PatentDe  


Dokumentenidentifikation DE69422153T2 06.04.2000
EP-Veröffentlichungsnummer 0669803
Titel VERWENDUNG VON AMIDOAMINE IN OPHTALMISCHEN ZUSAMMENSETZUNGEN
Anmelder Alcon Laboratories, Inc., Fort Worth, Tex., US
Erfinder DASSANAYAKE, Nissanke, L., Arlington, TX 76013, US;
SCHLITZER, Ronald, L., Fort Worth, TX 76113, US;
PARK, Joonsup, Arlington, TX 76016, US
Vertreter H. Weickmann und Kollegen, 81679 München
DE-Aktenzeichen 69422153
Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument En
EP-Anmeldetag 21.09.1994
EP-Aktenzeichen 949292866
WO-Anmeldetag 21.09.1994
PCT-Aktenzeichen US9410695
WO-Veröffentlichungsnummer 9508266
WO-Veröffentlichungsdatum 30.03.1995
EP-Offenlegungsdatum 06.09.1995
EP date of grant 15.12.1999
Veröffentlichungstag im Patentblatt 06.04.2000
IPC-Hauptklasse A01N 37/20
IPC-Nebenklasse A01N 33/12   A61K 9/08   G02C 13/00   A61L 2/18   

Beschreibung[de]
Hintergrund der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Ophthalmologie. Insbesondere betrifft die Erfindung Zusammensetzungen und Methoden zur Desinfizierung von Kontaktlinsen und die chemische Konservierung verschiedener Typen ophthalmologischer Produkte.

Kontaktlinsen sind während des normalen Tragens einem breiten Spektrum von Mikroben ausgesetzt und verschmutzen relativ leicht. Routinemässiges Reinigen und Desinfizieren der Linsen ist daher erforderlich. Obwohl die Häufigkeit, mit der eine Reinigung oder Desinfektion durchzuführen ist, zwischen verschiedenen Typen von Linsen und Linsenpflegevorschriften variieren kann, ist üblicherweise eine tägliche Reinigung und Desinfektion erforderlich. Ein mangelhaftes Reinigen und Desinfizieren der Linse kann zu einer Reihe von Problemen führen, die von einer schlichten Unbehaglichkeit beim Tragen der Linsen zu schwerwiegenden Augeninfektionen reichen. Augeninfektionen, die von besonders virulenten Mikroben wie etwa Pseudomonas aeruginosa hervorgerufen werden, können zu einem Verlust des bzw. der infizierten Augen führen, wenn sie nicht behandelt werden oder wenn zugelassen wird, daß sie ein fortgeschrittenes Stadium erreichen, bevor die Behandlung aufgenommen wird. Es ist daher extrem wichtig, daß Patienten ihre Kontaktlinsen in Übereinstimmung mit der von ihrem Optiker oder Augenarzt verordneten Vorschrift desinfizieren.

Unglücklicherweise befolgen Patienten die verordneten Vorschriften oftmals nicht. Viele Patienten halten Vorschriften für schwer verständlich und/oder kompliziert und kommen infolgedessen einem oder mehreren Aspekten der Vorschrift nicht nach. Andere Patienten können eine schlechte Erfahrung mit der Vorschrift haben, wie etwa ein Unbehagen im Auge, das dem Desinfektionsmittel zuzuschreiben ist, und infolgedessen ihre Linsen nicht routinemäßig desinfizieren oder anderweitig von der verordneten Vorschrift abweichen. In jedem der Fälle erhöht sich die Gefahr von Augeninfektionen.

Obwohl verschiedene Typen von Systemen zur Desinfizierung von Kontaktlinsen, wie etwa Wärme, Wasserstoffperoxid und andere chemische Mittel, verfügbar sind, besteht ein fortwährender Bedarf für verbesserte Systeme, die: 1) einfach anzuwenden sind, 2) eine hohe antimikrobielle Aktivität aufweisen, und 3) nicht toxisch sind (d. h. keine Augenreizung infolge einer Bindung an das Linsenmaterial hervorrufen). Darüberhinaus weisen die chemischen Mittel, welche in den derzeit auf dem Markt befindlichen Systemen zur Desinfizierung von Kontaktlinsen verwendet werden, eine begrenzte fungizide Wirkung auf Auch können viele der derzeit verwendeten chemischen Mittel mit den Kontaktlinsenmaterialien wechselwirken und/oder bei manchen Personen eine Reizung hervorrufen. Es besteht daher in den Gebieten der Desinfektion von Kontaktlinsen und der Konservierung von ophthalmologischen Zusammensetzungen ein besonderer Bedarf für sichere und wirksame chemische Mittel mit besserer fungizider Aktivität. Die vorliegende Erfindung ist darauf gerichtet, die vorstehend genannten Bedürfnisse zufriedenzustellen.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung ist auf Verfahren gerichtet, bestimmte Amidoamine zur Desinfizierung von Kontaktlinsen und Konservierung ophthalmologischer Zusammensetzungen zu verwenden. Die Erfindung ist auch auf Zusammensetzungen zur Desinfizierung von Kontaktlinsen gerichtet, welche eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, und auf verschiedene Typen von ophthalmologischen Zusammensetzungen (z. B. Pharmazeutika, künstliche Tränenflüssigkeit und Beruhigungstropfen), welche die Verbindungen enthalten, um die Zusammensetzungen vor mikrobieller Kontamination zu bewahren.

Zusätzlich zu ihrer antimikrobiellen Aktivität, umfassend sowohl antibakterielle als auch fungizide Aktivität, sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch oberftächenaktiv. Infolgedessen unterstützen die Verbindungen auch die Reinigung von Kontaktlinsen, indem sie eine Entfernung von Ablagerungen von den Linsen erleichtern.

Die Amidoamine der vorliegenden Erfindung bewahren ihre antimikrobielle Aktivität in der Gegenwart von Na&spplus;, Ca&spplus;&spplus;, Cl&supmin; und anderen anorganischen Ionen, die durch die Dissoziation von Alkali- und Erdalkalimetallsalzen (z. B. Natriumchlorid und Calciumchlorid) erzeugt werden, und sind kompatibel mit Polymeren und oberflächenaktiven Mitteln, die häufig in ophthalmologischen Produkten verwendet werden, wie etwa Polyvinylpyrrolidon und Polyoxyethylen/Polyoxypropylen- Copolymeren von Ethylendiaminen. Diese Eigenschaften stellen im Vergleich zu vielen der bisher auf dem Gebiert der Ophthalmologie verwendeten antimikrobiellen Mittel signifikante Vorteile dar.

Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen:

Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen umfassen eine oder mehrere Verbindungen der nachfolgenden Formel, oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon (z. B. Chlorwasserstoffsalze):

worin: R¹ gesättigtes oder ungesättigtes C&sub6;-C&sub1;&sub8; Alkyl, Alkylaryl oder Alkoxyaryl ist,

n 2 bis 16 ist, und

R² gesättigtes oder ungesättigtes C&sub1;-C&sub8; Alkyl oder Hydroxyalkyl ist.

Die Verbindungen, worin R² Methyl oder Ethyl ist und n 2 bis 4 ist, sind besonders bevorzugt, sowie die nachfolgenden Verbindungen.

Die am meisten bevorzugte Verbindung ist Verbindung Nr. 4, die als N,N-Dimethyl- N'-tetradecanoyl-1,3-propylendiamin bekannt ist.

Manche der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind von kommerziellen Quellen erhältlich. Beispielsweise ist Verbindung Nr. 4 als MIRISTOCOR®, Myristamidopropyldimethylaminphosphat von Hoffmann-La Roche Inc., Nutley, New Jersey (USA) und als Schercodine M von Scher Chemicals Inc., Clifton, New Jersey (USA) erhältlich; Verbindung Nr. 5 ist als LEXAMINE® L-13, Lauramidopropyldimethylamin, von Inolex Chemical Company, Philadelphia, Pennsylvania (USA) erhältlich, und Verbindung Nr. 1 ist als LEXAMINE® S-13, Stearamidopropyldimethylamin, ebenfalls von Inolex Chemical Company erhältlich.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gemäß dem nachfolgenden Reaktionsschema synthetisiert werden:

R¹-COOH → R¹COCl

R¹COCl + NH&sub2;(CH&sub2;)n-N(R²)&sub2; → R¹CONH(CH&sub2;)n-N(R²)&sub2;

Der nachstehende Artikel kann bezüglich weiterer Einzelheiten, betreffend die Synthese der Amidoamine nach Formel (I) angegeben werden: Muzyczko et al., "Fatty Amidoamine Derivatives: N,N-Dimethyl-N-(3-alkylamidopropyl)amines and Their Salts", Journal of the American Oil Chemists' Society, Vol. 45, Nummer 11, Seiten 720-725 (1968). Der gesamte Inhalt des vorstehend zitierten Artikels wird hiermit durch Bezugnahme in die vorliegende Beschreibung aufgenommen. Der vorstehend zitierte Artikel beschreibt nicht die Verwendung von Verbindungen nach Formel (I) als Desinfektionsmittel oder Konservierungsmittel in ophthalmologischen Produkten, insbesondere keine Produkte, die in der Kontaktlinsenpflege verwendet werden.

Die Verbindungen nach Formel (I) können alleine, in Kombination mit einer oder mehreren Verbindungen nach Formel (I) oder in Kombination mit anderen Desinfektionsmitteln oder Konservierungsmitteln verwendet werden. Die Verbindungen können beispielsweise mit den in US-Patent Nr. 4,407,791 beschriebenen polymeren quaternären Ammoniumverbindungen verwendet werden, der gesamte Inhalt dieses Patents wird hiermit durch Bezugnahme in die vorliegende Beschreibung aufgenommen. Wie im 791 Patent beschrieben, sind diese polymeren quaternären Ammoniumverbindungen zur Desinfizierung von Kontaktlinsen und Konservierung von ophthalmologischen Zusammensetzungen geeignet. Die am meisten bevorzugte polymere quaternäre Ammoniumverbindung ist Polyquaternium- 1, welches auch als Onamer-MTM (Marke von Onyx Chemical Company) und Polyquad® (eingetragene Marke von Alcon Laboratories Inc.) bekannt ist. Die eingesetzte Menge an Polyquaternium-1 wird im allgemeinen im Bereich von etwa 0,00005 bis etwa 0,01 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung liegen ("Gew.-%").

Die eingesetzte Menge jeder Verbindung wird vom Verwendungszweck, z. B. Desinfektion von Kontaktlinsen oder Konservierung von ophthalmologischen Produkten, und der Abwesenheit oder Aufnahme anderer antimikrobieller Mittel abhängen. Die für die vorstehend angegebenen Zwecke als notwendig bestimmten Konzentrationen können funktionell beschrieben werden als "eine zur Desinfektion wirksame Menge" und "eine zur Konservierung wirksame Menge" oder Abänderungen davon. Die zur Desinfektion verwendeten Mengen werden im allgemeinen im Bereich von etwa 0,00005 bis etwa 0,1 Gew.-% liegen. Die zur Konservierung verwendeten Konzentrationen werden im allgemeinen im Bereich von etwa 0,00001 bis etwa 0,05 Gew.-% liegen.

Die Verbindungen nach Formel (I) können in verschiedene Arten ophthalmologischer Zusammensetzungen als Konservierungsmittel aufgenommen werden um eine mikrobielle Kontamination der Zusammensetzungen zu verhindern. Die Typen von Zusammensetzungen, welche durch die Verbindungen nach Formel (I) konserviert werden können, umfassen: pharmazeutische ophthalmologische Zusammensetzungen, wie etwa topische Zusammensetzungen, die bei der Behandlung von Glaukom, Infektionen, Allergien oder Entzündung verwendet werden; Zusammensetzungen zur Behandlung von Kontaktlinsen, wie etwa Reinigungsprodukte und Produkte zur Erhöhung des Tragekomforts für Patienten, die Kontaktlinsen tragen, und verschiedene andere Typen von Zusammensetzungen, wie etwa ophthalmologische Gleitmittel, künstliche Tränenflüssigkeit, Adstringentien usw. Die Zusammensetzungen können wässrig oder nicht-wässrig sein, werden aber im allgemeinen wässrig sein. Wie vom Fachmann erkannt werden wird, können die Zusammensetzungen eine Vielzahl von Inhaltsstoffen enthalten, wie etwa Tonizitätsmittel, (z. B. Natriumchlorid oder Mannitol), oberflächenaktive Mittel (z. B. Polyoxyethylen/Polyoxypropylen- Copolymere, wie etwa PoloxamineTM), Mittel zur Einstellung der Viskosität (z. B. Hydroxypropylmethylcellulose und andere Cellulosederivate) und Puffersubstanzen(z. B. Borate, Citrate, Phosphate und Carbonate). Die vorliegende Erfindung ist hinsichtlich der Typen ophthalmologischer Zusammensetzungen, in denen die Verbindungen nach Formel (I) als Konservierungsmittel enthalten sein können, nicht beschränkt. Tatsächlich ist, wie bereits vorstehend angemerkt, die Kompatibilität der Verbindungen nach Formel (I) mit anderen Bestandteilen ophthalmologischer Zusammensetzungen, wie etwa anorganischen Ionen, Polymeren und oberflächenaktiven Mitteln, ein entschiedener Vorteil der vorliegenden Erfindung, im Vergleich zu den bisher auf dem Gebiert der Ophthalmologie verwendeten antimikrobiellen Mittel.

Wie bei den erfindungsgemäßen ophthalmologischen Zusammensetzungen, die eine oder mehrere Verbindungen nach Formel (I) als Konservierungsmittel enthalten, ist die Form der erfindungsgemäßen ophthalmologischen Zusammensetzungen, die eine oder mehrere Verbindungen zum Zweck einer Desinfektion von Kontaktlinsen enthalten, nicht beschränkt. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur Desinfektion von Kontaktlinsen werden bevorzugt als wässrige Lösungen formuliert, können aber auch als nicht-wässrige Lösungen sowie als Suspensionen, Gele usw. formuliert werden. Die Zusammensetzungen können eine Vielzahl von Tonizitätsmitteln, oberflächenaktiven Mitteln, Mitteln zur Einstellung der Viskosität und Puffersubstanzen, wie vorstehend beschrieben, enthalten. Die chemische Kompatibilität der Verbindungen nach Formel (I) ist auch im Hinblick auf die Verwendung dieser Verbindungen in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur Desinfektion von Kontaktlinsen ein signifikanter Vorteil.

Die vorstehend beschriebenen Zusammensetzungen können zur Desinfektion von Kontaktlinsen gemäß den dem Fachmann bekannten Verfahren verwendet werden. Genauer ausgedrückt werden die Linsen zunächst aus den Augen der Patienten entfernt und werden danach für einen ausreichenden Zeitraum, um die Linsen zu desinfizieren, in die Zusammensetzungen getaucht. Dieses Eintauchen wird typischerweise bewerkstelligt mittels Einweichen der Linsen über Nacht in einer Lösung (d. h. annähernd sechs bis acht Stunden). Danach werden die Linsen gespült und in das Auge eingebracht. Vor dem Eintauchen in die Desinfektionszusammensetzungen werden die Linsen bevorzugt auch gereinigt und gespült.

Die Verbindungen nach Formel (I) haben auch oberflächenaktive Eigenschaften. Infolge dieser Eigenschaften sind die Verbindungen auch zur Reinigung von Kontaktlinsen geeignet. Genauer ausgedrückt erleichtern die oberflächenaktiven Eigenschaften der Verbindungen die Entfernung von Ablagerungen, die sich typischerweise auf Kontaktlinsen ansammeln, wenn diese von Humanpatienten getragen werden. Diese Ablagerungen variieren von Patient zu Patient, umfassen aber typischerweise Proteine, Lipide, Polysaccharide und Gemische davon, sowie verschiedene andere Verunreinigungen, die sich während des normalen Tragens und der Handhabung auf den Linsen ansammeln können. Die Verbindungen zeigen sogar bei den relativ niedrigen Konzentrationen, die für Zwecke einer Konservierung ophthalmologischer Zusammensetzungen oder einer Desinfektion von Kontaktlinsen erforderlich sind, eine gewisse Reinigungswirkung. Diese Reinigungswirkung ist daher als eine Ergänzung zur Wirkung anderer Reinigungsmittel, die in den Zusammensetzungen enthalten sein können, wie etwa anionische oder nichtionische oberflächenaktive Mittel, nützlich. Darüberhinaus zeigen die Verbindungen bei Verwendung in einer Konzentration von 0,01 Gew.-% oder mehr eine stärker ausgeprägte Reinigungswirkung. Die Art, in der die Reinigungswirkung der Verbindungen nach Formel (I) eingesetzt wird, wird vom Typ der zu behandelnden Kontaktlinse, dem Ausmaß und der Art der Ablagerungen auf der Linse und der vom Patienten verwendeten Behandlungsvorschrift insgesamt abhängen. Die Auswahl anderer, in die erfindungsgemäßen Kontaktlinsen-Reinigungszusammensetzungen aufzunehmender Komponenten wird ebenfalls von diesen Faktoren abhängen. Die Reinigungszusammensetzungen werden im allgemeinen eine oder mehrere der Verbindungen nach Formel (I) in einer Menge von mindestens 0,01 Gew.-% und bevorzugt von etwa 0,01 bis 1,0 Gew.-% enthalten.

Die vorstehend beschriebenen Zusammensetzungen können gemäß bekannten Verfahren zur Reinigung von Kontaktlinsen verwendet werden. Beispielsweise können die Linsen, nachdem sie zunächst aus dem Auge entfernt und bevorzugt auch gespült worden sind, mit einer geringen Menge der Zusammensetzungen leicht zwischen den Fingern gerieben werden, oder sie können in ein etwas größeres Volumen der Zusammensetzungen getaucht und dann Einweichen gelassen werden. Die Linsen werden danach gespült und desinfiziert, bevor sie wieder in die Augen der Patienten eingebracht werden.

Die vorstehend beschriebenen Zusammensetzungen werden jeweils derart formuliert, so daß sie mit dem Auge und/oder den Kontaktlinsen, die mit den Zusammensetzungen behandelt werden sollen, kompatibel sind. Wie vom Fachmann erkannt werden wird, werden die ophthalmologischen Zusammensetzungen, die für ein direktes Aufbringen auf das Auge vorgesehen sind, derart formuliert, daß sie einen pH-Wert und eine Tonizität aufweisen, die mit dem Auge kompatibel sind. Dies wird üblicherweise einen Puffer erforderlich machen, um den pH-Wert der Zusammensetzung bei oder in der Nähe des physiologischen pH- Werts (d. h. 7,4) zu halten, und kann ein Tonizitätsmittel erforderlich machen, um die Osmolalität der Zusammensetzung auf nahezu 300 Milliosmol zu bringen. Die Formulierung von Zusammensetzungen zur Desinfektion und/oder Reinigung von Kontaktlinsen wird ähnliche Überlegungen beinhalten, sowie Überlegungen in Zusammenhang mit der physikalischen Wirkung der Zusammensetzungen auf Kontaktlinsenmaterialien und dem Potential einer Bindung oder Absorption der Komponenten der Zusammensetzung durch die Linse.

Die Zusammensetzungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung können verwendet werden in Verbindung mit verschiedenen Typen von Kontaktlinsen, umfassend sowohl Linsen, die im allgemeinen als "hart" eingestuft werden, und Linsen, die im allgemeinen als "weich" eingestuft werden.

Die nachfolgenden Beispiele werden angegeben, um Verfahren zur Synthese der erfindungsgemäßen Amidoamine weiter zu erläutern.

Beispiel 1 N,N,-Dimethyl-N'-dodecanoyl-1,3-Dropylendiamin (Verbindung Nr. 5)

Ein 500 ml Rundkolben, der eine Lösung von Lauroylchlorid (19,38 g, 89 mM) in trockenem Chloroform (200 ml) enthielt, wurde in einem Eisbad auf 0ºC gekühlt. Zu der kalten Lösung wurde eine Lösung von N,N-Dimethyl-1,3-propandiamin (10,40 g, 51 mM) und Triethylamin (9,40 g, 93 mM) in trockenem Chloroform (25 ml) durch einen Zugabetrichter zugetropft, danach wurde sie auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 2 Stunden gerührt. Das Chloroform wurde unter Unterdruck entfernt und der Rückstand in einem Ethanol/Wasser-Gemisch (1 : 1) erneut aufgelöst und mit Natriumbicarbonat neutralisiert, gefolgt von Extraktion mit Chloroform (4 · 50 ml). Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), eingeengt, und der Rückstand wurde unter Unterdruck (Sdp. 171ºC, 10u) destilliert, wobei 23,92 g (68%) der Titelverbindung als ein bernsteinfarbener Feststoff erhalten wurden.

PMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ 3,33 (q, 2 H, NH-C &sub2;), 3,37 (t, 2 H, C &sub2;(CH&sub3;)&sub2;), 2,23 (s, 6 H, N(CH&sub3;)&sub2;), 2,15 (t, 2 H, CH&sub2;CO), 1,62 (m, 4 H, C &sub2;CH&sub2;CO, C &sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;), 1,26 (s, 16 H, -CH&sub2;-), 0,88 (t, 3 H).

Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub3;&sub6;N&sub2;O: C, 71,77, H, 12,75, N, 9,85. Gefunden: C, 72,06, H, 12,76, N, 9,94.

IR (rein): 3280, 2910, 2840, 2800, 2750, 1460, 1370, 1260, 1125, 1035 cm&supmin;¹.

Beispiel 2 N,N,-Dimethyl-N'-tetradecanoyl-1,3-propylendiamin (Verbindung Nr. 4)

2,0 g (0,0196 Mol) 3-Dimethylaminopropylamin in 40 ml Chloroform wurden zu einer eiskalten Chloroform-Lösung (50 ml) von Myristoylchlorid (4,17 g, 0,0169 Mol) zugetropft. Nach der Zugabe wurde das Eisbad entfernt und die Lösung wurde 2 Stunden gerührt. 25 ml einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung wurden zugegeben und es wurde während 30 Minuten gerührt. Die organische Phase wurde danach mit 30 ml einer wässrigen Natriumbicarbonat/Natriumchlorid-Lösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde in vacuo eingeengt und das Amid wurde in Ethylacetat rekristallisiert, wobei 3,29 g (0,0105 Mol, 62,3%) der Titelverbindung erhalten wurden.

PMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ 6,9 (s, 1 H, NH), 3,3 (q, 3 H, NHC &sub2;), 2,4 (t, 2 H, NCH&sub2;), 2,22 (s, 6 H, NCH&sub3;), 2,15 (t, 2 H, COCH&sub2;), 1,7-1,5 (m, 4 H, COCH&sub2;C &sub2; und NHCH&sub2;C &sub2;), 1,25 (s, 20 H, COCH&sub2;CH&sub2;(C &sub2;)&sub1;&sub0;), 0,88 (t, 3 H, CH&sub3;).

Elementaranalyse: Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub4;&sub0;N&sub2;O (312,52): C, 73,02, H, 12,90, N, 8,96.

Gefunden: C, 72,96, H, 12,92, N, 8,93.

Beispiel 3 N,N,-Diethyl-N'-tetradecanoyl-1,2-ethylendiamin (Verbindung Nr. 3)

8,35 g (0,072 Mol) Diethylethylendiamin in 40 ml Chloroform wurden zu einer eiskalten Chloroform-Lösung (60 ml) von Myristoylchlorid (15,84 g, 0,064 Mol) zugetropft. Nach der Zugabe wurde das Eisbad entfernt und die Lösung wurde 6 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde danach 10 Minuten mit wässrigen Natriumbicarbonat gerührt und die organische Phase wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonat/Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde danach über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo eingeengt, wobei ein weißer Feststoff übrig blieb. Das Amid wurde in Ethylacetat rekristallisiert, filtriert und getrocknet, wobei 16,58 g (0,051 Mol, 79,1%) der Titelverbindung erhalten wurden.

PMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ 6,2 (s, 1 H, NH), 3,3 (q, 2 H, NHC &sub2;), 2,6-2,5 (m, 6 H, NCH&sub2;), 2,2 (t, 2 H, COCH&sub2;), 1,6 (m, 2 H, COCH&sub2;C &sub2;), 1,25 (s, 20 H, COCH&sub2;CH&sub2;(C &sub2;)&sub1;&sub0;), 1,03 (t, 6 H, NCH&sub2;CH&sub2;C &sub3;), 0,88 (t, 3 H, CH&sub3;).

Elementaranalyse: Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub4;&sub2;N&sub2;O (326,54): C, 73,56, H, 12,96, N, 8,58.

Gefunden: C, 73,44, H, 12,97, N, 8,56.

Beispiel 4 N,N,-Diethyl-N'-dodecanoyl-1,3-propylendiamin (Verbindung Nr. 6)

Ein 500 ml Rundkolben, der eine Lösung von Lauroylchlorid (19,03 g, 87 mM) in trockenem Chloroform (200 ml) enthielt, wurde in einem Eisbad auf 0ºC gekühlt. Zu der kalten Lösung wurde eine Lösung von N,N-Diethyl-1,3-propandiamin (15,00 g, 115 mM) in trockenem Chloroform (25 ml) zugetropft, sie wurde dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 2 Stunden gerührt. Das Chloroform wurde unter Unterdruck entfernt und der Rückstand in einem Ethanol/Wasser-Gemisch (1 : 1) erneut aufgelöst und mit Natriumbicarbonat neutralisiert, gefolgt von Extraktion mit Chloroform (4 · 50 ml). Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), eingeengt, und der Rückstand wurde unter Unterdruck (Sdp. 176ºC, 20 u) destilliert, wobei 21,47 g (79%) der Titelverbindung als ein bernsteinfarbenes Öl erhalten wurden.

PMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ 3,33 (q, 2 H, NH-C &sub2;), 2,52 (m, 6 H, C &sub2;N(C &sub2;CH&sub3;)&sub2;), 2,15 (t, CH&sub2;CO), 1,63 (m, 4 H, C &sub2;CH&sub2;CO, C &sub2;CH&sub2;N(CH&sub2;CH&sub3;)&sub2;), 1,25 (s, 16 H, - CH&sub2;-), 1,04 (t, 6 H, N(CH&sub2;C &sub3;), 0,88 (t, 3 H, -CH&sub3;).

IR (rein): 3280, 3080, 2910, 2840, 2800, 2750, 1640, 1550, 1460, 1370, 1280, 1100, 1060 cm&supmin;¹.

MS (Cl): m/e 313 (MH&spplus;)

Die nachfolgenden Beispiele werden angegeben, um ophthalmologische Zusammensetzungen, welche eine oder mehrere der Verbindungen nach Formel (I) enthalten können, weiter zu erläutern.

Beispiel 5

Die folgende Formulierung kann als ein Vehikel für ein ophthalmologisches Arzneimittel dienen. Die Formulierung würde eine oder mehrere Verbindungen nach Formel (I) als ein Konservierungsmittel enthalten.

Bestandteil Menge (Gew.-%)

Natriumchlorid 0,5%

Mannitol 2,5%

HEPES 0,119%

NaOH/HCl pH 7,0

gereinigtes Wasser ad 100

Beispiel 6

Die folgende Formulierung kann als eine Desinfektionslösung für Kontaktlinsen verwendet werden. Die Formulierung würde eine oder mehrere Verbindungen nach Formel (I) als ein Desinfektionsmittel enthalten.

Bestandteil Menge (Gew.-%)

Mannitol 0,64% (w/v)

Borsäure 0,225%

Natriumborat 0,08%

Natriumcitrat 0,46%

Zitronensäure 0,016%

Natriumchlorid 0,48%

Dinatriumedetat 0,05%

NaOH/HCl pH 7,0

gereinigtes Wasser ad 100

Beispiel 7

Die folgende Formulierung, welche eine oder mehrere Verbindungen nach Formel (I) enthalten würde, kann als eine Desinfektionslösung für Kontaktlinsen verwendet werden und würde auch bei der Reinigung der Linse unterstützend wirken.

Bestandteil Menge (Gew.-%)

Borsäure 0,58%

Natriumborat 0,18%

Natriumchlorid 0,49%

Dinatriumedetat 0,05%

PoloxamineTM 0,1%

Polyquaternium-1 0,001%

NaOH/HCl pH 7,0

gereinigtes Wasser ad 100%


Anspruch[de]

1. Konservierte ophthalmologische pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wässrige ophthalmologische Zusammensetzung und von 0,00001 bis 0,05 Gew.-% einer Verbindung der nachfolgenden Formel, um die wässrige ophthalmologische Zusammensetzung vor mikrobieller Kontamination zu bewahren:

worin: R¹ gesättigtes oder ungesättigtes C&sub6;-C&sub1;&sub8; Alkyl, Alkylaryl oder Alkoxyaryl ist,

n 2 bis 16 ist, und

R² gesättigtes oder ungesättigtes C&sub1;-C&sub8; Alkyl oder Hydroxyalkyl ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin n 2 bis 4 ist.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin R² Methyl oder Ethyl ist.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin R¹ Heptadec-8- enyl, Undecyl, Undecenyl, Dodecyl, Tridecyl, Pentadecyl oder Heptadecyl ist, und R² Methyl, Ethyl oder Hydroxyethyl ist.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin R¹ Tridecyl ist, n 3 ist und R² Methyl ist.

6. Wässrige ophthalmologische Desinfektionszusammensetzung zur Desinfizierung von Kontaktlinsen, umfassend ein pharmazeutisch akzeptables wässriges Vehikel, das von 0,00005 bis 0,1 Gew.-% einer Verbindung der nachfolgenden Formel:

worin: R¹ gesättigtes oder ungesättigtes C&sub6;-C&sub1;&sub8; Alkyl, Alkylaryl oder Alkoxyaryl ist,

n 2 bis 16 ist, und

R² gesättigtes oder ungesättigtes C&sub1;-C&sub8; Alkyl oder Hydroxyalkyl ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon enthält.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, worin n 2 bis 4 ist.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 6 oder Anspruch 7, worin R² Methyl oder Ethyl ist.

9. Zusammensetzung nach Anspruch 6 oder Anspruch 7, worin R¹ Heptadec-8- enyl, Undecyl, Undecenyl, Tridecyl, Pentadecyl oder Heptadecyl ist, und R² Methyl, Ethyl oder Hydroxyethyl ist.

10. Zusammensetzung nach Anspruch 6, worin R¹ Tridecyl ist, n 3 ist und R² Methyl ist.

11. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6 bis 10, wobei die Zusammensetzung weiterhin von 0,00005 bis 0,01 Gew.-% Polyquaternium-1 umfaßt.

12. Verfahren zur Desinfizierung einer Kontaktlinse, umfassend das Eintauchen der Linse in eine wässrige antimikrobielle Zusammensetzung für einen ausreichenden Zeitraum um die Linse zu desinfizieren, wobei die wässrige Zusammensetzung ein pharmazeutisch akzeptables wässriges Vehikel umfaßt, das von 0,00005 bis 0,1 Gew.-% einer Verbindung der nachfolgenden Formel:

worin: R¹ gesättigtes oder ungesättigtes C&sub6;-C&sub1;&sub8; Alkyl, Alkylaryl oder Alkoxyaryl ist,

n 2 bis 16 ist, und

R² gesättigtes oder ungesättigtes C&sub1;-C&sub8; Alkyl oder Hydroxyalkyl ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon enthält.

13. Verfahren nach Anspruch 12, worin n 2 bis 4 ist.

14. Verfahren nach Anspruch 12 oder Anspruch 13, worin R² Methyl oder Ethyl ist.

15. Verfahren nach Anspruch 12 oder Anspruch 13, worin R¹ Heptadec-8-enyl, Undecyl, Undecenyl, Dodecyl, Tridecyl, Pentadecyl oder Heptadecyl ist, und R² Methyl, Ethyl oder Hydroxyethyl ist.

16. Verfahren nach Anspruch 12, worin R¹ Tridecyl ist, n 3 ist und R² Methyl ist.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 16, wobei die Zusammensetzung weiterhin von 0,00005 bis 0,01 Gew.-% Polyquaternium-1 umfaßt.

18. Verfahren zur Konservierung einer wässrigen ophthalmologischen Zusammensetzung, umfassend das Aufnehmen von 0,00001 bis 0,05 Gew.-% einer Verbindung der nachfolgenden Formel in die wässrige Zusammensetzung, um die Zusammensetzung vor mikrobieller Kontamination zu bewahren:

worin: R¹ gesättigtes oder ungesättigtes C&sub6;-C&sub1;&sub8; Alkyl, Alkylaryl oder Alkoxyaryl ist,

n 2 bis 16 ist, und

R² gesättigtes oder ungesättigtes C&sub1;-C&sub8; Alkyl oder Hydroxyalkyl ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.

19. Verfahren nach Anspruch 18, worin n 2 bis 4 ist.

20. Verfahren nach Anspruch 18 oder Anspruch 19, worin R² Methyl oder Ethyl ist.

21. Verfahren nach Anspruch 18 oder Anspruch 19, worin R¹ Heptadec-8-enyl, Undecyl, Undecenyl, Dodecyl, Tridecyl, Pentadecyl oder Heptadecyl ist, und R² Methyl, Ethyl oder Hydroxyethyl ist.

22. Verfahren nach Anspruch 18, worin R¹ Tridecyl ist, n 3 ist und R² Methyl ist.

23. Verfahren zur Reinigung einer Kontaktlinse, umfassend das in Kontakt Bringen der Linsenoberflächen mit einer wässrigen Reinigungszusammensetzung, umfassend ein pharmazeutisch akzeptables wässriges Vehikel, das eine für die Reinigung der Linse wirksame Menge einer Verbindung der nachfolgenden Formel:

worin: R¹ gesättigtes oder ungesättigtes C&sub6;-C&sub1;&sub8; Alkyl, Alkylaryl oder Alkoxyaryl ist,

n 2 bis 16 ist, und

R² gesättigtes oder ungesättigtes C&sub1;-C&sub8; Alkyl oder Hydroxyalkyl ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon enthält.

24. Verfahren nach Anspruch 23, wobei die Zusammensetzung weiterhin eine reinigungswirksame Menge eines ophthalmologisch akzeptablen oberflächenaktiven Mittels enthält.

25. Verwendung einer Verbindung der nachfolgenden Formel:

worin: R¹ gesättigtes oder ungesättigtes C&sub6;-C&sub1;&sub8; Alkyl, Alkylaryl oder Alkoxyaryl ist,

n 2 bis 16 ist, und

R² gesättigtes oder ungesättigtes C&sub1;-C&sub8; Alkyl oder Hydroxyalkyl ist, in wässrigen ophthalmologischen Zusammensetzungen, wobei die Verbindung in einer Menge von 0, 00001 bis 0,1 Gew.-% in der wässrigen Zusammensetzung vorhanden ist.

26. Verwendung nach Anspruch 25, wobei die ophthalmologische Zusammensetzung eine konservierte ophthalmologische Zusammensetzung ist, worin die Verbindung nach Formel (I) in einer Menge von 0,00001 bis 0,05 Gew.-% vorhanden ist.

27. Verwendung nach Anspruch 25, wobei die ophthalmologische Zusammensetzung eine Zusammensetzung zur Desinfizierung von Kontaktlinsen ist, worin die Verbindung nach Formel (I) in einer Menge von 0,00005 bis 0,1 Gew.-% vorhanden ist.

28. Verwendung nach einem der Ansprüche 25 bis 27, worin n 2 bis 4 ist.

29. Verwendung nach einem der Ansprüche 25 bis 28, worin R² Methyl oder Ethyl ist.

30. Verwendung nach einem der Ansprüche 25 bis 28, worin R¹ Heptadec-8-enyl, Undecyl, Undecenyl, Dodecyl, Tridecyl, Pentadecyl oder Heptadecyl ist, und R² Methyl, Ethyl oder Hydroxyethyl ist.

31. Verwendung nach einem der Ansprüche 25 bis 27, worin R¹ Tridecyl ist, n 3 ist und R² Methyl ist.

32. Verwendung nach einem der Ansprüche 25 bis 31, wobei die Zusammensetzung weiterhin von 0,00005 bis 0,01 Gew.-% Polyquaternium-1 umfaßt.







IPC
A Täglicher Lebensbedarf
B Arbeitsverfahren; Transportieren
C Chemie; Hüttenwesen
D Textilien; Papier
E Bauwesen; Erdbohren; Bergbau
F Maschinenbau; Beleuchtung; Heizung; Waffen; Sprengen
G Physik
H Elektrotechnik

Anmelder
Datum

Patentrecherche

Patent Zeichnungen (PDF)

Copyright © 2008 Patent-De Alle Rechte vorbehalten. eMail: info@patent-de.com