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Dokumentenidentifikation DE69609864T2 04.01.2001
EP-Veröffentlichungsnummer 0869965
Titel STEROIDNITRITESTERDERIVATE UND IHRE VERWENDUNG ALS ENTZÜNDUNGSHEMMENDE MEDIKAMENTE
Anmelder G.D. SEARLE & CO., Chicago, Ill., US
Erfinder TJOENG, S., Foe, Manchester, US;
CURRIE, G., Mark, St. Charles, US;
ZUPEC, E., Mark, O'Fallon, US
Vertreter W. Kraus und Kollegen, 80539 München
DE-Aktenzeichen 69609864
Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 06.12.1996
EP-Aktenzeichen 969435601
WO-Anmeldetag 06.12.1996
PCT-Aktenzeichen US9619220
WO-Veröffentlichungsnummer 9721724
WO-Veröffentlichungsdatum 19.06.1997
EP-Offenlegungsdatum 14.10.1998
EP date of grant 16.08.2000
Veröffentlichungstag im Patentblatt 04.01.2001
IPC-Hauptklasse C07J 71/00
IPC-Nebenklasse A61K 31/58   

Beschreibung[de]

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Steroidnitritesterderivate und ihre Verwendung zur Behandlung inflammatorischer Krankheiten.

Es ist bekannt, daß Steroide, insbesondere die Glucocorticoidklasse der Moleküle, antiinflammatorische und immunomodulatorische Aktivitäten besitzen und üblicherweise zur Behandlung zahlreicher Autoimmun- und Entzündungskrankheiten verwendet werden. Jedoch entwickeln sich ihre günstigen Wirkungen oft langsam und gehen mit vielen dosisbeschränkenden Nebenwirkungen einher. Stickstoff(II)-oxid-Donoren, wie Nitroglycerin, wurden ebenfalls als pharmazeutische Mittel mit ausgeprägten günstigen Wirkungen auf das kardiovaskuläre System verwendet. Viele der biologischen Wirkungen von Stickstoff(II)-oxid wirken potentiell den Nebenwirkungen der Glucocorticoide entgegen und können ihre therapeutischen Wirkungen verbessern. Die vorliegende Erfindung betrifft neue Steroidnitritesterderivate, die die kombinierten biologischen Eigenschaften der Glucocorticoide und der Stickstoff(II)-oxid-Donoren in einem einzigen Molekül vereinigen. Diese Moleküle besitzen den Vorteil gegenüber den derzeit verwendeten Glucocorticoiden, daß sie sehr schnell ihre günstigen pharmakologischen Wirkungen, wie bronchiale Relaxation, durch die Freisetzung von Stickstoff(II)-oxid entfalten. Es ist beabsichtigt, diese neuen Moleküle in der Therapie zu verwenden, insbesondere sie als antiinflammatorische und immunosupressive Arzneimittel zur Behandlung rheumatischer Krankheiten, immunologischer Störungen, Hautstörungen, Entzündung, Transplantatabstoßung, Krebs, Osteoporose, Rhinitis und Asthma mit niedrigeren Nebenwirkungen zu verwenden.

Glucocorticoide werden üblicherweise zur pharmakologischen Behandlung von Entzündungen und unerwünschten Immunsystemreaktionen verwendet. Diese Steroide besitzen die Kapazität, die Entwicklung einer Entzündung zu verhindern oder zu unterdrücken, welche von einer Reihe unterschiedlicher schädlicher Mittel, einschließlich infektiöser, immunologischer, chemischer, mechanischer Mittel, und durch Bestrahlung hervorgerufen wird. Glucocorticoide sind ebenfalls bei der Behandlung von Immunsystemstörungen, einschließlich Autoimmunkrankheiten, wie rheumatoide Arthritis und Lupus, und Transplantatabstoßung wirksam. Jedoch sind die therapeutischen Anwendungen dieser Steroide etwas, bedingt durch ihre Toxizität und Nebenwirkungen, beschränkt. Die Hauptnebenwirkungen der Glucocorticoide sind Bluthochdruck, peptischer Ulcus, eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Infektionen, Osteoporose, Hyperglykämie und vaskuläre Occlusion.

Es seit den frühen 1980er Jahren bekannt, daß die vaskuläre Relaxation, die durch Acetylcholin hervorgerufen wird, von der Anwesenheit des Endotheliums abhängt, und diese Aktivität wurde einem labilen humoralen Faktor zugeordnet, der als Endothelium-abgeleiteter Relaxierfaktor (EDRF) bezeichnet wird. Die Aktivität des Stickstoff(II)-oxids (NO) als Vasodilatator ist seit über 100 Jahren bekannt, und NO ist die aktive Komponente von Amylnitrit, Glyceryltrinitrat und anderen Nitrovasodilatoren. Die jetzige Identifizierung von EDRF als NO fiel mit der Entdeckung eines biochemischen Weges, gemäß dem NO aus der Aminosäure L-Arginin durch das Enzym Stickstoff(II)-oxid-Synthase synthetisiert wird, zusammen. Das NO, das durch das konstitutive Enzym freigesetzt wird, wirkt als Transduktionsmechanismus, der verschiedenen physiologische Antworten zugrunde liegt. Das NO, das durch das induzierbare Enzym gebildet wird, ist ein cytotoxisches Molekül für Tumorzellen und eindringende Organismen.

NO ist der endogene Stimulator der löslichen Guanylatcyclase und spielt bei einer Reihe von biologischen Wirkungen zusätzlich zu der Endothelium-abhängigen Relaxation eine Rolle, einschließlich der Cytotoxizität phagocytischer Zellen und der Zellen zu Zellenkommunikation im zentralen Nervensystem (vergleiche Moncada et al., Biochemical Pharmacology. 38, 1709- 1715 (1989) und Moncada et al., Pharmacological Reviews, 43, 109-142 (1991)). Weiterhin wurde gezeigt, daß NO anti-thrombotische (Moncada et al., Journal of Cardiovascular Pharmacology 17, S25 (1991), Byrne et al., World Patent application WO9403421-A2 und Schonafinger et al., Deutsche Patentanmeldung DE42 23 800-A1), bronchorelaxierende (Persson et al., European Journal of Pharmacology. 249, R7-R8 (1993)), antiinflammatorische, mikrobiozidale (Alspaugh und Granger, Infection and Immunity 59, 2291-2296 (1991) und gastroprotektive (vergleiche Wallace et al., European Journal of Pharmacology, 257, 249-255 (1994)) Wirkungen in Tiermodellen besitzt. Es wurde weiterhin vorgeschlagen, daß Stickstoff(II)-oxid wirksam gegenüber dem Verlust von Knochen in in vitro-Modellen der Osteoporose (McIntyre et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88, 2936-2940 (1991)) und bei der Inhibierung der Angiogenese, des Tumorwachstums und der Metastasierung in in vivo-Tiermodellen (Pipili-Synetos et al., British Journal of Pharmaocology, 116, 1829-1834 (1995)) ist. In den US-Patenten 3 930 970, 3 298 941 und 3 215 713 wird ein neues photochemisches Verfahren zur Herstellung von Diolmononitraten aus Alkoholnitriten beschrieben. In den US-Patentschriften 3 639 434, 3 743 741 und 3 839 369 wird die Herstellung von Steroidnitratestern und ihre Verwendung als Zwischenprodukte beschrieben. In der deutschen Patentschrift 1643034 wird ein Verfahren zur Herstellung von Steroidnitratestern beschrieben. In den kanadischen Patenten 975755 und 969927 wird ein Verfahren zur Herstellung bzw. der Acidolyse von Nitratestern von 21-Akoholen der pregnanen Reihen beschrieben. In den britischen Patentschriften 1 082 573 und 1 082 574 wird ein Verfahren zur Herstellung von Steroid-11-nitratestern und ihre Verwendung als Zwischenprodukte beschrieben.

Diese Eigenschaften bewirken, daß Stickstoff(II)-oxid ein ideales Mittel zur Verstärkung der Wirkungen der Corticosteroide bei der Behandlung der zuvor erwähnten verschiedenen Krankheiten ist, sowohl durch Erhöhung ihrer biologischen Wirkungen wie auch durch Verringerung ihrer Nebenwirkungen. Die vorliegende Erfindung betrifft neue Nitritesterester von Steroiden, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Verwendung.

In der DE-A-22 22 941 werden Steroid-21-nitrite der Pregnanreihen, ihre Verwendung und ein Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben.

In Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, Bd. XVII, Nr. 6, Seiten 911 bis 919 (1980) wird ein neues Verfahren zur Markierung von 11β-Hydroxysteroiden beschrieben: die Synthese von 18-²H-Corticosteroiden.

In Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bd. 258, Nr. 2, Seiten 519 bis 525 (1991) wird über die vaskularen Stickstoff(II)-oxid-Erzeugungsaktivitäten von organischen Nitriten und organischen Nitraten berichtet.

In Biochemical Pharmacology, Bd. 47, Nr. 6, Seiten 1047 bis 1053 (1994) werden die direkte Demonstration der NO-Bildung in vivo aus organischen Nitriten und Nitraten und die Korrelation mit Wirkungen auf den Blutdruck und in-vitro-Wirkungen beschrieben.

Die vorliegende Erfindung betrifft Steroidnitritesterderivate der Formel (I)

und ihre pharmazeutisch annehmbaren Ester, worin

die gestrichelten Linien eine Einfach- oder Doppelbindung anzeigen;

R&sub1; ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Nitritester, (ONO), Nitratester (ONO&sub2;), Halogen, Sulfhydryl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Thioalkyl, C&sub2;-C&sub5;-Alkanoyloxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0;- Alkoxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylsilyloxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkinyl, alicyclischem C&sub3;- C&sub1;&sub0;-Kohlenwasserstoff und einer heterocyclischen C&sub2;-C&sub6;-Gruppe, in der 1 bis 3 Kohlenstoffatome durch Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ersetzt sind;

R&sub2; ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Nitritester (ONO), Nitratester (ONO&sub2;), und einer C&sub2;-C&sub5;-Alkanoyloxygruppe;

R&sub3; und R&sub4; unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkinyl, alicyclischem C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Kohlenwasserstoff und einer heterocyclischen C&sub2;-C&sub6;-Gruppe, in der 1 bis 3 Kohlenstoffatome durch Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ersetzt sind;

gegebenenfalls R&sub3; und R&sub4; eine alicyclische C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Kohlenwasserstoff oder eine heterocyclische C&sub2;-C&sub6;-Gruppe, in der 1 bis 3 Kohlenstoffatome durch Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ersetzt sind, bilden können;

P und Q unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl und C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkinyl; und

mit der Maßgabe, dass R&sub1; oder R&sub2; oder R&sub1; und R&sub2; Nitritester (ONO) sind und mit der weiteren Maßgabe, dass die Verbindung nicht Desonid-11β-nitrit-21-acetat oder Triamcinolonacetonid-11β-nitrit-21-acetat ist.

Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, die eine Verbindung der Formel I enthalten. Die Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen, die oben definiert wurden, besitzen als antiinflammatorische und immunosupressive Arzneimittel zur Behandlung rheumatischer Krankheiten, immunologischer Störungen, Hautstörungen, Entzündung, Transplantatabstoßung, Osteoporose, Krebs, Rhinitis und Asthma Nützlichkeit. Diese Verbindungen vereinigen die zuvor beschriebenen Wirkungen der Steroide und von NO in einem einzigen Molekül. Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können ihre Steroidaktivitäten direkt mit dem NO, während NO noch gebunden oder nachdem es freigesetzt wurde, entfalten, wobei die Verbindung zurück in ihr Muttersteroid überführt wird.

In der Fig. 1 ist die Wirkung der Titelverbindung von Beispiel 1 auf die Aortaringrelaxation dargestellt.

Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I):

worin

die gestrichelten Linien eine Einfach- oder Doppelbindung anzeigen,

R&sub1; ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Nitritester (ONO), Nitratester (ONO&sub2;), Halogen, einer Thioalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer heterocyclischen Gruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und 1 bis 2 Heteroatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkylsilyloxygruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und einer alicyclischen Kohlenwasserstoffgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen;

R&sub2; ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Nitritester (ONO), Nitratester (ONO&sub2;), und einer Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen;

R&sub3; und R&sub4; unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, alicyclischem Kohlenwasserstoff mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und heterocyclischem Kohlenwasserstoff mit bis 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und 1 bis 2 Heteratomen;

R&sub3; und R&sub4; gegebenenfalls eine alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine heterocyclische Gruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und 1 bis 2 Heteroatomen bilden können;

P und Q unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Fluor und einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; und

mit der Maßgabe, dass R&sub1; oder R&sub2; oder R&sub1; und R&sub2; Nitritester (ONO) sind und mit der weiteren Maßgabe, dass die Verbindung nicht Desonid-11β-nitrit-21-acetat oder Triamcinolonacetonid-11β-nitrit-21-acetat ist.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel I:

worin

die gestrichelten Linien eine Einfach- oder Doppelbindung anzeigen;

R&sub1; ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Nitritester (ONO), Nitratester (ONO&sub2;), Halogen, Sulfhydryl, einer Thioalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer heterocyclischen Gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 2 Heteratomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Alkylsilyloxygruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen;

R&sub2; ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Nitritester (ONO), Nitratester (ONO&sub2;), und einer Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen;

R&sub3; und R&sub4; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, und einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;

R&sub3; und R&sub4; gegebenenfalls eine alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine heterocyclische Gruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 2 Heteroatomen bilden können;

P und Q unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Fluor und einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; und

mit der Maßgabe, dass mindestens einer der beiden R&sub1; oder R&sub2; Nitritester (ONO) ist und mit der weiteren Maßgabe, dass die Verbindung nicht Desonid-11β-nitrit-21-acetat oder Triamcinolonacetonid-11β-nitrit-21-acetat ist.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel I:

worin

die gestrichelten Linien eine Einfach- oder Doppelbindung anzeigen;

R&sub1; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Nitritester (ONO), Nitratester (ONO&sub2;), und Chlor;

R&sub2; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Nitritester (ONO) und Nitratester (ONO&sub2;);

R&sub3; und R&sub4; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl und Propyl;

P und Q unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff Chlor, Fluor und Methyl; und

mit der Maßgabe, dass R&sub1; oder R&sub2; oder R&sub1; und R&sub2; Nitritester (ONO) bedeuten.

Wenngleich es für die Zubereitungen oder Verbindungen, wie sie oben definiert wurden, möglich ist, daß sie als Rohchemikalie verabreicht werden, ist es bevorzugt, sie als pharmazeutische Formulierung zu verabreichen. Gemäß einer weiteren Ausführungsform betritt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, die eine Zubereitung oder eine Verbindung wie oben definiert oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern dafür und gegebenenfalls ein oder mehrere andere therapeutische Bestandteile enthält. Der Träger bzw. die Träger müssen in dem Sinne "annehmbar" sein, daß sie mit den anderen Bestandteilen der Zubreitung kompatibel sind und für den Rezipienten dafür nicht schädlich sind.

Die Formulierungen umfassen solche, die für die orale, parenterale (einschließlich der subcutanen, intradermalen, intramuskulären, intravenösen und intraartikularen), der rektalen und topischen (einschließlich dermaler, bukkaler, sublingualer und intraokularer) Verabreichung geeignet sind, obgleich der am meisten geeignete Verabreichungsweg beispielsweise von dem Zustand und der Erkrankung des Rezipienten abhängen kann. Die Formulierungen können auf zweckdienliche Weise in Dosiseinheitsformen vorliegen, und sie können nach irgendeinem auf dem pharmazeutischen Gebiet gut bekannten Verfahren hergestellt werden. Alle Verfahren umfassen die Stufe der Assoziierung eines Präparates oder einer Verbindung, wie oben definiert, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon ("aktiver Bestandteil") mit dem Träger, der, aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen besteht. Im allgemeinen werden die Formulierungen durch einheitliche und innige Zusammenbringung des aktiven Bestandteils mit dem flüssigen Träger oder mit fein verteilten, festen Trägern oder beidem, und, sofern erforderlich, Formen des Produkts in die gewünschte Formulierung, hergestellt.

Die erfindungsgemäßen Formulierungen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, können als diskrete Einheiten, wie Kapseln, Cachets oder Tabletten, die je eine vorbestimmte Menge an aktivem Bestandteil enthalten, als Pulver oder als Granulat, als Lösung oder als Suspension in wäßriger Flüssigkeit oder nichtwäßriger Flüssigkeit oder als Öl in Wasser-Flüssigkeitsemulsion oder als Wasser in Öl-Flüssigkeitsemulsion vorliegen. Der aktive Bestandteil kann ebenfalls als Bolus, als Elektuarium oder als Paste vorliegen.

Eine Tablette kann durch Pressen oder Formen, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Hilfsbestandteilen, hergestellt werden. Gepresste Tabletten können hergestellt werden, indem der aktive Bestandteil in frei fließender Form als Pulver oder Granulat, gegebenenfalls vermischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünnungsmittel, Gleitmittel, oberflächenaktivem Mittel oder Dispersionsmittel, in einer geeigneten Vorrichtung gepreßt wird. Geformte Tabletten können hergestellt werden, indem ein Gemisch aus der gepulverten Verbindung, befeuchtet mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel, in einer geeigneten Vorrichtung geformt wird. Die Tabletten können gegebenenfalls beschichtet oder angekerbt werden, und sie können so formuliert werden, daß sie eine langsame oder kontrollierte Freisetzung des aktiven Bestandteils darin ermöglichen.

Formulierungen für die parenterale Verabreichung umfassen wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, bakteriostatische Mittel und gelöste Bestandteile, die bewirken, daß die Zubereitung isotonisch mit dem Blut des erwarteten Rezipienten wird, enthalten; wäßrige und nichtwäßrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdickungsmittel enthalten können. Die Formulierungen können in Einheitsdosis- oder Mehrfachdosisbehältern, beispielsweise in versiegelten Ampullen und in Phiolen, vorliegen, und sie können in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, wobei nur die Zugabe von einem sterilen flüssigen Träger, beispielsweise Salzlösung, Wasser für Injektion, unmittelbar vor der Verwendung erforderlich ist. Extemporäre Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten der zuvor erwähnten Art hergestellt werden.

Formulierungen für die rektale Verabreichung können als Suppositorien mit üblichen Trägern, wie Kakaobutter oder Polyethylenglykol, vorliegen.

Formulierungen für die topische Anwendung im Mund, beispielsweise bukkal oder sublingual, umfassen Lutschbonbons, die den aktiven Bestandteil in einem mit Aromastoffen versehenen Grundstoff, wie Saccharose und Akazien- oder Traganthgummi, enthalten, und Pastillen, die den aktiven Bestandteil in einem Grundstoff, wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Akaziengummi, enthalten.

Formulierungen für die Verabreichung durch Inhalation können als Arzneimittel in Aerosolform hergestellt werden, wie sie in den U.S.-Patenten 5 458 135 und 5 447 150 beschrieben werden.

Bevorzugte Einheitsdosisformulierungen sind solche, die eine wirksame Dosis, wie zuvor angegeben, oder eine geeignete Fraktion davon an aktivem Bestandteil enthalten.

Zusätzlich zu den besonders erwähnten Bestandteilen können die erfindungsgemäßen Formulierungen andere Mittel, die auf diesem Gebiet üblich sind, im Hinblick auf die fraglichen Zubereitungen enthalten, beispielsweise umfassen solche, die für orale Verabreichung geeignet sind, Geschmacksmittel.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder über Inhalation oder Injektion in einer Dosis von 0,01 bis 500 mg/kg pro Tag verabreicht werden. Der Dosisbereich für erwachsene Menschen liegt im allgemeinen von 0,1 mg bis 1 g pro Tag. Tabletten oder andere Formen der Präsentation, die diskrete Einheiten ergeben, können zweckdienlich eine Menge der erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, die in solcher Dosis wirksam ist oder in einer mehrfachen davon, beispielsweise Einheiten, die 0,05 bis 250 mg, üblicherweise um 0,1 mg bis 100 mg, enthalten.

Die Verbindungen der Formel (I) werden bevorzugt oral oder als Medikament in Aerosol-Form verabreicht. Die genaue Menge der Verbindung, die einem Patienten verabreicht wird, hängt von der Verantwortlichkeit des betreffenden Arztes ab. Jedoch wird die verwendete Dosis von einer Reihe von Faktoren, einschließlich dem Alter und Geschlecht des Patienten, der genauen zu behandelnden Krankheit und ihrer Schwere abhängen. Deswegen wird der Verabreichungsweg abhängig von dem Zustand und seiner Schwere variieren.

Der Ausdruck "Niedrigalkyl", wie er hier alleine oder in Kombination verwendet wird, bedeutet eine acyclische Alkylgruppe, die 1 bis 10, bevorzugt 1 bis 8, Kohlenstoffatome, und bevorzugter 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isoamyl, Hexyl, Octyl und ähnliche.

Der Ausdruck "Niedrigalkenyl" bezieht sich auf eine ungesättigte acyclische Kohlenwasserstoffgruppe, wobei sie mindestens eine Doppelbindung enthält. Solche Gruppen enthalten 2 bis 10, bevorzugt 2 bis 8, und bevorzugter 2 bis 6 Kohlenstoffatome. Beispiele geeigneter Alkenylgruppen umfassen Propylenyl, Buten-1-yl, Isobutenyl, Penten-1-yl, 2-2-Methylbuten-1-yl, 3-Methylbuten-1-yl, Hexen-1-yl, Hepten-1-yl und Octen-1-yl und ähnliche.

Der Ausdruck "Niedrigalkinyl" bedeutet eine ungesättigte acyclische Kohlenwasserstoffgruppe, insoweit sie eine oder mehrere Dreifachbindungen enthält, die Gruppen, die 2 bis 10 Kohlenstoffatome, bevorzugt 2 bis 8 Kohlenstoffatome, und bevorzugter 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele geeigneter Alkinylgruppen umfassen Ethinyl-, Propinyl-, Butin-1-yl-, Butin-2-yl-, Pentin-1-yl-, Pentin-2-yl-, 3-Methylbutin-1-yl-, Hexin-1-yl-, Hexin-2-yl-, Hexin-3- yl-, 3,3-Dimethylbutin-1-yl-Gruppen und ähnliche.

Der Ausdruck "alicyclischer Kohlenwasserstoff" bedeutet eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe in einem Ring mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, und bevorzugt 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele geeigneter alicyclischer Gruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclopropylenyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 2-Cyclohexen-1-ylenyl, Cyclohexenyl und ähnliche.

Der Ausdruck "Acyloxy" bedeutet Alkanoyloxygruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen. Geeignete Beispiele umfassen Acetyloxy, Propanoyloxy, Butanoyloxy, Benzoyloxy und ähnliche.

Der Ausdruck "heterocyclisch" bedeutet eine gesättigte oder ungesättigte cyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis 6, bevorzugt etwa 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sind. Die "heterocyclische Gruppe" kann an eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe kondensiert sein. Geeignete Beispiele umfassen Pyrrolyl, Pyridinyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Indolyl, Thiophenyl, Furanyl, Tetrazolyl, 2-Pyrrolinyl, 3-Pyrrolinyl, Pyrrolindinyl, 1,3-Dioxolanyl, 2-Imidazonlinyl, Imidazolidinyl, 2-Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, Piperidinyl, 1,4-Dioxanyl, Morpholinyl, 1,4-Dithianyl, Thiomorpholinyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,3,5-Trithianyl, Benzo(b)thiophenyl, Benzimidazolyl, Chinolinyl und ähnliche.

Der Ausdruck "Niedrigalkoxy" allein oder in Kombination bedeutet eine Alkylethergruppe, worin der Ausdruck Alkyl wie oben definiert ist und am meisten bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele geeigneter Alkylethergruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, n- Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Iso-Butoxy, sek.-Butoxy, tert.-Butoxy und ähnliche.

Der Ausdruck "Niedrigthioalkyl" bedeutet das gleiche wie Alkoxy, ausgenommen, daß Schwefel Sauerstoff ersetzt.

Der Ausdruck "Alkylsilyloxy" bedeutet Alkylsilylethergruppen, wobei der Ausdruck Alkyl wie oben definiert ist, und am meisten bevorzugt 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele von geeigneten Alkylsilylethergruppen umfassen Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl und ähnliche.

Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Jod.

Der Ausdruck "Halogenalkyl" bedeutet ein Niedrigalkyl, wie oben definiert, mit 1 bis S. bevorzugt 1 bis 3 Halogenen, gebunden an die Niedrigalkylgruppe.

Der Ausdruck "Behandlung"eines Patienten, wie er hier verwendet wird, soll die Prophylaxe umfassen.

Ausgangsmaterialien, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, sind im Handel erhältlich, wie von Aldrich, Fluka und Sigma Chemical Company.

Im folgenden werden drei allgemeine Syntheseschemata für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen angegeben:

SCHEMA I

R = H, NO oder NO&sub2;

SCHEMA II

R = H, NO oder NO&sub2;

SCHEMA III

R = H, NO oder NO&sub2;

Für den Fachmann ist es offensichtlich, die Ausgangsmaterialien und die Verfahrensbedingungen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu modifizieren.

Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.

BEISPIEL 1

Eine Lösung aus Budesonid (0,11 g, 0,26 mmol) in Essigsäure (5 ml) wird auf 55ºC erwärmt und mit festem Natriumnitritester (0,072 g, 1 mmol) während 30 Sekunden behandelt. Das Produkt wird durch Zugabe von Eiswasser (25 ml) präzipitiert und filtriert. Der Feststoff wird mit Wasser gewaschen und über P&sub2;O&sub5; im Vakuum getrocknet, wobei ein farbloses festes Material erhalten wird. FAB-MS: (M + Li)&spplus; = 466; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,91 (s, 3H, CH&sub3;(C-18)), 1,45 (s, 3H, CH&sub3;(C-19)), 4,5 (m, 2H, CO-CH&sub2;-O), 5,2 (m, 1H, CH(C-22)), 6,06 (s, 1H, CH(C-4)), 6,2 (s, 1H, CH(C-11)), 6,3 (d, 1H, CH(C-2)), 6,83 (d, 1H, CH(C-1)).

BEISPIEL 2

A. Herstellung von Budesonid-21-nitratester: rauchende Salpetersäure (0,5 ml, d = 1,49) und Essigsäureanhydrid (2 ml) werden bei -10ºC vermischt. Zu dieser Lösung wird eine vorgekühlte Suspension von 16a,17-Butylidendioxyprednisolon (1 g, 2,3 mmol) in Chloroform (10 ml) tropfenweise unter Rühren gegeben. Das Fortschreiten der Reaktion wird durch TLC und HPLC verfolgt. Das Gemisch wird eine weitere Stunde in einem Eisbad gerührt und in Eiswasser (50 ml) gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat über Nacht wird das Gemisch abfiltriert, und das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an einer Waters uBondapak-Säule (1,9 cm · 15 cm) unter Verwendung eines linearen Gradienten von 25 bis 75% Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure gereinigt. Die gewünschten Fraktionen werden gesammelt und lyophilisiert, wobei 800 mg farbloses Material erhalten werden. FAB-MS (M + Li)&spplus; = 482,5; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,45 (s, 3H, CH&sub3;(C-19)), 4,51 bis 4,57 (m, 1H, CH(C- 11)), 4,62 (t, 1H, CH(C-21)), 4,86 (d, 1H; CH(C-16)), 5,13 (t, 1H, CH(C-21)), 5,18 (m, 1H, CH(C-22)), 6,04 (s, 1H, CH(C-4)), 6,38 (d, 1H, CH(C-2)), 7,24 (d, 1H, CH(C-1)).

B. Eine Lösung aus Budesonid-21-nitriatester (0,01 g, 0,02 mmol) in Essigsäure (1 ml) wird auf 55ºC erhitzt und mit festem Natriumnitritester (0,007 g, 0,1 mmol) während 30 Sekunden behandelt. Das Produkt wird durch Zugabe von Eiswasser (5 ml) präzipitiert und filtriert. Der Feststoff wird mit Wasser gewaschen und über P&sub2;O&sub5; im Vakuum getrocknet, wobei ein farbloses festes Material erhalten wird. FAB-MS: (M + Li)&spplus; = 511. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,95 (s, 3H; CH&sub3;(C-25)), 1,2 (s, 3H, CH&sub3;(C-18)), 1,6 (s, 3H, CH&sub3;(C-19)), 4,63 (t, 1H, CH(C-21)), 4,83 (d, 1H; CH(C-16)), 5,09 (t, 1H, CH(C-21)); 5,16 (t, 1H, CH(C-22)), 6,2 (m, 1H, CH(C-11)), 6,09 (s, 1H, CH(C-4)); 6,35 (d, 1H, CH(C-2)), 6,88 (d, 1H, CH(C-1)).

BEISPIEL 3

Budesonid-11-nitritester (0,23 g, 0,5 mmol) in Chloroform/Pyridin (10 ml, 1 : 1) wird mit Essigsäureanhydrid unter Rühren bei Raumtemperatur behandelt. Die Reaktion wird durch HPLIC verfolgt und bis zur Vollendung weitergeführt. Das Rohprodukt wird durch Umkehrphasen- HPLC gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

BEISPIEL 4

Die Titelverbindung wird aus Desonid und Natriumnitritester in Essigsäure gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.

BEISPIEL 5

A. Herstellung des Desonid-21-nitratester: Die Verbindung wird aus 16a,17a- Isopropylidendioxyprednisolon (1 g, 2,4 mmol) auf gleiche Weise wie in Beispiel 2 beschrieben, hergestellt. FAB-MS: (M + Li)&spplus; = 468,3; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,94 (s, 3H, CH&sub3;(C-18), 1,44 (s, 3H, CH&sub3;(C-19)), 4,53 bis 4,55 (m, 1H, CH(C-11)), 5,00 (d, 1H, CH(C-16)), 5,03 (d, 1H, CH(C-21)), 5,37 (d, 1H, Ch(C-21)), 6,04 (s, 1H, CH(C-4)), 6,30 (d, 1H, CH(C-2)), 7,24 (d, 1H, CH(C-1)).

B. Desonid-21-nitratester aus der obigen Herstellung wird mit Natriumnitritester in Essigsäure gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 umgesetzt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

BEISPIEL 6

Das Produkt von Beispiel 4 wird mit Essigsäureanhydrid in Pyridin/Chloroform gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 behandelt, wodurch das Titelprodukt erhalten wird.

BEISPIEL 7

Fluocinolon wird mit Natriumnitritester/Essigsäure gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 umgesetzt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

BEISPIEL 8

A. Herstellung von Fluocinolon-21-nitratester: Die Verbindung wird aus 6a,9a-Difluor- 16a-hydroxyprednisolon-16,17-acetonid (1 g, 2,2 mmol) auf gleiche Weise wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt. FAB-MS: (M + Li)&spplus; = 504,2; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,93 (s, 3H, CH&sub3;(C-18)), 1,54 (s, 3H, CH&sub3;(C-19)), 4,42 bis 4,48 (m, 1H, CH(C-11)), 5,03 (d, 1H, CH(C-16)), 5,05 (d, 1H, CH(C-21)), 5,37 (d, 1H, CH(C-21)), 6,39 (d, 1H, CH(C-2)), 6,44 (s, 1H, CH(C-4)), 7,14 (d, 1H, CH(C-1)).

B. Fluocinolon-21-nitratester aus dem obigen Herstellungsverfahren wird mit Natriumnitritester in Essigsäure gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 unter Bildung der Titelverbindung umgesetzt.

BEISPIEL 9

Das Produkt von Beispiel 7 wird mit Essigsäureanhydrid in Pyridin/Chloroform gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 behandelt, wobei das Titelprodukt erhalten wird.

BEISPIEL 10

Halcinonid wird mit Natriumnitritester/Essigsäure gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 umgesetzt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

BEISPIEL 11

Flunisolid wird mit Natriumnitritester/Essigsäure gemäß dem Verfahren von Beispiel I umgesetzt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

BEISPIEL 12

A. Herstellung von Flunisolid-21-nitratester: Die Verbindung wird aus 6a-Fluor-16a,17- isopropylidendioxyprednisolin (1 g, 2,3 mmol) auf gleiche Weise wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt. FAB-MS: (M + Li)&spplus; = 486,3; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,94 (s, 3H, CH&sub3;(C-18)), 1,44 (d, 3H, CH&sub3;(C-19)), 4,53 bis 4,57 (m, 1H, CH(C-11)), 5,01 (d, 1H; CH(C-16)), 5,04 (d, 1H, CH(C-21)), 5,36 (d, 1H, CH(C-21)), 6,34 (s, 1H, CH(C-4)), 7,17 (d, 1H, CH(C-2)), 7,26 (s, 1H, CH(C-1)).

B. Fluonisol-21-nitratester aus dem obigen Herstellungsverfahren wird mit Natriumnitritester/Essigsäure gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 umgesetzt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

BEISPIEL 13

Das Produkt von Beispiel 11 wird mit Essigsäureanhydrid in Pyridin/Chloroform gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 umgesetzt, wobei das Titelprodukt erhalten wird.

BEISPIEL 14

Triamcinolonacetonid wird mit Natriumnitritester/Essigsäure gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 umgesetzt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

BEISPIEL 15

A. Herstellung von Triamcinolonacetonid-21-nitratester: Die Verbindung wird aus 9a- Fiuor-16a,17-isopropylidendioxyprednisolon auf gleiche Weise wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt.

B. Triamcinolonacetonid-21-nitratester aus dem obigen Herstellungsverfahren wird mit Natriumnitritester/Essigsäure gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 umgesetzt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

BEISPIEL 16

Das Produkt von Beispiel 14 wird mit Essigsäureanhydrid in Pyridin/Chloroform gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 behandelt, wobei das Titelprodukt erhalten wird.

BEISPIEL 17

Flurandrenolid wird mit Natriumnitritester/Essigsäure gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 umgesetzt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

BEISPIEL 18

A. Herstellung von Flurandrenolid-21-nitratester: Die Verbindung wird aus 9a-Fluor- 16a,17-isopropylidendioxyprednisolon auf gleiche Weise wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt:

B. Flurandrenolid-21-nitratester aus dem obigen Herstellungsverfahren wird mit Natriumnitritester/Essigsäure gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 umgesetzt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

BEISPIEL 19

Das Produkt von Beispiel 17 wird mit Essigsäureanhydrid in Pyridin/Chloroform gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 behandelt, wobei das Titelprodukt erhalten wird.

BEISPIEL 20

Flucloronid wird mit Natriumnitritester/Essigsäure gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 umgesetzt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

BEISPIEL 21

9a-Fluor-16,17-cyclopentylidenbis(oxy)-11,21-dihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion wird mit Natriumnitritester/Essigsäure gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 umgesetzt, wobei die Titelverbindung gebildet wird.

BEISPIEL 22

A. Herstellung von 9a-Fluor-16,17-cyclopentylidenbis(oxy)-11-hydroxypregna-1,4-dien- 3,20-dion-21-nitratester: Die Verbindung wird aus 9a-Fluor-16,17-cyclopentylidenbis(oxy)- 11,21-dihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion auf gleiche Weise wie für Beispiel 2 beschrieben hergestellt.

B. 9a-Fluor-16,17-cyclopentylidenbis(oxy)-11-hydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-21-nitratester aus dem obigen Herstellungsverfahren wird mit Natriumnitritester/Essigsäure gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 umgesetzt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

BEISPIEL 23

Amcinonid wird mit Natriumnitritester/Essigsäure gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 umgesetzt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

Biologische Werte

Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) Stickstoff(II)-oxid-Donoren sind, wobei ihre Steroidaktivitäten erhalten bleiben, und dass sie nützliche pharmakologische Eigenschaften wie in Beispiel 1 bei dem in-vitro-Relaxations- Aktivitätstest für die glatten Muskeln erläutert besitzen. Die Testverbindung und die Grundsteroidverbindung wurden auf ihre Fähigkeit, die glatten Muskeln zu relaxieren, geprüft. Es wurden als Bioassay zur Messung der Relaxationsaktivität der Rattenaortaring-Assay verwendet.

Die Ringe wurden mit Phenylephrin (0,3 uM) präkontrahiert, und danach wurden die Verbindungen zu dem Gewebebad in Anwesenheit von Cystein (Cys) und NG-L- Nitroargininmethylester (L-NAME) gegeben:

Relaxations-Aktivitäts-Assay für die glatten Muskeln in vitro in Anwesenheit von Cys und L- NAME: Verbindung Relaxation, EC&sub5;&sub0; [uM]

Budesonid 100

Beispiel 2A 5

Beispiel 1 0,02

Diese Werte zeigen, dass diese Verbindungen eine Relaxationsaktivität für die glatten Muskeln besitzen, während die Vergleichsverbindung Budesonid keinerlei Wirkung zeigte.


Anspruch[de]

1. Verbindung der Formel:

und ihre pharmazeutisch annehmbaren Ester, worin

die gestrichelten Linien eine Einfach- oder Doppelbindung anzeigen;

R&sub1; ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Nitritester (ONO), Nitratester (ONO&sub2;), Halogen, Sulfhydryl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Thioalkyl, C&sub2;-C&sub5;-Alkanoyloxy, C&sub1;- C&sub1;&sub0;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylsilyloxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub2;-C&sub1;&sub0;- Alkenyl, C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkinyl, alicyclischem C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Kohlenwasserstoff und einer heterocyclischen C&sub2;-C&sub6;-Gruppe, in der 1 bis 3 Kohlenstoffatome durch Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ersetzt sind;

R&sub2; ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Nitritester (ONO), Nitratester (ONO&sub2;), und einer C&sub2;-C&sub5;-Alkanoyloxygruppe;

R&sub3; und R&sub4; unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl, C&sub2;- C&sub1;&sub0;-Alkinyl, alicyclischem C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Kohlenwasserstoff und einer heterocyclischen C&sub2;-C&sub6;-Gruppe, in der 1 bis 3 Kohlenstoffatome durch Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ersetzt sind;

gegebenenfalls R&sub3; und R&sub4; eine alicyclische C&sub3;-C&sub1;&sub0;- Kohlenwasserstoff- oder eine heterocyclische C&sub2;-C&sub6;-Gruppe, worin 1 bis 3 Kohlenstoffatome durch Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ersetzt sind, bilden können;

P und Q unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub2;-C&sub1;&sub0;- Alkenyl und C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkinyl; und

mit der Maßgabe, dass R&sub1; oder R&sub2; oder R&sub1; und R&sub2; Nitritester (ONO) bedeuten und mit der weiteren Maßgabe, dass die Verbindung nicht Desonid-11β-nitrit-21-acetat oder Triamcinolonacetonid-11β-nitrit-21-acetat ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel:

worin

die gestrichelten Linien eine Einfach- oder Doppelbindung anzeigen;

R&sub1; ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Nitritester (ONO), Nitratester (ONO&sub2;), Halogen, einer Thioalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer heterocyclischen Gruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und 1 bis 2 Heteroatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkylsilyloxygruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und einer alicyclischen Kohlenwasserstoffgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen;

R&sub2; ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Nitritester (ONO), Nitratester (ONO&sub2;), und einer Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen;

R&sub3; und R&sub4; unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, alicyclischem Kohlenwasserstoff mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und heterocyclischem Kohlenwasserstoff mit bis 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und 1 bis 2 Heteratomen;

R&sub3; und R&sub4; gegebenenfalls eine alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine heterocyclische Gruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und 1 bis 2 Heteroatomen bilden können;

P und Q unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Fluor und einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; und

mit der Maßgabe, dass R&sub1; oder R&sub2; oder R&sub1; und R&sub2; Nitritester (ONO) sind und mit der weiteren Maßgabe, dass die Verbindung nicht Desonid-11β-nitrit-21-acetat oder Triamcinolonacetonid-11β-nitrit-21-acetat ist.

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin

die gestrichelten Linien eine Einfach- oder Doppelbindung anzeigen;

R&sub1; ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Nitritester (ONO), Nitratester (ONO&sub2;), Halogen, Sulfhydryl, einer Thioalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer heterocyclischen Gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 2 Heteratomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Alkylsilyloxygruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen;

R&sub2; ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Nitritester (ONO), Nitratester (ONO&sub2;), und einer Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen;

R&sub3; und R&sub4; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, und einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;

R&sub3; und R&sub4; gegebenenfalls eine alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine heterocyclische Gruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 2 Heteroatomen bilden können;

P und Q unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Fluor und einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; und

mit der Maßgabe, dass mindestens einer der beiden R&sub1; oder R&sub2; Nitritester (ONO) ist und mit der weiteren Maßgabe, dass die Verbindung nicht Desonid-11β-nitrit-21-acetat oder Triamcinolonacetonid-11β-nitrit-21-acetat ist.

4. Verbindung nach Anspruch 2, worin:

die gestrichelten Linien eine Einfach- oder Doppelbindung anzeigen;

R&sub1; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Nitritester (ONO), Nitratester (ONO&sub2;) und Chlor;

R&sub2; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Nitritester (ONO) und Nitratester (ONO&sub2;);

R&sub3; und R&sub4; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl und Propyl;

P und Q unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Fluor und Methyl; und

mit der Maßgabe, dass R&sub1; oder R&sub2; oder R&sub1; und R&sub2; Nitritester (ONO) bedeuten.

5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus

Pregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-[butylidenbis(oxy)]-21- hydroxy-11-(nitrooxy)-(11β,16α)

Pregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-[butylidenbis(oxy)]-21- hydroxy-11-(nitrooxy)-(11β,16α)-21-nitrat

Pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-(acetyloxy)-16, 17-[butylidenbis(oxy)]-11-(nitrooxy)-(11β,16α)

Pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-hydroxy-16,17-[(1-methylethyliden)bis(oxy)]-11-(nitrooxy)-(11β,16α)

Pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-hydroxy-16,17-[(1-methylethyliden)bis(oxy)]-11-(nitrooxy)-(11β,16α)-21-nitrat

Pregna-1,4-dien-3,20-dion-6,9-difluor-21-hydroxy-16,17- [(1-methylethyliden)bis(oxy)]-11-(nitrooxy)-(6α,11β,16α)

Pregna-1,4-dien-3,20-dion-6,9-difluor-21-hydroxy-16,17- [(1-methylethyliden)bis(oxy)]-11-(nitrooxy)-(6α,11β,16α)- 21-nitrat

Pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-(acetyloxy)-6,9-difluor- 16,17-[(1-methylethyliden)bis(oxy)]-11-(nitrooxy)- (6α,11β,16α)

Pregna-4-en-3,20-dion-21-chlor-9-fluor-16,17-[(1-methylethyliden)bis(oxy)]-11-(nitrooxy)-(11β,16α)

Pregna-1,4-dien-3,20-dion-6-fluor-21-hydroxy-16,17-[(1- methylethyliden)bis(oxy)]-11-(nitrooxy)-(6α,11β,16α)

Pregna-1,4-dien-3,20-dion-6-fluor-21-hydroxy-16,17-[(1- methylethyliden)bis(oxy)]-11-(nitrooxy)-(6α,11β,16α)-21- nitrat

Pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-(acetyloxy)-6-fluor-16,17- [(1-methylethyliden)bis(oxy)]-11-(nitrooxy)-(6α,11β,16α)

Pregna-1,4-dien-3,20-dion-9-fluor-16,17-[(1-methylethyliden)bis(oxy)]-11-(nitrooxy)-(11β,16α)

Pregna-1,4-dien-3,20-dion-9-fluor-21-hydroxy-16,17-[(1- methylethyliden)bis(oxy)]-11-(nitrooxy)-(11β,16α)-21-nitrat

Pregna-1,4-dien-3,20-dion-6-fluor-21-hydroxy-16,17-[(1- methylethyliden)bis(oxy)]-11-(nitrooxy)-(6α,11β,16α)

Pregna-4-en-3,20-dion-6-fluor-21-hydroxy-16,17-[(1-methylethyliden)bis(oxy)]-11-(nitrooxy)-(6α,11β,16α)-21-nitrat

Pregna-4-en-3,20-dion-21-(acetyloxy)-6-fluor-16,17-[(1- methylethyliden)bis(oxy)]-11-(nitrooxy)-(6α,11β,16α)

Pregna-1,4-dien-3,20-dion-9,11-dichlor-6-fluor-16,17-[(1- methylethyliden)bis(oxy)]-21-(nitrooxy)-(6α,11β,16α)

Pregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-[cyclopentylbis(oxy)]-9- fluor-21-hydroxy-11-(nitrooxy)-(11β,16α)

Pregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-[cyclopentylbis(oxy)]-9- fluor-21-hydroxy-11-(nitrooxy)-(11β,16α)-21-nitrat

Pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-(acetyloxy)-16,17-[cyclopentylbis(oxy)]-11-(nitrooxy)-9-fluor-(11β,16α).

6. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4 oder 5, und zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.

7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4 oder 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Patienten mit Entzündung.

8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei der Patient ebenfalls unerwünschte Kontraktionen der glatten Muskeln zeigt.







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