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Dokumentenidentifikation DE69511888T2 13.01.2000
EP-Veröffentlichungsnummer 0793670
Titel VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 16 ALPHA, 17 ALPHA-KETAL STEROID-DERIVATEN
Anmelder Rhône-Poulenc Rorer Ltd., West Malling, Kent, GB
Erfinder PARKINSON, Nigel, Christofer, Dagenham Essex RM10 7XS, GB;
VAN SICKLE, Andrew, Paul, Dagenham Essex RM10 7XS, GB
Vertreter Henkel, Feiler & Hänzel, 81675 München
DE-Aktenzeichen 69511888
Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument En
EP-Anmeldetag 02.11.1995
EP-Aktenzeichen 959360082
WO-Anmeldetag 02.11.1995
PCT-Aktenzeichen GB9502568
WO-Veröffentlichungsnummer 9616978
WO-Veröffentlichungsdatum 06.06.1996
EP-Offenlegungsdatum 10.09.1997
EP date of grant 01.09.1999
Veröffentlichungstag im Patentblatt 13.01.2000
IPC-Hauptklasse C07J 71/00

Beschreibung[de]

Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren für die Herstellung von 16,17-Acetalen von Pregnan-Derivaten durch die Transacetalisierung der entsprechenden 16,17- Acetonide. Das Verfahren der Erfindung ist bequem bei der Synthese von Zwischenverbindungen anwendbar, die für die Herstellung von pharmakologisch aktiven Steroiden, wie zum Beispiel in WO 94/14834 beschriebene Verbindungen, brauchbar sind. Das vorliegende Verfahren liefert ebenfalls direkt bekannte pharmakologisch aktive Steroide, wie Budesonid.

Verfahren zur Herstellung von 16,17-Acetalen von Pregnan- Derivaten, die auf der Transacetalisierung von 16,17-Acetoniden mit einem Aldehyd basieren, werden in EP-B-355859, EP-B-262108, EP-A2-164636 und ES527509A1 beschrieben. Jedes der Verfahren darin beschreibt die Transacetalisierung entweder in einem heterogenen System, umfassend ein organisches Lösungsmittel und eine katalytische Menge an Perchlorsäure oder ein Wasserstoffhalogen oder organische Sulfonsäure, oder in einem homogenen System, wo die wässerige Wasserstoffhalogen- (z. B. Fluorwasserstoff- oder Chlorwasserstoff-) Säure ebenfalls das Lösungsmittel für die Umsetzung ist. Jedoch sind aus verschiedenen Gründen keine dieser vorher erwähnten Verfahren ideal. Die Verwendung von Fluorwasserstoff- oder Chlorwasserstoffsäure in großem Ausmaß erfordert eine spezialisierte Ausrüstung und Umsetzung mit Fluorwasserstoffsäure bei niedrigen Temperaturen (wie in EP- A2-164636 beschrieben) ist besonders schwierig industriell anwendbar. Zu heterogenen Systemen gehört die Verwendung von Hoch-Verdünnungs- und/oder Schleif-Verteilungsmodifikatoren mit einer oxidierenden Säure, um eine gute epimere Verteilung bei C22 zu erreichen.

Die vorliegende Erfindung überwindet die Nachteile der Verfahren nach Stand der Technik durch Verwenden von Schwefelsäure oder Phosphorsäure als ein reaktionsfähiges Lösungsmittel. So liefert die Erfindung gemäß einem ersten Aspekt ein Verfahren für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I)

oder einer stereoisomeren Verbindung davon, worin:

die 1,2-Position gesättigt oder eine Doppelbindung ist; X¹ und X² jeweils unabhängig Wasserstoff oder Halogen darstellen; R¹ Wasserstoff oder Acyl bedeutet; R² Hydroxyl, Acyloxy oder Oxo bedeutet und R³ Alkyl bedeutet, umfassen Umsetzen einer Verbindung der Formel (II),

worin die 1,2-Position gesättigt oder eine Doppelbindung ist und X¹, X², R¹ und R² wie hier oben definiert sind, mit einem Aldehyd R³CHO, worin R³ wie hier oben definiert ist, entweder in Phosphorsäure oder ungefähr 60% bis ungefähr 75% w/w Schwefelsäure. Die Umsetzung kann bequemerweise bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr 0ºC bis ungefähr 50ºC und vorzugsweise bei ungefähr 20ºC bewirkt werden.

Wie hier beschrieben meint der Begriff "Halogen" Fluor, Chlor, Brom oder Iod und ist vorzugsweise Fluor. Der Begriff "Acyl" als eine Gruppe oder Teil einer "Acyloxy"-Gruppe schließt zum Beispiel eine Gruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, die in einer geraden oder verzweigten Kette angeordnet sind ein und ist vorzugsweise eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoyl-Gruppe (z. B. Acetyl). Der Begriff "Alkyl" innerhalb R³ schließt eine gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1-10 Kohlenstoffatomen ein und ist vorzugsweise eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-Gruppe, insbesondere n-Propyl.

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung hat eine Anzahl von Vorteilen gegenüber den Verfahren nach Stand der Technik. So sind zum Beispiel Schwefelsäure und Phosphorsäure preiswerte Reagenzien, welche nicht-oxidierend sind und in großtechnischem Maßstab ohne spezialisierte Ausrüstung verwendet werden können. Die Verwendung von Schwefelsäure oder Phosphorsäure als Lösungsmittel für die Umsetzung bedeutet, daß die Umsetzung homogen ist und folglich einfach und skalierbar. Die Umsetzung geht ebenfalls mit hoher Epimer-Verteilung von statten, also mit einer hohen Neigung für (R)-Stereochemie bei C&sub2;&sub2;.

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann vorzugsweise zum Herstellen von Verbindungen der Formel (I) verwendet werden, in welchen R¹ Wasserstoff und R² Hydroxyl bedeutet.

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann ebenfalls vorzugsweise zum Herstellen von Verbindungen der Formel (I) verwendet werden, in welchen X¹ und X² beide Fluoratome darstellen.

Das vorliegende Verfahren ist insbesondere geeignet zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III)

oder einer stereoisomeren Verbindung davon, insbesondere dem 22R-Isomer davon (also der Verbindung (22R)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β,21-dihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion) aus Fluorocinolon-Acetonid.

In einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die Transacetalisierung bequemerweise unter Verwendung von ungefähr 60% bis ungefähr 75% w/w Schwefelsäure, vorzugsweise unter Verwendung von ungefähr 60% bis ungefähr 70% w/w Schwefelsäure, insbesondere ungefähr 60% bis ungefähr 65% w/w Schwefelsäure bewirkt werden.

In einer anderen besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die Transacetalisierung bequemerweise unter Verwendung von Phosphorsäure, vorzugsweise unter Verwendung handelsüblicher (also ungefähr 85% w/w) Phosphorsäure bewirkt werden.

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung geht vonstatten, um ein hohes R/S-Verhältnis von Produkten zu liefern. Der Prozentsatz an 22R-Isomeren im Produkt kann jedoch weiter erhöht werden, durch Behandeln einer Verbindung der Formel (I), hergestellt durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung, mit einer katalytischen Menge an Perchlorsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem halogeniertem Kohlenwasserstoff- Lösungsmittel, z. B. Dichlormethan.

Das Verfahren, umfassend Behandeln einer Verbindung der Formel (II), wie hier oben definiert, mit einem Aldehyd R³CHO, wie hier oben definiert, in entweder Phosphorsäure oder Schwefelsäure, unter den hier oben beschriebenen Bedingungen, gefolgt von Behandlung der sich ergebenden Verbindung der Formel (I), wie hier oben definiert, mit einer katalytischen Menge an Perchlorsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem halogeniertem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel (z. B. Dichlormethan) stellt einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung dar.

Zwischenverbindungen der Formel (II) sind bekannte Verbindungen und können gemäß den nach Stand der Technik berichteten Verfahren hergestellt werden, zum Beispiel wie in EP-B- 355859, EP-B-262108, EP-A2-164636 und ES527509A1 beschrieben, oder gemäß Verfahren ähnlich denen, die hier beschrieben werden.

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung wird in den folgenden Beispielen veranschaulicht, welche nicht beabsichtigt sind, die Erfindung in irgendeiner Weise einzuschränken. In den folgenden Beispielen bedeutet HPLC Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie.

Beispiel 1 (22R)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β,21- dihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion

(a) Ein 3 Liter Dreihalskolben wurde mit Fluorocinolon-Acetonid (100,00 g) und 60% w/w Schwefelsäure (1000 ml) beschickt. Die Suspension wurde für 5 Minuten gerührt und Butanal in einer Portion (22 ml) zugegeben. Die Lösung wurden dann für ungefähr 3 Stunden gerührt. Dann wurde Dichlormethan (500 ml) zugegeben und die zweiphasige Lösung für 5 Minuten gerührt, vor Zugabe von weiteren 250 ml demineralisierten Wassers. Die zweiphasige Lösung wurde für 20 Minuten gerührt, vor Abtrennung der wässerigen Schicht, welche verworfen wurde. Untersuchung der Dichlormethanschicht durch HPLC wies auf vollständige Umsetzung mit der Bildung der Titelverbindung (durch Vergleich mit einer authentischen Probe), gemischt mit ungefähr 13% des 22S-Epimers hin. (b) Um das R/S-Verhältnis weiter zu erhöhen wurde die Dichlormethanlösung des Produkts aus Teil (a) mit 1500 ml Dichlormethan und 70% Perchlorsäure (75 ml), in einer Portion zugegeben, verdünnt. Die dicke Suspension wurde dann für ungefähr 18 Stunden gerührt. Zum Umsetzungskolben wurde demineralisiertes Wasser (200 ml) zugegeben und das Gemisch für weitere 10 Minuten gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 10% w/v Kaliumcarbonatlösung (250 ml), dann mit 200 ml demineralisiertem Wasser gewaschen, um die Titelverbindung, gemischt mit dem 22S- Isomer, in welcher das R/S-Verhältnis durch HPLC auf ungefähr 10 : 1 bestimmt wurde zu liefern.

Beispiel 2 (22R)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β,21- dihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion

Fluorocinolon-Acetonid (10,00 g) wurde durch heftiges Rühren und Wärmen in 85% Phosphorsäure (75 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und Butanal (2,0 ml) wurde tropfenweise über 5 Minuten zugegeben. Die Lösung wurde weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 150 g zerstoßenes Eis gegossen. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Lösung wurde aufeinanderfolgend mit 10% wässerigem Natriumcarbonat, Wasser und wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung als einen glasigen Schaum (9,24 g) zu hinterlassen. Das Produkt wurde als ein Gemisch aus Diastereomeren mit R:S-Verhältnis bei C22 von ungefähr 7/1 durch HPLC und NMR-Vergleich mit einer authentischen Probe bestätigt.

Beispiel 3 (22R)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β,21- dihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion

Fluorocinolon-Acetonid (5,00 g) wurde zu einer gerührten Lösung aus 64% w/w Schwefelsäure (50 ml) zugegeben. Nach Rühren für 5 Minuten wurde Butanal (1,1 ml) zugegeben und das Gemisch bei 25ºC für 3 Stunden gerührt. Zu der Lösung wurde Dichlormethan (25 ml) und dann Wasser (27 ml) zugegeben. Die organische Schicht wurde mit 10% w/v Kaliumcarbonat (25 ml) und zum Schluß mit Wasser (25 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und zu Trockenheit eingedampft, um die Titelverbindung als einen hellbraunen Feststoff (5,1 g) zu ergeben. Das Produkt wurde als ein Gemisch aus Diastereomeren, enthaltend 87% R-Isomere, durch HPLC und NMR-Vergleich mit einer authentischen Probe bestätigt.

Beispiel 4 (22R)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β,21- dihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion

Fluorocinolon-Acetonid (5,00 g) wurde zu einer gerührten Lösung aus 70% w/w Schwefelsäure (50 ml) zugegeben. Nach Rühren für 5 Minuten wurde Butanal (1,1 ml) zugegeben und das Gemisch bei 25ºC für 2 Stunden gerührt. Zu der Lösung wurde Dichlormethan (25 ml) und dann Wasser (27 ml) zugegeben. Die organische Schicht wurde mit 10% w/v Kaliumcarbonat (25 ml) und zum Schluß mit Wasser (25 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und zu Trockenheit eingedampft, um die Titelverbindung als einen hellbraunen Feststoff (5,87 g) zu ergeben. Das Produkt wurde als ein Gemisch aus Diastereomeren, enthaltend 87,6% R-Isomere durch HPLC und NMR-Vergleich mit einer authentischen Probe bestätigt.


Anspruch[de]

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formei (I)

oder einer stereoisomeren Verbindung davon, worin: die 1,2-Position gesättigt oder eine Doppelbindung ist; X¹ und X² jeweils unabhängig Wasserstoff oder Halogen darstellen; R¹ Wasserstoff oder Acyl bedeutet; R² Hydroxyl, Acyloxy oder Oxo bedeutet und R³ Alkyl bedeutet, umfassen Umsetzen einer Verbindung der Formel (II),

worin die 1,2-Position gesättigt oder eine Doppelbindung ist und X¹, X², R¹ und R² wie hier oben definiert sind, mit einem Aldehyd R³CHO, worin R³ wie hier oben definiert ist, in entweder Phosphorsäure oder ungefähr 60% bis ungefähr 75% w/w Schwefelsäure.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R¹ Wasserstoff und R² Hydroxyl bedeutet.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin X¹ und X² beides Fluoratome darstellen.

4. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R³ n-Propyl bedeutet.

5. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III)

oder einer stereoisomeren Verbindung davon.

6. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von (22R)- 16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β,21-dihydroxypregna-1,4- dien-3,20-dion.

7. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Umsetzung unter Verwendung von ungefähr 60% bis ungefähr 75 % w/w Schwefelsäure bewirkt wird.

8. Verfahren gemäß Anspruch 7 unter Verwendung von ungefähr 60% bis ungefähr 65% w/w Schwefelsäure.

9. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, bei welchem die Umsetzung unter Verwendung von Phosphorsäure bewirkt wird.

10. Verfahren gemäß Anspruch 9 unter Verwendung von ungefähr 85% Phosphorsäure.

11. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, bei welchem die Umsetzung bei einer Temperatur von ungefähr 0ºC bis ungefähr 50ºC bewirkt wird.

12. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, gefolgt von Behandlung der sich ergebenden Verbindung der Formel (I) mit einer katalytischen Menge an Perchlorsäure, um einen verbesserten Prozentsatz des 22R-Isomers der Formel (I) zu liefern.







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