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Dokumentenidentifikation DE69227478T2 02.06.1999
EP-Veröffentlichungsnummer 0508900
Titel Neue Steroidderivate vom Typ Pregna-1,4-diene-3,20-dion, ihre Herstellung und Verwendung zur Herstellung der substituierten 16,17-Methylendioxyderivate und neuen Zwischenprodukten
Anmelder Hoechst Marion Roussel, Puteaux, FR
Erfinder Devocelle, Luc, F-95210 Saint Gratien, FR;
Mackiewicz, Philippe, F-93190 Livry Gargan, FR
Vertreter Zumstein & Klingseisen, 80331 München
DE-Aktenzeichen 69227478
Vertragsstaaten CH, DE, FR, GB, IT, LI, NL, SE
Sprache des Dokument Fr
EP-Anmeldetag 09.04.1992
EP-Aktenzeichen 924010028
EP-Offenlegungsdatum 14.10.1992
EP date of grant 04.11.1998
Veröffentlichungstag im Patentblatt 02.06.1999
IPC-Hauptklasse C07J 71/00
IPC-Nebenklasse C07J 5/00   

Beschreibung[de]

Die vorliegende Erfindung hat die Herstellung von Steroidderivaten vom Typ Pregna- 1,4-dien-3,20-dion sowie Zwischenprodukte zum Gegenstand.

So hat die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (V) zum Gegenstand:

in der die wellenförmig dargestellte Bindung die Existenz zweier Isomeren veranschaulicht,

wobei die Verbindung in Form eines Gemischs dieser Isomeren vorliegt, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (II):

in der R ein Wasserstoffatom, einen Acylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxycarbonyl- oder Arylalkoxycarbonylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Alkyl- oder Arylsulfonylrest mit maximal 8 Kohlenstoffatomen darstellt, in saurem Milieu mit einem Chlorierungs- oder Bromierungsmittel und einem Formyloxylierungsmittel behandelt wird, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) zu erhalten:

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt und Hal ein Chlor- oder Bromatom darstellt;

die in Gegenwart einer starken Säure mit Aceton behandelt wird, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV):

zu erhalten, die mit einem Dehalogenierungsmittel behandelt wird, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu erhalten:

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt;

die in Gegenwart eines stark sauren Katalysators mit Butanal behandelt wird, um eine Verbindung der Formel (VI) zu erhalten:

in der R und die wellenförmig dargestellte Bindung die oben angegebene Bedeutung besitzen;

die in basischem Milieu einer Solvolyse unterworfen wird, um die gesuchte Verbindung der Formel (V) zu erhalten.

Stellt R einen Acylrest dar, so kann es sich hierbei insbesondere um einen Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Pivaloyl- oder Succinylrest handeln.

Stellt R einen Alkoxycarbonylrest oder einen Arylalkoxycarbonylrest dar, so kann es sich hierbei insbesondere um einen Benzyloxycarbonylrest oder einen Allyloxycarbonylrest, einen tert-Butoxycarbonylrest, einen Ethoxycarbonylrest oder einen Methoxycarbonylrest handeln.

Stellt R einen Alkylsulfonylrest dar, so kann es such hierbei insbesondere um einen Methylsulfonylrest handeln.

Stellt R einen Arylsulfonylrest dar, so kann es sich hierbei insbesondere um einen Phenylsulfonylrest oder einen Tolylsulfonylrest handeln.

Die Erfindung hat im einzelnen ein Verfahren wie oben definiert zum Gegenstand, dadurch gekennzeichnet, daß R einen Acetylrest darstellt.

Das Chlorierungs- beziehungsweise Bromierungsmittel ist ein N-Chlor- oder N- Bromamid und insbesondere N-Chlor- oder N-Bromacetamid, N-Chlor- oder N- Bromsuccinimid, N-Chlor- oder N-Bromphthalimid oder N,N-Dichlor- oder N,N- Dibromdimethylhydantoin. Es kann auch ein Hypochlorit oder ein Hypobromit sein, insbesondere ein tert-Butylhypochlorit oder -hypobromit.

Das Formyloxylierungsmittel ist vorzugsweise Dimethylformamid oder Ameisensäure.

Wie oben angegeben, wird in saurem Milieu gearbeitet. So wird bei Verwendung von Dimethylformamid vorzugsweise in Gegenwart einer starken Säure, wie Perchlorsäure oder Borfluorwasserstoffsäure, gearbeitet. Bei Verwendung von Ameisensäure wird diese entweder als Einzelsubstanz eingesetzt oder aber in gepuffertem Milieu in Gegenwart eines Natrium- oder Kaliumformiats, wobei diesem Medium erforderlichenfalls eine Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, zugesetzt wird.

Die für die Ketalisierung verwendete starke Säure kann beispielsweise Perchlorsäure, Borfluorwasserstoffsäure, eine Sulfonsäure, wie zum Beispiel Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder auch Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure sein. Besonders bevorzugt werden Perchlorsäure und Borfluorwasserstoffsäure.

Die Ketalisierung kann in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels durchgeführt werden, so insbesondere in Gegenwart von Isopropenylacetat. Es kann auch Dimethoxypropan, Methyl- oder Ethyl-orthoformiat oder ein Molekularsieb verwendet werden.

Die Dehalogenierung kann mit einem Organozinnhydrid, wie Tributylzinnhydrid, vorzugsweise in Gegenwart eines Radikalstarters, wie zum Beispiel Azo-bis-isobutyronitril oder Benzoylperoxid, durchgeführt werden. Es wird vorzugsweise in Alkylalkohol gearbeitet, so beispielsweise in Isopropanol oder tert-Butanol. Es kann auch in Ethylacetat, Acetonitril, Toluol oder Dimethylformamid gearbeitet werden.

Die Dehalogenierung kann auch mit Zinn(0) oder Blei(0) oder mit einem Zinn(II)- oder Blei(II)-Salz in Gegenwart a) eines Wasserstoffdonors, wie zum Beispiel von Mercaptoessigsäure, 3-Mercaptopropionsäure, hypophosphoriger Säure oder eines Thiols, wie Ethandithiol, Propan-1,3-dithiol oder Butanthiol, und b) eines Radikalstarters, wie eines der oben erwähnten Radikalstarter, unter den -insbesondere in Bezug auf das Lösungsmittel- in der Patentanmeldung WO 90/09394 beschriebenen Bedingungen durchgeführt werden. Es kann auch ein Chrom(II)-derivat, insbesondere ein Chrom(II)-salz oder ein Chrom(II)-carboxylat, wie beispielsweise das Chrom(II)-acetat oder das Chrom(II)-stearat, in einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Dimethylacetamid, verwendet werden. Schließlich kann auch Tris- (trimethylsilyl)-silan in Gegenwart eines Radikalstarters, wie eines der oben erwähnten Radikalstarter, verwendet werden.

Der für die Reaktion mit Butanal verwendete stark saure Katalysator ist vorzugsweise Perchlorsäure. Es kann auch Borfluorwasserstoffsäure verwendet werden. Es wird in einem halogenierten Lösungsmittel, so insbesondere in Dichlormethan oder in Chloroform, und vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von -5 bis +10ºC gearbeitet.

Die Solvolyse der Verbindungen der Formel (VI) ist vorzugsweise eine in Gegenwart einer katalytischen Menge von Natronlauge oder Kalilauge durchgeführte Alkoholyse. Als Alkohol wird vorzugsweise Methanol oder Ethanol verwendet. Es wird mit einem Co- Lösungsmittel gearbeitet, als solches kann Dioxan, Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Chloroform oder Ethylacetat verwendet werden. Besonders bevorzugt wird Dioxan.

Die Solvolyse der Verbindungen der Formel (VI) kann auch eine Hydrolyse sein, bei der beispielsweise die oben genannten Basen verwendet werden.

Gemäß der Erfindung ist es auch möglich, die Verbindung der Formel (V) wie oben definiert mit Hilfe eines weiteren Verfahrens herzustellen, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (II):

in der R ein Wasserstoffatom, einen Acylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxycarbonyl- oder Arylalkoxycarbonylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Alkyl- oder Arylsulfonylrest mit maximal 8 Kohlenstoffatomen darstellt,

in saurem Milieu mit einem Chlorierungs- oder Bromierungsmittel und einem Formyloxylierungsmittel behandelt wird, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) zu erhalten:

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt und Hal ein Chlor- oder Bromatom darstellt;

die in Gegenwart einer starken Säure mit Aceton behandelt wird, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV):

zu erhalten, die in Gegenwart eines stark sauren Katalysators mit Butanal behandelt wird, um eine Verbindung der Formel (VII) zu erhalten:

in der Hal, R und die wellenförmig dargestellte Bindung die oben angegebene Bedeutung besitzen;

die mit einem Dehalogenierungsmittel behandelt wird, um eine Verbindung der Formel (VI) zu erhalten:

in der R und die wellenförmig dargestellte Bindung die oben angegebene Bedeutung besitzen;

die in basischem Milieu einer Solvolyse unterworfen wird, um die gesuchte Verbindung der Formel (V) zu erhalten.

Die Bedingungen, unter denen dieses Verfahren durchgeführt wird, sind die oben für die entsprechenden Reaktionen beschriebenen Bedingungen.

Die Erfindung hat im einzelnen ein Verfahren wie oben definiert zum Gegenstand, dadurch gekennzeichnet, daß R einen Acetylrest darstellt.

Die Erfindung hat des weiteren ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (VIII):

zum Gegenstand, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (II):

in der R ein Wasserstoffatom, einen Acylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxycarbonyl- oder Arylalkoxycarbonylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Alkyl- oder Arylsulfonylrest mit maximal 8 Kohlenstoffatomen darstellt, in saurem Milieu mit einem Chlorierungs- oder Bromierungsmittel und einem Formyloxylierungsmittel behandelt wird, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) zu erhalten:

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt und Hal ein Chlor- oder Bromatom darstellt;

die in Gegenwart einer starken Säure mit Aceton behandelt wird, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV):

zu erhalten, die mit einem Dehalogenierungsmittel behandelt wird, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu erhalten:

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt;

die in basischem Milieu einer Solvolyse unterworfen wird, um die gesuchte Verbindung der Formel (VIII) zu erhalten.

Die Erfindung hat im einzelnen ein Verfahren wie oben definiert zum Gegenstand, dadurch gekennzeichnet, daß R einen Acetylrest darstellt.

Die Bedingungen, unter denen dieses Verfahren durchgeführt wird, sind die oben für die entsprechenden Reaktionen beschriebenen Bedingungen.

Schließlich hat die Erfindung die folgende Reihe von Verbindungen in ihrer Eigenschaft als neue industrielle Produkte zum Gegenstand:

Verbindungen der Formel (III):

in der Hal und R die oben angegebene Bedeutung besitzen,

Verbindungen der Formel (IV):

in der Hal und R die oben angegebene Bedeutung besitzen,

Verbindungen der Formel (I):

in der R einen Alkoxycarbonyl- oder Arylalkoxycarbonylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Alkyl- oder Arylsulfonylrest mit maximal 8 Kohlenstoffatomen darstellt,

Verbindungen der Formel (VI):

in der R und die wellenförmig dargestellte Bindung die oben angegebene Bedeutung besitzen,

und

Verbindungen der Formel (VII):

in der Hal, R und die wellenförmig dargestellte Bindung die oben angegebene Bedeutung besitzen.

Die Verbindungen der Formeln (V) und (VIII) sind therapeutisch wirksame Verbindungen, die in der Literatur, insbesondere in den Patenten FR-A-2185405 und US-2990401, unter den Bezeichnungen Budesonid beziehungsweise Desonid bekannt sind.

Diese Patente FR-A-2185405 und US-2990401 sowie EP-A-164636 beschreiben Synthesewege, bei denen jeweils über ein Zwischenprodukt vom Typ eines 11β,16α,17α- Trihydroxyderivats oder eines 11β-Hydroxy-16,17-acetonids verfahren wird.

Die in der vorliegenden Patentanmeldung beschriebenen Synthesewege unterscheiden sich hiervon durch die Tatsache, daß über ein 16α,17α-Dihydroxy-Δ9(11)-derivat verfahren wird, das direkt zu einem in Form eines Formylbromhydrins oder eines Formylchlorhydrins geschützten 11-β-Hydroxyderivat umgesetzt wird.

Des weiteren beschreibt das Patent DE-A-2360444 16α,17α-Isopropylidendioxy-11β- formyloxy-21-hydroxy-formyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dione und 16α,17α- Isopropylidendioxy-11β-21-formyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dione, die den Verbindungen der Formel (I) ähnlich sind.

Die bei dem Verfahren der Erfindung als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel (II) sind beispielsweise in den Patenten US 2998433 und US 3047468 beschrieben und können mit Hilfe der dem Fachmann bekannten Methoden aus den in diesen Patenten beschriebenen Zwischenprodukten hergestellt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken.

BEISPIEL 1: (11β,16α)-21-(Acetyloxy)-11-(formyloxy)-16,17-[(1-methylethyliden)- bis-(oxy)]-pregna-1,4-dien-3,20-dion REAKTIONSSCHRITT A: (9α,11β,16α)-21-(Acetytoxy)-16,17-dihydroxy-9-brom-11-(formyloxy)-pregna- 1,4-dien-3,20-dion

Bei Raumtemperatur werden unter Schutzgas und im Dunkeln 80 g (16α)-21-(Acetyloxy)- 16,17-dihydroxy-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion und 480 ml Dimethylformamid gemischt. Zu diesem Gemisch werden unter Rühren bei +5 bis +10ºC 42,64 g N-Bromsuccinimid gegeben, anschließend wird in ungefähr 30 min eine Lösung von 42,6 g Perchlorsäure (55ºBé) in 107 ml Wasser zugegeben, wobei man die Temperatur auf +20 bis +22ºC ansteigen läßt. Man rührt weitere 3,5 h bei Raumtemperatur und gießt das Gemisch dann in ein Wasser/Eis-Gemisch. Man zentrifugiert ab, wäscht die Kristalle mit Wasser und trocknet sie. Man erhält 102,3 g des erwarteten Produkts, das umkristallisiert werden kann, indem man es in Dimethylformamid löst, Wasser zugibt, zentrifugiert und die Kristalle in Methanol aufschlämmt.

Fp. ∼ 260ºC (Zersetzung), αD²&sup0; = +111,5 ± 3º (c = 1% DMF).

REAKTIONSSCHRITT B: (9α,11ß,16α)-21-(Acetyloxy)-9-brom-11-(formyloxy)-16,17-[(1-methylethyliden)- bis(oxy)]-pregna-1,4-dien-3,20-dion

Bei 20ºC werden unter Schutzgas 200 g des in Reaktionsschritt A erhaltenen Produkts, 75 ml Isopropenylacetat und 1 l Aceton gemischt, anschließend wird 1 ml Perchlorsäure (55ºBé) zugegeben. Man erhitzt 3 Stunden zum Rückfluß, kühlt dann auf 20ºC ab und gibt 80 ml Triethylamin zu. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck bei 30ºC eingeengt, anschließend wird das Aceton abdestilliert, wobei das Volumen durch Zugabe von 600 ml Methanol konstant gehalten wird. Nun werden bei 20ºC langsam 200 ml Wasser zugegeben, man kühlt auf 0 bis +5ºC ab und zentrifugiert die Kristalle ab. Diese werden mit einem Methanol/Wasser-Gemisch gewaschen und getrocknet. Man erhält 211,4 g des erwarteten Produkts. Fp. = 207,5ºC.

NMR-Spektrum: (CDCl&sub3;, 300 MHz) [ppm]

18CH&sub3;: 0,86 (s); 19CH&sub3;: 1,24 (s); gem DiCH&sub3;: 1,51-1,57 (s); CH&sub3;CO: 2,17 (s); COCH&sub2;-O: 4,74-4,97 (d); H&sub1;&sub1;: 5,93 (tl); H&sub4;: 6,09 (tl); H&sub1;&sub6;: 5,00 (d); H&sub2;: 6,34 (dd); H&sub1;: 6,84 (d); CHO: 8,13 (s).

REAKTIONSSCHRITT C: (11ß,16α)-21-(Acetyloxy)-11-(formyloxy -16,17-[(1-methylethyliden)-bis(oxy)]- pregna-1,4-dien-3,20-dion

Bei 20ºC werden unter Schutzgas 200 g des in Reaktionsschritt B erhaltenen Produkts und 1 l tert-Butanol gemischt. Man erhitzt langsam zum Rückfluß, gibt dann 0,5 g Azo-bisisobutyronitril sowie anschließend in ungefähr 1 Stunde 145,4 g Tributylzinnhydrid zu. Es wird weitere 3 h zum Rückfluß erhitzt und das tert-Butanol anschließend abdestilliert, wobei das Volumen durch Zugabe von 1,5 l eines Methylcyclohexan/Cyclohexan-Gemischs konstant gehalten wird. Nun wird innerhalb 1 Stunde auf ungefähr 3ºC abgekühlt, die Kristalle werden abfiltriert, mit dem Methylcyclohexan/Cyclohexan-Gemisch gewaschen und getrocknet. Man erhält 163,5 g des erwarteten Produkts. Fp. = 240,5ºC.

NMR-Spektrum: (CDCl&sub3;, 300 MHz) [ppm]

18CH&sub3;: 0,85 (s); 19 CH&sub3;: 1,32 (s); gem Dimethyl: 1,22 (s) und 1,45 (s); OCOCH&sub3;: 2,17 (s); COCH&sub2;-OCOCH&sub3;: 4,71 (d, J = 18) und 4,99 (d, J = 18); H&sub1;&sub6;: 5,00 (d, J = 3,5); H&sub1;&sub1;: 5,72; H&sub4;: 6,05 (s); H&sub2;: 6,30 (d,d); H&sub1;: 6,95 (d); übrige CH und CH&sub2;: 1,15 bis 2,6.

BEISPIEL 2: (11ß,16α)-11,21-dihydroxy-16,17-[butyliden-bis-(oxy)]-pregna- 1,4-dien-3,20-dion REAKTIONSSCHRITT A: (11b,16a)-21-(Acetyloxy)-16,17-[butyliden-bis-(oxy)]-11-(formyloxy)-pregna- 1,4-dien-3,20-dion

Bei Raumtemperatur werden unter Schutzgas 200 g des entsprechend Beispiel 1 erhaltenen Produkts und 1200 ml Dichlormethan gemischt. Zu diesem Gemisch werden bei 0 ± 1ºC 90 ml Butanal und anschließend unter Aufrechterhaltung der Temperatur von 0 ± 1ºC in ungefähr 5 min 100 ml 72%-ige Perchlorsäure gegeben. Man rührt weitere 2,5 h bei derselben Temperatur, neutralisiert das Gemisch dann durch Zugabe von 21 einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung und rührt das Gemisch 30 min bei 0 ± 2ºC. Nun gibt man 190 g Natriumpyrosulfit zu, rührt weitere 30 min bei 0 ± 2ºC, erwärmt wieder bis auf Raumtemperatur, dekantiert, extrahiert die wässerige Phase mit Dichlormethan, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, trocknet sie und behandelt sie mit 20 g Aktivkohle. Das Dichlormethan wird abdestilliert, wobei das Volumen durch Zugabe eines Cyclohexan/Methylcyclohexan-Gemischs konstant gehalten wird, rührt die Suspension 1 h bei 0 ± 1ºC und erhält 200,4 g des erwarteten Produkts, das ohne weitere Behandlung für den folgenden Reaktionsschritt eingesetzt wird.

NMR-Spektrum: (CDCl&sub3;, 300 MHz) [ppm]

18CH&sub3;: 0,86 und 0,91; 19CH&sub3;: 1,32 (s); Butyliden-CH&sub3;: 0,92 (t) und 0,94 (t); OAc: 2,15 und 2,16 (s); CH&sub3;-CHrCH&sub2;-CH(O)O: 4,63 (t) und 5,20 (t); H&sub1;&sub6;: 4,86 (d) und 5,14 (d); CO-CH&sub2;-O-CO: 4,71 bis 4,88; H&sub1;&sub1;: 5,71 (m); H&sub4;: 6,04; H&sub2;: 6,28 (d,d aufgelöst); H&sub1;: 6,94 (d aufgelöst); OCH-O: 8,17 (s).

REAKTIONSSCHRITT B: (11β,16α)-11,21-Dihydroxy-16,17-[butyliden)-bis(oxy)]-pregna-1,4-dien-3,20-dion

Bei Raumtemperatur werden unter Schutzgas 190 g des in Reaktionsschritt A erhaltenen Produkts und 1140 ml Dioxan gemischt, anschließend wird das Lösungsmittel bei einem Druck von 35 bis 40 mm Hg bei 30-35ºC abdestilliert, bis das vorhandene Wasser entfernt ist und das Volumen des Reaktionsmediums ungefähr 1 l beträgt. Man kühlt auf 20-25ºC ab, gibt 950 ml Methanol zu, kühlt auf 10 ± 1ºC ab und gibt 92 ml einer 0,96 M methanolischen Kaliumcarbonatlösung zu. Man rührt 1 Stunde und gibt dann - wiederum bei 10 ± 1ºC - 2 ml Essigsäure zu. Man rührt weitere 30 min und behandelt dann mit 9,5 g Aktivkohle. Die Lösung wird langsam in 950 ml Wasser gegossen, das zuvor auf ungefähr 65ºC erhitzt wurde, wobei das Volumen durch Abdestillieren bei einem Druck von 35 bis 40 mm Hg konstant gehalten wird, kühlt dann ab und rührt die erhaltene Suspension 2 Stunden bei Raumtemperatur. Die erhaltenen Kristalle werden abzentrifugiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 159,3 g des erwarteten Produkts. Das Produkt wird gereinigt, indem es 1 Stunde mit der fünffachen Menge eines Wasser/Methylisobutylketon- Gemischs (3/1), das auf ungefähr 60ºC erhitzt wird, gerührt und anschließend innerhalb von 2 Stunden auf 20ºC abgekühlt wird. Die Kristalle werden abzentrifugiert, mit Methylisobutylketon und anschließend mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Man erhält schließlich 137,7 g des erwarteten Produkts.

αD²&sup5; = 103,3º (1% in CH&sub2;Cl&sub2;).

NMR-Sektrum: (CDCl&sub3;, 300 MHz) [ppm]

18CH&sub3;: 0,93 und 0,99 (s); 19 CH&sub3;: 1,46 (s); CH&sub3; (Butyliden): 0,92 (t) und 0,93 (t); CO-CH&sub2;-O: 4,20 (d) und 4,63 (d), 4,27 (d) und 4,52 (d); H&sub1;&sub1;: 4,52 (m); CH&sub3;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH(O)O: 4,55 (t) und 5,17 (t); H&sub1;&sub6;: 4,90 (d); H&sub4;: 6,03; H&sub2;: 6,28 (d,d aufgelöst); H&sub1;: 7,30 (d aufgelöst).

Beispiel 3: (11β,16α)-11,21-dihydroxy-16,17-[(1-methylethyliden)-bis-(oxy)]-pregna- 1,4-dien-3,20-dion

Bei Raumtemperatur werden unter Schutzgas 140 g des entsprechend Beispiel 1 erhaltenen Produkts, 700 ml Methanol und 700 ml Dioxan gemischt. Man kühlt auf 10 ± 1ºC ab, gibt in 5 min 33,5 ml einer 0,86 M methanolischen Kaliumcarbonatlösung zu und rührt wiederum 1 h bei derselben Temperatur. Man gibt nun 0,8 ml Essigsäure zu und behandelt dann mit 7 g Aktivkohle. Die Lösung wird nun bei ungefähr 25ºC langsam in 700 ml Wasser gegossen, wobei das Volumen durch Abdestillieren bei einem Druck von 50 bis 60 mm Hg konstant gehalten wird. Nach beendeter Zugabe gibt man unter denselben Bedingungen 140 ml Wasser zu, kühlt dann auf ungefähr 10ºC ab und rührt 1 h. Die Kristalle werden abzentrifugiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 118 g des erwarteten Produkts. Das Produkt wird in der Hitze in 590 ml Ethanol aufgeschlämmt und anschließend abzentrifugiert und getrocknet. Es wird ein weiterer Reinigungsschritt durchgeführt, indem eine Lösung von 106 g des Produkts in 423 ml Dimethylformamid in 423 ml ungefähr 50ºC warmes Wasser gegossen wird. Man kühlt auf ungefähr +15ºC ab, zentrifugiert die Kristalle ab und trocknet sie. Man erhält 103,6 g des erwarteten Produkts.

Fp. = 281ºC.

NMR-Spektrum: (CDCl&sub3;, 300 MHz) [ppm]

18CH&sub3;: 0,89 (s); 21 OH: 3,11 (t, J = 5 Hz); 21CH&sub2;: 4,17 (dd, J = 5 und 20 Hz), 4,67 (dd, J = 5 und 20 Hz); H&sub1;&sub1;: 4,51 (m); H&sub1;&sub6;: 5,05 (d); H&sub4;: 6,03 (s); H&sub2;: 6,28 (d,d); H&sub1;: 7,28 (d).


Anspruch[de]

1. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (V):

in der die wellenförmig dargestellte Bindung die Existenz zweier Isomeren veranschaulicht,

wobei die Verbindung in Form eines Gemischs dieser Isomeren vorliegt, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (II):

in der R ein Wasserstoffatom, einen Acylrest mit I bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxycarbonyl- oder Arylalkoxycarbonylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Alkyl- oder Arylsulfonylrest mit maximal 8 Kohlenstoffatomen darstellt,

in saurem Milieu mit einem Chlorierungs- oder Bromierungsmittel und einem Formyloxylierungsmittel behandelt wird, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) zu erhalten:

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt und Hal ein Chlor- oder Bromatom darstellt;

die in Gegenwart einer starken Säure mit Aceton behandelt wird, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV):

zu erhalten, die mit einem Dehalogenierungsmittel behandelt wird, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu erhalten:

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt;

die in Gegenwart eines stark sauren Katalysators mit Butanal behandelt wird, um eine Verbindung der Formel (VI) zu erhalten:

in der R und die wellenförmig dargestellte Bindung die oben angegebene Bedeutung besitzen;

die in basischem Milieu einer Solvolyse unterworfen wird, um die gesuchte Verbindung der Formel (V) zu erhalten.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R einen Acetylrest darstellt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß:

- das Chlorierungs- beziehungsweise Bromierungsmittel unter den N-Chlor- und N- Bromacetamiden, den N-Chlor- und N-Bromsuccinimiden und den N-Chlor- und N- Bromphthalimiden, den N,N-Dichlor- und N,N-Dibromdimethylhydantoinen, dem tert-Butylhypochlorit und dem tert-Butylhypobromit ausgewählt ist;

- das Formyloxylierungsmittel Dimethylformamid oder Ameisensäure ist;

- die für die Ketalisierung verwendete starke Säure Perchlorsäure oder Borfluorwasserstoffsäure ist;

- die Ketalisierung in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels durchgeführt wird;

- die Dehalogenierung durch Einwirkung von Tributylzinnhydrid in Gegenwart eines Initiators der Radikalreaktion erfolgt;

- der stark saure Katalysator Perchlorsäure ist und

- die abschließende Solvolyse eine in Dioxan mit methanolischer Natronlauge oder Kalilauge durchgeführte Alkoholyse ist.

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (V):

in der die wellenförmig dargestellte Bindung die Existenz zweier Isomeren veranschaulicht,

wobei die Verbindung in Form eines Gemischs dieser Isomeren vorliegt, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (II):

in der R ein Wasserstoffatom, einen Acylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxycarbonyl- oder Arylalkoxycarbonylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Alkyl- oder Arylsulfonylrest mit maximal 8 Kohlenstoffatomen darstellt,

in saurem Milieu mit einem Chlorierungs- oder Bromierungsmittel und einem Formyloxylierungsmittel behandelt wird, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) zu erhalten:

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt und Hal ein Chlor- oder Bromatom darstellt;

die in Gegenwart einer starken Säure mit Aceton behandelt wird, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV):

zu erhalten, die in Gegenwart eines stark sauren Katalysators mit Butanal behandelt wird, um eine Verbindung der Formel (VII) zu erhalten:

in der Hal, R und die wellenförmig dargestellte Bindung die oben angegebene Bedeutung besitzen;

die mit einem Dehalogenierungsmittel behandelt wird, um eine Verbindung der Formel (VI) zu erhalten:

in der R und die wellenförmig dargestellte Bindung die oben angegebene Bedeutung besitzen;

die in basischem Milieu einer Solvolyse unterworfen wird, um die gesuchte Verbindung der Formel (V) zu erhalten.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R einen Acetylrest darstellt.

6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß:

- das Chlorierungs- beziehungsweise Bromierungsmittel unter den N-Chlor- und N- Bromacetamiden, den N-Chlor- und N-Bromsuccinimiden und den N-Chlor- und N- Bromphthalimiden, den N,N-Dichlor- und N,N-Dibromdimethylhydantoinen, dem tert-Butylhypochlorit und dem tert-Butylhypobromit ausgewählt ist;

- das Formyloxylierungsmittel Dimethylformamid oder Ameisensäure ist;

- die für die Ketalisierung verwendete starke Säure Perchlorsäure oder Borfluorwasserstoffsäure ist;

- die Ketalisierung in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels durchgeführt wird;

- der stark saure Katalysator Perchlorsäure ist;

- die Dehalogenierung durch Einwirkung von Tributylzinnhydrid in Gegenwart eines Initiators der Radikalreaktion erfolgt und

- die abschließende Solvolyse eine in Dioxan mit methanolischer Natronlauge oder Kalilauge durchgeführte Alkoholyse ist.

7. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (VIII):

dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der alllgemeinen Formel (II):

in der R ein Wasserstoffatom, einen Acylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxycarbonyl- oder Arylalkoxycarbonylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Alkyl- oder Arylsulfonylrest mit maximal 8 Kohlenstoffatomen darstellt,

in saurem Milieu mit einem Chlorierungs- oder Bromierungsmittel und einem Formyloxylierungsmittel behandelt wird, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) zu erhalten:

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt und Hal ein Chlor- oder Bromatom darstellt;

die in Gegenwart einer starken Säure mit Aceton behandelt wird, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV):

zu erhalten, die mit einem Dehalogenierungsmittel behandelt wird, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu erhalten:

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt;

die in basischem Milieu einer Solvolyse unterworfen wird, um die gesuchte Verbindung der Formel (VIII) zu erhalten.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R einen Acetylrest darstellt.

9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß:

- das Chlorierungs- beziehungsweise Bromierungsmittel unter den N-Chlor- und N- Bromacetamiden, den N-Chlor- und N-Bromsuccinimiden und den N-Chlor- und N- Bromphthalimiden, den N,N-Dichlor- und N,N-Dibromdimethylhydantoinen, dem tert-Butylhypochlorit und dem tert-Butylhypobromit ausgewählt ist;

- das Formyloxylierungsmittel Dimethylformamid oder Ameisensäure ist;

- die für die Ketalisierung verwendete starke Säure Perchlorsäure oder Borfluorwasserstoffsäure ist;

- die Ketalisierung in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels durchgeführt wird;

- die Dehalogenierung durch Einwirkung von Tributylzinnhydrid in Gegenwart eines Initiators der Radikalreaktion erfolgt und

- die abschließende Solvolyse eine in Dioxan mit methanolischer Natronlauge oder Kalilauge durchgeführte Alkoholyse ist.

10. Verbindungen der Formel (III):

in der Hal und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,

in ihrer Eigenschaft als neue industrielle Produkte.

11. Verbindungen der Formel (IV):

in der Hal und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,

in ihrer Eigenschaft als neue industrielle Produkte.

12. Verbindungen der Formel (I):

in der R einen Alkoxycarbonyl- oder Arylalkoxycarbonylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Alkyl- oder Arylsulfonylrest mit maximal 8 Kohlenstoffatomen darstellt,

in ihrer Eigenschaft als neue industrielle Produkte.

13. Verbindungen der Formel (VI):

in der R und die wellenförmig dargestellte Bindung die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,

in ihrer Eigenschaft als neue industrielle Produkte.

14. Verbindungen der Formel (VII):

in der Hal, R und die wellenförmig dargestellte Bindung die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,

in ihrer Eigenschaft als neue industrielle Produkte.







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