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Dokumentenidentifikation DE69514912T2 05.10.2000
EP-Veröffentlichungsnummer 0751783
Titel HYPOCHOLESTEROLEMISCHE, ANTIATHEROSKLEROTISCHE UND HYPOTRIGLYCERIDEMISCHE VERWENDUNG VON AMINOACETYLMERCAPTO DERIVATEN
Anmelder Merrell Pharmaceuticals Inc., Cincinnati, Ohio, US
Erfinder FLYNN, Gary A., Cincinnati, US;
FRENCH, John F., Higashinada-ku, JP;
DAGE, Richard C., Cincinnati, US
Vertreter Jacobi, M., Dipl.-Chem. Dr.phil.nat., Pat.-Anw., 61348 Bad Homburg
DE-Aktenzeichen 69514912
Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 28.02.1995
EP-Aktenzeichen 959126343
WO-Anmeldetag 28.02.1995
PCT-Aktenzeichen US9502458
WO-Veröffentlichungsnummer 9525532
WO-Veröffentlichungsdatum 28.09.1995
EP-Offenlegungsdatum 08.01.1997
EP date of grant 02.02.2000
Veröffentlichungstag im Patentblatt 05.10.2000
IPC-Hauptklasse A61K 38/05

Beschreibung[de]
GRUNDLAGE DER ERFINDUNG

Koronare Herzkrankheit (CHD) bleibt die Haupttodesursache in den industrialisierten Ländern. Trotz jüngster Abnahmen der CHD-Mortalität ist CHD weiterhin für jährlich mehr als 500.000 Todesfälle in den Vereinigten Staaten verantwortlich. Es wird geschätzt, daß CHD die Vereinigten Staaten direkt und indirekt jährlich mehr als 100 Milliarden Dollar kostet. Die primäre Ursache von CHD ist Arteriosklerose, eine Erkrankung, welche durch die Ablagerung von Lipid (Cholesterin und Triglyceride) in der arteriellen Gefäßwand gekennzeichnet ist, was zu einer Einengung der Arterienöffnung und schließlich zu einer Verhärtung der Arterien führt.

Arteriosklerose, so wie sie sich in ihrer klinischen Hauptkomplikation, der koronaren Herzkrankheit (CHD) oder der ischämischen Herzkrankheit manifestiert, ist weiterhin eine Haupttodesursache in industrialisierten Ländern. Es ist nun allgemein anerkannt, daß Arteriosklerose mit einer lokalen Verletzung am arteriellen Endothel, gefolgt von der Penetration von zirkulierenden Monocyten in das Innere der Arterienwand beginnen kann, wo sie mit aus Lipoprotein stammenden Lipiden beladen werden. Zu etwa dem gleichen Zeitpunkt scheint eine Migration von arteriellen, glatten Muskelzellen aus der Mittelschicht zur Innenschicht und deren Wachstum dort, gemeinsam mit der Ablagerung von Lipid und der Akkumulierung von Schaumzellen in der Läsion stattzufinden. Mit der Entwicklung der arteriosklerotischen Plaque verschließt diese zunehmend das betroffene Blutgefäß und kann gelegentlich zu Ischämie, Thrombose oder Infarkt führen. Es ist daher wünschenswert, Verfahren zur Verhinderung des Fortschreitens von Arteriosklerose bei Patienten, bei welchen ein Bedarf besteht, bereitzustellen.

Das National Institutes of Health Consensus Development Conference Panel kam zum Schluß, daß die Absenkung von Plasmacholesteringehalten (insbesondere der Gehalte im Blut an Lipoproteincholesterin mit niedriger Dichte) das Risiko von Herzattacken infolge von CHD definitiv verringern wird. Serum lipoproteine sind die Träger für Lipide im Kreislauf. Sie werden nach ihrer Dichte klassifiziert, d. s. Chylomicrone, Lipoproteine mit sehr niedriger Dichte (VLDL), Lipoproteine mit mittlerer Dichte (IDL), Lipoproteine mit geringer Dichte (LDL) und Lipoproteine mit hoher Dichte (HDL). Etwa 50% bis 70% des Cholesterins, welches im Blut zirkuliert, wird als LDL befördert. Im Gegensatz dazu werden etwa 25% des Gesamtcholesterins in HDL festgestellt, wogegen VLDL den Großteil der Plasmatriglyceride und nur etwa 10% bis 15% des Gesamtcholesterins trägt.

Chylomicrone werden in der Darmwand aus Produkten der Lipidverdauung zusammengestellt und anschließend über das thoracicolymphatische System in das periphere Kreislaufsystem transportiert. Im Kreislauf werden sie durch Lipoproteinlipase (LPL) in freie Fettsäuren und Triglyceride aufgebrochen, welche primär von Muskeln zur Energiegewinnung oder zur Lagerung im Fettgewebe verwendet werden. Die anderen Serumlipoproteine sind im Transport von endogen synthetisiertem Lipid involviert. Der endogene Lipidtransport beginnt, wenn die Leber Triglyceride und Cholesterin in das Plasma als VLDL absondert. Die Triglyceride von VLDL werden in den Kapillaren durch LPL zu IDL und schließlich zu LDL aufgespalten. Einige dieser Teilchen werden von der Leber durch Rezeptor-übermittelte Endocytose schnell entfernt. Der Rest zirkuliert überwiegend als LDL.

Wenn Zellen absterben und sich Zellmembranen umwandeln, wird Cholesterin kontinuierlich in das Plasma freigesetzt und wird zu HDL. HDL fördert die Entfernung von Cholesterin aus peripheren Zellen und fördert dessen Rückatransport zur Leber.

Cholesterin in der Arterienwand stammt nahezu ausschließlich von LDL [Brown und Goldstein, Ann. Rev. Biochem. 52, 223 (1983); Miller, Ann. Rev. Med. 31, 97 (1980)]. Forscher aus Framingham stellten fest, daß das Risiko zur Entwicklung von CHD umso höher ist, je höher die Gehalte an LDL sind [Am. J. Med. 80 (Suppl. 2A) 23-32, 1986]. Bei Patienten mit geringen Gehalten an LDL ist die Entwicklung von Arteriosklerose selten [Patton et al., Clin. Chem. 29, 1890 (1983)]. Es ist daher wünschenswert, ein Verfahren zur Verringerung von Plasmachole sterin bei Patienten mit Hypercholesterinämie oder mit einem Risiko zur Entwicklung von Hypercholesterinämie bereitzustellen.

Erhöhte Cholesterinmengen sind auch mit einer Anzahl von Erkrankungszuständen, einschließlich der Koronararterienkrankheit, Angina pectoris, der Erkrankung der Carotisarterie, Schlaganfällen, cerebraler Arteriosklerose und Xanthom verbunden. Es ist wünschenswert, ein Verfahren zur Verringerung von Plasmacholesterin bei Patienten mit einem derartigen Krankheitszustand oder mit einem Risiko zur Entwicklung eines derartigen Krankheitszustandes, welcher mit erhöhten Cholesteringehalten verbunden ist, bereitzustellen.

Hypertriglyceridämie ist ein Zustand, worin eine übermäßige Menge an Triglycerid (> 500 mg/dl) im Plasma vorhanden ist. Dieser Zustand kann eine Rolle bei der Artherogenese und der Entwicklung von koronarer Herzkrankheit spielen [Vega und Grundy, Adv. Exp. Med. 243, 311 (1989)]. Zusätzlich ist eine schwere Hypertriglyceridämie (> 1.000 mg/dl) mit Chylomicronämie verbunden und sie ruft akute Pankreatitis hervor [siehe K. Soergel, Acute Pancreatitis, in Gastrointestinal Disease 91, 3. Ausgabe (Sleisenger, M. H. und Fordtran, J. S., Hrsg.), W. B. Saunders Company, Philadelphia, Pa., 1983, S. 1462-1485 und Brown, M. S. und Goldstein, J. L., Drugs used in the Treatment of Hyperlipoproteinemias, in Goodman and Gillman's, The Phannacological Basis of Therapeutics 34, 7. Ausgabe, (Macmillan Publishing Co., New York, 1985, S. 827-845]. Ernsthafte Erhöhungen der Chylomicrone rufen direkt Pankreatitis hervor und diese können durch Triglyceridverringerung verhindert werden [U. S. Department of Health and Human Services, NIH-Publication Nr. 89-2925, S. 74-77, Jänner 1989, "Report of the Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults"]. Es ist daher wünschenswert, ein Verfahren zur Verringerung von Plasmatriglyceriden bei Patienten mit Hypertriglyceridämie bereitzustellen.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von bestimmten Mercaptoacetylamidderivaten zur Behandlung von Patienten, welche unter Hypertriglyceridämie, Arteriosklerose und Hypercholesterinämie leiden.

In der EP 0 446 140 sind neue Pyrrolo[1,2-a]thieno[3,2-f]diazepine[1,4] und die Verwendung dieser Verbindungen zur Behandlung von Hypercholesterinämie beschrieben.

In der WO 93/16103 sind Aminoacetylmercaptoacetylamid-Derivate, welche als Inhibitoren von Enkephalinase und ACE nützlich sind, beschrieben.

In der EP 533 084 sind pharmazeutische Zusammensetzungen beschrieben, welche natriuretische Peptide oder neutrale Endopeptidaseinhibitoren zur Behandlung und Vermeidung von myointimalem Wachstum bei Arteriosklerose umfassen.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der Formel:

worin

B&sub1; und B&sub2; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff; Hydroxy; -OR&sub1; darstellen, worin R&sub1; eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder eine Ar-Y-Gruppe bedeutet, worin Ar eine Phenyl- oder Naphthylgruppe ist, welche unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, welche Substituenten von der aus Methylendioxy, Hydroxy, C&sub1;- C&sub4;-Alkoxy, Fluor und Chlor bestehenden Gruppe ausge wählt sind, und worin Y ein C&sub0;-C&sub4;-Alkyl bedeutet;

oder, wenn B&sub1; und B&sub2; an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, B&sub1; und B&sub2; mit den genannten benachbarten Kohlenstoffatomen zusammengenommen werden können, um einen Benzolring oder Methylendioxy auszubilden;

A&sub1;, A&sub2; und A&sub3; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Nitro, Amino, Fluor, Chlor, -OR&sub1; oder eine Ar-Y-Gruppe darstellen, oder, wenn A&sub1; und A&sub2; an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, A&sub1; und A&sub2; mit den genannten benachbarten Kohlenstoffatomen zusammengenommen werden können, um einen Benzolring oder Methylendioxy auszubilden;

R&sub2; Wasserstoff, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, eine Ar-Y-Gruppe oder -CH&sub2;O-C(O)C(CH&sub3;)&sub3; bedeutet;

Z für -CH&sub2;-, -O-, -S-,

oder

oder eine Bindung steht,

worin R&sub3; Wasserstoff, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder eine Ar-Y-Gruppe darstellt und R&sub4; -CF&sub3;, eine C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl- oder eine Ar-Y-Gruppe bedeutet;

m eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist;

X von der aus

und

bestehenden Gruppe ausgewählt ist, worin R&sub5; und R&sub6; jeweils unabhängig voneinander eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder eine Ar-Y- Gruppe darstellen und n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; n' eine ganze Zahl von 1 bis 2 darstellt;

und der pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon, wahlweise in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Hypercholesterinämie, Hyperglyceridämie oder Arteriosklerose.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

So wie er hierin verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck "C&sub1;-C&sub4;-Alkyl" auf einen gesättigten, geradkettigen oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit ein bis vier Kohlenstoffatomen und umfaßt Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl und dergleichen. Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl" bezieht sich auf gesättigte, geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit ein bis zehn Kohlenstoffatomen, einschließlich Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, 2,3-Dimethyl-2-butyl, Heptyl, 2,2-Dimethyl-3-pentyl, 2-Methyl-2-hexyl, Octyl, 4-Methyl-3-heptyl, Octyl, Nonyl oder Decyl und dergleichen. Der Ausdruck "Halogen", "Halo", "Halogenid" oder "Hal" bezieht sich auf ein Chlor-, Brom- oder Iodatom. Der Ausdruck "BOC" bezieht sich auf tert.-Butyloxycarbonyl. Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy" bezieht sich auf einen gesättigten, geradkettigen oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit ein bis vier Kohlenstoffatomen und umfaßt Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy und dergleichen.

So wie er hierin verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck "Ar-Y-" auf einen Rest, worin Ar eine Arylgruppe darstellt und Y ein C&sub0;-C&sub4;-Alkyl ist. Der Ausdruck "Ar" bezieht sich auf eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, welche unsubstituiert oder mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, welche von der Gruppe bestehend aus Methylendioxy, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Fluor und Chlor ausgewählt sind. Der Ausdruck "C&sub0;-C&sub4;-Alkyl" bezieht sich auf einen gesättigten, geradkettigen oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit null bis vier Kohlenstoffatomen und umfaßt eine Bindung, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl und dergleichen. Im Rahmen des Ausdruckes "Ar-Y-" speziell umfaßt sind Phenyl, Naphthyl, Phenylmethyl oder -benzyl, Phenylethyl, p-Methoxybenzyl, p-Fluorbenzyl und p-Chlorbenzyl.

So wie sie hierin verwendet wird, bezieht sich die Bezeichnung "~~" auf eine Bindung zu einem chiralen Atom, für welche die Stereochemie nicht angegeben ist.

Die Verbindungen der Formel (I) können mit jedweder nicht toxischen, organischen oder anorganischen Säure pharmazeutisch annehmbare Salze ausbilden. Beispielhafte anorganische Säuren, welche geeignete Salze ausbilden, umfassen Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und saure Metallsalze, wie Natriummonohydrogenorthophosphat und Kaliumhydrogensulfat. Beispielhafte organische Säuren, welche geeignete Salze ausbilden, umfassen die Mono-, Di- und Tricarbonsäuren. Illustrativ für solche Säuren sind beispielsweise Essigsäure, Trifluoressigsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Pyruvinsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure und Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure.

Die Verbindungen der Formel (I) können durch Anwenden von Verfahren und Techniken, welche gut bekannt und von einem Fachmann anerkannt sind, hergestellt werden. Ein allgemeines Syntheseschema zur Herstellung dieser Verbindungen ist im Schema A angegeben, worin alle Substituenten wie zuvor definiert sind, sofern sie nicht anders definiert sind.

Schema A
Schema A Fortsetzung
Schema A Fortsetzung

Schema A Fortsetzung

Z" = -CH&sub2;-, -O-, -S-, -NH- oder eine Bindung

Z' = -NR&sub3;'- oder -NC(O)R&sub4;-

R&sub2;' = ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, eine Gruppe Ar-Y- oder -CH&sub2;O-C(O)C(CH&sub3;)&sub3;

or

R&sub3;" = BOC, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder eine Gruppe Ar-Y-

Im Schritt a kann die geeignete tricyclische (R)-Brom-Verbindung der Struktur (3a) durch Umsetzen der geeigneten tricyclischen Aminoverbindung der Struktur (1) mit der geeigneten (R)-Brom-Säureverbindung der Struktur (2) hergestellt werden. Beispielsweise kann die geeignete tricyclische Aminoverbindung der Struktur (1) mit der geeigneten (R)-Brom-Säureverbindung der Struktur (2) in Gegenwart eines Kupplungsreagenzes, wie EEDQ (2-Ethoxy-2-ethoxycarbonyl-1,2-dihydro-chinolin), DCC (1,3-Dicyclohexylcarbodiimid) oder Diethylcyanophosphonat in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, umgesetzt werden, um die geeignete tricyclische (R)-Brom- Verbindung der Struktur (3a) zu ergeben.

Im fakultativen Schritt b kann die Aminofunktionalität dieser tricyclischen (R)-Brom-Verbindungen der Struktur (3a), worin Z für NH steht, einer reduktiven Alkylierung mit einem geeigneten Aldehyd der Struktur R&sub3;'(n-1)CHO unterworfen werden, wobei Natriumcyanoborhydrid verwendet wird, wie es in der Technik bekannt ist, um die entsprechende tricyclische (R)-Brom-Verbindung der Struktur (3b) zu ergeben, worin Z für NR'&sub3; steht, worin R&sub3;' C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder eine Ar-Y-Gruppe ist.

In alternativer Weise kann die Aminofunktionalität jener tricyclischen (R)-Brom-Verbindungen der Struktur (3a), worin Z für NH steht, unter Verwendung des geeigneten Acylchlorids der Struktur R&sub4;CO-Cl oder des geeigneten Anhydrids der Struktur (R&sub4;CO)&sub2;-O, wie es in der Technik gut bekannt ist, acyliert werden, um die entsprechende tricyclische (R)-Brom-Verbindung der Struktur (3b) zu ergeben, worin Z für N-C(O)R&sub4; steht.

Im Schritt c kann die geeignete tricyclische (S)-Aminoacetylthio-Verbindung der Struktur (5) durch Umsetzen der geeigneten tricyclischen (R)-Brom-Verbindung der Struktur (3a oder 3b) mit dem geeigneten Triphenylmethylaminothiolacetat der Struktur (4a oder 4b) unter basischen Bedingungen, wie Natriumhydrid, Schwefelwasserstoff, in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, hergestellt werden.

Im Schritt d kann die Diphenylmethylesterfunktionalität der geeigneten tricyclischen (S)-Aminoacetylthio-Verbindung der Struktur (5) unter Verwendung von Trifluoressigsäure entfernt werden, um die entsprechende tricyclische (S)-Aminoacetylthio- Verbindung der Struktur (6) zu ergeben.

Für jene tricyclischen (S)-Aminoacetylthio-Verbindungen der Struktur (5), worin X' für

oder

steht, worin R&sub3;" BOC darstellt, wird die BOC-Schutzgruppe während der Diphenylmethylesterentfernung von Schritt d ebenfalls entfernt.

Im fakultativen Schritt e kann die Carbonsäurefunktionalität der geeigneten tricyclischen (S)-Aminoacetylthio-Verbindung der Struktur (6) durch in der Technik gut bekannte Verfahren wiederverestert werden, um die entsprechende tricyclische (S)- Aminoacetylthio-Verbindung der Struktur (7) zu ergeben.

Zusätzlich kann die Sulfidfunktionalität jener tricyclischen (S)-Aminothio-Verbindungen der Struktur (6), worin X für

steht, durch in der Technik gut bekannte Techniken und Verfahren oxidiert werden, wie mit Magnesiummonoperoxyphthalsäurehexahydrat, um die tricyclischen (S)-Aminothio-Verbindungen der Struktur (6) zu ergeben, worin X für

steht, worin n' 1 oder 2 beträgt.

Zusätzlich kann die Nitrofunktionalität jener tricyclischen (S)-Aminothio-Verbindungen der Struktur (6), worin A&sub1;, A&sub2; oder A&sub3; eine Nitrogruppe darstellt, durch in der Technik gut bekannte Techniken und Verfahren reduziert werden, wie mit Zink/Essigsäure, um die tricyclischen (S)-Aminothio-Verbindungen der Struktur (6) zu ergeben, worin A&sub1;, A&sub2; oder A&sub3; eine Aminogruppe darstellt.

Obwohl Schema A für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) steht, worin die Thioacetatfunktionalität in der (S)- Konfiguration vorliegt, können die Verbindungen der Formel (I), worin die Thioacetatfunktionalität in der (R)-Konfiguration vorliegt, durch Substituieren der entsprechenden (S)-Brom- Verbindung durch die geeignete (R)-Brom-Verbindung der Struktur (2) hergestellt werden.

Das Schema B stellt ein allgemeines Syntheseschema zur Herstellung der Triphenylmethylaminothiolacetate der Strukturen (4a und 4b) dar.

Schema B

und

X' =

n' = 1 oder 2

R&sub3;" = BOC, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder eine Gruppe Ar-Y

Im Schritt a werden Triphenylmethylmercaptan (8) und Bromacetylbromid (9) unter basischen Bedingungen, wie Pyridin, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid umgesetzt, um Triphenylmethylbromthiolacetat der Struktur (10) zu ergeben.

Im Schritt b wird Triphenylmethylbromthiolacetat der Struktur (10) mit der geeigneten Aminoverbindung der Struktur (11) unter basischen Bedingungen, wie Pyridin, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid umgesetzt, um die geeignete Triphenylmethylaminothiolacetatverbindung der Struktur (4a) zu ergeben.

Im fakultativen Schritt c kann die Sulfidfunktionalität jener Triphenylmethylaminothiolacetatverbindungen der Struktur (4a) worin X durch

dargestellt wird, durch in der Technik gut bekannte Techniken und Verfahren oxidiert werden, wie mit Metachlorperbenzoesäure, um die Triphenylmethylaminothiolacetatverbindungen der Struktur (4b) zu ergeben, worin X von

dargestellt wird, worin n' 1 oder 2 beträgt.

In alternativer Weise können die Verbindungen der Formel (I) wie im Schema C beschrieben hergestellt werden. Im Schema C sind alle Substituenten, sofern nicht anders angeführt, wie zuvor definiert.

Schema C
Schema C Fortsetzung
Schema C Fortsetzung

Z" = -CH&sub2;-, -O-, -S-, -NH- oder eine Bindung

Z' = -NR&sub3;' - oder -NC(O)R&sub4;-

oder

R&sub3;"= BOC, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder eine Gruppe Ar-Y-

Im fakultativen Schritt a kann die Aminofunktionalität jener tricyclischen (R)-Brom-Verbindungen der Struktur (3a), worin Z für NH steht, einer reduktiven Alkylierung mit einem geeigneten Aldehyd der Struktur R&sub3;'(n-1)CHO unterworfen werden, wie es zuvor im Schema A, fakultativer Schritt b beschrieben ist, um die entsprechende tricyclische (R)-Brom-Verbindung der Struktur (3b) zu ergeben, worin Z für NR&sub3;' steht, worin R&sub3;' C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder eine Ar-Y-Gruppe bedeutet.

Im Schritt b kann die geeignete tricyclische (S)-Acetylthio- Verbindung der Struktur (13) durch Umsetzen der geeigneten tricyclischen (R)-Brom-Verbindung der Struktur (3a oder 3b) mit Thiolessigsäure (12) in Gegenwart einer Base, wie Cäsiumcarbonat, hergestellt werden. Die Reaktanten werden typischerweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, in Kontakt gebracht. Die Reaktanten werden typischerweise gemeinsam bei Raumtemperatur während einer Zeitspanne, die von 1 bis 8 Stunden reicht, gerührt. Das entstehende (S)- Thioacetat der Struktur (13) wird aus der Reaktionszone durch extraktive Verfahren, wie sie in der Technik bekannt sind, gewonnen. Es kann durch Chromatographie gereinigt werden.

Im Schritt c wird die (S)-Thioacetatfunktionalität der geeigneten tricyclischen (S)-Acetylthio-Verbindung der Struktur (13) mit Ammoniak in einem geeigneten protischen Lösungsmittel, wie Ethanol, zur entsprechenden (S)-Thiolverbindung der Struktur (14) hydrolysiert.

Im Schritt d wird die Thiolfunktionalität der geeigneten (S)- Thiolverbindung der Struktur (14) mit der geeigneten Säure der Struktur (15) in Gegenwart eines geeigneten Kupplungsmittels gekuppelt, um die geeignete tricyclische (S)-Aminoacetylthiol- Verbindung der Struktur (5) zu ergeben. Beispielsweise kann die geeignete (S)-Thiolverbindung der Struktur (14) mit der geeigneten Säure der Struktur (15) in Gegenwart eines Kupplungsreagenzes, wie 2-Fluor-1-methylpyridinium-p-toluolsulfat, EDCI (1- (3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid), Carbonyldiimidazol, EEDQ (1-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin, DCC (1,3-Dicyclohexylcarbodiimid) oder Diethylcyanophos phonat in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, umgesetzt werden, um die geeignete tricyclische (S)-Aminoacetylthio-Verbindung der Struktur (5) zu ergeben, welche, wie es zuvor im Schema A, Schritt d beschrieben ist, verwendet werden kann.

Tricyclische Amino-Verbindungen der Struktur (1), worin Z für -O- steht, können wie im Schema D beschrieben, hergestellt werden. Im Schema D sind alle Substituenten, sofern nicht anders angegeben, wie zuvor definiert.

Schema D

Das Schema D stellt ein allgemeines Syntheseverfahren zur Herstellung von tricyclischen Amino-Verbindungen der Struktur (1) bereit, worin Z für -O- steht.

Im Schritt a wird das geeignete Phthalimid-blockierte (S)- Phenylalaninderivat der Struktur (15) in das entsprechende Säurechlorid übergeführt, anschließend mit dem geeigneten L-Serinmethylester der Struktur (16) umgesetzt, um den entsprechenden 1-Oxo-3-phenylpropyl-L-serinmethylester der Struktur (17) zu ergeben.

Beispielsweise kann das geeignete Phthalimid-blockierte (S)- Phenylalaninderivat der Struktur (15) mit Oxalylchlorid in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, umgesetzt werden. Das entstehende Säurechlorid kann anschließend mit dem geeigneten L-Serinmethylester der Struktur (16) unter Verwendung von N-Methylmorpholin in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, gekuppelt werden, um den geeigneten 1-Oxo-3-phenylpropyl-L-serinmethylester der Struktur (17) zu ergeben.

Im Schritt b wird die Hydroxyfunktionalität des geeigneten 1-Oxo-3-phenylpropyl-L-serinmethylesters der Struktur (17) mit dem Allylimidat der Struktur (18) allyliert, um den entsprechenden 1-Oxo-3-phenylpropyl-L-serin-O-allylmethylester der Struktur (19) zu ergeben.

Beispielsweise wird der geeignete 1-Oxo-3-phenylpropyl-L-serinmethylester der Struktur (17) mit 2 molaren Äquivalenten des Allylimidats der Struktur (18) und einem molaren Äquivalent einer geeigneten Säure, wie Trifluormethansulfonsäure, in Kontakt gebracht. Die Reaktanten werden typischerweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittelgemisch, wie Methylenchlorid/Cyclohexan, in Kontakt gebracht. Die Reaktanten werden typischerweise gemeinsam bei Raumtemperatur unter einer inerten Atmosphäre während einer Zeitdauer, die von 2 bis 24 Stunden reicht, gerührt. Der 1-Oxo-3-phenylpropyl-L-serin-O-allylmethylester der Struktur (19) wird aus der Reaktionszone durch extraktive Verfahren, wie sie in der Technik bekannt sind, ge wonnen. Er kann durch Silicagelchromatographie oder Kristallisation gereinigt werden.

Im Schritt c wird der geeignete 1-Oxo-3-phenylpropyl-L-serin-O- allylmethylester der Struktur (19) cyclisiert, um das entsprechende (4S)-Enamin der Struktur (20) zu ergeben.

Beispielsweise wird der geeignete 1-Oxo-3-phenylpropyl-L-serin- O-allylmethylester der Struktur (19) zuerst mit einem molaren Überschuß von einem Gemisch aus Ozon/Sauerstoff in Kontakt gebracht. Die Reaktanten werden typischerweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittelgemisch, wie Methylenchlorid/Methanol, in Kontakt gebracht. Die Reaktanten werden typischerweise gemeinsam während einer Zeispanne, die von 5 Minuten bis zu 30 Minuten reicht oder bis eine blaue beständige Farbe auftritt und bei einem Temperaturbereich von -78ºC bis -40ºC gerührt. Die Reaktion wird mit einem Überschuß an Methylsulfid abgebrochen und die intermediäre Aldehydverbindung wird aus der Reaktionszone durch extraktive Methoden, wie sie in der Technik bekannt sind, gewonnen.

Die intermediäre Aldehydverbindung wird anschließend mit Trifluoressigsäure in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid in Kontakt gebracht, um das entsprechende (4S)-Enamin der Struktur (20) zu ergeben.

Im Schritt d wird das geeignete (4S)-Enamin der Struktur (20) cyclisiert, um die entsprechende tricyclische (4S)-Verbindung der Struktur (21) durch eine Säure-katalysierte Friedel-Crafts- Reaktion zu ergeben. Beispielsweise kann das geeignete (4S)-Enamin der Struktur (20) in die entsprechende tricyclische (4S)- Verbindung der Struktur (21) durch Behandlung mit einem Gemisch aus Trifluormethansulfonsäure und Trifluoressigsäureanhydrid in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid übergeführt werden.

Im Schritt d kann es aufgrund der Bedingungen der Aufarbeitung erforderlich sein, die Carboxyfunktionalität wiederzuverestern. Beispielsweise kann die Behandlung des Rohproduktes mit Bromdi phenylmethan in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, gemeinsam mit einer nicht-nukleophilen Base, wie Cäsiumcarbonat, verwendet werden, um den entsprechenden (4S)-Diphenylmethylester zu ergeben.

Im Schritt e wird die Phthalimidschutzgruppe der geeigneten tricyclischen (4S)-Verbindung der Struktur (21) entfernt, um die entsprechende tricyclische Amino-Verbindung der Struktur (1) zu ergeben, worin X für -O- steht. Beispielsweise kann die Phthalimidschutzgruppe der geeigneten tricyclischen (4S)- Verbindung der Struktur (21) unter Verwendung von Hydrazinmonohydrat in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Methanol, entfernt werden, um die entsprechende tricyclische Amino-Verbindung der Struktur (1a) zu ergeben.

Tricyclische Amino-Verbindungen der Struktur (1), worin Z für -NH- steht, können wie im Schema E beschrieben, hergestellt werden. Im Schema E sind alle Substituenten wie zuvor definiert, sofern nicht anders angegeben.

Schema E

Das Schema E stellt ein allgemeines Syntheseverfahren zur Herstellung von tricyclischen Amino-Verbindungen der Struktur (1) bereit, worin Z für -NH- steht.

Im Schritt a wird das geeignete Phthalimid-blockierte (S)- Phenylalaninderivat der Struktur (15) in das entsprechende Säurechlorid übergeführt, anschließend mit dem geeigneten 3- Trifluoracetylamino-3-allyl-L-2-aminopropionsäuremethylester der Struktur (22) umgesetzt, um den entsprechenden 1-Oxo-3-phenylpropyl-N-trifluoracetyl-N-allyl-L-aminosäuemethylester der Struktur (23) zu ergeben, wie es zuvor im Schema D, Schritt a beschrieben ist.

Der 3-Trifluoracetylamino-3-allyl-L-2-aminopropionsäuremethylester der Struktur (22) kann aus Nα-(Benzyloxycarbonyl)-β-(amino)-L-alanin in einem vierstufigen Verfahren hergestellt werden.

Nα-(Benzyloxycarbonyl)-β-(amino)-L-alanin wird zunächst durch Techniken und Verfahren, die einem. Fachmann gut bekannt und von diesem anerkannt sind, wie die Methanol/Schwefelsäure-Veresterung, in Nα-(Benzyloxycarbonyl)-β-(amino)-L-alaninmethylester übergeführt.

Die β-Aminofunktionalität von Nα-(Benzyloxycarbonyl)-β-(amino)- L-alaninmethylester wird anschließend mit Allyltrichloracetimidat allyliert, um den entsprechenden Nα-(Benzyloxycarbonyl)-β- (allylamino)-L-alaninmethylester unter Bedingungen, welche zuvor im Schema D, Schritt b beschrieben sind, zu ergeben.

Die β-Allylaminofunktionalität von Nα-(Benzyloxycarbonyl)-β- (allylamino)-L-alaninmethylester wird anschließend in technikbekannter Weise mit Trifluoressigsäureanhydrid acyliert, um Nα- (Benzyloxycarbonyl)-β-(trifluoraceayl-allylamino)-L-alaninmethylester zu ergeben.

Die Nα-(Benzyloxycarbonyl)-Schutzgruppe wird anschließend in technikbekannter Weise unter Verwendung von Bor-tris(trifluor acetat)/Trifluoressigsäure entfernt, um 3-Trifluoracetylamino- 3-allyl-L-2-aminopropionsäuremethylester der Struktur (22) zu ergeben.

Im Schritt b wird der geeignete 1-Oxo-3-phenylpropyl-N-trifluoracetyl-N-allyl-L-aminosäuremethylester der Struktur (23) cyclisiert, um das entsprechende Enamin der Struktur (24) zu ergeben, wie es zuvor im Schema D, Schritt c beschrieben ist.

Im Schritt c wird das geeignete (4S)-Enamin der Struktur (24) cyclisiert, um die entsprechende tricyclische (4S)-Verbindung der Struktur (25) zu ergeben, wie es zuvor im Schema D, Schritt d beschrieben ist.

Im Schritt d wird die Phthalimidschutzgruppe der geeigneten tricyclischen (4S)-Verbindung der Struktur (25) entfernt, um die entsprechende tricyclische Amino-Verbindung der Struktur (1b) zu ergeben, wie es im Schema D, Schritt e beschrieben ist.

Tricyclische Amino-Verbindungen der Struktur (1), worin Z für -CH&sub2;- steht, können wie in Schema F beschrieben, hergestellt werden. Im Schema F sind, sofern nicht anders angegeben, alle Substituenten wie zuvor definiert.

Schema F

Das Schema F stellt ein allgemeines Syntheseverfahren zur Herstellung der tricyclischen Amino-Verbindungen der Struktur (1) bereit, worin Z für -CH&sub2;- steht.

Im Schritt a kann das geeignete Phthalimid-blockierte (S)- Phenylalaninderivat der Struktur (15) in das entsprechende Säurechlorid übergeführt werden, anschließend mit dem geeigneten Aminosäuremethylester der Struktur (26) in einer Kupplungsreaktion umgesetzt werden. Beispielsweise kann das geeignete Phthalimid-blockierte (S)-Phenylalaninderivat der Struktur (15) mit Oxalylchlorid in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, umgesetzt werden. Das entstehende Säurechlorid kann danach mit dem geeigneten Aminosäuremethylester der Struktur (26) unter Verwendung von N-Methylmorpholin in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, gekuppelt werden, um das geeignete 1-Oxo-3-phenylpropylaminosäuremethylesterderivat der Struktur (27) zu ergeben.

Im Schritt b kann die Hydroxymethylenfunktionalität des geeigneten 1-Oxo-3-phenylpropyl-aminosäuremethylesterderivats der Struktur (27) zum geeigneten Aldehyd der Struktur (28) durch in der Technik gut bekannte und anerkannte Oxidationsverfahren oxidiert werden. Beispielsweise kann die Hydroxymethylenfunktionalität des geeigneten 1-Oxo-3-phenylpropyl-aminosäuremethylesterderivats der Struktur (27) zum geeigneten Aldehyd der Struktur (28) mittels einer Swern-Oxidation unter Verwendung von Oxalylchlorid und Dimethylsulfoxid in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, oxidiert werden.

Im Schritt c kann das geeignete Aldehyd der Struktur (28) durch Säure-Katalyse zum geeigneten Enamin der Struktur (29) cyclisiert werden. Beispielsweise kann das geeignete Aldehyd der Struktur (28) zum geeigneten Enamin der Struktur (29) durch Behandlung mit Trifluoressigsäure in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, cyclisiert werden.

Im Schritt d kann das geeignete Enamin der Struktur (29) in die entsprechende tricyclische Verbindung der Struktur (30) durch eine Säure-katalysierte Friedel-Crafts-Reaktion übergeführt werden, wie sie zuvor im Schema D, Schritt d beschrieben ist.

Im Schritt e kann die Phthalimidschutzgruppe der geeigneten tricyclischen Verbindung der Struktur (30) unter Verwendung von in der Technik gut bekannten Techniken und Verfahren entfernt werden. Beispielsweise kann die Phthalimidschutzgruppe der geeigneten tricyclischen Verbindung der Struktur (30) unter Verwendung von Hydrazinmonohydrat in einem geeigneten protischen Lösungsmittel, wie Methanol, entfernt werden, um die entsprechende tricyclische Amino-Verbindung der Struktur (1c) zu ergeben.

Tricyclische Amino-Verbindungen der Struktur (1), worin Z eine Bindung darstellt, können wie im Schema G beschrieben, hergestellt werden. Im Schema G sind alle Substituenten, sofern nicht anders angegeben, wie zuvor definiert.

Schema G

Schema G stellt ein allgemeines Syntheseverfahren zur Herstellung der tricyclischen Amino-Verbindungen der Struktur (1) dar, worin Z eine Bindung darstellt.

Im Schritt a kann der N-(Phenylmethylen)glycinmethylester der Struktur (31) mit einem Äquivalent einer nicht-nukleophilen Base, wie Lithiumdiisopropylamid, in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, behandelt werden, gefolgt von der Zugabe eines 4-Halogenbutens der Struktur (32), um 2- (3-Butenyl)-N-(phenylmethylen)glycinmethylester der Struktur (33) zu ergeben.

Im Schritt b kann die N-(Phenylmethylen)-funktionalität des 2- (3-Butenyl)-N-(phenylmethylen)glycinmethylesters der Struktur (33) unter sauren Bedingungen, wie mit Chlorwasserstoffsäure, in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Ethylether, hydrolysiert werden, um 2-(3-Butenyl)-glycinmethylester der Struktur (34) zu ergeben.

Im Schritt c kann die geeignete Amidverbindung der Struktur (35) durch Umsetzen der geeigneten Phthalimid-geschützten (S)- Phenylalanin-Verbindung der Struktur (15) mit 2-(3-Butenyl)- glycinmethylester der Struktur (34) unter Kupplungsreaktionsbedingungen, wie mit EEDQ, in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, hergestellt werden.

Im Schritt d kann die Olefinfunktionalität der geeigneten Amidverbindung der Struktur (35) in die geeignete Aldehydverbindung der Struktur (36) unter Bedingungen einer oxidativen Spaltung, wie durch Behandlung mit Ozon, in einem geeigneten Lösungsmittelgemisch, wie Methylenchlorid und Methanol, übergeführt werden.

Die tricyclischen Amino-Verbindungen der Struktur (1), worin Z eine Bindung darstellt, können aus einem geeigneten Aldehyd der Struktur (36) in einem Verfahren hergestellt werden, wie es zuvor im Schema F, in den Schritten c bis e, ausgeführt ist.

Die Ausgangsmaterialien für die Verwendung in den Schemata A bis G sind für einen Fachmann leicht erhältlich. Beispielsweise können bestimmte tricyclische Verbindungen der Struktur (1), wie im europäischen Patent 0 249 223 (16. Dezember 1987) beschrieben, hergestellt werden. Nα-(Benzyloxycarbonyl)-β- (amino)-L-alanin ist in J. Am. Chem. Soc. 107 (24), 7105, 1985, beschrieben, N-(Phenylmethylen)glycinmethylester ist in J. Org. Chem. 41, 3491, 1976, beschrieben und Allyltrichloracetimidat ist in J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1(11), 2247, 1985, beschrieben.

Die folgenden Beispiele stellen typische Synthesen dar, wie sie in den Schemata A bis G beschrieben sind. Diese Beispiele sollen ausschließlich illustrativ sein und in keiner Weise den Rahmen der vorliegenden Erfindung einschränken. So wie sie hierin verwendet werden, besitzen die folgenden Ausdrücke die angegebenen Bedeutungen: "g" bezieht sich auf Gramm; "mMol" bezieht sich auf Millimol; "ml" bezieht sich auf Milliliter; "Sp." bezieht sich auf Siedepunkt; "Fp." bezieht sich auf Schmelzpunkt; "ºC" bezieht sich auf Grad Celsius; "mm Hg" bezieht sich auf Millimeter Quecksilber; "ul" bezieht sich auf Mikroliter; "ug" bezieht sich auf: Mikrogramm und "uM" bezieht sich auf mikromolar.

Beispiel 1 [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(Oxo-2(S)-(4-morpholino)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido­[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure trifluoracetatsalz -- MDL 101,264

Methode A Schema F, Schritt a: (S)-N-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-1-oxo-3-phenylpropyl-6-hydroxy-(S)-norleucin-methylester

Phthalsäureanhydrid (1,82 kg, 12,3 Mol), (S)-Phenylalanin (1,84 kg, 11,1 Mol) und wasserfreies Dimethylformamid (2,26 l) werden gemischt. Man rührt bei 115 bis 120ºC während 2 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre. Man leert in schnell gerührtes Wasser (32,6 l) und kühlt über Nacht bei 0ºC. Man filtriert, wäscht mit kaltem Wasser (2 · 2 l) und trocknet an der Luft. Man löst in einem Gemisch aus 9 A Ethanol (8,05 l) und Wasser (8,05 l) und erhitzt zur Rückflußtemperatur. Man filtriert unter Schwerkraft, kühlt auf Umgebungstemperatur und über Nacht bei etwa 0ºC. Das kristallisierte Produkt wird filtriert, mit kaltem 50 : 50 9A Ethanol/Wasser (2 · 2 l) gewaschen und luftgetrocknet, um 2,96 kg (90,3%) N-Phthaloyl-(S)- phenylalanin, Fp 177-179ºC, zu ergeben.

N-Phthaloyl-(S)-phenylalanin (50,2 g, 0,17 Mol), Methylenchlorid (660 ml) und Dimethylformamid (0,5 ml) werden unter einer Stickstoffatmosphäre gemischt. Oxalylchlorid (17,7 ml, 0,2 Mol) wird während etwa 5 Minuten unter Rühren zugesetzt. Man rührt während 3 Stunden bei Umgebungstemperatur und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab, um N-Phthaloyl-(S)-phenylalaninsäurechlorid als Feststoff (54,3 g, 101,9%) zu erhalten.

6-Hydroxy-(S)-norleucin-methylester-hydrochloridsalz (33,5 g, 0,1 Mol) und Dimethylformamid (201 ml) werden vermischt, auf etwa 0ºC gekühlt und unter eine Stickstoffatmosphäre gesetzt. Man tropft N-Methylmorpholin (51 ml, 0,46 Mol) unter Kühlen zu, sodaß die Topftemperatur bei 0 bis 5ºC bleibt. Man rührt bei 0 bis 5ºC während zusätzlicher 10 Minuten, anschließend wird eine Lösung von N-Phthaloyl-(S)-phenylalaninsäurechlorid (53,5 g, 0,17 Mol) in Methylenchlorid (270 ml) während 30 Minuten unter Kühlen zugesetzt, sodaß die Temperatur bei 0 bis 5ºC bleibt. Man entfernt das Kühlbad und rührt bei Raumtemperatur während 18 Stunden.

Das Methylenchlorid wird im Vakuum verdampft und der verbleibende Rückstand wird mit Ethylacetat (800 ml) verdünnt. Das entstehende Gemisch wird mit Wasser (800 ml) extrahiert, die organische Schicht wird abgetrennt und mit 1 N Chlorwasserstoffsäure (270 ml), gefolgt von Wasser (3 · 500 ml) extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingedampft, um das Rohprodukt (76 g, 98%) zu ergeben. Das Rohprodukt wird in heißem Toluol (223,5 ml) gelöst, auf Raumtemperatur abgekühlt, anschließend über Nacht bei etwa 0ºC gekühlt. Das kristallisierte Produkt wird abfiltriert, mit kaltem Toluol gewaschen und luftgetrocknet, um 56,6 g (76%) der Titelverbindung, Fp 128-130ºC, zu ergeben.

Schema F, Schritt b: 2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)- 1-oxo-3-phenylpropyl-6-oxo-(S)-norleucin-methylester

Oxalylchlorid, (80 ml, 0,92 Mol) und Methylenchlorid (2 l) werden gemischt und unter eine Stickstoffatmosphäre gesetzt. Man kühlt unter -50ºC und es wird eine Lösung von Dimethylsulfoxid (65,4 ml, 0,92 Mol) in Methylenchlorid (425 ml) zugesetzt. Man rührt während 15 Minuten und setzt eine Lösung von (S)-N- [2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-6-hydroxy-(S)-norleucin-methylester (200 g, 0,456 Mol) in Methylenchlorid (800 ml) über etwa 45 Minuten zu, wobei die Topftemperatur während 30 Minuten unter -50ºC gehalten wird. Triethylenamin (420 ml, 3,01 Mol) wird während 30 Minuten zugesetzt. Man rührt während des Erwärmens auf 0ºC während 1,25 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird in einen 12 l-Kolben übergeführt. Man rührt und kühlt während eine Lösung von OXONE (Kaliumperoxymonosulfat) (566 g) in Wasser (6,74 l) mit solch einer Geschwindigkeit zugesetzt wird, daß die Topftemperatur unter 15ºC bleibt. Man rührt während 5 Minuten, die organische Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht wird mit Methylenchlorid (1 l) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert, um die Titelverbindung als Lösung zu ergeben.

Schema F, Schritt c: [S-(R*,R*)]-N-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo- 2H-isoindol-2-yl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2- pyridincarbonsäure-methylester

Die Lösung von 2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-1- oxo-3-phenylpropyl]-6-oxo-(S)-norleucin-methylester in Methylenchlorid (Volumen etwa 4,5 l) wird in einen 12 l-Kolben übergeführt und unter eine Stickstoffatmosphäre gesetzt. Man rührt und Trifluoressigsäure (440 ml, 5,71 Mol) wird in einer Portion zugesetzt. Das entstehende Gemisch wird bei Raumtemperatur während 1 Stunde gerührt, anschließend rasch auf etwa 0ºC abgekühlt. Es wird eine Lösung von Natriumhydroxid (240 g, 6,0 Mol) in Wasser (3,4 l) in einem langsamen Strom zum heftig gerührten Gemisch mit solch einer Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Topftemperatur bei etwa 0ºC bleibt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase wird mit Methylenchlorid (1 l) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und getrocknet (MgSO&sub4;). Man filtriert und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, um einen Rückstand. (262 g, 137%) zu erhalten.

Der vorstehende Rückstand wird in Diethylether (1 l) gelöst und mit Wasser (5 · 500 ml) gewaschen. Die organische Phase wird im Vakuum eingedampft, um einen Rückstand von 229 g zu hinterlassen. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid (200 ml) verdünnt und durch Silikagelchromatographie (Methylenchlorid) gereinigt, um einen viskosen Rückstand von 225 g zu ergeben.

Der vorstehende Rückstand wird mit Diethylether (250 ml) verdünnt und bei Raumtemperatur während 24 Stunden stehen gelassen. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und luftgetrocknet, um 123,2 g, Fp 140-142,5ºC, zu ergeben. Man kristallisiert um (Methylenchlorid (125 ml)/Isopropanol (615 ml)), durch Erhitzen des Lösungsmittels bis die Topftemperatur 75ºC erreicht und Stehenlassen der entstehenden Probe bei Raumtemperatur während 24 Stunden. Man filtriert, wäscht mit kaltem Isopropanol und trocknet an der Luft, um 101,5 g der Titelverbindung, Fp 144-146ºC, zu erhalten.

Das Filtrat von den 101,5 g wird im Vakuum eingedampft, um 24 g zu ergeben. Man kristallisiert um (Isopropanol), um zusätzliche 3,5 g der Titelverbindung zu erhalten.

Das Filtrat von den 123,2 g wird im Vakuum eingedampft, um 62 g Öl zu hinterlassen. Man reinigt durch Silikagelchromatographie (25% Ethylacetat/75% Hexan), man sammelt 21 500 ml-Fraktionen. Die Fraktionen 9 bis 20 werden vereinigt und im Vakuum eingedampft, um 35 g eines viskosen Öls zu erhalten. Man kristallisiert dreimal um (Isopropanol/5 ml/g), um zusätzliche 11,9 g der Titelverbindung, Fp 142,5-144,5ºC, zu erhalten. Die Gesamtausbeute an nützlichem Material beträgt 116,9 g (61,3%).

Schema F, Schritt d: [4S-[4α,7α(R*), 12bβ]]-7-[(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester

Trifluormethansulfonsäure (500 g, 3,33 Mol) und Trifluoressigsäureanhydrid (74,8 ml, 0,53 Mol) werden vermischt und unter eine Stickstoffatmosphäre gesetzt. Man rührt und eine Lösung von [S-(R*, R*)]-N-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)- 1-oxo-3-phenylpropyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-pyridincarbonsäuremethylester (200 g, 0,48 Mol) in Methylenchlorid (1 l) wird unter Kühlen mit solch einer Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Topftemperatur unter 35ºC gehalten wird. Man rührt bei Umgebungstemperatur während 2 Tage. Man leert in heftig gerührtes Eiswasser (5 l) und rührt während 30 Minuten. Man extrahiert mit Ethylacetat (3 · 1 l), vereinigt die organischen Phasen und wäscht mit Wasser (3 · 500 ml). Man dampft im Vakuum zu einem Rückstand ein. Der Rückstand wird in Ethylacetat (4 l) gelöst und mit 1/4 gesättigtem Kaliumhydrogencarbonat (1 l) extrahiert, anschließend mit 1/3 gesättigtem Kaliumhydrogencarbonat (7 · 1 l). Die wäßrigen Extrakte werden vereinigt und mit Ethylacetat (2 l) verdünnt. Das resultierende Gemisch wird gerührt und auf 5 bis 10ºC gekühlt. Man stellt unter Verwendung von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (etwa 750 ml) auf einen pH-Wert von 2 ein.

Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase wird mit Ethylacetat (3 · 1 l) extrahiert. Die Ethylacetatextrakte werden vereinigt, mit Wasser (3 · 1 l), anschließend mit gesättigtem Natriumchlorid (0,8 l) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Man filtriert und wäscht mit Ethylacetat (3 · 200 ml). Man dampft im Vakuum ein, um (188,3 g, 101,5%) [4S-[4α, 7α- (R*),12bβ]]-7-[(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)]-1,2,- 3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure als farblosen Schaum zu erhalten.

[4S-[4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-[(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2- yl)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure (113,9 g, 0,28 Mol) wird in Methylenchlorid (1,2 l) gelöst und über wasserfreiem MgSO&sub4; (60 g) getrocknet. Man filtriert und wäscht mit Methylenchlorid (3 · 200 ml). Man dampft im Vakuum zu einem Rückstand ein. Der Rückstand wird in wasserfreiem Dimethylformamid (860 ml) gelöst und unter eine Stickstoffatmosphäre gesetzt. Cäsiumcarbonat (98,9 g, 0,3 Mol) wird in einer Portion zugesetzt. Man rührt während 45 Minuten bei Umgebungstemperatur. Bromdiphenylmethan (164,8 g, 0,67 Mol) wird zugesetzt. Das entstehende Gemisch wird bei Umgebungstemperatur während 18 Stunden gerührt. Die Reaktion wird mit Ethylacetat (2,464 l) und Wasser (630 ml) beendet. Die organische Phase wird abgetrennt und mit. Wasser (7 · 625 ml), 1/4 gesättigtem Kaliumhydrogencarbonat (625 ml), Wasser (625 ml) und gesättigtem Natriumchlorid (625 ml) gewaschen. Man trocknet (MgSO&sub4;), filtriert und dampft im Vakuum ein, um 214,4 g eines Öls zu ergeben. Die vereinigten wäßrigen Waschlösungen werden mit Ethylacetat (3 · 500 ml) extrahiert, mit Wasser (4 · 300 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Man filtriert und dampft im Vakuum ein, um zusätzliche 20,2 g eines Öls zu erhalten.

Das Rohprodukt (234,6 g) wird in Methylenchlorid (200 ml) gelöst und durch einen Silikagelpfropfen (213 g) filtriert, welcher mit Methylenchlorid (2 l) eluiert wird. Das Lösungsmittel wird durch Erhitzen entfernt und durch Hexan (3 l) ersetzt, wobei die Topftemperatur einen Maximalwert von 65ºC erreicht. Man kühlt auf Umgebungstemperatur, dekantiert das ausgefällte Öl ab und kristallisiert (9A Ethanol), um 96,6 g (60%) der Titelverbindung, Fp 153-155ºC, zu ergeben.

Schema F, Schritt e: [4S-[4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-(Amino)-1,2,3,4,- 6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester

[4S-[4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-[(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2- yl)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester (170,9 g, 0,3 Mol), Hydrazinmonohydrat (34,4 g, 0,68 Mol) und Methanol (3,4 l) werden unter Stickstoffatmosphäre gemischt. Man erhitzt während 5 Stunden zum Rückfluß. Man kühlt auf Umgebungstemperatur und filtriert, um Phthaloylhydrazid zu entfernen. Das Filtrat wird im Vakuum zu einem Rückstand eingedampft, welcher in Chloroform (600 ml) aufgeschlämmt wird. Das unlösliche Phthaloylhydrazid wird durch Filtration entfernt und man wäscht mit Chloroform (4 · 210 ml). Das Filtrat wird mit Wasser (4 · 429 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert. Das Filtrat wird zu einem festen Rückstand der Titelverbindung, welcher 142 g wiegt (107,7%), eingedampft.

Schema B, Schritte a und b: Triphenylmethyl-4-morpholinthiolacetat

Triphenylmethylmercaptan (27,6 g, 100 mMol) und Pyridin (10 ml) wird in Methylenchlorid (120 ml) gelöst. Man kühlt auf -50ºC, Bromacetylbromid (8,7 ml, 100 mMol) wird zugesetzt und man rührt 20 Minuten während des Erwärmens auf Raumtemperatur. Morpholin (27 ml, 300 mMol) wird zugesetzt und man kühlt erforderlichenfalls, um Umgebungstemperatur beizubehalten. Man rührt während 3 Stunden, filtriert und leert in Methylenchlorid. Man wäscht mit Wasser und Salzwasser und trocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft und man reinigt durch Chromatographie und Kristallisation, um die Titelverbindung als kristallinen Feststoff zu erhalten.

Schema A, Schritt a: [4S-[4α -7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(R)-brom- 3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,3,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester

[4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-Amino-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6- oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester (10 mMol), (R)-3-Phenyl-2-brompropionsäure (2,75 g, 12 mMol), 2-Ethoxy-2-ethoxycarbonyl-1,2-dihydro-chinolin (EEDQ) (3,0 g, 12 mMol) und Methylenchlorid (25 ml) werden gemischt. Man rührt bei Raumtemperatur während 4 Stunden, man verdünnt mit Methylenchlorid, wäscht mit 10 %-iger Chlorwasserstoffsäure, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzwasser. Man trocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft. Man reinigt durch Umkristallisation (25% Ethylacetat/Hexan), um die Titelverbindung als weißen Feststoff (6,1 g, 94%), Fp 167-168ºC, zu erhalten.

Schema A, Schritt c: [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(4- morpholino)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b- octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäurediphenylmethylester

Natriumhydrid (175 mg einer 60%-igen Suspension, 4,0 mMol) wird in wasserfreiem Dimethylformamid (4 ml) suspendiert, und unter eine Stickstoffatmosphäre gesetzt. Schwefelwasserstoffgas wird in die Suspension eingeleitet, bis eine Lösung auftritt. Triphenylmethyl-4-morpholinthiolacetat (1,61 g, 4,0 mMol) wird zugesetzt und man erhitzt leicht während 1,5 Stunden, während der Stickstoff durch die Lösung durchgeleitet wird, um die Entfernung von überschüssigem Schwefelwasserstoffgas zu fördern. [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(R)-brom-3-phenylpropyl)amino-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]- benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester (1,3 g, 2,0 mMol) wird zugesetzt und man rührt während 2 Stunden. Man leert in Wasser, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit Salzwasser und trocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und man reinigt durch Chromatographie (30→60% Ethylacetat/Hexan), um die Titelverbindung als farblosen Schaum (1,3 g, 89%) zu erhalten.

Schema A, Schritt d: [4S-[4α-7α (R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(4- morpholino)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b- octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure trifluoracetat -- MDL 101,264

[4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(4-morpholino)-acetylthio- 3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester (1,46 g, 2,0 mMol), Anisol (0,5 ml) und Methylenchlorid (6 ml) werden gemischt. Man setzt unter eine Stickstoffatmosphäre und kühlt auf -50ºC. Trifluoressigsäure (3,0 ml) wird während einer Minute zugesetzt und man läßt während 2 Stunden unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, man digeriert mit Hexan und Methylenchlorid und trocknet unter Hochvakuum, um die Titelverbindung als leichten, braungelben Schaum (1,47 g) zu erhalten.

Verfahren B Schema C, Schritt b: [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S) acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6- oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester

Thiolessigsäure (1,1 ml, 15,4 mMol) wird zu einer Lösung von Cäsiumcarbonat (2,51 g, 7,7 mMol) in Methanol (30 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur während 30 Minuten gerührt, das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und man trocknet unter Vakuum während 2 Stunden. Der orange, feste Rückstand wird in Dimethylformamid (40 ml) gelöst und langsam zu einer Lösung von [4S-[4α-7α(R*),12bβ]]-7-[(1-Oxo- 2(R)-brom-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6- oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester (5,0 g, 7,7 mMol) in Dimethylformamid (60 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur während 1 Stunde gerührt, mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Salzwasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft. Man reinigt durch Silikagelchromatographie (Hexan : Ethylacetat/6 : 4), um die Titelverbindung als Schaum (3,42 g, 75%) zu erhalten.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,46 (d, 1, J = 9 Hz), 7,18-7,37 (m, 12), 6,89- 7,13 (m, 6), 6,62 (m, 1), 6,26 (s, 1), 5,56 (m, 1), 5,37 (m, 2), 4,39 (t, 1, J = 7,5 Hz), 3,28-3,43 (m, 2), 3,06 (dd, 1, J = 7,5, 15 Hz), 2,58-2,27 (m, 3), 2,40 (s, 3), 2,02-1,86 (m, 1), 1,62-1,84 (m, 3).

Schema C, Schritt c: [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-thio- 3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester

[4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino -1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido [2,1-a][2]- benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester (3,85 g, 5,95 mMol) wird in absolutem Ethanol (100 ml) suspendiert und man setzt gesättigten ethanolischen Ammoniak (100 ml) zu. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur während 1,5 Stunden gerührt, das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst. Man wäscht mit Wasser und Salzwasser, trocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, um die Titelverbindung als glasartigen Feststoff (3,38 g, 94%) zu erhalten.

IR (KBr) 3429, 3393, 3061, 3030, 2943, 1734, 1649, 1495, 1439, 1283, 1250, 747, 700 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,61 (d, 1, J = 6,6 Hz), 7,14-7,37 (m, 12), 6,88-7,12 (m, 6), 6,63 (m, 1), 6,28 (s, 1), 5,58 (m, 1), 5,29-5,44 (m, 2), 3,65 (q, 1, J = 8,1 Hz), 3,38 (dd, 1, J = 6, 17,4 Hz), 3,05 (dd, 1, J = 5,4, 15 Hz), 2,54 (dd, 1, J = 12, 17,4 Hz), 2,34-2,47 (m, 2), 2,07 (d, 1, J = 8,7 Hz), 1,85-2,01 (m, 1), 1,61-1,85 (m, 3); ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 171,74, 170,94, 169,61, 139,89, 138,97, 137,47, 136,50, 135,29, 130,81, 129,39, 128,39, 128,27, 128,19, 127,79, 127,71, 127,39, 126,95, 126,91, 126,80, 125,42, 124,66, 78,29, 51,14, 51,03, 48,51, 44,57, 41,34, 36,45, 24,92, 17,10; MS (FAB) m/z 605 [M&spplus;+H], 393, 167.

Analyse berechnet für C&sub3;&sub7;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub4;S 0,5H&sub2;O: C, 72,40; H, 6,08; N,

4,56; Gefunden: C, 72,49; H, 6,11; N, 4,40.

Schema C, Schritt d: [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(4- morpholino)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b- octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäurediphenylmethylester

Tert.-Butylbromacetat (1 Äqu.) wird in Tetrahydrofuran gelöst und Morpholin (2,2 Äqu.) werden über eine Spritze zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt, filtriert und der Filterkuchen wird mit Ethylacetat gewaschen. Die organischen Filtrate werden vereinigt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat (2 x), Wasser (2 x) und Salzwasser gewaschen. Man trocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der ölige Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen, auf Eis gekühlt und man leitet Chlorwasserstoffgas in die Lösung ein. Man rührt bei Raumtemperatur über Nacht, kühlt und filtriert, um Morpholinoessigsäure (85%), Fp 169-170ºC, zu erhalten; ¹H-NMR (D&sub2;O) δ 3,75-4,29 (br m, 6), 3,59 (br s, 2), 3,28 (br s, 2).

Morpholinoessigsäure (4,9 mMol) wird in entgastem Dimethylformamid (40 ml) suspendiert und Carbonyldiimidazol (0,477 g, 2,94 mMol) wird zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur während 1,5 Stunde gerührt. Eine Lösung von [4S-[4α-7α- (R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-thio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,- 6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester (2,45 mMol) in entgastem Tetrahydrofuran wird zugesetzt und man rührt bei Raumtemperatur über Nacht. Man verdünnt mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser (2 x) und Salzwasser, trocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft. Man reinigt durch Silikagelchromatographie (Hexan : Ethylacetat/1 : 1 bis 3 : 7), um die Titelverbindung (86%) zu erhalten.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,44 (d, 1, J = 9 Hz), 7,15-7,35 (m, 12), 6,91- 7,12 (m, 6), 6,63 (m, 1), 6,28 (s, 1), 5,57 (m, 1), 5,30-5,43 (m, 2), 4,30 (t, 1, J = 7,5 Hz), 3,74 (t, 4, J = 4,5 Hz), 3,17-3,46 (m, 4), 2,33-2,68 (m, 7), 1,52-2,04 (m, 4).

Schema A, Schritt d: [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(4- morpholino)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b- octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure trifluoracetatsalz

[4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(4-morpholino)-acetylthio- 3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester (1,86 mMol) und Anisol (1,5 ml, Überschuß) werden in Methylenchlorid (20 ml) gelöst, man kühlt auf -50ºC und Trifluoressigsäure (3 ml) wird zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei -50ºC während 2,5 Stunden gerührt, das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und man digeriert mit Hexan (4 x). Der Rückstand wird in einer Mindestmenge an Methylenchlorid aufgenommen und aus Hexan (3 x) ausgefällt, um die Titelverbindung (68%) zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,66 (d, 1, J = 7,5 Hz), 6,97-7,39 (m, 9), 5,60- 5,74 (m, 1), 5,39-5,48 (m, 1), 5,03-5,12 (m, 1), 4,54 (dd, 1, J = 7,5, 9 Hz), 4,00 (s, 2), 3,88 (t, 4, J = 3 Hz), 2,99-3,51 (m, 7), 2,85 (dd, 1, J = 12, 18 Hz), 2,43-2,57 (m, 1), 2,26-2,39 (m, 1), 1,66-2,06 (m, 4); ¹&sup9;F-NMR (CDCl&sub3;) δ -74,0; MS (CI, 70ev) m/z 566 [M&spplus;+H].

Beispiel 2 [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(4-morpholino)-acetylthio-3-phenylpronyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyri­do[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure dihydrochloridsalz

[4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(5)-(4-morpholino)-acetylthio- 3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido [2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure trifluoracetatsalz (900 mg) wird in Diethylether (50 ml) aufgeschlämmt. HCl-Gas wird durch die Aufschlämmung durchgeleitet und man rührt während 30 Minuten. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand wird in Pentan aufgenommen. Man filtriert, um die Titelverbindung als weißes Pulver (695 mg) zu erhalten.

Beispiel 3 [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(4-morpholino)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyri­do[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure

[4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(4-morpholino)-acetylthio- 3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure dihydrochloridsalz (5,01 g, 8,86 mMol) wird in 1M Natriumhydrogencarbonat (50 ml) suspendiert und Methylenchlorid (200 ml) wird zugesetzt. Man rührt bei Raumtemperatur während 1 Stunde, die organische Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht wird mit Methylenchlorid (2 · 100 ml) extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser (50 ml) und Salzwasser (50 ml) gewaschen, das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und man trocknet unter Vakuum, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (4,23 g, 86%) zu erhalten.

Beispiel 4 [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(4-morpholino)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyri­do[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure maleatsalz

[4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(4-morpholino)-acetylthio- 3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure (1,87 g, 3,31 mMol) wird in Tetrahydrofuran (8 ml) gelöst. Eine Lösung von Maleinsäure (392 mg, 3,38 mMol) in Tetrahydrofuran (2 ml) wird zugesetzt. Das Volumen des Lösungsmittels wird mit einem Argonstrom auf 9 ml verringert und man hält während 15 Minuten bei Raumtemperatur. Man kühlt über Nacht auf -25ºC und der kristalline Feststoff wird unter Stickstoff abfiltriert. Man wäscht mit kaltem (-25ºC) Tetrahydrofuran, trocknet kurz unter Argon und unter Vakuum unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur während 120 Stunden, um die Titelverbindung als kristallinen Feststoff (1,64 g) zu erhalten.

Beispiel 5 [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(4-morpholino)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-hexahydro-6-oxo-1H-[1,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure trifluoracetat

Schema D, Schritt a: N-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2- yl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-L-serin-methylester

N-Phthaloyl-(S)-phenylalanin (90 g, 0,3 Mol) wird in Methylenchlorid (450 ml) aufgeschlämmt und Oxalylchlorid (54 ml, 0,62 Mol) wird tropfenweise zugesetzt. Man setzt unter eine trockene Atmosphäre (CaSO&sub4;-Rohr) und man behandelt mit Dimethylformamid (10 ul). Man rührt während 5 Stunden, filtriert und engt im Vakuum ein, um N-Phthaloyl-(S)-phenylalanin-säurechlorid als gebrochen weißen, amorphen Feststoff zu erhalten.

Serinmethylesterhydrochlorid (56 g, 0,36 Mol) wird in Tetrahydrofuran (300 ml) gelöst, anschließend auf 0ºC gekühlt und 4- Methylmorpholin (88 ml, 0,8 Mol) wird zugesetzt. Eine Lösung von N-Phthaloyl-(S)-phenylalanin-säurechlorid in Tetrahydrofuran (200 ml) wird tropfenweise zugesetzt. Man läßt auf Raumtemperatur erwärmen und rührt während 3 Stunden. Man filtriert und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und die organische Phase wird abgetrennt. Man wäscht mit Wasser, anschließend mit gesättigtem Natriumchlorid und trocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, um ein Öl zu ergeben. Man reinigt durch Silikagelchromatographie (Gradient 50% Ethylacetat/Hexan bis Ethylacetat), um die Titelverbindung (80,8 g, 67%), Fp 129- 132ºC, zu erhalten.

Schema D, Schritt b: N-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2- yl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-O-2-propenyl-L-serin-methylester

N-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-L-serin-methylester (25 g, 63 mMol) wird in Methylenchlorid/Cyclohexan (1 : 1, 600 ml) gelöst. Allyltrichloracetimi dat (26 g, 128 mMol) und Trifluormethansulfonsäure (5 ml, 56,6 mMol) werden zugesetzt. Man rührt bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre während 5 Stunden und verdünnt mit Methylenchlorid. Man wäscht mit gesättigtem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat, Wasser, trocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft. Man reinigt durch Silikagelchromatographie (Gradient 20% Ethylacetat/Hexan bis 35% Ethylacetat/Hexan), um die Titelverbindung, Fp 95-97ºC, zu erhalten.

Schema D, Schritt c: [S-(R*,R*)]-N-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo- 2H-isoindol-2-yl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-3,4-dihydro-2H-1,4- oxazin-3-carbonsäure-methylester

N-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-O-2-propenyl-L-serin-methylester (13 g, 29,8 mMol) wird in Methylenchlorid/Methanol (10 : 1, 220 ml) gelöst. Man kühlt auf -78ºC und spült mit einem Gemisch aus Ozon/Sauerstoff während ungefähr 10 Minuten bis eine blaue Färbung verbleibt. Man spült mit Stickstoff während 10 Minuten bei -78ºC, um überschüssiges Ozon zu entfernen. Man behandelt mit Methylsulfid (60 ml, 0,82 Mol) und läßt auf Raumtemperatur erwärmen. Man rührt bei Raumtemperatur während 2,5 Stunden, das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand wird in Ethylacetat (200 ml) gelöst. Man wäscht mit Wasser, gesättigtem Natriumchlorid, trocknet (MgSO&sub4;) und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ein, um die Zwischenverbindung N-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-O-2-oxoethyl-L- serin-methylester als Schaum (13,6 g) zu erhalten.

N-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-O-2-oxoethyl-L-serin-methylester (13,6 g) wird in Methylenchlorid/Trifluoressigsäure (10 : 1/330 ml) gelöst. Man rührt bei Raumtemperatur während 2,5 Stunden und das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft. Man reinigt durch Silikagelchromatographie (35% Ethylacetat/Hexan) und kristallisiert um (Ethylacetat/Hexan), um die Titelverbindung (8,52 g, 68%), Fp 70-72ºC, zu erhalten.

Schema D, Schritt d: [4S-[4α,7α(R*), 12bβ]]-7-(1,3-Dihydro- 1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)]-3,4,6,7,8,12b-hexahydro-6-oxo-1H- [1,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester

[S-(R*,R*)]-N-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-1- oxo-3-phenylpropyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-oxazin-3-carbonsäure-methylester (2,5 g, 5,9 mMol) wird in Methylenchlorid (5 ml) gelöst und man setzt eine zuvor bereitete Lösung von Trifluormethansulfonsäure (4,0 ml, 45 mMol) und Trifluoressigsäureanhydrid (1,0 ml, 7,1 mMol) tropfenweise zu. Man setzt unter eine Stickstoffatmosphäre und rührt bei Raumtemperatur während. 123 Stunden. Man leert in einen Scheidetrichter, welcher Eis (200 g) und Ethylacetat (200 ml) enthält. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser (3 · 200 ml) und mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid (100 ml) gewaschen. Die organische Phase wird mit 10 Gew.-%-igem Kaliumhydrogencarbonat (4 · 40 ml) und Wasser (40 ml) extrahiert. Die vereinigten wäßrigen basischen Phasen werden mit Ethylacetat (100 ml) geschichtet und in einem Eisbad gekühlt. 6 N Chlorwasserstoffsäure wird tropfenweise zugesetzt, um den pH-Wert auf 1 einzustellen, wobei die Temperatur bei 5 bis 10ºC gehalten wird. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase wird mit Ethylacetat (3 · 200 ml) extrahiert, mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und getrocknet. (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird unter Hochvakuum bei 56ºC während 24 Stunden getrocknet, um das Zwischenprodukt [4S-[4α,7α(R*), 12bβ]]-7-[(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H- isoindol-2-yl)]-3,4,6,7,8,12b-hexahydro-6-oxo-1H-[1,4]-oxazino- [3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure (1,75 g, 73%) zu erhalten.

[4S-[4α,7α(R*), 12bβ]]-7-[(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2- yl)]-3,4,6,7,8,12b-hexahydro-6-oxo-1H-[1,4]-oxazino[3,4-a][2]- benzazepin-4-carbonsäure (500 mg, 1,23 mMol) wird in Methylenchlorid (12 ml) gelöst und mit Diphenyldiazomethan (360 mg, 1,86 mMol) behandelt. Man rührt während 5,5 Stunden und das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft. Man reinigt durch Silikagelchromatographie (Gradient 20% Ethylacetat/Hexan bis 35% Ethylacetat/Hexan), um die Titelverbindung (563 mg, 80%), Fp 178-181ºC (Isopropanol), zu erhalten.

Schema D, Schritt e: [4S-[4α,7α(R*), 12bβ]]-7-(Amino)-3,4,6,7,- 8,12b-hexahydro-6-oxo-1H-[1,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepin-4- carbonsäure-diphenylmethylester

[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2- yl)]-3,4,6,7,8,12b-hexahydro-6-oxo-1H-[1,4]-oxazino[3,4-a][2]- benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester (296 mg, 0,517 mMol) wird in Methanol (5 ml) gelöst und mit Hydrazinmonohydrat (1,1 ml einer 1M Lösung in Methanol, 1,1 mMol) behandelt. Man rührt bei Raumtemperatur während 44 Stunden, das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand wird in Methylenchlorid (10 ml) aufgeschlämmt. Man filtriert und das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, um die Titelverbindung (218 mg, 95%) zu ergeben.

Schema A, Schritt a: [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(R)-brom- 3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxo-1H- [1,4]oxazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester

[4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-Amino-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6- oxo-1H-[1,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester (10 mMol), (R)-3-Phenyl-2-brompropionsäure (2,75 g, 12 mMol), 2-Ethoxy-2-ethoxycarbonyl-1,2-dihydro-chinolin (EEDQ) (3,0 g, 12 mMol) und Methylenchlorid (25 ml) werden gemischt. Man rührt bei Raumtemperatur während 4 Stunden, verdünnt mit Methylenchlorid, wäscht, mit 10%-iger Chlorwasserstoffsäure, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzwasser. Man trocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft. Man reinigt durch Chromatographie, um die Titelverbindung zu erhalten.

Schema A, Schritt c: [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(4- morpholino)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b- octahydro-6-oxo-1H-[1,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester

Natriumhydrid (175 mg einer 60%-igen Suspension, 4,0 mMol) wird in wasserfreiem Dimethylformamid (4 ml) suspendiert und man setzt unter eine Stickstoffatmosphäre. Schwefelwasserstoffgas wird in die Suspension eingeleitet, bis eine Lösung auftritt. Triphenylmethyl-4-morpholinthiolacetat (1,61 g, 4,0 mMol) wird zugesetzt und man erwärmt leicht während 1,5 Stunden während der Stickstoff durch die Lösung durchgeleitet wird, um die Entfernung von überschüssigem Schwefelwasserstoffgas zu erleichtern. [4S-[4α-7α (R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(R)-brom-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxo-1H-[1,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester (2,0 mMol) wird zugesetzt und man rührt während 2 Stunden, Man leert in Wasser, extrahiert in Ethylacetat, wäscht mit Salzwasser und trocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und man reinigt durch Chromatographie, um die Titelverbindung zu erhalten.

Schema A, Schritt d: [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-4- morpholino)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b- octahydro-6-oxo-1H-[1,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure trifluoracetat

[4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(4-morpholino)-acetylthio- 3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxo-1H- [1,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester (2,0 mMol), Anisol (0,5 ml) und Methylenchlorid (6 ml) werden gemischt. Man setzt unter eine Stickstoffatmosphäre und kühlt auf -50ºC. Trifluoressigsäure (3,0 ml) wird während einer Minute zugesetzt und man läßt während 2 Stunden unter Führen auf Raumtemperatur erwärmen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, man digeriert mit Hexan und Methylenchlorid und trocknet unter Hochvakuum, um die Titelverbindung zu erhalten.

Beispiel 6 [4S-[4α-7α(R*), 12b]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(4-morpholino)-acetylthio-3-phenylpropyl]amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-hexahydro-6-oxo-1H-[1,4]-thiazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure trifluoracetat

Schema A, Schritt a: [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(R)- (brom-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxo- 1H-[1,4]-thiazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester

[4S-[4α-7α(R*),12bβ]]-7-Amino-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6- oxo-1H-[1,4]-thiazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester (10 mMol), (R)-3-Phenyl-2-brompropionsäure (2,75 g, 12 mMol), 2-Ethoxy-2-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin (EEDQ) (3,0 g, 12 mMol) und Methylenchlorid (25 ml) werden vermischt. Man rührt bei Raumtemperatur während 4 Stunden, verdünnt mit Methylenchlorid, wäscht mit 10%-iger Chlorwasserstoffsäure, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzwasser. Man trocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft. Man reinigt durch Chromatographie, um, die Titelverbindung zu erhalten.

Schema A, Schritt c: [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(4- morpholino)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b- octahydro-6-oxo-1H-[1,4]-thiazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester

Natriumhydrid (175 mg einer 60%-igen Suspension, 4,0 mMol) wird in wasserfreiem Dimethylformamid (4 ml) suspendiert und unter eine Stickstoffatmosphäre gesetzt. Schwefelwasserstoffgas wird in die Suspension eingeleitet, bis eine Lösung auftritt. Triphenylmethyl-4-morpholinthiolacetat (1,61 g, 4,0 mMol) wird zugesetzt und es wird leicht während 1,5 Stunden erhitzt, während der Stickstoff durch die Lösung durchgeleitet wird, um die Entfernung von überschüssigem Schwefelwasserstoffgas zu erleichtern. [4S-[4α-7α (R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(R)-brom-3-phenyl propyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxo-1H-[1,4]-thiazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester (2,0 mMol) wird zugesetzt und man rührt während 2 Stunden. Man leert in Wasser, extrahiert in Ethylacetat, wäscht mit Salzwasser und trocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und man reinigt durch Chromatographie, um die Titelverbindung zu erhalten.

Schema A, Schritt d: [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]1-7-[(1-Oxo-2(S)-(4- morpholino)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b- octahydro-6-oxo-1H-[1,4]-thiazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure trifluoracetat

[4S-[4α-7α (R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(4-morpholino)-acetylthio- 3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxo-1H- [1,4]-thiazino [3,4-a][2] benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester (2,0 mMol), Anisol (0,5 ml) und Methylenchlorid (6 ml) werden vermischt. Man setzt unter eine Stickstoffatmosphäre und kühlt auf -50ºC. Trifluoressigsäure (3,0 ml) wird während einer Minute zugesetzt und man läßt während 2 Stunden unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, man digeriert mit Hexan und Methylenchlorid und trocknet unter Hochvakuum, um die Titelverbindung zu erhalten.

Beispiel 7 [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2[(S)-(1-piperidino)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-hexahydro-6-oxopyrido­[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure trifluoracetat

Schema C, Schritt d: [4S-[4α-7α(R*), 12bβ[[1-7-[(1-Oxo-2(S)-(1- piperidino)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b- hexahydro-6-oxopyrido-[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester

Tert.-Butylbromacetat (1 Äqu.) wird in Tetrahydrofuran gelöst und Piperidin (2,2 Äqu.) wird über eine Spritze zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt, filtriert und der Filterkuchen wird mit Ethylacetat gewaschen. Die organischen Filtrate werden vereinigt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat (2 x), Wasser (2 x) und Salzwasser gewaschen. Man trocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft. Der ölige Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen, auf Eis gekühlt und es wird Chlorwasserstoffgas in die Lösung eingeleitet. Man rührt bei Raumtemperatur über Nacht, kühlt und filtriert, um 1-Piperidinessigsäurehydrochloridsalz (56%), Fp 215-217ºC, zu erhalten; ¹H- NMR (D&sub2;O) δ 3,84 (s, 2), 3,41-3,51 (m, 2), 2,83-2,97 (m, 2), 1,56-1,87 (m, 5), 1,25-1,45 (m, 1).

1-Piperidinoessigsäurehydrochloridsalz (4,9 mMol) wird in entgastem Dimethylformamid (40 ml) suspendiert und Carbonyldiimidazol (0,477 g, 2,94 mMol) wird zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur während 1,5 Stunden gerührt. Eine Lösung von [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-thio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a]- [2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester (2,45 mMol) in entgastem Tetrahydrofuran wird zugesetzt und man rührt bei Raumtemperatur über Nacht. Man verdünnt mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser (2 x) und Salzwasser, trocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung (96%) zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,42 (d, 1, J = 9 Hz), 7,17-7,38 (m, 12), 6,90- 7,15 (m, 6), 6,60 (m, 1), 6,28 (s, 1), 5,56 (m, 1), 5,31-5,44 (m, 2), 4,29 (t, 1, J = 6 Hz), 3,14-3,42 (m, 4), 2,85-3,08 (m, 3), 2,30-2,58 (m, 7), 1,54-2,05 (m, 6), 1,37-1,52 (m, 2).

Schema A, Schritt d: [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(4- piperidino-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,3,4,6,7,8,12b- octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure trifluoracetat

[4S-(4α-7α(R*), 12bβ])-7-((1-Oxo-2(S)-(4-piperidino)-acetylthio- 3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido- [2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester (1,86 mMol) und Anisol (1,5 ml, Überschuß) werden in Methylenchlorid (20 ml) gelöst, man kühlt auf -50ºC und Trifluoressigsäure (3,0 ml) wird zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei -50ºC während 2,5 Stunden gerührt, das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und man digeriert mit Hexan (4 x). Der Rückstand wird in einer Minimalmenge an Methylenchlorid aufgenommen und aus Hexan (3 x) gefällt, um die Titelverbindung (40%) zu ergeben.

IR (KBr) 3389, 3064, 3029, 2949, 2872, 16 72, 1496, 1442, 1342, 1277, 1199, 1136 cm&supmin;¹, ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,83 (d, 1, J = 7,5 Hz), 6,89-7,41 (m, 9), 5,63-5,79 (m, 1), 5,39-5,50 (m, 1), 5,03-5,16 (m, 1), 4,60 (dd, 1, J = 6, 7,5 Hz), 3,98 (s, 2), 3,28-3,67 (m, 4), 2,66-3,12 (m, 4), 2,25-2,67 (m, 2), 1,62-2,08 (m, 10); ¹&sup9;F- NMR (DMSO-d&sub6;) δ -73,3; ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 171,8, 171,3, 168,5, 137,4, 136,8, 136,6, 130,1, 129,3, 128,2, 126,8, 126,7, 125,4, 124,9, 119,3, 53,0, 50,6, 49,9, 48,3, 37,5, 35,9, 25,0, 24,7, 22,5, 21,3, 16,9; MS (CI, 70eV) m/z 564 [M&spplus;+H], 144.

Beispiel 8 [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(1-piperidino)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-hexahydro-6-oxo-1H-[1,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure trifluoracetat

Schema A, Schritt c: [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-(1-Oxo-2(S)-(1- piperidino)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8, 12b-octahydro-6-oxo-1H-[1,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepin-4- carbonsäure-diphenylmethylester

Natriumhydrid (175 mg einer 60%-igen Suspension, 4,0 mMol) wird in wasserfreiem Dimethylformamid (4 ml) suspendiert und unter eine Stickstoffatmosphäre gesetzt. Schwefelwasserstoffgas wird in die Suspension eingeleitet, bis eine Lösung auftritt. Triphenylmethyl-4-piperidinthiolacetat (4,0 mMol) wird zugesetzt und es wird leicht während 1,5 Stunden erhitzt, während der Stickstoff durch die Lösung durchgeleitet wird, um die Entfernung von überschüssigem Schwefelwasserstoffgas zu erleichtern. [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(R)-brom-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxo-1H-[1,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester (2,0 mMol) wird zugesetzt und man rührt während 2 Stunden. Man leert in Wasser, extrahiert in Ethylacetat, wäscht mit Salzwasser und trocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und man reinigt durch Chromatographie, um die Titelverbindung zu erhalten.

Schema A, Schritt d: [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(1- piperidino)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b- octahydro-6-oxo-1H-[1,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure

[4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(1-piperidino)-acetylthio- 3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxo-1H- [1,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester (2,0 mMol), Anisol (0,5 ml) und Methylenchlorid (6 ml) werden gemischt. Man setzt unter eine Stickstoffatmosphäre und kühlt auf -50ºC. Trifluoressigsäure (3,0 ml) wird während einer Minute zugesetzt und man läßt während 2 Stunden unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft, man digeriert mit Hexan und Methylenchlorid und trocknet unter Hochvakuum, um die Titelverbindung zu erhalten.

Beispiel 9 [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(1-piperidino)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-hexahydro-6-oxo-1H-[1,4]-thiazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure trifluoracetat

Schema A, Schritt c: [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(1- piceridino)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b- octahydro-6-oxo-1H-[1,4]-thiazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester

Natriumhydrid (175 mg einer 60%-igen Suspension, 4,0 mMol) wird in wasserfreiem Dimethylformamid (4 ml) suspendiert und unter eine Stickstoffatmosphäre gesetzt. Schwefelwasserstoffgas wird in die Suspension eingeleitet, bis eine Lösung auftritt. Triphenylmethyl-4-piperidinthiolacetat (4,0 mMol) wird zugesetzt und es wird leicht während 1,5 Stunden erhitzt, während der Stickstoff durch die Lösung durchgeleitet wird, um die Entfernung von überschüssigem Schwefelwasserstoffgas zu erleichtern. [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(R)-brom-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxo-1H-[1,4]-thiazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester (2,0 mMol) wird zugesetzt und man rührt während 2 Stunden. Man leert in Wasser, extrahiert in Ethylacetat, wäscht mit Salzwasser und trocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und man reinigt durch Chromatographie, um die Titelverbindung zu erhalten.

Schema A, Schritt d: [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(1- piperidino)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b- octahydro-6-oxo-1H-[1,4]-thiazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure trifluoracetat

[4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(1-piperidino)-acetylthio- 3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxo-1H- [1,4]-thiazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester (2,0 mMol), Anisol (0,5 ml) und Methylenchlorid (6 ml) werden gemischt. Man setzt unter eine Stickstoffatmosphäre und kühlt auf -50ºC. Trifluoressigsäure (3,0 ml) wird während einer Minute zugesetzt und man läßt während 2 Stunden unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, man digeriert mit Hexan und. Methylenchlorid und trocknet unter Hochvakuum, um die Titelverbindung zu erhalten.

Beispiel 10 [4S-[4α-7α (R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(4-thiomorpholino)-acetyl­thio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-hexahydro-6-oxo-pyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure trifluoracetat

Schema B, Schritte a und b: Triphenylmethyl-4-thiomorpholinthiolacetat

Triphenylmethylmercaptan (9,2 g, 33,3 mMol) wird in Methylenchlorid (50 ml) gelöst und Pyridin (4 ml) wird zugesetzt. Man kühlt auf -50ºC und Bromacetylbromid (2,9 ml) wird zugesetzt und man rührt heftig während 20 Minuten. Das Eisbad wird entfernt und man läßt auf Raumtemperatur erwärmen. Thiomorpholin (10 g, 96,9 mMol) wird tropfenweise mit solch einer Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Temperatur nicht über 25ºC steigt. Man rührt während 2,5 Stunden, leert in Methylenchlorid und wäscht mit Wasser. Man trocknet (MgSO&sub4;), filtriert, das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und man reinigt durch Silikagelchromatographie (Hexan : Ethylacetat/4 : 1), um die Titelverbindung als Feststoff (5,38 g, 41%) zu erhalten.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,28 (m, 5), 3,21 (s, 2), 2,62-2,88 (m, 4).

Schema A, Schritt c: [4S-[4α-7α[(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(4- thiomorpholino)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,- 8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäurediphenylmethylester

Natriumhydrid (0,32 g einer 60%-igen Suspension, 8,0 mMol) wird in wasserfreiem Dimethylformamid (8 ml) suspendiert und unter eine Stickstoffatmosphäre gesetzt. Schwefelwasserstoffgas wird in die Suspension eingeleitet, bis eine Lösung auftritt. Man rührt während 10 Minuten und Triphenylmethyl-4-thiomorpholinthiolacetat (3,35 g, 8,0 mMol) wird zugesetzt und Stickstoff wird während 1,5 Stunden durch die Lösung durchgeleitet, um die Entfernung von überschüssigem Schwefelwasserstoffgas zu erleichtern. Eine Lösung von [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo- 2(R)-brom-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6- oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester (2,6 g, 3,99 mMol) in Dimethylformamid (8 ml) wird durch langsame Zugabe zugesetzt. Man rührt bei Raumtemperatur während 3 Stunden, leert in Wasser und extrahiert in Ethylacetat (3 x). Man wäscht mit Salzwasser, trocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft. Man reinigt durch Chromatographie (Hexan : Ethylacetat/9 : 1 bis 4 : 1 bis 1 : 1), um die Titelverbindung zu erhalten.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,44 (d, 1, J = 7,5 Hz), 7,16-7,37 (m, 10), 6,89-7,14 (m, 8), 6,59-6,68 (m, 1), 6,30 (s, 1), 5,51-5,63 (m, 1), 5,30-5,42 (m, 2), 4,28 (t, 1, J = 6,0 Hz), 3,17-3,45 (m, 4), 3,03 (dd, 1, J = 7,5, 12 Hz), 2,63-2,88 (m, 8), 2,32-2,61 (m, 3), 1,61-2,03 (m, 4); MS (CI, 70ev) m/z 748 [M&spplus;+H], 572, 178, 167, 116.

Schema A, Schritt d: [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(4- thiomorpholino)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,- 8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure trifluoracetat

[4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(4-thiomorpholino)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxo- pyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester (1,86 mMol) und Anisol (1,5 ml, Überschuß) werden in Methylenchlorid (20 ml) gelöst, man kühlt auf -50ºC und Trifluoressigsäure (3 ml) wird zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei -50ºC während 2,5 Stunden gerührt, das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und man digeriert mit Hexan (4 x). Der Rückstand wird in einer Mindestmenge an Methylenchlorid aufgenommen und aus Hexan (3 x) gefällt, um die Titelverbindung (75%) zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,63 (d, 1, J = 7,5 Hz), 6,93-7,42 (m, 9), 5,58- 6,74 (m, 1), 5,38-5,50 (m, 1), 5,00-5,12 (m, 1), 4,51 (dd, 1, J = 6,9 Hz), 3,90 (s, 2), 3,16-3,51 (m, 6), 3,06 (dd, 1, J = 9, 15 Hz), 2,68-2,95 (m, 6), 2,12-2,57 (m, 2), 1,60-2,05 (m, 4); ¹&sup9;F-NMR (CDCl&sub3;) δ -76,3; MS (CI, 70eV) m/z 582 [M&spplus;+H], 178, 162, 116.

Beispiel 11 [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(4-thiomorpholino)-acetyl­thio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-hexahydro-6-oxo-1H-[4,1]-oxazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure trifluorace­tat

Schema A, Schritt c: [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(4- thiomorpholino)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,3,4,4,6,- 7,8,12b-octahydro-6-oxo-1H-[1,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepin-4- carbonsäure-diphenylmethylester

Natriumhydrid (175 mg einer 60 %-igen Suspension, 4,0 mMol) wird in wasserfreiem Dimethylformamid (4 ml) suspendiert und unter eine Stickstoffatmosphäre gesetzt. Schwefelwasserstoffgas wird in die Suspension eingeleitet, bis eine Lösung auftritt. Triphenylmethyl-4-thiomorpholinthiolacetat (4,0 mMol) wird zugesetzt und es wird leicht während 1,5 Stunden erwärmt, während der Stickstoff durch die Lösung durchgeleitet wird, um die Entfernung von überschüssigem Schwefelwasserstoffgas zu erleichtern. [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(R)-brom-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxo-1H-[1,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester (2,0 mMol) wird zugesetzt und man rührt während 2 Stunden. Man leert in Wasser, extrahiert in Ethylacetat, wäscht mit Salzwasser und trocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und man reinigt durch Chromatographie, um die Titelverbindung zu ergeben.

Schema A, Schritt d: [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(4- thiomorpholino)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,- 8,12b-octahydro-6-oxo-1H-[1,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepin-4- carbonsäure trifluoracetat

[4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(4-thiomorpholino)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxo- 1H-[1,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylme thylester (2,0 mMol), Anisol (0,5 ml) und Methylenchlorid (6 ml) werden vermischt. Man setzt unter eine Stickstoffatmosphäre und kühlt auf -50ºC. Trifluoressigsäure (3,0 ml) wird während einer Minute zugesetzt und man läßt während 2 Stunden unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, man digeriert mit Hexan und Methylenchlorid und trocknet unter Hochvakuum, um die Titelverbindung zu erhalten.

Beispiel 12 [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(4-thiomorpholino)-acetyl­thio-3-phenylpronyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-hexahydro-6-oxo-1H-[1,4]-thiazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure trifluor­acetat

Schema A, Schritt c: [4S-4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(4- thiomorpholino)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,- 7,8,12b-octahydro-6-oxo-1H-[1,4]-thiazino[3,4-a][2]benzazepin- 4-carbonsäure-diphenylmethylester

Natriumhydrid (175 mg einer 60%-igen Suspension, 4,0 mMol) wird in wasserfreiem Dimethylformamid (4 ml) suspendiert und unter eine Stickstoffatmosphäre gesetzt. Schwefelwasserstoffgas wird in die Suspension eingeleitet, bis eine Lösung auftritt. Triphenylmethyl-4-thiomorpholinthiolacetat (4,0 mMol) wird zugesetzt und es wird leicht während 1,5 Stunden erhitzt, während der Stickstoff durch die Lösung durchgeleitet wird, um die Entfernung von überschüssigem Schwefelwasserstoffgas zu erleichtern. [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(R)-brom-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxo-1H-[1,4]- thiazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester (2,0 mMol) wird zugesetzt und man rührt während 2 Stunden. Man leert in Wasser, extrahiert in Ethylacetat, wäscht mit Salzwasser und trocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und man reinigt durch Chromatographie, um die Titelverbindung zu ergeben.

Schema A, Schritt d: [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S-(4- thiomorpholino)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,- 7,8,12b-octahydro-6-oxo-1H-[1,4]-thiazino[3,4-a][2]benzazepin- 4-carbonsäure trifluoracetat

[4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(4-thiomorpholino)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxo- 1H-[1,4]-thiazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester (2,0 mMol), Anisol (0,5 ml) und Methylenchlorid (6 ml) werden vermischt. Man setzt unter eine Stickstoffatmosphäre und kühlt auf -50ºC. Trifluoressigsäure (3,0 ml) wird während einer Minute zugesetzt und man läßt während 2 Stunden unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, man digeriert mit Hexan und Methylenchlorid und trocknet unter Hochvakuum, um die Titelverbindung zu erhalten.

Beispiel 13 [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(4-thiomorpholino-1-oxid)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-hexahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure·trifluoracetat

Verfahren A Schema B, fakultativer Schritt c: Triphenylmethyl-4-thiomorpholin-1-oxid-thiolacetat

Triphenylmethyl-4-thiomorpholinthiolacetat (5,39 mMol) wird in Methylenchlorid (25 ml) gelöst, unter eine Stickstoffatmosphäre gesetzt und auf -20ºC gekühlt. Eine Lösung von meta- Chlorperbenzoesäure (930 mg, 5,39 mMol) in Methylenchlorid (25 ml) wird tropfenweise zugesetzt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man filtriert und behandelt mit wäßrigem Natriummetabisulfit (bis zum negativen Stärke-Iodidtest) und die Schichten werden getrennt. Die organische Phase wird mit 5N Natriumhydroxid gewaschen, bis sie basisch ist, und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, um die Titelverbindung zu ergeben.

Schema A, Schritt c: [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(4- thiomorpholino-1-oxid)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,- 4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido(2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester

Natriumhydrid (175 mg einer 60%-igen Suspension, 4,0 mMol) wird in wasserfreiem Dimethylformamid (4 ml) suspendiert, und unter eine Stickstoffatmosphäre gesetzt. Schwefelwasserstoffgas wird in die Suspension eingeleitet, bis eine Lösung auftritt. Triphenylmethyl-4-thiomorpholin-1-oxid-thiolacetat (4,0 mMol) wird zugesetzt und es wird leicht während 1,5 Stunden erhitzt, während der Stickstoff durch die Lösung durchgeleitet wird, um die Entfernung von überschüssigem Schwefelwasserstoffgas zu erleichtern. [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(R)-brom-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a]- [2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester (1,3 g, 2,0 mMol) wird zugesetzt und man rührt während 2 Stunden. Man leert in Wasser, extrahiert in Ethylacetat, wäscht mit Salzwasser und trocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und man reinigt durch Chromatographie, um die Titelverbindung zu ergeben.

Schema A, Schritt d: [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(4- thiomorpholino-1-oxid)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,- 4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure trifluoracetat

[4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(4-thiomorpholino-1-oxid)- acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6- oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester (2,0 mMol), Anisol (0,5 ml) und Methylenchlorid (6 ml) werden vermischt. Man setzt unter eine Stickstoffatmosphäre und kühlt auf -50ºC. Trifluoressigsäure (3,0 ml) wird während Einer Minute zugesetzt und man läßt während 2 Stunden unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und man reinigt durch Chromatographie, um die Titelverbindung zu ergeben.

Verfahren B [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(4-thiomorpholino-1-oxid)- acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6- oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure trifluoracetat

[4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(4-thiomorpholino)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure (1,52 g, 2,19 mMol) wird in Ethanol/Wasser (40 ml/10 ml) gelöst und Magnesiummonoperoxyphthalsäurehexahydrat (0,603 g, 1,22 mMol) wird zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur während 30 Minuten gerührt, das Lösungsmittel wird, im Vakuum bei 40ºC abgedampft und der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen. Man trocknet (MgSO&sub4;), das Losungsmittel wird im Vakuum abgedampft und man reinigt durch Silikagelchromatographie (Methylenchlorid : Isopropanol/8 : 2 bis 6 : 4), um die Titelverbindung als glasartigen Feststoff (0,53 g, 41%) zu erhalten.

IR (KBr) 3384, 3029, 2936, 2871, 1651, 1495, 1440, 1054, 1015, 756 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,51 (d, 1, J = 4,8 Hz), 6,91-7,40 (m, 9), 5,58 (m, 1), 5,36-5,48 (m, 1), 5,08-5,20 (m, 1), 4,30 (t, 1, J = 7,8 Hz), 3,51 (dd, 1, J = 6,16,5 Hz), 3,25-3,44 (m, 3), 3,09-3,25 (m, 2), 3,02 (dd, 1, J = 8,4, 14,1 Hz), 2,65-2,94 (m, 6), 2,28-2,65 (m, 3), 1,52-2,04 (m, 3); ¹&sup9;F-NMR (CDCl&sub3;) δ -75,8; ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 199,2, 172,8, 171,9, 169,7, 137,6, 136,8, 135,6, 130,5, 129,4, 128,4, 127,4, 126,9, 125,6, 115,0, 66,6, 51,2, 51,1, 48,7, 47,7, 45,9, 44,2, 36,9, 36,7, 25,1, 17,2; MS (FAB) m/z 598 [M&spplus;+H], 580, 552, 232.

Analyse berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub6;S&sub2; CF&sub3;CO&sub2;H: C, 53,95; H, 5,09; N, 5,90; Gefunden: C, 53,98, H, 5,29; N, 5,78.

Beispiel 14 [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(4-thiomorpholino-1,1-di­oxid)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-hexa­hydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure trifluor­acetat

Verfahren A Schema B, fakultativer Schritt c: Triphenylmethyl-4-thiomorpholin-1,1-dioxid-thiolacetat

Triphenylmethyl-4-thiomorpholinthiolacetat (4,43 mMol) wird in Methylenchlorid (25 ml) gelöst und unter eine Stickstoffatmosphäre gesetzt. Eine Lösung von meta-Chlorperbenzoesäure (1,53 g, 8,85 mMol) in Methylenchlorid (25 ml) wird zugesetzt. Man rührt bei Raumtemperatur über Nacht. Man behandelt mit wäßrigem Natriummetabisulfit (bis zu einem negativen Stärke- Iodidtest) und trennt die Schichten. Man wäscht die organische Phase mit 5N Natriumhydroxid bis sie basisch ist und trocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, um die Titelverbindung zu ergeben.

Schema A, Schritt c: [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(4- thiomorpholino-1,1-dioxid)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]- 1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4- carbonsäure-diphenylmethylester

Natriumhydrid (175 mg einer 60%-igen Suspension, 4,0 mMol) wird in wasserfreiem Dimethylformamid (4 ml) suspendiert und unter eine Stickstoffatmosphäre gesetzt. Schwefelwasserstoffgas wird in die Suspension eingeleitet, bis eine Lösung auftritt. Triphenylmethyl-4-thiomorpholin-1,1-dioxid-thiolacetat (4,0 mMol) wird zugesetzt und es wird leicht während 1,5 Stunden erhitzt, während der Stickstoff durch die Lösung durchgeleitet wird, um die Entfernung von überschüssigem Schwefelwasserstoffgas zu erleichtern. [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(R)-brom- 3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido- [2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester (1,3 g, 2,0 mMol) wird zugesetzt und man rührt während 2 Stunden. Man leert in Wasser, extrahiert in Ethylacetat, wäscht mit Salzwasser und trocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und man reinigt durch Chromatographie, um die Titelverbindung zu erhalten.

Schema A, Schritt d: [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(4- thiomorpholino-1,1-dioxid)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]- 1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4- carbonsäure trifluoracetat

[4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(4-thiomorpholino-1,1- dioxid)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b- octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester (2,0 mMol), Anisol (0,5 ml) und Methylenchlorid (6 ml) werden vermischt. Man setzt unter eine Stickstoffatmosphäre und kühlt auf -50ºC. Trifluoressigsäure (3,0 ml) wird während einer Minute zugesetzt und man läßt während 2 Stunden unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und man reinigt durch Chromatographie, um die Titelverbindung zu erhalten.

Verfahren B Schema C, Schritt d: [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(4- thiomorpholino-1,1-dioxid)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino] 1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4- carbonsäure-diphenylmethylester

Glycin (20 g, 0,266 Mol) wird in Wasser (50 ml) suspendiert und Divinylsulfon (26,7 ml, 0,2664 Mol) wird zugesetzt. Man erhitzt während 1,5 Stunden bei 100ºC und kühlt auf Raumtemperatur. Der Niederschlag wird durch Saugfiltration gesammelt, sorgfältig mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50ºC über Nacht getrocknet, um Thiomorpholino-1,1-dioxidessigsäure (26,1 g, 51%), Fp 177-180ºC, zu ergeben; IR (KBr) 3587, 3367, 3252, 3026, 2994, 1725, 1640, 1451, 1408, 1366, 1343, 1312, 1277, 1180, 1160, 1138, 1123, 1071, 1061 cm&supmin;¹, ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 3,36 (s, 2), 3,05 (s, 4); ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 171,7, 56,8, 50,7, 49,6; MS (EI, 70eV) m/z 193 (M&spplus;), 175, 148.

Analyse berechnet für C&sub6;H&sub1;&sub1;NO&sub4;S H&sub2;O: C, 34,12; H, 6,20; N, 6,63; Gefunden: C, 34,09; H, 6,21; N, 6,70.

Thiomorpholino-1,1-dioxidessigsäure (0,947 g, 4,9 mMol) wird in entgastem Dimethylformamid (40 ml) suspendiert und Carbonyldiimidazol (0,477 g, 2,94 mMol) wird zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur während 1,5 Stunden gerührt. Eine Lösung von [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-thio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a]- [2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester (1,483 g, 2,45 mMol) in entgastem Tetrahydrofuran wird zugesetzt und man rührt bei Raumtemperatur über Nacht. Man verdünnt mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser (2 x) und Salzwasser, trocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft. Man reinigt durch Silikagelchromatographie (Hexan: Ethylacetat/1 : 1 bis 3 : 7), um die Titelverbindung als glasartigen Feststoff (1,52 g, 80%) zu erhalten.

IR (CHCl&sub3;) 3381, 3032, 3011, 1736, 1651, 1497, 1439, 1308, 1128 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,48 (d, 1, J = 6,6 Hz), 7,17-7,38 (m, 12), 6,92-7,12 (m, 6), 6,68 (d, 1, J = 6,9 Hz), 6,33 (s, 1) 5,57 (m, 1), 5,39 (m, 1), 5,32 (m, 1), 4,31 (dd, 1, J = 6,3, 8,7 Hz), 3,39 (m, 4), 2,96-3,28 (m, 9), 2,59 (dd, 1, J = 15, 18 Hz), 2,36-2,51 (m, 1), 1,88-2,03 (m, 1), 1,58-1,88 (m, 3); ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 198,5, 171,7, 169,5, 169,4, 139,9, 139,1, 137,4, 136,4, 135,4, 130,7, 129,3, 128,4, 128,3, 128,2, 127,8, 127,7, 127,4, 127,0, 126,9, 126,8, 125,5, 124,7, 78,2, 65,7, 51,6, 51,4, 51,2, 51,1, 48,6, 48,1, 37,0, 36,6, 25,1, 25,0, 17,2; MS (FAB) m/z 780 [M&spplus;+H], 752, 614, 572, 406, 167, 148; HRMS berechnet für C&sub4;&sub3;H&sub4;&sub5;N&sub3;O&sub7;S&sub2; [M&spplus;+H], 780.2777, Gefunden: 780.2764.

Schema A, Schritt d: [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(4- thiomorpholino-1,1-dioxid)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]- 1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4- carbonsäure trifluoracetat

[4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(4-thiomorpholino-1,1-dioxid)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester (1,45 g, 1,86 mMol) und Anisol (1,5 ml, Überschuß) werden in Methylenchlorid (20 ml) gelöst. Trifluoressigsäure (3 ml) wird zugesetzt und man rührt bei Raumtemperatur während 2,5 Stunden. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft und es wird mit Hexan digeriert (4 x). Man nimmt den Rückstand in einer Minimalmenge an Methylenchlorid auf und fällt aus Hexan (3 x), um die Titelverbindung als beiges Pulver zu erhalten (1,29 g, 95%).

IR (CHCl&sub3;) 3370, 3065, 3032, 2953, 1782, 1759, 1653, 1495, 1443, 1325, 1308, 1170, 1128 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,71 (d, 1, J = 6,6 Hz), 6,91-7,39 (m, 9), 5,67 (m, 1), 5,45 (m, 1), 5,13 (m, 1), 4,36 (dd, 1, J = 6,6, 8,4 Hz), 3,29-3,60 (m, 4), 2,97-3,29 (m, 9), 2,82 (dd, 1, J = 12,9, 17,1 Hz), 2,44-2,60 (m, 1), 2,27- 2,44 (m, 1), 1,67-2,09 (m, 4); ¹&sup9;F-NMR (CDCl&sub3;) δ -76,3; ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 197,6, 174,4, 172,1, 170,8, 136,7, 136,1, 135,1, 130,6, 129,2, 128,6, 127,7, 127,2, 125,8, 125,0, 64,9, 51,3, 51,2, 48,9, 48,4, 36,8, 36,4, 25,0, 24,9, 17,0; MS (FAB) m/z 614 [M&spplus;+H], 596, 568.

Analyse berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub7;S&sub2; CF&sub3;CO&sub2;H: C, 52,81; H, 4,99; N, 5,77; Gefunden: C, 53,09; H, 5,29; N, 5,77.

Beispiel 15 [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(diethylamino)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-hexahydro-6-oxo­pyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure trifluoracetät

Schema C, Schritt d: [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)- (diethylamino)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,- 12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäurediphenylmethylester

Tert.-Butylbromacetat (1 Äqu.) wird in Tetrahydrofuran gelöst und Diethylamin (2,2 Äqu.) wird über eine Spritze zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt, man filtriert und wäscht den Filterkuchen mit Ethylacetat. Die organischen Filtrate werden vereinigt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat (2 x), Wasser (2 x) und Salzwasser gewaschen. Man trocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft. Der ölige Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen, in Eis gekühlt und Chlorwasserstoffgas wird in die Lösung eingeleitet. Man rührt bei Raumtemperatur über Nacht, kühlt und filtriert, um Diethylaminoessigsäurehydrochloridsalz als ein Öl (88%) zu erhalten; ¹H-NMR (D&sub2;O) δ 3,86 (s, 2), 3,17 (q, 4, J = 9 Hz), 1,17 (t, 6, J = 9 Hz).

Diethylaminoessigsäurehydrochloridsalz (4,9 mMol) wird in entgastem Dimethylformamid (40 ml) suspendiert und Carbonyldiimidazol (0,477 g, 2,94 mMol) wird zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur während 1,5 Stunden gerührt. Eine Lösung von [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-thio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a]- [2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester (2,45 mMol) in entgastem Tetrahydrofuran wird zugesetzt und man rührt bei Raumtemperatur über Nacht. Man verdünnt mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser (2 x) und Salzwasser, trocknet (MgSO&sub4;) und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ein, um die Titelverbindung (77%) zu erhalten.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,43 (d, 1, J = 6 Hz), 7,16-7,35 (m, 12), 6,90- 7,30 (m, 6), 6,59 (m, 1), 6,27 (s, 1), 6,19 (m, 1), 5,33-5,43 (m, 2), 4,28 (t, 1, J = 7,5 Hz), 3,25-3,42 (m, 3), 2,87-3,08 (m, 2), 2,31-2,70 (m, 7), 1,54-2,02 (m, 4), 1,07 (t, 6, J = 9 Hz); MS (CI, 70ev) m/z 718 [M&spplus;+H], 622, 605.

Schema A, Schritt d: [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(diethylamino)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b- octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure trifluoracetat

[4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(diethylamino)-acetylthio- 3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido- [2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester (1,86 mMol) und Anisol (1,5 ml, Überschuß) werden in Methylenchlorid (20 ml) gelöst, auf -50ºC abgekühlt und Trifluoressigsäure (3 ml) wird zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei -50ºC während 2,5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und man digeriert mit Hexan (4 x). Der Rückstand wird in einer minimalen Menge an Methylenchlorid aufgenommen und aus Hexan (3 x) gefällt, um die Titelverbindung (59%) zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,85 (d, 1, J = 9 Hz), 6,90-7,35 (m, 9), 5,64- 5,80 (m, 1), 5,39-5,51 (m, 1), 5,08-5, 18 (m, 1), 4,61 dd, 1, J = 6, 10,5 Hz), 3,87-4,06 (m, 2), 3,32-3,48 (m, 2), 2,81-3,24 (m, 6), 2,28-2,56 (m, 2). 1,62-2,03 (m, 4), 1,18 (t, 6, J = 7,5 Hz); ¹&sup9;F-NMR (CDCl&sub3;) δ -76,3; MS (CI, 70ev) m/z 552 [M&spplus;+H], 439.

Beispiel 16 [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-(1-Oxo-2(S)-(diethylamino)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-hexahydro-6-oxo-1H-[1,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure trifluoracetat

Schema A, Schritt c: [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)- (diethylamino)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,- 12b-octahydro-6-oxo-1H-[1,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepin-4- carbonsäure-diphenylmethylester

Natriumhydrid (175 mg einer 60%-igen Suspension, 4,0 mMol) wird in wasserfreiem Dimethylformamid (4 ml) suspendiert und unter eine Stickstoffatmosphäre gesetzt. Schwefelwasserstoffgas wird in die Suspension eingeleitet, bis eine Lösung auftritt. Triphenylmethyldiethylaminthiolacetat (4,0 mMol) wird zugesetzt und es wird leicht während 1,5 Stunden erhitzt, während der Stickstoff durch die Lösung durchgeleitet wird, um die Entfernung von überschüssigem Schwefelwasserstoffgas zu erleichtern. [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(R)-brom-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxo-1H-[1,4]-oxazino[3,4-a]- [2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester (2,0 mMol) wird zugesetzt und man rührt während 2 Stunden. Man leert in Wasser, extrahiert in Ethylacetat, wäscht mit Salzwasser und trocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und durch Chromatographie gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.

Schema A, Schritt d: [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-diethylamino)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b- octahydro-6-oxo-1H-[1,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure trifluoracetat

[4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(diethylamino)-acetylthio- 3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxo-1H- [1,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester (2,0 mMol), Anisol (0,5 ml) und Methylenchlorid (6 ml) werden vermischt. Man setzt unter eine Stickstoffatmosphäre und kühlt auf -50ºC. Trifluoressigsäure (3,0 ml) wird während einer Minute zugesetzt und man läßt während 2 Stunden unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, man digeriert mit Hexan und Methylenchlorid und trocknet unter Hochvakuum, um die Titelverbindung zu erhalten.

Beispiel 17 [4S-4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(diethylamino)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-hexahydro-6-oxo-1H-[1,4]-thiazino[3,4-a][2]benzazenin-4-carbonsäure trifluoracetat

Schema A, Schritt c: [4S-[4α-7α(R*, 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(diethylamino)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b- octahydro-6-oxo-1H-[1,4]-thiazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester

Natriumhydrid (175 mg einer 60%-igen Suspension, 4,0 mMol) wird in wasserfreiem Dimethylformamid (4 ml) suspendiert und unter eine Stickstoffatmosphäre gesetzt. Schwefelwasserstoffgas wird in die Suspension eingeleitet, bis eine Lösung auftritt. Triphenylmethyldiethylaminthiolacetat-(4,0 mMol) wird zugesetzt und es wird leicht während 1,5 Stunden erhitzt, während der Stickstoff durch die Lösung durchgeleitet wird, um die Entfernung von überschüssigem Schwefelwasserstoffgas zu erleichtern. [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(R)-brom-3-phenylpropyl) amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxo-1H-[1,4]-thiazino[3,4-a]- [2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester (2,0 mMol) wird zugesetzt und man rührt während 2 Stunden. Man leert in Wasser, extrahiert in Ethylacetat, wäscht mit Salzwasser und trocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und durch Chromatographie gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.

Schema A, Schritt d: [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(diethylamino)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b- octahydro-6-oxo-1H-[1,4]-thiazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure trifluoracetat

[4S-(4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(diethylamino)-acetylthio- 3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxo-1H- [1,4]-thiazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester (2,0 mMol), Anisol (0,5 ml) und Methylenchlorid (6 ml) werden vermischt. Man setzt unter eine Stickstoffatmosphäre und kühlt auf -50ºC. Trifluoressigsäure (3,0 ml) wird während einer Minute zugesetzt und man läßt während 2 Stunden unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, man digeriert mit Hexan und Methylenchlorid und trocknet unter Hochvakuum, um die Titelverbindung zu erhalten.

Beispiel 18 [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(4-methyl-1,4-piperazino-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure trifluoracetat

Schema C, Schritt d: [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[-Oxo-2(S)-(4- methyl-1,4-piperazino)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,- 4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester

N-Methylpiperazin (5,0 ml, 45,09 mMol) wird in Diethylether in einem verschlossenen Kolben gelöst und mit reinem Ethylbromacetat (3,012 g, 18,036 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, man filtriert und der Filterkuchen wird mit Diethylether gewaschen. Die organischen Filtrate werden vereinigt und das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, um ein hellgelbes Öl zu ergeben. Man nimmt in Wasser (60 ml) auf und erhitzt bei 95ºC während 4 Stunden, man läßt auf Raumtemperatur abkühlen und rührt über Nacht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand wird in Acetonitril gelöst und das Lösungsmittel wird im Vakuum (2 x) abgedampft, um das restliche Wasser azeotrop zu entfernen. Man löst in einer Minimalmenge an Methanol, verdünnt mit Diethylether und stellt in den Kühlschrank. Die Kristalle, welche sich ausbilden, werden durch Dekantieren des Überstandes isoliert und mit Diethylether gewaschen. Man erhält zwei Chargen von Kristallen aus der Mutterlauge, um 4-Methylpiperazin-1-essigsäure (2,345 g, 82%) zu ergeben, Fp 158-160ºC (Lit. 159,5-161ºC), ¹H-NMR(D&sub2;O) δ 3,98 (s, 2), 3,81-3,32 (m, 8), 2,89 (s, 3).

4-Methylpiperazin-1-essigsäure (4,9 mMol) wird in entgastem Dimethylformamid (40 ml) gelöst und Carbonyldiimidazol (0,477 g, 2,94 mMol) wird zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur während 1,5 Stunden gerührt. Eine Lösung von [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-thio-3-phenylpropyl)amina]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester (2,45 mMol) in entgastem Tetrahydrofuran wird zugesetzt und man rührt bei Raumtemperatur über Nacht. Man verdünnt mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser (2 x) und Salzwasser, trocknet (MgSO&sub4;) und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ein, um die Titelverbindung (90%) zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,41 (d, 1, J = 6,7 Hz), 7,33-6,92 (m, 17), 6,61 (m, 1), 6,27 (s, 1), 5,56 (quint, 1, J = 6,3 Hz), 5,37 (m, 2), 4,29 (t, 1, J = 7,6 H&sub2;), 3,41-3,22 (m, 4), 3,02 (dd, 1, J = 7,8, 13,8 Hz), 2,66-2,34 (m, 10), 2,32 (s, 3), 2,03-1,66 (m, 6). ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 171,67, 169,76, 169,68, 158,79, 141,38, 139,92, 139,77, 139,71, 139,01, 136,48, 135,38, 130,75, 130,21, 129,00, 128,25, 128,16, 127,76, 127,71, 127,31, 126,94, 126,86, 126,80, 125,35, 124,63, 124,12, 123,78, 123,02, 122,14, 114,00, 78,22, 55,20, 53,40, 51,05, 51,02, 49,95, 48,43, 36,79, 35,74, 33,41, 25,02, 24,91, 17,12; MS (CI/CH&sub4;) m/z 745 [M&spplus;+H, Basispeak], 605, 572, 405, 203, 187, 175, 159, 113.

Schema A, Schritt d: [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(4- methyl-1,4-piperazino)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,3,- 4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure trifluoracetat

[4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(4-methyl-1,4-piperazino)- acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6- oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester (500 mg, 0,690 mMol) und Anisol (0,5 ml) werden in Methylenchlorid (15 ml) gelöst. Trifluoressigsäure (1,0 ml) wird zugesetzt und man rührt bei Raumtemperatur während 2 Stunden. Die flüchtigen Anteile werden unter einem Stickstoffstrom bei ca. 35ºC verdampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und wieder in gleicher Weise eingedampft. Man nimmt das Material in Methylenchlorid auf und verdünnt mit ca. 4 Volumsteilen Diethylether. Der entstehende Niederschlag wird über Nacht absetzen gelassen, der Überstand wird dekantiert und der Feststoff wird viermal mit Diethylether gewaschen, wobei der Überstand jeweils dekantiert wird. Man trocknet zunächst an der Luft und anschließend unter Hochvakuum, um die Titelverbindung (382 mg, 69%) zu erhalten.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,56 (d, 1, J = 8,6 Hz), 7,37-6,98 (m, 7), 5,51 (m, 1), 5,38 (m, 1), 5,04 (m, 1), 4,33 (t, 1, J = 8,4 Hz), 3,55 (dd, 1, J = 6,2, 16,9 Hz), 3,49-3,25 (m, 3), 3,02 (dd, 1, J = 9,3, 13,8 Hz), 2,94-2,79 (m, 8), 2,67 (s, 3), 2,59-2,30 (m, 2), 2,01-1,70 (m, 6); ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 196,49, 173,44, 171,94, 170,13, 136,88, 136,28, 135,72, 130,51, 129,33, 129,18, 128,53, 128,46, 127,52, 127,17, 125,82, 125,14, 64,56, 53,07, 51,90, 51,31, 49,54, 49, 49, 48,87, 48,18, 43,26, 36,67, 36,32, 25,18, 25,13, 17,13; ¹&sup9;F-NMR (CDCl&sub3;) δ -76,1; MS (CI/CH&sub4;) m/z 579 [M&spplus;+H], 517, 439, 406, 377, 343, 296, 257, 199, 187, 175, 159 (Basispeak), 115.

Analyse berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub8;N&sub4;O&sub5;S CF&sub3;CO&sub2;H: C, 57,22; H, 5,67; N, 8,09; Gefunden: C, 57,15; H, 5,83; N, 7,73.

Beispiel 19 [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-[1-imidazolino)-acetyl­thio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,8,12b-octahydro-6-oxo­pyrido[2,1-a][2]benzepin-4-carbonsäure trifluoracetat

Schema C, Schritt d: [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(1- imidazolino)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,4,6,7,8,- 12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester

Tert.-Butylbromacetat (1 Äqu.) wird in Tetrahydrofuran gelöst und Imidazol (2,2 Äqu.) wird zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt, man filtriert und wäscht den Filterkuchen mit Ethylacetat. Die organischen Filtrate werden vereinigt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat (2 x), Wasser (2 x) und Salzwasser gewaschen. Man trocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft. Der ölige Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen, in Eis gekühlt und Chlorwasserstoffgas wird in die Lösung eingeleitet. Man rührt bei Raumtemperatur über Nacht, kühlt und filtriert, um 1-Imidazolinoessigsäurehydrochloridsalz (57%), Fp 195-205ºC (zers.) (Lit. 193-195ºC, EtOH), zu ergeben; ¹H-NMR (D&sub2;O) δ 8,66 (s, 1), 7,37 (d, 2, J = 3,9 Hz), 4,99 (s, 2).

1-Imidazolinoessigsäurehydrochloridsalz (4,9 mMol) wird in entgastem Dimethylformamid (40 ml) suspendiert und Carbonyldiimidazol (0,477 g, 2,94 mMol) wird zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur während 1,5 Stunden gerührt. Eine Lösung von [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-thio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a]- [2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester (2,45 mMol) in entgastem Tetrahydrofuran wird zugesetzt und man rührt bei Raumtemperatur über Nacht. Man verdünnt mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser (2 x) und Salzwasser, trocknet (MgSO&sub4;) und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ein, um die Titelverbindung (99%) zu erhalten.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,52 (s, 1), 7,42 (d, 1, J = 8,1 Hz), 7,34-6,91 (m, 19), 6,66 (m, 1), 6,32 (s, 1), 5,54 (quint, 1, J = 6,9 Hz), 5,36 (m, 2), 4,82 (s, 2), 4,37 (t, 1, J = 8,4 Hz), 3,38-3,28 (m, 2), 3,03 (dd, 1, J = 8,9, 13,8 Hz), 2,54 (dd, 1, J = 13,1, 16,9 Hz), 2,97-2,86 (m, 2), 2,03-1,68 (m, 5); ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 193,80, 171,56, 169,55, 168,35, 139,88, 139,01, 138,23, 136,80, 136,35, 135,31, 130,76, 130,18, 129,23, 128,51, 128,31, 128,25, 127,82, 127,77, 127,43, 127,15, 126,99, 126,84, 125,51, 124,69, 120,21, 78,26, 55,23, 51,16, 51,08, 49,08, 48,58, 37,05, 36,54, 25,02, 24,94, 17,13; MS (CI/CH&sub4;) m/z 713 [M&spplus;+H], 605, 545, 501, 437, 406, 393,359, 257, 217, 184, 167 (Basispeak), 155, 127.

Schema A, Schritt d: [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(1- imidazolino)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,- 12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure trifluoracetat

[4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(1-imidazolino)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,12b-octahydro-6-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester (685 mg, 0,962 mMol) und Anisol (0,5 ml) werden in Methylenchlorid (15 ml) gelöst. Trifluoressigsäure (1,0 ml) wird zugesetzt und man rührt bei Raumtemperatur während 2 Stunden. Die flüchtigen Anteile werden unter einem Stickstoffstrom bei ca. 35ºC abgedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und wieder in gleicher Weise eingedampft. Man nimmt das Material in Methylenchlorid auf und verdünnt mit ca. 4 Volumsteilen Diethylether. Der entstehende Niederschlag wird über Nacht absetzen gelassen, der Überstand wird dekantiert und der Feststoff wird viermal mit Diethylether gewaschen, wobei der Überstand jeweils dekantiert wird. Man trocknet zunächst an der Luft und anschließend unter Hochvakuum, um die Titelverbindung als weißes Pulver (518 mg, 82%) zu erhalten.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 8,67 (br s, 1), 7,59 (br s, 1), 7,33-6, 99 (m, 10), 5,55 (m, 1), 5,38 (m, 1), 5,11 (br d, 1, J = 18,4 Hz), 4,99 (br d, 1, J = 18,4 Hz), 4,94 (m, 1), 4,47 (br t, 1, J = 8,1 Hz), 3,44-3,30 (m, 2), 3,06 (br dd, 1, J = 10,8, 14,5 Hz), 2,81 (m, 1), 2,49 (m, 1), 2,28 (m, 1), 2,01-1,68 (m, 5) ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 198,44, 172,87, 171,71, 169,62, 137,50, 136,78, 136,20, 130,40, 129,21, 128,43, 127,28, 126,94, 125,68, 125,18, 65,60, 53,49, 52,12, 51,43, 49,74, 48,80, 47,65, 43,06, 36,71, 36,69, 25,34, 17,34; ¹&sup9;F-NMR (CDCl&sub3;) δ -75,9; MS (CI/CH&sub4;) m/z 547 [M&spplus;+H], 529, 485, 449, 439, 421, 405, 377, 376, 343, 301, 274, 239, 227, 167, 155, 127, 115 (Basispeak).

Beispiel 20 [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(4-dimethylaminobutyryl­thio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxo­pyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure trifluoracetat

4-Dimethylaminobuttersäure (4,9 mMol) wird in entgastem Dimethylformamid (40 ml) gelöst und Carbonyldiimidazol (0,477 g, 2,94 mMol) wird zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur während 1,5 Stunden gerührt. Eine Lösung von [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-thio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester (2,45 mMol) in entgastem Tetrahydrofuran wird zugesetzt und man rührt bei Raumtemperatur über Nacht. Man verdünnt mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser (2 x) und Salzwasser, trocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft. Man reinigt durch Silikagelchromatographie (Hexan : Ethylacetat/1 : 1 bis 3 : 7), um die Titelverbindung (60%) zu erhalten.

IR (KBr) 3384, 3062, 3030, 2942, 2868, 1735, 1680, 1651, 1495, 1438, 1421, 1199, 1185, 1154, 748 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,44 (d, 1, J = 6,3 Hz), 7,15-7,36 (m, 12), 6,87-7,13 (m, 6), 6,62 (m, 1), 6,28 (s, 1), 5,57 (m, 1), 5,31-5,43 (m, 2), 4,38 (t, 1, J = 7,5 Hz), 3,29-3,44 (m, 2), 3,05 (dd, 1, J = 10,5, 14,1 Hz), 2,65 (t, 2, J = 7,8 Hz), 2,54 (dd, 1, J = 12,18 Hz), 2,43 (m, 2), 2,29 (t, 2, J = 7,2 Hz), 2,21 (s, 6), 1,63-2,02 (m, 6); ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 197,9, 171,6, 169,7, 169,4, 140,0, 139,1, 137,5, 136,6, 135,4, 130,8, 129,3, 128,4, 128,3, 128,2, 127,8, 127,7, 127,4, 127,0, 126,9, 125,4, 124,7, 78,2, 58,2, 51,1, 51,0, 48,5, 48,0, 45,1, 41,7, 36,9, 36,5, 25,0, 24,9, 23,2, 17,1; MS (FAB) m/z 718 [M&spplus;+H], 267, 167; HRMS berechnet für C&sub4;&sub3;H&sub4;&sub8;N&sub3;O&sub5;S [M&spplus;+H]: 718.3315, Gefunden: 718.3317.

Schema A, Schritt d: [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]1-7-[(1-Oxo-2(S)-(4- dimethylaminobutyrylthio)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,- 2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4- carbonsäure-trifluoracetatsalz

[4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(4-dimethylaminobutyrylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester (1,86 mMol) und Anisol (1,5 ml, Überschuß) werden in Methylenchlorid (20 ml) gelöst und Trifluoressigsäure (3 ml) wird zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 2,5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft und man digeriert mit Hexan (4 x). Der Rückstand wird in einer Minimalmenge an Methylenchlorid aufgenommen und aus Hexan gefällt (3 x), um die Titelverbindung (79%) zu ergeben.

IR (KBr) 3394, 3061, 3030, 2951, 1731, 1678, 1651, 1495, 1441, 1199, 1141 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 10,68 (br s, 1), 7,59 (m, 1), 6,89-7,60 (m, 9), 5,58 (m, 1), 5,42 (m, 1), 5,02 (s, 1), 4,39 (m, 1), 3,26-3,67 (m, 2), 2,88-3,22 (m, 3), 2,20-2,88 (m, 11), 1,54-2,19 (m, 6); ¹&sup9;F-NMR (CDCl&sub3;) δ -76,2; ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 197,2, 173,1, 172,0, 169,5, 137,2, 136,4, 130,5, 129,3, 128,5, 127,5, 127,1, 125,8, 125,1, 56,3, 51,9, 51,2, 48,8, 48,2, 43,0, 42,6, 39,8, 36,4, 36,1, 25,3, 25,2, 19,8, 17,1; MS (FAB) m/z 552 [M&spplus;+H].

Beispiel 21 [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[1-Oxo-2(S)-(1-pyrrolidino)-acetyl­thio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxo­pyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure trifluoracetat

Schema C, Schritt d: [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(1- pyrrolidino)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,- 12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäurediphenylmethylester

Tert.-Butylbromacetat (1 Äqu.) wird in Tetrahydrofuran gelöst und Pyrrolidin (2,2 Äqu.) wird über eine Spritze zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt, man filtriert und wäscht den Filterkuchen mit Ethylacetat. Die organischen Filtrate werden vereinigt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat (2 x), Wasser (2 x) und Salzwasser gewaschen. Man trocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und dass Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft. Der ölige Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen, in Eis gekühlt und Chlorwasserstoffgas wird in die Lösung eingeleitet. Man rührt bei Raumtemperatur über Nacht, kühlt und filtriert, um 1-Pyrrolidinoessigsäure (86%), Fp 188-190ºC zu erhalten; ¹H-NMR (D&sub2;O) δ 3,93 (s, 2), 3,50-3,64 (m, 2), 2,97-3,04 (m, 2), 1,74-2,03 (m, 4).

1-Pyrrolidinoessigsäure (4,9 mMol) wird in entgastem Dimethylformamid (40 ml) gelöst und Carbonyldiimidazol (0,477 g, 2,94 mMol) wird zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur während 1,5 Stunden gerührt. Eine Lösung von [4S-[4α-7α- (R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-thio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,- 6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester (2,45 mMol) in entgastem Tetrahydrofuran wird zugesetzt und man rührt bei Raumtemperatur über Nacht. Man verdünnt mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser (2 x) und Salzwasser, trocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, um die Titelverbindung (60%) zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,42 (d, 1, J = 7,5 Hz), 7,16-7,38 (m, 12), 6,90-7,12 (m, 6), 6,59 (m, 1), 6,26 (s, 1), 5,56 (m, 1), 5,32- 5,42 (m, 2), 4,31 (t, 1, J = 7,5 Hz), 3,28-3,45 (m, 4), 3,03 (dd, 1, J = 7,5, 12 Hz), 3,60-3,76 (m, 4), 2,32-2,69 (m, 9), 1,57-2,02 (m, 10).

Schema A, Schritt d: [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(1- pyrrolidino)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8, 12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäuretrifluoracetatsalz

[4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(1-pyrrolidino)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester (1,86 mMol) und Anisol (1,5 ml, Überschuß) werden in Methylenchlorid (20 ml) gelöst, man kühlt auf -50ºC und Trifluoressigsäure (3 ml) wird zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei -50ºC während 2,5 Stunden gerührt, das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft und man digeriert mit Hexan (4 x). Der Rückstand wird in einer minimalen Menge an Methylenchlorid aufgenommen und aus Hexan (3 x) gefällt, um die Titelverbindung (86%) zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,85 (d, 1, J = 7,5 Hz), 6,87-7,39 (m, 9), 5,65- 5,80 (m, 1), 5,38-5,49 (m, 1), 4,98-5,11 (m, 1), 4,63 (dd, 1, J = 7,5, 9 Hz), 3,95-4,11 (m, 2), 3,29-3,48 (m, 4), 2,76-3,11 (m, 4), 2,23-2,54 (m, 2), 1,59-2,09 (m, 8); ¹&sup9;F-NMR (CDCl&sub3;) δ -76,1; ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 190,5, 172,8, 172,1, 168,6, 136,6, 136,5, 135,7, 130,6, 129,4, 128,5, 127,3, 127,2, 125,7, 125,0, 55,9, 51,5, 51,1, 49,5, 48,8, 37,2, 36,6, 25,4, 25,2, 17,2; MS (FAB) m/z 550 [M&spplus;+H].

Beispiel 22 [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-3-pyridinylacetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido­[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure trifluoracetat

[4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-thio-3-phenylpropyl) amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester (1,20 g, 1,98 mMol) und Nicotinsäure (0,244 g, 1,98 mMol) werden in Methylenchlorid (50 ml) gelöst. EDCI (0,418 g, 2,18 mMol) wird zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Man verdünnt mit Methylenchlorid, wäscht mit gesättigtem Natriumbicarbonat, Wasser, 0,5M Chlorwasserstoffsäure, Wasser und Salzwasser. Man trocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft. Man reinigt durch Silikagelchromatographie (Ethylacetat), um die Titelverbindung als glasartigen Feststoff (1,93 g, 63%) zu erhalten.

IR (KBr) 3430, 3062, 3031, 2943, 1736, 1656, 1584, 1495, 1438, 1419, 1219, 1155, 912 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 9,21 (d, 1, J = 1,8 Hz), 8,82 (dd, 1, J = 1,8, 5,1 Hz), 8,23 (m, 1), 7,55 (d, 1, J = 6,6 Hz), 7,42 (m, 1), 7,20-7,37 (m, 12), 6,83-7,20 (m, 6), 6,57 (m, 1), 6,24 (s, 1), 5,59 (m, 1), 5,32-5,43 (m, 2), 4,63 (t, 1, J = 7,8 Hz), 3,46 (dd, 1, J = 7,8, 14,4 Hz), 3,38 (dd, 1, J = 6,3, 18 Hz), 3,18 (dd, 1, J = 7,8, 14,4 Hz), 2,35-2,63 (m, 3), 1,59-2,07 (m, 4); ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 189,8, 171,8, 170,0, 169,4, 154,5, 148,9, 140,1, 139,2, 137,5, 136,7, 135,5, 135,0, 132,1, 131,0, 129,5, 128,7, 128,5, 128,4, 127,9, 127,8, 127,6, 127,2, 127,1, 127,0, 125,6, 124,9, 123,8, 78,3, 51,0, 50,9, 48,5, 48,1, 36,8, 36,2, 24,8, 16,9; MS (CI, 70eV) m/z 710 [M&spplus;+H], 542, 498, 167, 140, 106; HRMS berechnet für C&sub4;&sub3;H&sub4;&sub0;N&sub3;O&sub5;S: 710.2689, Gefunden: 710.2680.

Schema A, Schritt d: [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-3-pyridinylacetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure trifluoracetat

[4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-3-pyridinylacetylthio-3- phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido- [2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester (1,86 mMol) und Anisol (1,5 ml, Überschuß) werden in Methylenchlorid (20 ml) gelöst und Trifluoressigsäure (3 ml) wird zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 2,5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und man digeriert mit Hexan (4 x). Der Rückstand wird in einer minimalen Menge an Methylenchlorid aufgenommen und aus Hexan (3 x) gefällt, um die Titelverbindung (96%) zu ergeben.

IR (KBr) 3394, 3064, 3033, 2950, 1729, 1669, 1517, 1496, 1444, 1190 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 9,14 (s, 1), 8,87 (dd, 1, J = 1,2, 4,5 Hz), 8,51 (d, 1, J = 3,9 Hz), 7,73 (m, 2), 6,79-7,46 (m, 9), 5,63 (m, 1), 5,43 (m, 1), 5,15 (m, 1), 4,66 (t, 1, J = 7,5 Hz), 3,33-3,58 (m, 2), 3,17 (dd, 1, J = 8,4, 14,1 Hz), 2,73-2,91 (m, 1), 2,24-2,58 (m, 1), 1,64-2,08 (m, 4); ¹&sup9;F-NMR (CDCl&sub3;) δ -76,9; ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 187,6, 173,9, 171,9, 169,2, 149,3, 144,5, 139,0, 136,6, 136,3, 135,3, 133,6, 130,5, 129,2, 128,6, 127,4, 127,3, 125,6, 125,5, 124,9, 51,1, 51,0, 49,2, 48,8, 36,9, 36,5, 25,0, 24,9, 17,1; MS (FAB) m/z 544 [M&spplus;+H], 498; HRMS berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub0;N&sub3;O&sub5;S [M&spplus;+H]: 544.1906, Gefunden: 544.1889.

Beispiel 23 [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-3-dimethylaminobenzoyl­thio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxo­pyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure trifluoracetat

Schema C, Schritt d: [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-3-dimethylaminobenzoylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b- octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester

3-Dimethylaminobenzoesäure (0,451 g, 2,73 mMol) und Triethylamin (0,38 ml) werden in Methylenchlorid (50 ml) gelöst und man kühlt auf -20ºC. 2-Fluor-1-methylpyridinium-p-toluolsulfonat (0,773 g, 2,73 mMol) wird zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei -20ºC während einer Stunde gerührt, festes [4S-[4α-7α (R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-thio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,- 6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester (1,5 g, 2,48 mMol) und Triethylamin (0,38 ml, 2,73 mMol) werden zugesetzt. Das Kühlbad wird entfernt und man rührt bei Raumtemperatur während 2,5 Stunden, man verdünnt mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser (2 x) und Salzwasser. Man trocknet (MgSO&sub4;), das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und man reinigt durch Silikagelchromatographie (Hexan/Ethylacetat: 7 : 3 bis 6,5 : 3,5), um die Titelverbindung (1,38 g, 70%) zu erhalten.

IR (CHCl&sub3;) 3385, 3067, 3034, 3011, 2949, 1734, 1655, 1601, 1497, 1437, 1356, 1198, 1157, 922 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,58 (d, 1, J = 9 Hz), 6,85-7,42 (m, 18), 6,48 (d, 1, J = 12 Hz), 6,19 (s, 1), 5,58 (m, 1), 5,37 (m, 2), 4,59 (t, 1, J = 7,5 Hz), 3,45 (dd, 1, J = 9, 15 Hz), 3,34 (dd, 1, J = 6, 16,5 Hz), 3,15 (dd, 1, J = 7,5, 13,5 Hz), 2,98 (s, 6), 2,35-2,49 (m, 3), 1,63-2,02 (m, 4); ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 191,5, 171,5, 169,8, 169,7, 150,5, 140,0, 139,0, 137,8, 137,1, 136,7, 135,3, 130,8, 129,3, 129,2, 128,4, 128,3, 128,2, 127,7, 127,6, 127,3, 126,9, 126,8, 125,3, 124,6, 117,5, 115,6, 110,4, 78,4, 51,0, 50,9, 48,5, 47,6, 40,4, 36,8, 36,2, 25,0, 17,1; MS (FAB) m/z 752 [M&spplus;+H], 587, 167.

Analyse berechnet für C&sub4;&sub6;H&sub4;&sub5;N&sub3;O&sub5;S 0,3H&sub2;O: C, 72,95; H, 6,07; N, 5,55; Gefunden: C, 72,61; H, 6,07; N, 5,32.

Schema A, Schritt d: [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-3-dimethylaminobenzoylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b- octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure trifluoracetat

[4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-3-dimethylaminobenzoylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester (1,86 mMol) und Anisol (1,5 ml, Überschuß) werden in Methylenchlorid (20 ml) gelöst und Trifluoressigsäure (3 ml) wird zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 2,5 Standen gerührt, das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft und man digeriert mit Hexan (4 x). Der Rückstand wird in einer Minimalmenge an Methylenchlorid aufgenommen und man fällt aus Hexan (3 x), um die Titelverbindung (94%) zu ergeben.

IR (CDCl&sub3;) 3374, 3065, 3032, 2953, 1780, 1759, 1721, 1657, 1601, 1497, 1441, 1233, 1169 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,71-7,83 (m, 2), 7,66 (d, 1, J = 6,6 Hz), 7,42-7,59 (m, 2), 7,17-7,40 (m, 5), 6,85-7,17 (m, 4), 5,63 (m, 1), 5,41 (m, 1), 5,12 (m, 1), 4,57 (t, 1, J = 7,5 Hz), 3,35-3,55 (m, 2), 3,17 (m, 1), 3,09 (s, 6), 2,74 (dd, 1, J = 12,9, 17,1 Hz), 2,21-2,55 (m, 2), 1,62-2,05 (m, 4); ¹&sup9;F-NMR (CDCl&sub3;) δ -76,18; ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 190,2, 173,9, 171,9, 169,8, 146,3, 137,8, 137,1, 136,4, 135,3, 130,6, 130,5, 129,3, 128,6, 127,4, 127,1, 125,6, 124,9, 124,1, 123,4, 115,7, 51,0, 48,7, 48,5, 44,2, 36,8, 36,5, 25,1, 25,0, 17,1; MS (CI, 70ev) m/z 586 [M&spplus;+H], 182, 166.

Beispiel 24 Schema C, Schritt d und Schema A, Schritt d: [4S-[4α-7α(R* ),-12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(2-pyrrolidino)-acetylthio-3-phenylpro pyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a]-[2]benzazepin-4-carbonsäure trifluoracetat

N-tert.-Butyloxycarbonylprolin (4,9 mMol) wird in entgastem Dimethylformamid (40 ml) gelöst und Carbonyldiimidazol (0,477 g, 2,94 mMol) wird zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur während 1,5 Stunden gerührt. Eine Lösung von [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-thio-3-phenylpropyl) amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester (2,45 mMol) in entgastem Tetrahydrofuran wird zugesetzt und man rührt bei Raumtemperatur über Nacht. Man verdünnt mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser (2 x) und Salzwasser, trocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, um [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)- (2-(1-tert.-butyloxycarbonyl)pyrrolidino)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a]- [2]benzazepin-4-carbonsäure-diphenylmethylester (60%) zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,16-7,46 (m, 10), 6,89 (m, 10), 6,56-6,68 (m, 1), 6,24-6,38 (m, 1), 5,51-5,69 (m, 1), 5,33-5,47 (m, 2), 4,25- 4,56 (m, 2), 3,23-3,59 (m, 4), 2,94-3,11 (m, 1), 2,51-2,71 (m, 1), 2,28-2,51 (m, 2), 2,05-2,23 (m, 1), 1,55-2,03 (m, 7), 1,38- 1,52 (m, 9); MS (FAB) m/z 802 [M&spplus;+H], 746, 702, 605, 167, 113.

[4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo-2(S)-(2-(1-tert.-butyloxycarbonyl)pyrrolidino)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,- 7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2] benzazepin-4-carbon säure-diphenylmethylester (1,86 mMol) und Anisol (1,5 ml, Überschuß) werden in Methylenchlorid (20 ml) gelöst, man kühlt auf -50ºC und Trifluoressigsäure (3 ml) wird zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei -50ºC während 2,5 Stunden gerührt, das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und man digeriert mit Hexan (4 x). Der Rückstand wird in einer Minimalmenge an Methylenchlorid aufgenommen und man fällt aus Hexan (3 x), um die Titelverbindung (73%) zu erhalten.

¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 7,59-7,69 (m, 1), 6,90-7,40 (m, 9), 5,63-5,69 (m, 1), 5,38-5,51 (m, 1), 5,08-5,19 (m, 1), 4,55-4,68 (m, 1), 4,36-4,48 (m, 1), 3,22-3,49 (m, 2), 3,01-3,15 (m, 1), 2,34-2,95 (m, 5), 1,65-2,16 (m, 8); ¹&sup9;F-NMR (CDCl&sub3;) δ 76,0; ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 195,5, 173,0, 172,3, 168,8, 136,7, 136,6, 136,0, 130,6, 129,3, 128,6, 127,2, 127,1, 125,8, 125,3, 65,9, 51,7, 51,1, 48,4, 48,2, 45,5, 36,4, 35,9, 28,8, 25,5, 25,3, 23,2, 17,3; MS (FAB) m/z 536 [M&spplus;+H].

So wie er hierin verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck "Patient" auf warmblütige Tiere oder Säugetiere, einschließlich Hasen, Nagetieren, Affen und Menschen, welche einer Behandlung von Hypertriglyceridämie, Arteriosklerose oder Hypercholesterinämie bedürfen, wie beispielsweise im Fall eines Patienten, welcher unter vererbter Hyperlipidämie leidet. Patienten bedürfen einer Behandlung von Hypertriglyceridämie, beispielsweise im Fall eines Patienten, welcher unter Typ IV Hyperlipoproteinämie nach der Fredrickson-Klassifizierung leidet (wofür erhöhtes VLDL indikativ ist) [Fredrickson und Levy, Familial Hyperlipoproteinemia, in The Metabolic Basis of Inherited Disease, 3. Ausgabe (Stanbury, J. B.; Wyngaarden, J. B.; und Fredrickson, D. S.; Hrsg.), McGraw-Hill Book Co., New York, 1972, S. 545-614].

Hypercholesterinämie ist ein Krankheitszustand, welcher durch Gehalte an Serumcholesterin oder an LDL-Cholesterin gekennzeichnet ist, die um eine klinisch signifikante Menge gegenüber jenen erhöht sind, die von Fachleuten als normal betrachtet werden. Die Identifizierung jener Patienten, welche einer Behandlung von Hypercholesterinämie bedürfen, liegt gut innerhalb der Fähigkeit und des Wissens der Fachleute. Beispielsweise sind Individuen, welche durch klinische Labortests bestimmte Serumcholesteringehalte oder LDL-Cholesteringehalte aufweisen, die beträchtlich und chronisch gegenüber jenen erhöht sind, welche von Fachleuten als normal angesehen werden, Patienten, die einer Behandlung von Hypercholesterinämie bedürfen. In einem weiteren Beispiel können Individuen, bei welchen ein Risiko zur Entwicklung von Hypercholesterinämie besteht, ebenfalls Patienten sein, die einer Behandlung von Hypercholesterinämie bedürfen. Ein Fachkliniker kann leicht durch Verwendung klinischer Tests, einer physischen Untersuchung und der medizinischen Geschichte/der Familiengeschichte jene Patienten identifizieren, welche unter Hypercholesterinämie leiden und bei welchen ein Risiko besteht, daß sie Hypercholesterinämie entwickeln, und so leicht feststellen, ob ein Individuum ein Patient ist, der einer Behandlung von Hypercholesterinämie bedarf.

Eine gegen Hypercholesterinämie wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) ist eine Menge, welche zur Verringerung von Serumcholesteringehalten oder LDL-Cholesteringehalten bei einem Patienten, welcher einer Verringerung bedarf, wirksam ist. Unter einer erfolgreichen Behandlung eines Patienten gegen Hypercholesterinämie wird eine solche verstanden, welche die Verringerung der Gehalte an Serumcholesterin oder LDL-Cholesterin eines Patienten umfaßt. Die erfolgreiche Behandlung von Hypercholesterinämie soll auch Prophylaxen zur Verhinderung klinisch signifikanter Erhöhungen in den Serumcholesterin- oder in den LDL-Cholesteringehalten bei einem Patienten umfassen, für welchen ein Risiko zur Entwicklung von Hypercholesterinämie besteht.

Arteriosklerose ist ein Krankheitszustand, welcher durch die Entwicklung und das Wachstum von arteriosklerotischen Läsionen oder Plaque gekennzeichnet ist. Die Identifizierung jener Patienten, welche einer Behandlung von Arteriosklerose bedürfen, liegt gut innerhalb der Fähigkeit und des Wissens eines Fachmanns. Beispielsweise sind Individuen, welche entweder unter klinisch signifikanter Arteriosklerose leiden oder für welche ein Risiko der Entwicklung von klinisch signifikanter Arterio sklerose besteht, Patienten, die einer Behandlung von Arteriosklerose bedürfen. Ein Fachkliniker kann leicht durch die Anwendung von klinischen Tests, physischen Untersuchungen und der medizinischen Geschichte/der Familiengeschichte bestimmen, ob ein Individuum ein Patient ist, welcher einer Behandlung von Arteriosklerose bedarf.

Eine gegen Arteriosklerose wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) ist eine Menge, welche zur Verhinderung der Entwicklung oder des Anwachsens von Arteriosklerose bei einem Patienten wirksam ist, welcher dessen bedarf. Als solche, soll eine erfolgreiche Behandlung eines Patienten gegen Arteriosklerose eine wirksame Verlangsamung, Unterbrechung, ein Innehalten oder eine Beendigung der Entwicklung oder des Wachstums von arteriosklerotischen Läsionen oder Plaques umfassen und indiziert nicht notwendigerweise eine vollständige Eliminierung von Arteriosklerose. Es wird weiter klar und von den Fachleuten anerkannt sein, daß eine erfolgreiche Behandlung von Arteriosklerose die Prophylaxe zur Verhinderung der Ausbildung von arteriosklerotischen Läsionen oder Plaques umfaßt.

Eine wirksame Dosis gegen Arteriosklerose oder Hypercholesterinämie kann leicht durch die Anwendung herkömmlicher Verfahren und durch Beobachtung der unter analogen Umständen erhaltenen Ergebnisse ermittelt werden. Bei der Ermittlung der wirksamen Dosis wird eine Anzahl von Faktoren berücksichtigt, einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, die Spezies des Patienten, dessen Größe, Alter und allgemeiner Gesundheitszustand; die spezielle Krankheit; das Ausmaß oder die Einbeziehung oder die Schwere der Erkrankung; das Ansprechen des einzelnen Patienten; die einzelne verabreichte Verbindung; die Verabreichungsart; die Bioverfügbarkeitseigenschaften der verabreichten Zubereitung; das ausgewählte Dosisregime; und die Anwendung einer gleichzeitig erfolgenden Medikation.

Eine gegen Arteriosklerose oder Hypercholesterinämie wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) wird im allgemeinen von etwa 1 mg pro kg Körpergewicht pro Tag (mg/kg/Tag) bis etwa 1.000 mg pro kg Körpergewicht pro Tag (1,0 g/kg/Tag) reichen.

Eine tägliche Dosis von etwa 1 mg/kg bis etwa 200 mg/kg ist bevorzugt.

Bei der Durchführung der Behandlung eines Patienten kann eine Verbindung der Formel (I) in jedweder Form oder auf jedwede Weise verabreicht werden, welche die Verbindung in wirksamen Mengen bioverfügbar macht, einschließlich oraler und parenteraler Wege. Beispielsweise kann die Verbindung oral, subkutan, intramuskulär, intravenös, transdermal, intranasal, rektal und dgl. verabreicht werden. Die orale Verabreichung ist im allgemeinen bevorzugt. Ein Fachmann auf dem Gebiet der Herstellung von Formulierungen kann leicht die geeignete Verabreichungsform und den geeigneten Verabreichungsweg in Abhängigkeit von dem zu behandelnden Krankheitszustand, dem Stadium der Erkrankung und anderer relevanter Umstände auswählen.

Die Verbindungen der Formel (I) können in der Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen oder Medikamenten verabreicht werden, welche durch Kombinieren der Verbindungen der Formel (I) mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Exzipientien hergestellt werden, wobei der Anteil und die Natur derselben durch den gewählten Verabreichungsweg und die pharmazeutische Standardpraxis bestimmt werden.

Hypertriglyceridämie ist ein Krankheitszustand, welcher durch Gehalte an Plasmatriglyceriden gekennzeichnet ist, die um eine klinisch signifikante Menge gegenüber jenen erhöht sind, welche von den Fachleuten als normal betrachtet werden. Die Identifizierung von jenen Patienten, welche einer Behandlung von Hypertriglyceridämie bedürfen, liegt innerhalb der Fähigkeiten und des Wissens eines Fachmannes. Beispielsweise sind Individuen, welche durch klinische Labortests bestimmte Plasmatriglyceridgehalte aufweisen, die beträchtlich und chronisch gegenüber jenen erhöht sind, welche von Fachleuten als normal angesehen werden, Patienten, die einer Behandlung von Hypertriglyceridämie bedürfen. Als weiteres Beispiel können Individuen, für welche ein Risiko zur Entwicklung von Hypertriglyceridämie besteht, ebenfalls Patienten darstellen, die einer Behandlung von Hypertriglyceridämie bedürfen. Ein Fachkliniker kann durch die Anwendung von klinischen Tests, physischer Untersuchung und der medizinischen Geschichte/Familiengeschichte leicht jene Patienten identifizieren, welche unter Hypertriglyceridämie leiden und für welche eine Risiko besteht, Hypertriglyceridämie zu entwickeln, und so leicht feststellen, ob ein Individuum ein Patient ist, der einer Behandlung von Hypertriglyceridämie bedarf.

Eine gegen Hypertriglyceridämie wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) ist eine Menge, welche bei der Verringerung von Plasmatriglyceridgehalten bei einem Patienten, der einer derartigen Verringerung bedarf, wirksam ist. Als solche soll eine erfolgreiche Behandlung eines Patienten gegen Hypertriglyceridämie die Verringerung der Plasmatriglyceridgehalte eines Patienten umfassen. Eine erfolgreiche Behandlung gegen Hypertriglyceridämie soll auch die Prophylaxe zur Verhinderung klinisch signifikanter Erhöhungen in Plasmatriglyceridgehalten bei einem Patienten umfassen, für welchen ein Risiko zur Entwicklung von Hypertriglyceridämie besteht.

Eine gegen Hypertriglyceridämie wirksame Dosis kann leicht durch die Anwendung herkömmlicher Verfahren und durch Beobachtungen von unter analogen Umständen erhaltenen Resultaten ermittelt werden. Bei der Ermittlung der wirksamen Dosis wird eine Anzahl von Faktoren berücksichtigt, einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, die Spezies des Patienten; dessen Größe, Alter und allgemeiner Gesundheitszustand; die spezielle Krankheit; das Ausmaß oder die Einbeziehung oder die Schwere der Erkrankung; das Ansprechen des einzelnen Patienten; die einzelne verabreichte Verbindung; die Verabreichungsart; die Bioverfügbarkeitseigenschaften der verabreichten Zubereitung; das ausgewählte Dosisregime; und die Verwendung einer gleichzeitig erfolgenden Medikation.

Eine gegen Hypertriglyceridämie wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) wird im allgemeinen von etwa 1 mg pro kg Körpergewicht pro Tag (mg/kg/Tag) bis etwa 1.000 mg pro kg Körpergewicht pro Tag (1,0 g/kg/Tag) reichen. Eine tägliche Dosis von etwa 1 mg/kg bis etwa 200 mg/kg ist bevorzugt.

Bei der Durchführung der Behandlung eines Patienten kann eine Verbindung der Formel (I) in jedweder Form oder auf jedwede Weise verabreicht werden, welche die Verbindung in wirksamen Mengen bioverfügbar macht, einschließlich oraler und parenteraler Wege. Beispielsweise kann die Verbindung oral, subkutan, intramuskulär, intravenös, transdermal, intranasal, rektal und dgl. verabreicht werden. Die orale Verabreichung ist im allgemeinen bevorzugt. Ein Fachmann auf dem Gebiet der Herstellung von Formulierungen kann leicht die geeignete Verabreichungsform und den geeigneten Verabreichungsweg in Abhängigkeit von dem zu behandelnden Krankheitszustand, dem Stadium der Erkrankung und anderer relevanter Umstände auswählen.

Eine Verbindung der Formel (I) kann in der Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen oder Medikamenten verabreicht werden, welche durch Kombinieren einer Verbindung der Formel (I) mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Exzipientien hergestellt werden, wobei der Anteil und die Natur derselben durch den gewählten Verabreichungsweg und die pharmazeutische Standardpraxis bestimmt werden.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen oder Medikamente werden in einer Weise hergestellt, die auf dem Gebiet der Pharmazie gut bekannt ist. Der Träger oder das Exzipiens kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, welches als ein Vehikel oder ein Medium für den wirksamen Bestandteil dienen kann. Geeignete Träger oder Exzipientien sind in der Technik gut bekannt. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann für die orale oder parenterale Verwendung adaptiert sein und kann an den Patienten in Form von Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Suspensionen oder dgl. verabreicht werden.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können oral, beispielsweise in einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem genießbaren Träger verabreicht werden. Sie können in Gelatinekapseln eingeschlossen oder zu Tabletten verpreßt sein. Für den Zweck der oralen therapeutischen Verabreichung kann eine Verbindung der Formel (I) mit Exzipientien einverleibt sein und in der Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Oblatten, Kaugummis und dgl. angewandt werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens 4% der Verbindung der Formel (I), dem wirksamen Bestandteil, enthalten, aber sie können in Abhängigkeit von der jeweiligen Form variiert werden und sie können zweckmäßig von 4% bis etwa 70% des Gewichts der Einheit darstellen. Die Menge an wirksamem Bestandteil, welcher in den Zusammensetzungen vorhanden ist, ist derart, daß eine für die Verabreichung geeignete Einheitsdosierungsform erhalten werden wird.

Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen und dgl. können auch einen oder mehrere der folgenden Zusatzstoffe enthalten: Bindemittel, wie mikrokristalline Zellulose, Tragacanthgummi oder Gelatine; Exzipientien, wie Stärke oder Lactose; Sprengmittel, wie Alginsäure, Primogel, Maisstärke und dgl.; Schmiermittel, wie Magnesiumstearat und Sterotex; Gleitmittel, wie kolloidales Siliciumdioxid; und Süßungsmittel, wie Saccharose oder Saccharin können zugesetzt werden, oder Geschmacksmittel, wie Pfefferminze, Methylsalicylat oder Orangengeschmack. Wenn die Einheitsdosierungsform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den Materialien des vorstehenden Typs einen flüssigen Träger, wie Polyethylenglycol oder ein fettes Öl enthalten. Andere Dosierungseinheitsformen können andere verschiedene Materialien beinhalten, welche die physikalische Form der Dosierungseinheit beispielsweise als Beschichtungen modifizieren. So können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen enterischen Beschichtungsmitteln beschichtet sein. Ein Sirup kann zusätzlich zum wirksamen Bestandteil Saccharose als Süßungsmittel und bestimmte Konservierungsmittel, Farbstoffe und Färbemittel und Geschmacksmittel beinhalten. Die Materialien, welche zur Herstellung dieser verschiedenen Zusammensetzungen angewandt werden, sollten pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen nicht toxisch sein.

Für den Zweck der parenteralen Verabreichung kann eine Verbindung der Formel (I) in eine Lösung oder eine Suspension einverleibt werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens 0,1% einer Verbindung der Erfindung umfassen, aber sie können variiert werden, um von 0,1% bis etwa 50%, bezogen auf das Gewicht hievon, zu enthalten. Die Menge an in solchen Zusammensetzungen vorhandenem wirksamem Bestandteil ist derart, daß eine geeignete Dosierung erhalten werden wird.

Die Lösungen oder Suspensionen können auch einen oder mehrere der folgenden Zusatzstoffe umfassen: sterile Verdünnungsmittel, wie Wasser zur Injektion, Kochsalzlösung, fette Öle, Polyethylenglycole, Glycerin, Propylenglycol oder andere synthetische Lösungsmittel; antibakterielle Mittel, wie Benzylalkohol oder Methylparaben; Antioxidantien, wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; Chelatbildner, wie Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer, wie Acetate, Citrate oder Phosphate, und Mittel zur Einstellung der Toxizität, wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenterale Zubereitung kann in Ampullen, Einwegspritzen oder Mehrfachdosisphiolen aus Glas oder Kunststoff enthalten sein.

Die Verbindungen der Formel (I) können wie in der europäischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer 0 481 522 A1 beschrieben, welche am 22. April 1992 veröffentlicht wurde, hergestellt werden.

Das folgende Beispiel veranschaulicht die Nützlichkeit der Mercaptoacetylamidderivate der vorliegenden Erfindung als Mittel gegen Hypercholesterinämie, Arteriosklerose und Hypercholesterinämie. Dieses Beispiel soll ausschließlich veranschaulichend sein und in keiner Weise den Rahmen der vorliegenden Erfindung einschränken.

Beispiel 25 Test hinsichtlich der Wirksamkeit gegen Hypercholesterinämie, Arteriosklerose und Hypertriglyceridämie bei Hasen

Hasen werden während acht Wochen mit einer hochcholesterinhaltigen Diät (1%) gefüttert, wobei, die Diäten bestimmter Hasen mit dem Mittel des Interesses ergänzt werden. Am Ende der acht Wochen werden die Hasen geopfert, das Serum wird gesammelt und es werden die Cholesterin- und Triglyceridgehalte durch Standardverfahren ermittelt [Hypertension 15: 327-331, 1990].

Die Aorta jedes Hasen wird vom aufsteigenden Bogen bis zur Darmbeingabelung präpariert, gesäubert und zur Färbung mit Sudan IV vorbereitet, um die Gebiete von arteriosklerotischen Läsionen unter Verwendung von Bildanalyse zu ermitteln.

Es werden statistische Vergleiche zwischen den Kontrollgruppen und den mit Arzneimitteln behandelten Gruppen durchgeführt, um die Wirksamkeit des Mittels von Interesse zu bestimmen.


Anspruch[de]

1. Verwendung einer Verbindung der Formel:

worin

B&sub1; und B&sub2; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff; Hydroxy; -OR&sub1; darstellen, worin R&sub1; eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder eine Ar-Y-Gruppe bedeutet, worin Ar eine Phenyl- oder Naphthylgruppe ist, welche unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, welche Substituenten von der aus Methylendioxy, Hydroxy, C&sub1;- C&sub4;-Alkoxy, Fluor und Chlor bestehenden Gruppe ausgewählt sind, und worin Y ein C&sub0;-C&sub4;-Alkyl bedeutet; oder, wenn B&sub1; und B&sub2; an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, B&sub1; und B&sub2; mit den genannten benachbarten Kohlenstoffatomen zusammengenommen werden können, um einen Benzolring oder Methylendioxy auszubilden;

A&sub1;, A&sub2; und A&sub3; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Nitro, Amino, Fluor, Chlor, -OR&sub1; oder eine Ar-Y-Gruppe darstellen, oder, wenn A&sub1; und A&sub2; an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, A&sub1; und A&sub2; mit den genannten benachbarten Kohlenstoffatomen zusammengenommen werden können, um einen Benzolring oder Methylendioxy auszubilden;

R&sub2; Wasserstoff, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, eine Ar-Y-Gruppe oder -CH&sub2;O-C(O)C(CH&sub3;)&sub3; bedeutet;

Z für -CH&sub2;-, -O-, -S-,

oder

oder eine Bindung steht, worin R&sub3; Wasserstoff, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder eine Ar- Y-Gruppe darstellt und R&sub4; -CF&sub3;, eine C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl- oder eine Ar-Y-Gruppe bedeutet; m eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist;

X von der aus

und

bestehenden Gruppe ausgewählt ist, worin R&sub5; und R&sub6; jeweils unabhängig voneinander eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder eine Ar-Y- Gruppe darstellen und n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; n' eine ganze Zahl von 1 bis 2 darstellt;

und der pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon, wahlweise in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Hypercholesterinämie, Hyperglyceridämie oder Arteriosklerose.

2. Verwendung einer Verbindung der Formel:

worin

B&sub1; und B&sub2; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy; -OR&sub1; darstellen, worin R&sub1; eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder eine Ar-Y-Gruppe bedeutet, worin Ar eine Phenyl- oder Naphthylgruppe ist, welche unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, welche Substituenten von der aus Methylendioxy, Hydroxy, C&sub1;- C&sub4;-Alkoxy, Fluor und Chlor bestehenden Gruppe ausgewählt sind, und worin Y ein C&sub0;-C&sub4;-Alkyl bedeutet; oder, wenn B&sub1; und B&sub2; an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, B&sub1; und B&sub2; mit den genannten benachbarten Kohlenstoffatomen zusammengenommen werden können, um einen Benzolring oder Methylendioxy auszubilden;

A&sub1;, A&sub2; und A&sub3; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Nitro, Amino, Fluor, Chlor, -OR&sub1; oder eine Ar-Y-Gruppe darstellen, oder, wenn A&sub1; und A&sub2; an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, A&sub1; und A&sub2; mit den genannten benachbarten Kohlenstoffatomen zusammengenommen werden können, um einen Benzolring oder Methylendioxy auszubilden;

R&sub2; Wasserstoff, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, eine Ar-Y-Gruppe oder -CH&sub2;O-C(O)C(CH&sub3;)&sub3; bedeutet;

Z für -CH&sub2;-, -O-, -S-,

oder

oder eine Bindung steht, worin R&sub3; Wasserstoff, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder eine Ar- Gruppe darstellt und R&sub4; -CF&sub3;, eine C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl- oder eine Ar-Y-Gruppe bedeutet; m eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist;

X von der aus

und

bestehenden Gruppe ausgewählt ist, worin R&sub5; und R&sub6; jeweils unabhängig voneinander eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder eine Ar-Y- Gruppe darstellen und n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; n' eine ganze Zahl von 1 bis 2 darstellt;

und der pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon, wahlweise in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, zur Herstellung eines das Plasmatriglycerid absenkenden Mittels.

3. Verwendung einer Verbindung der Formel:

worin

B&sub1; und B&sub2; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff; Hydroxy; -OR&sub1; darstellen, worin R&sub1; eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder eine Ar-Y-Gruppe bedeutet, worin Ar eine Phenyl- oder Naphthylgruppe ist, welche unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, welche Substituenten von der aus Methylendioxy, Hydroxy, C&sub1;- C&sub4;-Alkoxy, Fluor und Chlor bestehenden Gruppe ausgewählt sind, und worin Y ein C&sub0;-C&sub4;-Alkyl bedeutet; oder, wenn B&sub1; und B&sub2; an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, B&sub1; und B&sub2; mit den genannten benachbarten Kohlenstoffatomen zusammengenommen werden können, um einen Benzolring oder Methylendioxy auszubilden;

A&sub1;, A&sub2; und A&sub3; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Nitro, Amino, Fluor, Chlor, -OR&sub1; oder eine Ar-Y-Gruppe darstellen, oder, wenn A&sub1; und A&sub2; an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, A&sub1; und A&sub2; mit den genannten benachbarten Kohlenstoffatomen zusammengenommen werden können, um einen Benzolring oder Methylendioxy auszubilden;

R&sub2; Wasserstoff, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, eine Ar-Y-Gruppe oder -CH&sub2;O-C(O)C(CH&sub3;)&sub3; bedeutet;

Z für -CH&sub2;-, -O-, -S-,

oder

oder eine Bindung steht, worin R&sub3; Wasserstoff, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder eine Ar- Y-Gruppe darstellt und R&sub4; -CF&sub3;, eine C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl- oder eine Ar-Y-Gruppe bedeutet; m eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist;

X von der aus

und

bestehenden Gruppe ausgewählt ist, worin R&sub5; und R&sub6; jeweils unabhängig voneinander eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder eine Ar-Y- Gruppe darstellen und n eins ganze Zahl von 0 bis 2 ist; n' eine ganze Zahl von 1 bis 2 darstellt;

und der pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon, wahlweise in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, zur Herstellung eines das Serumcholesterin absenkenden Mittels.

4. Verwendung der Verbindung [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo- 2(S)-(4-morpholino)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2, 3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4- carbonsäure, wahlweise in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Hypercholesterinämie, Hyperglyceridämie oder Arteriosklerose.

5. Verwendung der Verbindung [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo- 2(S)-(4-morpholino)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2, 3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4- carbonsäure-maleatsalz, wahlweise in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Hypercholesterinämie, Hyperglyceridämie oder Arteriosklerose.

6. Verwendung der Verbindung [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo- 2(S)-(4-morpholino)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2, 3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4- carbonsäure-dihydrochloridsalz, wahlweise in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Hypercholesterinämie, Hyperglyceridämie oder Arteriosklerose.

7. Verwendung der Verbindung [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo- 2(S)-(4-morpholino)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2, 3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4- carbonsäure-citratsalz, wahlweise in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Hypercholesterinämie, Hyperglyceridämie oder Arteriosklerose.

8. Verwendung der Verbindung [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo- 2(S)-(4-morpholino)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2, 3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4- carbonsäure, wahlweise in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, zur Herstellung eines das Plasmatriglycerid absenkenden Mittels.

9, Verwendung der Verbindung [(4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo- 2(S)-(4-morpholino)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2, 3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4- carbonsäure-maleatsalz, wahlweise in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, zur Herstellung eines das Plasmatriglycerid absenkenden Mittels.

10. Verwendung der Verbindung [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo- 2(S)-(4-morpholino)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2, 3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2,1-a][2]benzazepin-4- carbonsäure-dihydrochloridsalz, wahlweise in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, zur Herstellung eines das Plasmatriglycerid absenkenden Mittels.

11. Verwendung der Verbindung [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo- 2(S)-(4-morpholino)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2, 3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4- carbonsäure-citratsalz, wahlweise in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, zur Herstellung eines das Plasmatriglycerid absenkenden Mittels.

12. Verwendung der Verbindung [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo- 2(S)-(4-morpholino)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2, 3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4- carbonsäure, wahlweise in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, zur Herstellung eines das Serumcholesterin absenkenden Mittels.

13. Verwendung der Verbindung [4S-[4α-7α (R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo- 2(S)-(4-morpholino)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2, 3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4- carbonsäure-maleatsalz, wahlweise in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, zur Herstellung eines das Serumcholesterin absenkenden Mittels.

14. Verwendung der Verbindung [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo- 2(S)-(4-morpholino)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2, 3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4- carbonsäure-dihydrochloridsalz, wahlweise in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, zur Eierstellung eines das Serumcholesterin absenkenden Mittels.

15. Verwendung der Verbindung [4S-[4α-7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-Oxo- 2(S)-(4-morpholino)-acetylthio-3-phenylpropyl)amino]-1,2, 3,4,6,7,8,12b-octahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4- carbonsäure-citratsalz, wahlweise in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, zur Herstellung Eines das Serumcholesterin absenkenden Mittels.







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