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Dokumentenidentifikation DE69229565T2 21.10.1999
EP-Veröffentlichungsnummer 0685231
Titel Wasserdispergierbare Tablette enthaltend Lamotrigin
Anmelder The Wellcome Foundation Ltd., London, GB
Erfinder Fielden, Krystyna Elzbieta, Cheshunt, Hertfordshire, EN8 9NB, GB
Vertreter HOFFMANN · EITLE, 81925 München
DE-Aktenzeichen 69229565
Vertragsstaaten AT, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IT, LI, LU, MC, NL, SE
Sprache des Dokument En
EP-Anmeldetag 29.01.1992
EP-Aktenzeichen 951056282
EP-Offenlegungsdatum 06.12.1995
EP date of grant 07.07.1999
Veröffentlichungstag im Patentblatt 21.10.1999
IPC-Hauptklasse A61K 31/53
IPC-Nebenklasse A61K 33/06   A61K 9/20   

Beschreibung[de]

Die vorliegende Erfindung betrifft eine wasserdispergierbare Tablettenformulierung, die Lamotrigin enthält (EP-A-021 121 und EP-A- 247 892). Ein Patent, das eine wasserdispergierbare Tablette betrifft, die Acyclovir enthält, wurde als EP-B-0 522 128 erteilt.

Therapeutisch wirksame Verbindungen oder Arzneistoffe werden häufig an Patienten in Form von Tabletten verabreicht, wenn der Arzneistoff zur oralen Verabreichung vorgesehen ist, da Tabletten eine besonders zweckmäßige pharmazeutische Form zur Herstellung, Lagerung und allgemeinen Verwendung darstellen. Jedoch können bei der Verabreichung solcher Tabletten an Patienten, die Schwierigkeiten beim Schlucken der Tabletten haben (z. B. Kinder oder ernsthafter kranke Patienten), Probleme entstehen, insbesondere wenn die Tabletten aufgrund der in jeder Tablette erforderlichen Arzneistoffmenge groß sind. Eine Lösung solcher Probleme liegt darin, die Tabletten in einer Form zu formulieren, so daß sie in Wasser zur Bildung einer den Arzneistoff enthaltenden Dispersion dispergiert werden können, die dann vom Patienten getrunken werden kann.

Bekannte wasserdispergierbare Tabletten schließen Brauseformulierungen ein, die auf der Bildung eines Gases zur schnellen Auflösung der Tablette beruhen, aber diese beinhalten kostspielige Herstellungsverfahren und strenge Regulierungen für eine solche Herstellung. Andere bekannte wasserdispergierbare Tabletten verwenden Sprengmittel wie mikrokristalline Cellulose, die in dispergierbaren Felden-Tabletten (Warenzeichen: (TM)) verwendet wird.

Gemäß einem ersten Aspekt der Erfindung wird eine wasserdispergierbare Tablette bereitgestellt, umfassend 2% G/G bis 90% G/G Lamotrigin und 0,25 bis 40% G/G eines pharmazeutisch akzeptablen quellbaren Tons, der innerhalb der Granalien der Tablette vorliegt, um eine Tablette bereitzustellen, die in Wasser innerhalb eines Zeitraums von 3 min dispergierbar ist, um eine Dispersion bereitzustellen, die durch einen Siebfilter mit einer Maschenweite von 710 um gemäß dem in der Britischen Pharmakopoe 1988, Band II, Seite 895, definierten Test für dispergierbare Tabletten gelangen kann.

Quellbare Tone wie Veegum (TM) und andere Magnesiumaluminiumsilicate wurden zuvor untersucht und zur Verwendung als Sprengmittel, Bindemittel und Schmiermittel bei der Herstellung von Tabletten vorgeschlagen, aber solche Untersuchungen und Vorschläge bezogen sich ausschließlich auf Tabletten, die zum Schlucken und nicht für wasserdispergierbare Tabletten vorgesehen waren (Rubenstein, Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design (1990); für Sprengmittel siehe S. 312 und 314). Weiterhin gab es niemals einen Hinweis, daß ein Ton geeignet wäre, um die strengeren Erfordernisse für dispergierbare Tabletten zu erfüllen. Tabletten zum Schlucken brauchen nur eine Zerfallszeit in Wasser von weniger als 15 min aufweisen und brauchen nur Teilchen bei Zerfall in Wasser bilden können, die durch einen 2,0 mm Maschenweite gelangen können (Test der Britischen Pharmakopoe für schluckbare Tabletten). Solche langen Zerfallszeiten und hohen Teilchengrößen sind völlig ungeeignet für eine dispergierbare Tablette.

Selbst wenn quellbare Tone als Sprengmittel für schluckbare Tabletten vorgeschlagen wurden, wurden sie nicht als sehr geeignet für eine solche Verwendung angesehen, weil ihre schmutzig-weiße Erscheinung häufig die Tablette verfärben kann, und weil sie nicht so effektiv wie andere Sprengmittel sind (Banker und Anderson - Theory and Practice of Industrial Pharmacy, S. 328 (1986) und Bhargava et al. - Drug Development and Industrial Pharmacy, 17 (15), 2093-2102 (1991)). Tatsächlich wird Bentonit in Marshall und Rudnic, Modern Pharmaceutics (1990), S. 374 als am wenigsten schluckbar von zehn aufgeführten Sprengmitteln identifiziert. Es gibt keine Erwähnung in den obigen Lehrbuchverweisen, wie der quellbare Ton eingearbeitet werden sollte - d. h. durch intragranulare Zugabe oder durch extragranulare Zugabe. Im ersteren Fall würde der Ton in der Mischung eingeschlossen werden, aus der das Granulat gebildet wird; im letzteren Fall würde der Ton zum vorgeformten Granulat hinzugegeben werden.

In J. Pharm. Sci., 55, 1244 (1966) faßten Wai et al. die folgenden Veröffentlichungen zusammen, die sich auf quellbare Tone wie Veegum und Bentonit als Sprengmittel beziehen: Wai et al., J. Pharm. Sci, 55, 1215 (1966); Granberg et al., J. Am. Pharm. Assoc. Sci., 38, 648 (1949); Gross et al., J. Am. Pharm. Assoc. Sci., 41, 157 (1952); Firouzabadian et al., J. Am. Pharm. Assoc. Sci., 43, 248 (1954); Ward et al., Drug Cosmetic Ind, 91, 35 (1962); Nair et al., J. Am. Pharm. Assoc. Sci., 46, 131 (1957); und Patel et al., Indian J. Pharm., 19, Jan. 1957. Wai et al. verglichen dann drei Qualitäten von Veegum, wobei sie sowohl die extragranulare als auch intragranulare Zugabe auswerteten, und schlossen daraus, daß "die Tone keine guten Sprengmittel waren, wenn sie naßgranuliert werden" (d. h. intragranulare Zugabe), und sie fuhren fort, die extragranulare Zugabe zu empfehlen. Weiterhin beschreibt R. T. Vanderbilt and Co. (Hersteller von Veegum) in ihrer Veröffentlichung "Veegum - The Versatile Ingredient for Pharmaceutical Formulations" auf Seite 19 eine Tablettenformulierung, in der Veegum nach der Granulierung hinzugegeben wird (Tablette Nr. 2). Es gibt keinen Verweis in der Veröffentlichung auf eine Formulierung einer Tablette, in der Veegum während der Granulierung hinzugegeben wird.

Wir haben gefunden, daß ein quellbarer Ton wie Veegum, wenn er während der Granulierung hinzugegeben wird, den Standard der Britischen Pharmakopoe (B. P.) für dispergierbare Tabletten erfüllt (derzeit festgesetzt auf eine Dispergierzeit von 3 min oder weniger).

Durch Verwendung von Veegum und anderen quellbaren Tonen in der oben beschriebenen Weise waren wir in der Lage, Lamotrigin enthaltende wasserdispergierbare Tabletten herzustellen. Die resultierenden Tabletten können leicht in Wasser zur Bildung einer Dispersion dispergiert werden, die von einem Patienten getrunken werden kann.

Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer wasserdispergierbaren Tablette bereit, wie sie im ersten Aspekt der Erfindung definiert ist, wobei das Verfahren das In-Verbindung- Bringen von Lamotrigin oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon mit dem quellbaren Ton zur Bildung von Granalien und das anschließende Verpressen der Granalien zur Bildung einer Tablette umfaßt, die in Wasser innerhalb eines Zeitraums von 3 min dispergiert werden kann, um eine Dispersion zu ergeben, die durch einen Siebfilter mit einer Maschenweite von 710 um gemäß dem in der Britischen Pharmakopoe, 1988, Band II, Seite 895 definierten Test für dispergierbare Tabletten gelangen kann.

Bevorzugt umfaßt das Verfahren die Schritte aus:

a) Vermischen von Lamotrigin oder eines Salzes davon in trockener, feinverteilter Form und des quellbaren Tons, gegebenenfalls unter Zugabe eines oder mehrerer anderer pharmazeutischer Träger oder Zusatzstoffe;

b) Zugabe einer Menge einer pharmazeutisch akzeptablen Flüssigkeit, die ausreicht, um die trockene Mischung anzufeuchten;

c) Granulierung der resultierenden feuchten Mischung mit einer Granulierungsflüssigkeit zur Bildung von Granalien;

d) Trocknen der Granalien und gegebenenfalls Vermischen der Granalien mit anderen optionalen Trägern und Zusatzstoffen, wie Schmiermitteln, Gleitmitteln, Sprengmitteln und Geschmacksstoffen; und e) Verpressen der Granalien zur Bildung einer Tablette, die in Wasser innerhalb eines Zeitraums von 3 min dispergiert werden kann, um eine Dispersion zu ergeben, die durch einen Siebfilter mit einer Maschenweite von 710 um gemäß dem oben definierten Test der Britischen Pharmakopoe für dispergierbare Tablette gelangen wird.

Eine erfindungsgemäße Tablette hat neben der schnellen Dispergierbarkeit in Wasser den zusätzlichen Vorteil, daß sie den Test der Britischen Pharmakopoe (B. P.) für dispergierbare Tabletten bezüglich der Dispergierzeiten und Dispersionsqualität (d. h. Passage durch ein 710 um-Sieb) erfüllt.

Die Dispergierzeit einer erfindungsgemäßen Tablette beträgt bevorzugt weniger als 2 min. besonders bevorzugt weniger als 1,50 min und am meisten bevorzugt weniger als 1 min.

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Tabletten liegt darin, daß die Tablette, weil eine relativ feine Dispersion gebildet wird, eine geringere Auflösungszeit haben wird und der Arzneistoff deshalb viel schneller in den Blutstrom absorbiert werden kann. Weiterhin sind die schnellen Dispergierzeiten und relativ feinen Dispersionen, die mit erfindungsgemäßen Tabletten erhalten werden, ebenfalls vorteilhaft für schluckbare Tabletten. Deshalb können die erfindungsgemäßen Tabletten sowohl zur Dispergierung in Wasser als auch zum direkten Schlucken angeboten werden. Diejenigen erfindungsgemäßen Tabletten, die zum Schlucken gedacht sind, können filmüberzogen sein, um das Schlucken zu unterstützen. Solche Filmüberzüge können jedoch die Dispergierzeit auf bis zu 5 min erhöhen, bestimmt gemäß dem oben genannten B. P. Test.

Die hier gemachten Verweise auf erfindungsgemäße Tabletten schließen sowohl filmüberzogene als auch nicht-filmüberzogene Tabletten ein.

Nachdem die Dispersion durch den 710 um Siebfilter gelangt ist, sollte es im wesentlichen keinen Rückstand geben, außer Fragmenten von nicht-aufgelöster Tablettenumhüllung oder -schale, die auf dem Sieb zurückbleiben oder an der unteren Oberfläche der Scheibe anhaften, falls gegebenenfalls optional eine Scheibe verwendet wurde; und falls irgendwelcher Rückstand zurückbleibt, sollte er aus einer weichen Masse ohne fühlbar festen, nicht-feuchten Kern bestehen.

Die Teilchengrößenverteilung der Dispersion ist in der folgenden Tabelle aufgeführt, wobei die zunehmend bevorzugten Werte von links nach rechts angegeben sind.

* (äquivalenter Kugelvolumendurchmesser)

Lamotrigin, d. h. 3,5-Diamino-6-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-triazin, und seine pharmazeutisch akzeptablen Salze, die eine akzeptable Dispergierbarkeit in Wasser aufweisen, sind in der Erfindung eingeschlossen. Somit ist z. B. ein geeignetes Salz von Lamotrigin das Isethionatsalz (d. h. 2-Hydroxymethansulfonat). Es ist ersichtlich, daß der Bezug auf einen beliebigen Wirkstoff ebenfalls alle pharmazeutisch akzeptablen Salze davon einschließt.

Der Begriff "quellbarer Ton" wie hier verwendet, schließt geschichtete Tone (wie Smektite), poröse faserförmige Tonmineralien und synthetische Tonminerale ein, die in der Struktur mit geschichteten Tonen und porösen faserförmigen Tonen verwandt sind.

Der Begriff "geschichtete Tone" wie hier verwendet schließt im wesentlichen homogene geschichtete Tone und Mischungen davon und durchsetzte oder gemischte geschichtete Tone ein. Im wesentlichen homogene geschichtete Tone schließen die Smektit-Gruppe ein, z. B. dioktaedrische und trioktaedrische Typen. Beispiele für dioktaedrische Smektite sind die Montmorillonit-Gruppe (Montmorillonoide): Magnesium- und andere (z. B. Calcium)-aluminiumsilicate wie Veegum in seinen verschiedenen Qualitäten, z. B. Veegum, Veegum HV, Veegum F und Veegum WG; Almasilat; Fullererde (z. B. feinstes Surrey); Amerikanische Fullererde; Bentonit; Beidellit; Cheto- Montmorillonit; Wyoming-Montmorillonit, Utah-Montmorillonit; Tatalia- und Chambers-Montmorillonite; und eisenreiche Smektite wie Nontrit (z. B. Garfield-Nontronit) und Ferri-Smektite.

Beispiele für trioktaedrische Smektite (ebenfalls als Saponite bekannt) sind Swinefordit, Hektorit, Stevensit. Beispiele für Smektite, die ungewöhnlichere Elemente enthalten, sind Volkhonsit, Medmontit, Sauconit, Nickelsmektite und Vanadiumsmektite. Wie die Montmorillonit-Gruppe können auch verwandte Smektite wie Vermiculite Verwendung finden.

Der Begriff "durchsetzte oder gemischte Schichttone" wie hier verwendet schließt Tone ein, die verschiedene Schichten beinhalten, die in einer regelmäßigen oder unregelmäßigen Struktur angeordnet sind. Die einfachsten Beispiele für solche Tone haben im allgemeinen zwei Komponenten in im wesentlichen gleichen Anteilen und wurden mit Mineraliennamen versehen, wie Rektorit (Glimmer-Smektit), Hydrobiotit (Biotit-Vermiculit), Korrensiten (Chlorit-Smektit), Allettit (Talk-Saponit). Unregelmäßigere Anordungen schließen Illit-Smektit, Chlorit-Smektit und Kaolinit-Smektit ein. Weitere Beispiele für durchsetzte Tone sind Tosudit, Tarasovit, Allevardit, japanischer Bentonit ("saure Tone"), saurer AWAZU-Ton und Kaolinit-Smektit. Andere gemischte Schichttone können eines oder mehrere der folgenden Mineralien einschließen: Clinchlor, Chamosit, Nimit, Thuringit, Sudoit und Cookeit. Gemischte Schichtsmektite sind ebenfalls bekannt, z. B. interdispergierte Montmorillonit- und Beidellit-Schichten. Die Schichten von gemischten Schichttonen können homogen oder nicht-homogen sein.

Der Begriff "poröse faserförmige Tone" schließt Polygorskit und Sepiolit wie z. B. Attapulgit und amerikanische Fullererde ein.

Der Begriff "synthetische Tonmaterialien" wie hier verwendet schließt Materialien ein, die in ihrer Struktur mit geschichteten Tonen und porösen faserförmigen Tonen verwandt sind, wie synthetischer Hektorit (Lithiummagnesiumnatriumsilicat), z. B. Laponit(TM).

Es ist ersichtlich, daß innerhalb des Erfindungsumfangs die folgenden Klassen von Tonen allein oder in Kombination und in gemischten Schichttonen Anwendung finden: Kaolinite, Serpentine, Pyrophyllite, Talk, Glimmer und spröde Glimmer, Chlorite, Smektite und Vermiculite, Polygorskite und Sepiolite. Andere Phyllosilicate (Tonmineralien), die in den erfindungsgemäßen Tabletten eingesetzt werden können, sind Allophan und Imogolit.

Die folgenden Literaturstellen beschreiben die Charakterisierung von Tonen der obigen Typen: Chemistry of Clay und Clay Minerals. Herausgegeben von A. C. D. Newman. Mineralogical Society Monograph Nr. 6, 1987, Kapitel 1; S. W. Bailey; Summary of recommendations of AIPEA Nomenclature Committee, Clay Minerals 15, 85-93; und A Handbook of Determinative Methods in Mineralogy, 1987, Kapitel 1 von P. L. Hall.

In geeigneter Weise ist der quellbare Ton ein pharmazeutisch akzeptabler kristalliner Mineralton mit einer Gitterstruktur, die sich bei Hydratisierung ausdehnt, bevorzugt ein pharmazeutisch akzeptabler Smektit- oder Attapulgitton, speziell ein Montmorillonoid, besonders bevorzugt ein Montmorillonoid, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Montmorillonit, Saukonit, Vermiculit, Bentonit und Hektorit besteht, noch weiter bevorzugt ein Aluminiummagnesiumsilicat und am meisten bevorzugt Veegum (TM).

Der Begriff "Smektit" wie hier verwendet in bezug auf Tabletten der vorliegenden Erfindung schließt die Smektite ein, wie sie hier exemplarisch angegeben sind und unter Bezug auf P. O'Brian und C. J. Williamson in "Clays and Clay Minerals", Band 38, Nr. 3, Seiten 322-326, 1990, und auf die anderen zuvor angeführten Ton-Nomenklaturverweise.

Der Begriff "Magnesiumaluminiumsilicat" wie hier verwendet in bezug auf Tabletten der vorliegenden Erfindung sollte so verstanden werden, daß er das Aluminiummagnesiumsilicat einschließt, das in der Britischen Pharmakopoe, Band 1, Seiten 27-28, 1988 definiert ist, und das Magnesiumaluminiumsilicat, das in der US-Pharmakopoe, National Formulary XVI, Seiten 1943-1944, 1990 definiert ist. In vorteilhafter Weise ist das Silicat in Form eines mikrofeinen Pulvers mit einer Größe von Nr. 325 US- Standardmaschenweite, einer Viskosität von 250 cps (± 25%) für eine 5,5%ige (G/V) wäßrige Dispersion und einem Säurebedarf (dem Volumen in ml einer 0,1 N Salzsäure, das erforderlich ist, um den pH eines Gramms auf 4 zu reduzieren) von 6 bis 8: solch ein Material ist erhältlich als VEEGUM F (R. R. Vanderbilt Co., New York, N. Y., USA; K & K - Greeff Chemicals Ltd., Croydon, Surrey CR9 3QL, England).

Für eine dispergierbare Lamotrigin enthaltende Tablette liegt die intragranulare Menge von quellbarem Ton wie einem kristallinen Mineralton, z. B. Magnesiumaluminiumsilicat, geeigneterweise in den folgenden allgemeinen Bereichen vor: 0,25 bis 60% G/G, bevorzugt 0,25 bis 50% G/G, besonders bevorzugt 0,5 bis 50% G/G, noch weiter bevorzugt 1 bis 50% G/G, noch weiter bevorzugt 1 bis 40% G/G, noch weiter bevorzugt 2 bis 20% G/G, noch weiter bevorzugt 2,5 bis 20% G/G, noch weiter bevorzugt 1 bis 10% G/G, noch weiter bevorzugt 3 bis 10% G/G und am meisten bevorzugt 5 bis 10%, am meisten wünschenswert etwa 5% G/G.

Die erfindungsgemäßen Tabletten enthalten zweckmäßigerweise 2,5 bis 500 mg und wünschenswerterweise 5 bis 250 mg Lamotrigin, berechnet als Lamotrigin-Base. Bevorzugt schließen die Einheitsdosierungen 5 mg, 12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg und 250 mg ein, berechnet als Base. Für Tabletten mit einem Gesamtgewicht von etwa 55 bis 65 mg und einem Gehalt von etwa 5 mg Lamotrigin liegt der quellbare Ton, z. B. Veegum F, bevorzugt in einer Menge von 2 bis 4 mg vor, speziell etwa 3 mg. In ähnlicher Weise liegt für eine Tablette mit einem Gewicht von etwa 220 bis 350 mg und einem Gehalt von etwa 80 bis 120 mg, bevorzugt 100 mg Lamotrigin der quellbare Ton, z. B. Veegum F, bevorzugt in einer Menge von 5 bis 20 mg vor, speziell etwa 12 mg.

Im allgemeinen enthalten die erfindungsgemäßen Tabletten Lamotrigin in den folgenden Prozentanteilen: Lamotrigin - 3 bis 90% G/G, bevorzugt 5 bis 40% G/G.

Die dispergierbaren Lamotrigin-Tabletten können in der Humanmedizin bei der Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems und insbesondere bei der Behandlung von epileptischen Anfällen eingesetzt werden. Sie können einmal oder mehrmals pro Tag verabreicht werden, z. B. bis zu 5-mal pro Tag, je nach Beurteilung durch den behandelnden Arzt und abhängig vom Alter und Zustand des Patienten, der besonderen behandelten Störung, der gewählten Einheitsdosis und der erforderlichen Gesamtdosis. Eine geeignete tägliche Dosis für die Behandlung von epileptischen Anfällen wird im allgemeinen im Bereich von 5 bis 500 mg liegen, häufiger im Bereich von 25 bis 400 mg, berechnet als Base.

Die physikalische Größe der Tabletten ist wünschenswerterweise derart, daß sie ihre Dispergierung vor der oralen Einnahme in einem akzeptabel kleinen Volumen Wasser zuläßt. Daher ist z. B. eine Tablette, die 5 mg Lamotrigin oder ein Salz davon (berechnet als Base) enthält, eine Dosis, die speziell geeignet zur kinderärztlichen Verwendung ist, vorteilhafterweise klein genug, um im Wasservolumen zu dispergieren, das in einem 5 ml-Standardmedizinlöffel gefaßt wird.

Tabletten der Erfindung, die Lamotrigin (oder ein Salz davon) enthalten, schließen vorteilhaft ein Magnesiumaluminiumsilicat wie Veegum F als quellbaren Ton zusammen mit weiteren optionalen pharmazeutischen Trägern oder Zusatzstoffen ein, auf die oben Bezug genommen wurde, wie Bindemittel, Schmiermittel, Füllstoffe, Sprengmittel etc. Eine erfindungsgemäße Tablette sollte wünschenswerterweise eine Zerbröckelbarkeit von etwa 2% oder weniger aufweisen, bevorzugt 0,5% oder weniger.

Beruhend auf den von uns durchgeführten Experimenten wurde gefunden, daß zusätzlich zur innerhalb der Granalien der Tablette vorliegenden Menge an quellbarem Ton eine weitere Menge an quellbarem Ton außerhalb der Granalien vorliegen kann. Bei sehr geringen intragranularen Mengen (wie 1% G/G oder darunter) können höhere extragranulare Mengen (wie etwa 10% G/G oder darüber) die Dispergierzeit erhöhen, aber im allgemeinen hat die extragranulare Zugabe wenig oder keine Wirkung auf die Dispergierzeit. Der maximale Prozentanteil (Prozentanteile) des innerhalb der Granalien vorliegenden Tons und gegebenenfalls außerhalb der Granalien kann durch andere praktische Überlegungen wie schlechte Fließ- und Kompressionseigenschaften beschränkt sein.

Andere zum Einschluß in den erfindungsgemäßen Tabletten geeignete Zusatzstoffe schließen die folgenden ein:

a) Bindemittel und Haftvermittler: wir haben gefunden, daß, wenn eine ausreichende Menge an quellbarem Ton wie Veegum F innerhalb der Granalien vorhanden ist, ein separates Bindemittel nicht erforderlich ist (d. h. daß der Ton ebenfalls als Bindemittel wirkt). Bevorzugt ist jedoch ein separates Bindemittel in einer ausreichenden Menge vorhanden, um eine Tablette mit einer zufriedenstellenden Tablettenhärte und zufriedenstellenden Dispergiereigenschaften bereitzustellen. Die Bindemittelmenge wird in Abhängigkeit von der Gesamttablettenformulierung und der Art des verwendeten Bindemittels abhängen, aber allgemeine funktionale Grenzen für die meisten Tabletten der Erfindung betragen 0 bis 25% G/G. Die folgenden Bindemittel und Mengen sind geeignet zum Einschluß in einer erfindungsgemäßen Tablette. Die Bindemittelkonzentration in der Granulierungsflüssigkeit (% G/V) ist gegeben (% G/G in der Tablette wird gemäß dem Volumen der zur Bildung einer zufriedenstellenden Tablette verwendeten Granulierungslösung variieren): Beispiele für Bindemittel sind: Mucilago Gummi arabici 0 bis 25% G/V, bevorzugt 1 bis 5% G/V, Alginsäure 0 bis 20,0% G/V, bevorzugt 1 bis 5% G/V, Polyvinylpyrrolidon (Povidon) 0 bis 15,0% G/V, bevorzugt 0,5 bis 5% G/V, Gelatine 0 bis 20,0% G/V, bevorzugt 1 bis 5,0% G/V, Saccarose 0 bis 70,0% G/V, bevorzugt 2,0 bis 20,0% G/V, Stärkekleister 0 bis 10,0% G/V, bevorzugt 0,5 bis 5,0% G/V, vorgelierte Stärke 0 bis 10,0% G/V, bevorzugt 0,5 bis 5,0% G/V, Stärkepaste 0 bis 10,0% G/V, bevorzugt 5,0 bis 10,0% G/V, Natriumalginat 0 bis 5,0% G/V, bevorzugt 1,0 bis 3,0% G/V, Sorbit 0 bis 10,0% G/V, bevorzugt 3,0 bis 10,0% G/V, Traganthharz 0 bis 20% G/V, bevorzugt 5,0 bis 10,0% G/V, Glucose 0 bis 50%, bevorzugt 5 bis 25% G/V, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) 0 bis 10% G/V, bevorzugt 1,0 bis 5,0% G/V, Magnesiumaluminiumsilicat 0 bis 40% G/V, bevorzugt 2 bis 10% G/V, Stärkepaste 0 bis 25% G/V, bevorzugt 5 bis 15% G/V, Polyvinylpyrrolidon 0 bis 15% G/V, bevorzugt 3 bis 10% G/V, Carboxymethylcellulosenatrium 0 bis 10% G/V, bevorzugt 1 bis 6% G/V, Dextrin 0 bis 50% G/V, bevorzugt 5 bis 25% G/V, Ethylcellulose 0 bis 10% G/V, bevorzugt 1 bis 6% G/V, Polyethylenglykol 0 bis 5% G/V, Guarmehl 0 bis 10% G/V, bevorzugt 1 bis 5% G/V, Zein 0 bis 30% G/V, bevorzugt 1 bis 10% G/V, Hydroxyethylcellulose 0 bis 5% G/V, bevorzugt 2 bis 4% G/V, Hydroxypropylcellulose bis zu 5% G/V, bevorzugt 2 bis 4% G/V, Methylcellulose bis zu 20% G/V, bevorzugt 1 bis 10% G/V, Polymethacrylate bis zu 25% G/V, bevorzugt 5 bis 10% G/V, Carboxymethylcellulosecalcium 0 bis 20% G/V, bevorzugt 5 bis 10% G/V.

b) Beispiele für geeignete Sprengmittel, die in eine erfindungsgemäße Tablette eingearbeitet werden können, sind: mikrokristalline Cellulose (z. B. Avicel (TM)) 0 bis 30% G/G, bevorzugt 5 bis 10% G/G, Natriumcarboxymethylcellulose (z. B. Nymcel (TM)) 0 bis 5% G/G, vorzugsweise 1 bis 2% G/G, Calciumcarboxymethylcellulose 0 bis 20% G/G, bevorzugt 1 bis 5% G/G, modifiziertes Celluloseharz.(z. B. Ac-Di-Sol (TM)) 0 bis 10% G/G, bevorzugt 1 bis 5% G/G, vernetztes Povidon 0 bis 10% G/G, bevorzugt 2 bis 6 % G/G, Alginsäure und Alginate 0 bis 10% G/G, bevorzugt 2 bis 5% G/G, vorgelierte Stärke 0 bis 10% G/G, bevorzugt 0,5 bis 5% G/G, Natriumstärkeglykolat (z. B. Explotab (TM), Primojel (TM)) 0 bis 10% G/G, bevorzugt 0,5 bis 5% G/G, modifizierte Maisstärke (z. B. Stärke 1500 R) 0 bis 20% G/G, bevorzugt 1 bis 10% G/G, Stärke (z. B. Kartoffel-/Maisstärke) 0 bis 15% G/G, bevorzugt 0,2 bis 10% G/G, Ionenaustauscherharz wie Polacrin- Kalium (z. B. Amberlite IRP-88) bis zu 5% G/G, bevorzugt 0,5 bis 2% G/G. Das Arbeiten mit Lamotrigin ist in der Hinsicht hilfreich, daß wenn niedere Hydroxypropylcellulose ("low hydroxypropyl cellulose", LHPC) verwendet wird, eine geeignete Dispersion ohne die Notwendigkeit eines separaten Benetzungsmittels/Tensids erhalten werden kann.

c) Füllstoffe: Diese dienen dem Zweck, das Volumen der Tablette auf eine geeignete Größe zu erhöhen und die Verpreßbarkeit zu unterstützen, speziell bei niederdosierten Tabletten. Die Füllstoffmenge hängt von seiner Art, der Größe der Tablette und der Menge des Wirkstoffs ab. Wenn die Konzentration des Wirkstoffs unter 60% G/G ist, besonders bevorzugt 45% G/G und am meisten bevorzugt unter 30% G/G, wird vorteilhaft ein anorganischer wasserunlöslicher Füllstoff verwendet. Beispiele für wasserlösliche Füllstoffe (die in allgemeinen Mengen von 0 bis 95% G/G verwendet werden können) sind: lösliche Lactose, verpreßbarer Zucker, Staubzucker, Dextrose, Mannit, Natriumchlorid, Sorbit, Xylit, Natriumchlorid F. Beispiele für wasserunlösliche Füllstoffe (die in allgemeinen Mengen von 0 bis 93% G/G verwendet werden können) sind: Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Calciumphosphat (z. B. basisches Di- und Tricalciumphosphat), Calciumsulfat, Kaolin, mikrokristalline Cellulose, gepulverte Cellulose, vorgelierte Stärke 5 bis 75%, Stärke, Bariumsulfat, Magnesiumtrisilicat, Aluminiumhydroxid.

Der Einschluß eines Füllstoffs mit einer negativen Lösungswärme in Wasser, z. B. Mannit, Sorbit und Xylit, liefert Tabletten, die zusätzlich zur Wasserdispergierbarkeit speziell geeignet sind zum Kauen im Mund, wobei die Auflösung eines solchen Zusatzstoffes im Speichel ein kühles angenehmes Gefühl erzeugt.

d) Schmiermittel: Im allgemeinen werden Schmiermittel in so niedrigen Mengen wie möglich verwendet. Beispiele für Schmiermittel mit Prozentgewichten, die für eine Tablette geeignet sind, sind: Stearate (z. B. Magnesium- oder Calciumstearat) 0,2 bis 5% G/G, bevorzugt 0,25 bis 1% G/G, Talk 0,19 bis 5% G/G, bevorzugt 1 bis 2% G/G, Polyethylenglykol 0,19 bis 5% G/G, bevorzugt 2 bis 5% G/G, flüssiges Paraffin 0,18 bis 5% G/G, bevorzugt 2 bis 5% G/G, Natriumlaurylsulfat 0,19 bis 5% G/G, bevorzugt 0,5 bis 2% G/G, Magnesiumlaurylsulfat 0,12 bis 5% G/G, bevorzugt 1 bis 2% G/G, kolloides Siliciumdioxid 0,1 bis 5% G/G, bevorzugt 0,1 bis 1,0% G/G, Palmitostearat 0,01 bis 5% G/G, bevorzugt 1 bis 3% G/G, Stearinsäure 0,01 bis 5% G/G, bevorzugt 1 bis 3% G/G, Zinkstearat 0,01 bis 2% G/G, bevorzugt 0,5 bis 1,5% G/G, hydriertes Pflanzenöl 0,5 bis 5% G/G, bevorzugt 1 bis 3% G/G. Besonders geeignet beträgt der untere Wert 0,25%.

e) Benetzungsmittel/Tenside: Beispiele mit geeigneten Mengen sind: Natriumdodecylsulfat 0 bis 10% G/G, bevorzugt 0,5 bis 2% G/G, Natriumlaurylsulfat 0 bis 10% G/G, bevorzugt 0,1 bis 3,0% G/G, Polyoxyethylen- Sorbitan-Fettsäureester (Tweens) 0 bis 3% G/G, bevorzugt 0,05 bis 1,0% G/G, Polyoxyethylenstearate 0 bis 2% G/G, bevorzugt 0,05 bis 1,0% G/G, Sorbitanfettsäureester (Spans) 0 bis 3% G/G, bevorzugt 0,05 bis 1,0% G/G.

f) Gleitmittel: z. B. Talk 0 bis 5% G/G, bevorzugt 1 bis 2% G/G, Stärke 0 bis 15% G/G, bevorzugt 2 bis 10% G/G, Magnesiumstearat bis zu 5%, bevorzugt 0 bis 2,0% G/G, Silica-Derivate allgemein 0 bis 1% G/G, bevorzugt 0,2 bis 0,5% G/G, wie kolloides Silica (z. B. Aerosil) 0 bis 0,5% G/G, bevorzugt 0,25 bis 3% G/G, pyrogenes Silica 0 bis 2% G/G, bevorzugt 0,25 bis 1% G/G, hydratisiertes Natriumsilicoaluminat 0 bis 2% G/G, bevorzugt 0,5 bis 1% G/G, kolloides Siliciumdioxid 0 bis 0,5% G/G.

g) Geschmacksstoffe: werden z. B. in ungefähren Mengen von 0 bis 5% G/G verwendet, bevorzugt 0,25 bis 2% G/G, Orange, Kirsche und Erdbeere, Himbeere, Traube und Passionsfrucht.

h) Süßstoffe: z. B. Natriumsaccharin 0 bis 10% G/G, bevorzugt 0,5 bis 5,0% G/G, Aspartam 0 bis 10% G/G, bevorzugt 0,25 bis 5,0% G/G, Staubzucker 0 bis 30% G/G, bevorzugt 5 bis 20% G/G, Sorbit 25 bis 90% G/G, bevorzugt 0,5 bis 10% G/G, Saccarose 0 bis 85% G/G, bevorzugt 0,5 bis 20% G/G, Xylit 0 bis 20% G/G, bevorzugt 0,5 bis 10% G/G.

Solche Materialien können in den entsprechenden Stufen (der Stufe) des Herstellungsverfahrens zusammen mit beliebigen anderen Mitteln (z. B. Färbemitteln) eingearbeitet werden.

Andere Aspekte der Tablettenzubereitung werden nun erörtert werden.

In geeigneter Weise wird das trockene Vermischen mit einer Mischzeit von 5 bis 25 min bewirkt, bevorzugt etwa 10 min.

Der quellbare Ton kann mit Lamotrigin und anderen Zusatzstoffen trocken gemischt und dann mit Granulierungslösung versetzt werden, oder der Ton und andere Zusatzstoffe können zuerst in der Granulierungslösung dispergiert und dann zu Lamotrigin und beliebigen anderen Zusatzstoffen vor der Granulierung hinzugegeben werden.

Die zur Befeuchtung der trockenen Mischung vor dem Granulierungsschritt eingesetzte Flüssigkeit ist bevorzugt wäßrig, z. B. Wasser oder eine Mischung aus Wasser und einem geeigneten Alkohol wie Ethanol oder Isopropanol.

Geeignete Naßmisch- oder Granulierungszeiten (abhängig vom Typ des verwendeten Mischers) betragen 5 bis 20 min.

Geeignete Granalien-Trockenzeiten und -Bedingungen (die gemäß der Art der verwendeten Gerätschaft und der Ansatzgröße der Granalien variieren werden) betragen etwa 50 bis 80ºC (unter Verwendung eines Tablett- oder Fließbett-Trockners), um einen Feuchtigkeitsgehalt von im allgemeinen unter etwa 4% zu erhalten.

Im allgemeinen werden geeignete Kompressionsgewichte und die Tablettenendhärte gemäß der Tablettengröße variieren, aber allgemein geeignete Werte sind wie folgt:

Die Tabletten können gegebenenfalls filmüberzogen werden, z. B. mit Hydroxypropylmethylcellulose, Polyethylenglykol oder Titandioxid, und/oder können gekerbt und/oder können poliert werden, z. B. mit Polyethylenglykol 8000. Falls die Tabletten filmüberzogen sind, macht es sie leichter zu schlucken oder zu kauen (d. h. die Tabletten sind geeignet entweder zur Dispergierung in Wasser oder zum direkten Schlucken oder Kauen), aber die Dispergierzeit erhöht sich.

Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls bereit:

a) Granalien, geeignet zur Verwendung bei der Herstellung einer wasserdispergierbaren verpressten Tablette wie zuvor definiert, umfassend Lamotrigin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen kristallinen Mineralton als Dispergiermittel;

b) Verwendung von Granalien wie oben definiert bei der Herstellung einer wasserdispergierbaren verpreßten Tablette wie zuvor definiert, gegebenenfalls umfassend die Zugabe einer weiteren Menge einer kristallinen Mineralton-Verbindung nach der Granulierung und vor dem Vepressen;

c) Eine wasserdispergierbare Tablette wie zuvor definiert, umfassend Lamotrigin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen kristallinen Mineralton mit einer Gitterstruktur, die sich bei Hydratisierung ausdehnt, als Dispergiermittel und einem zusätzlichen pharmazeutisch akzeptablen Sprengmittel. Das Lamotrigin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon zusammen mit dem Mineralton und dem zusätzlichen Sprengmittel sind innerhalb der Tablette in granulierter Form enthalten.

d) Ein Verfahren zur Herstellung einer wasserdispergierbaren Lamotrigin-Tablette, welches die Schritte umfaßt:

Vermischen von Lamotrigin oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon in trockener feinverteilter Form, eines pharmazeutisch akzeptablen kristallinen Mineraltons, der ausgewählt werden kann aus der Gruppe, die aus Attapulgit-, Smektit- und Montmorillonoid-Tonen oder Magnesiumaluminiumsilicat besteht, und eines zusätzlichen Sprengmittels;

gegebenenfalls Zugabe anderer pharmazeutischer Bestandteile;

Zugabe einer Menge einer pharmazeutisch akzeptablen Flüssigkeit, die ausreichend ist, um die Mischung anzufeuchten;

Granulierung der resultierenden feuchten Masse;

Trocknen der Granalien und Vermischen der Granalien mit optionalen Schmiermitteln, Gleitmitteln, Geschmacksstoffen etc. und

Formen der Mischung zu einer Tablette.

Speziell bevorzugte Tabletten sind diejenigen, worin das Lamotrigin als Base vorliegt.

Eine geeignete Formulierung einer dispergierbaren Tablette, die 25 bis 200 mg Lamotrigin enthält, würde sein:

Lamotrigin 30% G/G bis 50% G/G, bevorzugt 35-45%

Calciumcarbonat 26% G/G bis 46% G/G, bevorzugt 31-41%

LHPC-LH11 oder mikrokristalline Cellulose (z. B. Avicel PH 101) 5% G/G bis 30% G/G, bevorzugt 5-15%

Magnesiumaluminiumsilicat (Veegum F) oder Bentonit 0,25% G/G bis 30% G/G, bevorzugt 0,25-10%

Povidon oder 0,25% G/G bis 5,0% G/G, bevorzugt 0,5-2%

vorgelierte Stärke 1,0% G/G bis 8,0% G/G, bevorzugt 2-5%

Natriumstärkeglykolat 0% G/G bis 8% G/G, bevorzugt 0-5%

Magnesiumstearat und, falls gegebenenfalls filmüberzogen: 0,25% G/G bis 2% G/G, bevorzugt 0,25-1%

Opadry 0,1% G/G bis 2% G/G, bevorzugt 0,25-1%

Polyethylenglykol 8000 0,1% G/G bis 0,5% G/G, bevorzugt 0,1-0,2%

Eine geeignete Formulierung einer dispergierbaren Tablette, die 5 mg bis 50 mg Lamotrigin enthält, würde wie folgt sein (Werte in % G/G):

Lamotrigin 3-13, bevorzugt 5-11

Lactose oder Calciumcarbonat 50-60, bevorzugt 53-59

Mikrokristalline Cellulose (z. B. Avicel PH101 oder LHPC-LH11)20-35, bevorzugt 24-30

Natriumstärkeglykolat 0-8, bevorzugt 0-5

Magnesiumaluminiumsilicat (Veegum F) oder Bentonit 0,25-30, bevorzugt 0,25-10

Povidon K30 0,25-5,0, bevorzugt 0,25-2,0

oder vorgelierte Stärke 1,0-8,0, bevorzugt 2-5

Natriumdocusat 0-0,5, bevorzugt 0,5-0,15

Natriumsaccharin 0-3, bevorzugt 0,5-2

Magnesiumstearat und, falls gegebenenfalls filmüberzogen: 0,25-2, bevorzugt 0,25-1

Opadry 0,1-2,0, bevorzugt 0,25-1

Polyethylenglykol 8000 0,1-0,5, bevorzugt 0,1-0,2

Beispiel 1 bis 9 beschreiben die Herstellung von erfindungsgemäßen Lamotrigin-Tabletten.

Herstellungsverfahren

Die in den obigen Beispielen 1 bis 9 beschriebenen Tabletten wurden gemäß dem folgenden allgemeinen Verfahren hergestellt:

(a) Eine trockene Mischung wurde aus allen Komponenten außer Povidon/PVP K30, Natriumdocusat (falls vorhanden) und Magnesiumstearat hergestellt;

(b) Das Povidon/PVP K30 und Natriumdocusat (falls vorhanden) würden in 50%igem wäßrigem Alkohol zur Bildung einer Granulierungslösung aufgelöst;

(c) Die Granulierungslösung wurde zur trockenen Mischung zur Bildung von Granalien hinzugegeben;

(d) Die feuchten Granalien wurden in einem Fließbett-Trockner getrocknet;

(e) Die Granalien wurden dann durch einen 1000 um-Durchmesser- Siebfilter gesiebt; und

(f) Die getrockneten Granalien wurden mit dem Magnesiumstearat vermischt und zur Bildung von Tabletten verpreßt.

Wo vorhanden, wurden die Geschmacksstoffe im obigen Mischschritt (f) hinzugegeben.

Dieses allgemeine Verfahren wird bezüglich der folgenden spezifischen Beispiele erläutert.

Nichtumhüllte Tabletten

(a) Eine trockene Mischung wurde aus allen Komponenten außer Povidon/PVP K30 und Magnesiumstearat unter Verwendung eines Diosna P100 (Hochschermischer-Granulator) für 3 min hergestellt.

(b) Das Povidon/PVP K30 wurde in 50%igem wäßrigem Alkohol zur Bildung einer Granulierungslösung aufgelöst.

(c) Die Granulierungslösung wurde auf eine ungefähre Menge von 300 ml/kg Trockengewicht zur trockenen Mischung zur Bildung von Granalien hinzugegeben. Naßmischen wurde für etwa 5 min durchgeführt.

(d) Die feuchten Granalien wurden in einem Aeromatic T3-Fließbett- Trockner bei einer Temperatur von 70ºC für etwa 30 min getrocknet. Der Feuchtigkeitsgehalt der Granalien betrug etwa 4%.

(e) Die Granalien wurden dann durch ein 1000 um-Durchmesser-Sieb unter Verwendung eines Jackson Crockatt Nr. 7-Sichters gesiebt.

(f) Die getrockneten Granalien wurden mit dem Magnesiumstearat unter Verwendung eines Collette-Mischers für etwa 10 min gemischt und zur Bildung von Tabletten verpreßt.

Beispiel 2

(a) Eine trockene Mischung wurde aus allen Komponenten außer Povidon/PVP K30 und Magnesiumstearat unter Verwendung eines Morton-Z- Schaufelmischers unter Vermischen für 10 min bei niedriger Geschwindigkeit hergestellt.

(b) Das Povidon/PVP K30 wurde in 50%igem wäßrigem Alkohol zur Bildung einer Granulierungslösung aufgelöst;

(c) Die Granulierungslösung wurde auf eine ungefähre Menge von 350 ml/kg Trockengewicht zur trockenen Mischung zur Bildung von Granalien hinzugegeben;

(d) Naßmischen wurde für etwa 10 min durchgeführt. Die feuchten Granalien wurden durch einen 2000 um Siebfilter gesiebt;

(e) Die feuchten Granalien wurden in einem Aeromatic-Fließbett- Trockner bei einer Temperatur von 70ºC für etwa 25 min getrocknet;

(f) Die Granalien wurden dann durch einen 1000 um Durchmesser- Siebfilter gesiebt;

(g) Die getrockneten Granalien wurden mit dem Magnesiumstearat unter Verwendung eines Rotomixer-Rotationsmischers für 5 min vermischt und zur Bildung von Tabletten unter Verwendung einer Manesty D3-Rotary-Presse verpreßt, die mit runden (normale Krümmung) Stempeln und Matrizen ausgerüstet war. Die Tabletten wurden zu einem Gewicht von 62,55 mg ± 2% verpreßt.

Geschmacksstoffe wurden im obigen Mischschritt (g) hinzugegeben.

Für eine 50 mg-Tablette wurde das gleiche Verfahren verwendet, außer daß eine Matrize mit 11,8 mm Durchmesser verwendet wurde und die Tabletten zu einem Gewicht von 625,5 mg ± 2% verpreßt wurden.

Die Lamotrigin-Tabletten konnten optional unter Verwendung des gleichen Verfahrens wie oben beschrieben filmüberzogen werden.

Die gemäß den obigen Beispielen hergestellten Tabletten wurden dann wie folgt untersucht.

Tablettenauswertungsverfahren

1. Mittleres Tablettengewicht. 20 Tabletten wurden auf einer Analysenwaage gewogen und das mittlere Tablettengewicht berechnet.

2. Tablettenbruchfestigkeit (kilo pond-kp). 5 Tabletten wurden individuell unter Verwendung eines Schleuniger-Druckfestigkeitstesters untersucht und die mittlere Bruchfestigkeit berechnet.

3. Zerbröckelbarkeit (% Verlust). 10 genau abgewobene Tabletten wurden 10 min einem Zerbröckelbarkeitstest unter Verwendung eines Roche Friabilators unterworfen. Die Tabletten wurden entstaubt, erneut gewogen, und der Gewichtsverlust aufgrund der Zerbröckelbarkeit wurde als Prozent des Ursprungsgewicht berechnet.

4. Dispersionszerfallszeit ("dispersion disintegration time" DT, BP 1988). 6 Tabletten wurden gemäß dem oben definierten BP-Test (ohne Scheiben) für dispergierbare Tabletten getestet. Dieser verwendet Wasser bei einer Temperatur von 19 bis 21ºC.

5. Dispersionsqualität. Gemäß BP-Test zur Einheitlichkeit der Dispersion für dispergierbare Tabletten (BP 1988, Band II, Seite 895) wurden zwei Tabletten in 100 ml Wasser bei 19 bis 21ºC gegeben und dispergieren gelassen. Eine glatte Dispersion wurde erzeugt, die durch einen 710 um Siebfilter geleitet wurde.

Granalien-Auswertungsverfahren

1. Trocknungsverlust ("loss on drying", LOD). Der Restfeuchtigkeitsgehalt der Granalien (LOD) wurde an einer Probe von 3 bis 4 g unter Verwendung eines Computrac-Feuchtigkeitsanalysators bestimmt, der auf 90ºC eingestellt und gemäß Herstelleranleitung betrieben wurde.

2. Gewichtsmediandurchmesser ("weight median diameter", WMD). Eine Probe von 10 g Granalien wurde für 2 min bei geeigneten Puls- und Sichtamplituden in einem Allen Bradley-Schallsichter gemäß Herstelleranweisungen gesiebt. Siebe mit 710 um, 500 um, 355 um, 250 um, 150 um, 106 um und 53 um wurden verwendet. Das WMD wurde aus der Siebdurchgangs-Prozentsummen- Größenverteilung unter Verwendung eines Computerprogramms berechnet.

Auswertungsergebnisse der Lamotrigin-Granalien und -Tabletten

+ Tabletten, die a) 25 mg und b) 100 mg Lamotrigin enthalten, hergestellt durch Variation des Tablettenkompressionsgewichts.

Tablette, die a) 5 mg und b) 50 mg Lamotrigin enthalten, hergestellt durch Variation des Tablettenkompressionsgewichts.

Die Teilchengrößenverteilung wurde bestimmt unter Verwendung eines Malvern 2600 Teilchenanalysators wie folgt. Das Gerät wurde eingestellt zur Untersuchung von Teilchen in Flüssigkeit, wobei ein Magnetrührer angeschlossen war. Eine Linse mit 300 mm Brennweite wurde verwendet.

1. Dispergiere Tablette in 100 ml entionisiertem Wasser.

2. Rühre die Lösung für etwa 2 h.

3. Filtriere oder zentrifugiere die Lösung, um eine Flüssigkeit zu erhalten, die mit allen in der Tablette vorliegenden Bestandteilen gesättigt sein sollte.

4. Dispergiere eine zweite Tablette in 50 ml gesättigter Flüssigkeit, wobei 3 min zur vollständigen Dispergierung zugelassen werden. Rühre kräftig und entferne eine Probe der Dispersion innerhalb von 5 min. wobei eine ausreichende Menge zur Malvern PIL-Zelle hinzugegeben wird, die die Flüssigkeit enthält, um einen Beobachtungswert von 0,15 bis 0,30 zu erhalten. Analysiere die Probe.


Anspruch[de]

1. Wasserdispetgierbare Tablette, umfassend 2% G/G bis 90% G/G Lamotrigin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und 0,25 bis 40% G/G eines pharmazeutisch akzeptablen quellbaren Tons, der innerhalb der Granalien der Tablette vorliegt, um eine Tablette bereitzustellen, die in Wasser innerhalb eines Zeitraums von 3 min zur Bereitstellung einer Dispersion dispergierbar ist, die durch einen Siebfilter mit einer Maschenweite von 710 um gemäß dem in der Britischen Pharmakopoe 1988, Band II, Seite 895 definierten Test für dispergierbare Tabletten gelangen kann.

2. Tablette gemäß Anspruch 1, worin der quellbare Ton ein Smektit oder Attapulgit ist.

3. Tablette gemäß Anspruch 2, worin der Smektit ausgewählt ist aus der Montmorillonoid-Gruppe.

4. Tablette gemäß Anspruch 3, worin die Montmorillonoid-Gruppe ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Montmorillonit, Seukonit, Vermiculit, Bentonit, Hektorit und Aluminiummagnesiumsilicat.

5. Tablette gemäß Anspruch 4, worin der Montmorillonoid Magnesiumaluminiumsilicat oder Bentonit ist.

6. Tablette gemäß Anspruch 5, worin das Magnesiumaluminiumsilicat Veegum F ist.

7. Tablette gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der quellbare Ton innerhalb der Granalien der Tablette in einer Menge von 1 bis 40% G/G vorliegt.

8. Tablette gemäß Anspruch 7, worin der quellbare Ton in einer Menge von 1 bis 10% G/G vorliegt.

9. Tablette gemäß Anspruch 8, worin der quellbare Ton in einer Menge von 5 bis 10% G/G vorliegt.

10. Tablette gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, die zusätzlich ein Sprengmittel umfaßt.

11. Tablette gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das zusätzliche Sprengmittel Natriumstärkeglykolat oder Niederhydroxypropylcellulose ist.

12. Tablette gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, die zusätzlich ein Bindemittel umfaßt.

13. Tablette gemäß Anspruch 12, worin das Bindemittel Povidon K30 ist.

14. Tablette gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, die zusätzlich einen Füllstoff umfaßt.

15. Tablette gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, die in Wasser innerhalb eines Zeitraums von 2 min dispergierbar ist.

16. Tablette gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Menge an Lamotrigin 5 bis 250 mg beträgt.

17. Tablette gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Dispersion Teilchen mit einer Teilchengrößenverteilung von 100% mit weniger als 710 um und mehr als 50% mit weniger als 300 um enthält.

18. Tablette gemäß Anspruch 17, worin die Dispersion Teilchen mit einer Teilchengrößenverteilung von 100% mit weniger als 710 um, mehr als 70% mit weniger als 300 um und mehr als 50% mit weniger als 200 um enthält.

19. Tablette gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Tablette 25 bis 200 mg Lamotrigin oder ein Salz davon enthält und eine Formulierung umfaßt aus 30% G/G bis 50% G/G Lamotrigin oder einem Salz davon, 26% G/G bis 46% G/G Calciumcarbonat, 5 bis 30% G/G Niederhydroxypropylcellulose-LH11 oder mikrokristalliner Cellulose, 0,25% G/G bis 30% G/G Magnesiumaluminiumsilicat oder Bentonit, 0,25 bis 5% G/G Povidon oder 1 bis 8% G/G vorgelierter Stärke, 0 bis 8% G/G Natriumstärkeglykolat, 0,25% G/G bis 2% G/G Magnesiumstearat und optionalen Filmüberzugsmischungen aus 0,1% G/G bis 2% G/G Opadry und 0,1% G/G bis 0,5% G/G Polyethylenglykol.

20. Tablette gemäß Anspruch 19, worin die Formulierung 35% G/G bis 45% G/G Lamotrigin oder ein Salz davon, 31% G/G bis 41% G/G Calciumcarbonat, 5 bis 15% G/G Niederhydroxypropylcellulose oder mikrokristalline Cellulose, 0,25% G/G bis 10% G/G Magnesiumaluminiumsilicat oder Bentonit, 0,5 bis 2% G/G Povidon oder 2 bis 5% G/G vorgelierte Stärke, 0 bis 5% G/G Natriumstärkeglykolat, 0,25% G/G bis 1% G/G Magnesiumstearat und optionale Filmüberzugsmischungen aus 0,25% G/G bis 1% G/G Opadry und 0,1% G/G bis 0,2% G/G Polyethylenglykol beträgt.

21. Tablette gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17, worin die Tablette 5 mg bis 50 mg Lamotrigin oder ein Salz davon enthält und die Formulierung 3% G/G bis 13% G/G Lamotrigin oder ein Salz davon, 50% G/G bis 60% G/G Lactose oder Calciumcarbonat, 20% G/G bis 35% G/G Niederhydroxypropylcellulose oder mikrokristalline Cellulose, 0 bis 8% G/G Natriumstärkeglykolat, 0,25% G/G bis 30% G/G Magnesiumaluminiumsilicat oder Bentonit, 0,25% G/G bis 5% G/G Povidon oder 1% G/G bis 8% G/G vorgelierte Stärke, 0 bis 5% G/G Natriumdocusat, 0 bis 3% Natriumsaccharin, 0,25% G/G bis 2% G/G Magnesiumstearat und optionale Filmüberzugsmischungen aus 0,1% G/G bis 2% G/G Opadry und 0,1% G/G bis 0,5% G/G Polyethylenglykol umfaßt.

22. Tablette gemäß Anspruch 21, worin die Formulierung 5% G/G bis 11% G/G Lamotrigin oder ein Salz davon, 53% G/G bis 59% G/G Lactose oder Calciumcarbonat, 24% G/G bis 30% G/G Niederhydroxypropylcellulose oder mikrokristalline Cellulose, 0 bis 5% G/G Natriumstärkeglykolat, 0,25% G/G bis 10% G/G Magnesiumaluminiumsilicat oder Bentonit, 0,5% G/G bis 2% G/G Povidon oder 2% G/G bis 5% G/G vorgelierte Stärke, 0,15% G/G bis 0,5% G/G Natriumdocusat, 0,5% G/G bis 2% Natriumsaccharin, 0,25% G/G bis 1% G/G Magnesiumstearat und optionale Filmüberzugsmischungen aus 0,25% G/G bis 1% G/G Opadry und 0,1% G/G bis 0,2% G/G Polyethylenglykol beträgt.

23. Verfahren zur Herstellung einer wasserdispergierbaren Tablette, umfassend 2% bis 90% G/G Lamotrigin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und 0,25 bis 40% G/G eines pharmazeutisch akzeptablen quellbaren Tons; wobei das Verfahren das In-Verbindung-Bringen von Lamotrigin mit dem quellbaren Ton zur Bildung von Granalien und das anschießende Verpressen der Granalien zur Bildung einer Tablette umfaßt, die in Wasser innerhalb eines Zeitraums von 3 min zur Bereitstellung einer Dispersion dispergierbar ist, die durch einen Siebfilter mit einer Maschenweite von 710 um gemäß dem in der Britischen Pharmakopoe 1988, Band II, Seite 895 für dispergierbare Tabletten definierten Test gelangen kann.

24. Verfahren gemäß Anspruch 23, umfassend die Schritte aus:

a) Vermischen von Lamotrigin oder einem Salz davon und dem quellbaren Ton in trockener, feinverteilter Form, gegebenenfalls unter Zugabe eines oder mehrerer anderer pharmazeutischer Träger oder Zusatzstoffe;

b) Zugabe einer Menge von Granulierungsflüssigkeit, die ausreichend zum Anfeuchten der trockenen Mischung ist;

c) Granulierung der resultierenden feuchten Mischung zur Bildung von Granalien;

d) Trocknen der Granalien und gegebenenfalls Vermischen der Granalien mit anderen optionalen Trägern oder Zusatzstoffen wie Schmiermitteln, Gleitmitteln und Geschmacksstoffen; und

e) Verpressen der Granalien zur Bildung einer Tablette, die in Wasser innerhalb eines Zeitraums von 3 min zur Bereitstellung einer Dispersion dispergierbar ist, die durch einen Siebfilter mit einer Maschenweite von 710 um gemäß dem oben definierten Test der Britischen Pharmakopoe für dispergierbare Tabletten gelangen wird.

25. Verfahren gemäß den Ansprüchen 23 oder 24, worin ein Bindemittel zum Lamotrigin oder einem Salz davon und dem quellbaren Ton hinzugegeben wird.

26. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 23 bis 25, worin ein Sprengmittel zum Lamotrigin oder einem Salz davon oder dem quellbaren Ton hinzugegeben wird.

27. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 23 bis 26, worin ein Füllstoff zu Lamotrigin oder einem Salz davon und dem quellbaren Ton hinzugegeben wird.







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