliciumdioxid-Material, modi fiziert mit Vinyl, in 30 ml eines 1 : 1-Gemisches von Toluol und Dioxan suspendiert, wonach eine H&sub2;PtCl&sub6;-Lösung (0,10 ml, Konzentration: 60 mg/ml Isopropanol) zugesetzt wurde. Danach wurde Polymethylhydrosiloxan (MW 360-420, 2,8 ml) zugegeben. Die Lösung wurde unter Stickstoffatmosphäre für 2 Stunden refluxiert. Danach wurde O,O'-Dibenzoyl-N,N'-diallyl-L-Weinsäurediamaid (10 mMol) zugesetzt. Die Lösung wurde für weitere 18 Stunden in Stickstoffatmosphäre refluxiert. Das so behandelte Siliciumdioxid-Material wurde abfiltriert und mit Dioxan, Acetonitril und Tetrahydrofuran gewaschen. Das Material wurde danach bei 90ºC unter Vakuum für 24 Stunden getrocknet.

Eine Elementaranalyse ergab in Gewichtsprozent: C:

16,15% (δD: 11,5%); N: 0,38% (0,56 umol/m² (in Bezug auf Dibenzoyldiallyl-Weinsäurediamid).

b) Es wurde O,O'-(1-Naphthoyl)-N,N'-diallyl-L-Weinsäurediamid (8,9 mMol, 4,79 g) in Toluol:Dioxan (1 : 1, 45 ml) aufgelöst, wonach eine H&sub2;PtCl&sub6;-Lösung (0,15 ml, Konzentration: 55 mg/ml Isopropanol) sowie Tetrakis(dimethylsiloxy)silan (6,7 mMol, 2,50 ml) zugegeben wurden. Die Lösung wurde in Stickstoffatmosphäre für 24 Stunden refluxiert. Danach wurden 5,0 g Trägermaterial (Kromasil®, modifiziert mit Vinyl) der Lösung zugegeben. Die Reaktion wurde für weitere 24 Stunden unter Stickstoff refluxierend ausgeführt. Das Produkt wurde filtriert und mit Tetrahydrofuran, Toluol und Dichlormethan gewaschen und bei 90ºC unter Vakuum für 24 Stunden getrocknet. Eine Analyse des Gehaltes von Kohlenstoff und Stickstoff ergab 9,1 bzw. 0,30 Gewichtsprozent, was 0,44 umol/m² SiO&sub2; entspricht.

c) Es wurden 5,0 g Trägermaterial (Kromasil®, modifiziert mit Vinyl) in 45 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Danach wurde H&sub2;PtCl&sub6; (0,15 ml, Konzentration: 55 mg/ml Isopropanol), Tetrakis(dimethylsiloxy)-silan (7,5 mMol, 2,8 ml) und O,O'-Diphenylcarbamoyl-N,N'-diallyl-L-Weinsäurediamid (10,25 umol, 4,8 g) zugesetzt. Die Lösung wurde in einen Autoklav gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 125ºC für 18 Stunden unter Stickstoffatmosphäre gelassen. Das Produkt wurde abfiltriert und mit Dimethylformamid und Tetrahydrofuran gewaschen. Eine Analyse des Gehalts von Kohlenstoff und Stickstoff ergab 12,1 bzw. 0,95 Gewichtsprozent, was 0,72 umol/m² SiO&sub2; entspricht.

d) Es wurde O,O'-Dibenzoyl-N,N'-diallyl-L-Weinsäurediamid (10, 0 mMol, 4, 36 g) in Toluol:Dioxan (1 : 1, 30 ml) aufgelöst, wonach eine Lösung von H&sub2;PtCl&sub6; (0,15 ml, Konzentration: 55 mg/ml Isopropanol) zugesetzt wurde. Danach wurde Tetrakis(dimethylsiloxy)-silan (7,5 mMol, 2,8 ml) zugegeben. Die Lösung wurde in Stickstoffatmosphäre für 24 Stunden refluxiert. Danach wurden 5,0 g Trägermaterial (Kromasil®, modifiziert mit Vinyl) der Lösung zugegeben. Die Reaktion wurde für weitere 24 Stunden in Stickstoffatmosphäre refluxierend ausgeführt. Das Produkt wurde filtriert und mit Tetrahydrofuran, Toluol und Dichlormethan gewaschen und für 24 Stunden bei 90ºC unter Vakuum getrocknet. Eine Analyse des Gehaltes von Kohlenstoff und Stickstoff ergab 11,85 Gewichtsprozent bzw. 0,50 Gewichtsprozent, was 0,76 umol/m² SiO&sub2; entspricht.

Beispiel 4

Dieses Beispiel veranschaulicht die Chromatographie unter Verwendung einer erfindungsgemäßen chiralen stationären Phase.

Nach einem konventionellen Slurry-Verfahren wurde Siliciumdioxid-Material mit Netzwerk-polymerisiertem Weinsäurederivat nach Beispiel 3d) in eine HPLC-Säule aus rostfreiem Stahl (4,6 mm · 250 mm) gepackt. Es wurde die Enantioselektivität für eine Reihe von Test-Racematen untersucht. Die Test-Racemate waren pharmazeutische Präparate, die in der nachfolgenden Tabelle mit ihren eingetragenen Warenzeichen und einer Angabe des Strukturtyps oder der chemischen oder generischen Bezeichnung angegeben werden. Die Enantioselektivität wird angegeben als α, das ein Maß für das Verhältnis zwischen den Kapazitätsfaktoren der Enantiomere ist.

k'&sub1; = (t&sub1; - t&sub0;)/t&sub0;; k'&sub2; = (t&sub2; - t&sub0;)/t&sub0;; α = k'&sub2;/k'&sub1;

worin sind:

t&sub1; bzw. t&sub2; die Retentionszeiten für als erste bzw. letzte eluierte Enantiomere; t&sub0; Retentionszeit für nichtverzögerte Verbindung, k'&sub1; bzw. k'&sub2; = die Kapazitätsfaktoren für als erste bzw. letzte eluierte Enantiomere.

Die mit einem Buchstaben bezeichneten mobilen Phasen sind:

A = Hexan: Isopropanol(90/10)

B = Hexan: Isopropanol(95/5)

C = Hexan: Isopropanol(98/2)

D = Hexan: Isopropanol(99/1)

E = Hexan: Dioxan (95/5)

F = Hexan: Isopropanol:Trifluoressigsäure (99,4/0,5/0,1)

G = Hexan: Isopropanol:Trifluoressigsäure (94,9/5/0,1)

H = Hexan: Isopropanol:Trifluoressigsäure (96,9/3/0,1)

I = Hexan: Isopropanol (99,5/0,5)

K = Dichlormethan: Ethanol:Trifluoressigsäure (97,9/2/0,1)

Die Mischungsverhältnisse sind in Volumenprozent angegeben.

Wie aus den in der Tabelle angegebenen Ergebnissen ersichtlich wird, zeigen diese chiralen stationären Phasen, die auf Netzwerkpolymeren von Weinsäurederivaten beruhen, eine allgemeine Enantioselektivität für die meisten Arten von pharmazeutischen Substanzen.


Anspruch[de]

1. Optisch aktives Adsorbens, gekennzeichnet durch ein an einem Träger kovalent gebundenes optisch aktives Netzwerkpolymer.

2. Optisch aktives Adsorbens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das optisch aktive Netzwerkpolymer optisch aktive Derivate von Dicarbonsäuren, Diaminen, Diolen oder Hydroxycarbonsäuren umfaßt.

3. Optisch aktives Adsorbens nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß jede funktionelle Gruppe der optisch aktiven Derivate von Dicarbonsäuren, Diaminen und Diolen mindestens einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen und mindestens eine endständige ungesättigte Bindung aufweist.

4. Optisch aktives Adsorbens nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydroxycarbonsäurederivat ein netzwerkpolymerisiertes Weinsäurederivat der allgemeinen Formel ist:

in der R&sub1; eine Gruppe RNH-, RO-, RR'N oder HO- bedeutet und R&sub2; eine Gruppe RNHCO-, RCO-, ROCO-, R- oder H- bedeutet, wobei R ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, ein Arylrest, ein Aralkylrest, eine Naphthylgruppe oder eine Anthrylgruppe ist und R' ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen ist, wobei die Derivate mindestens zwei Reste R&sub1; oder R&sub2; enthalten, die eine aliphatisch ungesättigte Bindung enthalten, und wobei die netzwerkpolymerisierten Weinsäurederivate kovalent an die Oberfläche eines festen Trägermaterials gebunden sind.

5. Adsorbens nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Weinsäurederivate die allgemeine Formel haben:

in der R&sub2; eine Gruppe RNHCO-, RCO- oder H bedeutet und R einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest, einen Aralkylrest, eine Naphthylgruppe oder eine Anthrylruppe bedeutet.

6. Adsorbens nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R eine substituierte oder nichtsubstituierte Aryl-, Aralkyl-, Naphthyl- oder Anthrylgruppe ist.

7. Adsorbens nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Weinsäurederivate die allgemeine Formel haben:

in der R&sub2; eine Gruppe RNHCO- oder RCO- bedeutet, wobei R einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen bedeutet, der eine aliphatische Doppelbindung enthält.

8. Adsorbens nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub2; die Gruppe

ist.

9. Adsorbens nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das feste Trägermaterial Siliziumdioxid ist.

10. Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Adsorbens, dadurch gekennzeichnet, daß Weinsäurederivate nach Anspruch 4 durch radikalische Polymerisation oder über Hydrosilylierung in Gegenwart von festem Trägermaterial einer Netzwerkpolymerisation unterzogen werden.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Derivate über Hydrosilylierung in Gegenwart von Hydrosilanen oder Hydrosiloxanen der allgemeinen Formel

in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder H oder ein Gemisch davon bedeutet; X (CH&sub2;)m oder O ist; und Y R oder die Gruppe -O-Si(R)&sub3; ist; n eine ganze Zahl von 0 bis 3000 ist und m eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist, polymerisiert werden.

12. Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Adsorbens, dadurch gekennzeichnet, daß Weinsäurederivate nach Anspruch 4 einer Netzwerkpolymerisation über Hydro silylierung in Gegenwart eines Hydrosilans oder Hydrosiloxans der allgemeinen Formel nach Anspruch 11 unterzogen werden und das erhaltene Netzwerkpolymer danach in Gegenwart eines Katalysators und bei Polymerisationstemperatur an der Oberfläche des festen Trägermaterials verankert wird.

13. Optisch aktives Adsorbens, erhältlich durch radikalische Polymerisation oder Polymerisation über Hydrosilylierung von Weinsäurederivaten nach Anspruch 4 in Gegenwart eines festen Trägermaterials.

14. Optisch aktives Adsorbens nach Anspruch 13, erhältlich durch Hydrosilylierungspolymerisation.

15. Optisch aktives Adsorbens nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Weinsäurederivat die allgemeine Formel Ia hat, in der R&sub2; eine Gruppe RNHCO-, RCO- oder H ist und R einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest, einen Aralkylrest, eine Naphthylgruppe oder eine Anthrylgruppe bedeutet.

16. Optisch aktives Adsorbens nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Weinsäurederivat die allgemeine Formel Ib hat, in der R&sub2; eine Gruppe RNHCO- oder RCO bedeutet, wobei R ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen ist, der eine aliphatische Doppelbindung enthält.

17. Optisch aktives Adsorbens, erhältlich durch Netzwerkpolymerisation über Hydrosilylierung eines Weinsäurederivats nach Anspruch 4 in Gegenwart eines Hydrosilans oder eines Hydrosiloxans der allgemeinen Formel nach Anspruch 11, gefolgt von Verankern des erhaltenen Netzwerkpolymers an der Oberfläche eines festen Trägermaterials in Gegenwart eines Katalysators und bei Polymerisationstemperatur.

18. Netzwerkpolymer, erhältlich durch Polymerisation über Hydrosilylierung eines Weinsäurederivats nach Anspruch 4 in Gegenwart eines Hydrosilans oder eines Hydrosiloxans der allgemeinen Formel nach Anspruch 11.

19. Verwendung eines optisch aktiven Adsorbens nach einem der Ansprüche 1 bis 9 und 13 bis 17 zur chromatographischen Enantiomeren-Trennung von racemischen Gemischen.

20. Weinsäurederivate, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel:

in der R&sub1; eine Gruppe RNH-, RO-, RR' N oder HO- bedeutet und R&sub2; eine Gruppe RNHCO-, RCO-, ROCO-, R- oder H- bedeutet, wobei R ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, ein Arylrest, ein Aralkylrest eine Naphthylgruppe oder eine Anthrylgruppe ist und R' Wasserstoff oder ein Alkyl-Rest mit bis zu 7 Kohlenstoff-Atomen ist, wobei die Derivate, die mindestens zwei Reste R&sub1; oder R&sub2; enthalten, eine aliphatisch ungesättigte Bindung enthalten, wobei R&sub1; jedoch kein Phenylethylaminorest ist, wenn R&sub2; H ist.

21. Weinsäurederivate nach Anspruch 20, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel:

in der R&sub2; eine Gruppe RNHCO- oder RCO- bedeutet, wobei R einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest, einen Aralkylrest, eine Naphthylgruppe oder eine Anthrylgruppe bedeutet.

22. Weinsäurederivate nach Anspruch 20, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel:

in der R&sub2; eine Gruppe RNHCO- oder RCO- bedeutet, wobei R einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen bedeutet, der eine aliphatische Doppelbindung enthält.

23. Verfahren zur Herstellung von Weinsäurederivaten nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß ein optisch aktives Diallylweinsäurediamid gemäß bekannten Acylierungsreaktionen mit dem entsprechenden Säurechlorid oder Säureanhydrid umgesetzt wird oder gemäß bekannten Carbamoylierungsreaktionen mit dem entsprechenden Isocyanat umgesetzt wird.

24. Verfahren zur Herstellung von Weinsäurederivaten nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß das Reaktionsprodukt des optisch aktiven Alkyltartrats und optisch aktiven α-Phenylethylamins gemäß bekannten Acylierungsreaktionen mit dem entsprechenden Säureanhydrid umgesetzt wird oder gemäß bekannten Carbamoylierungsreaktionen mit dem entsprechenden Isocyanat umgesetzt wird.







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