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Dokumentenidentifikation DE69610622T2 31.05.2001
EP-Veröffentlichungsnummer 0824916
Titel EIN ORGANISCHES AMINENTHALTENDE PRANOPROFEN-AUGENTROPFEN
Anmelder Santen Pharmaceutical Co., Ltd, Osaka, JP
Erfinder MIYAGI, Shogo, Higashinada-ku, Hyogo 658, JP;
HORIBE, Yoshihide, Higashiosaka-shi, Osaka 597, JP
Vertreter derzeit kein Vertreter bestellt
DE-Aktenzeichen 69610622
Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 16.04.1996
EP-Aktenzeichen 969093780
WO-Anmeldetag 16.04.1996
PCT-Aktenzeichen JP9601035
WO-Veröffentlichungsnummer 9632941
WO-Veröffentlichungsdatum 24.10.1996
EP-Offenlegungsdatum 25.02.1998
EP date of grant 11.10.2000
Veröffentlichungstag im Patentblatt 31.05.2001
IPC-Hauptklasse A61K 31/436
IPC-Nebenklasse A61K 9/08   A61K 47/18   

Beschreibung[de]

Die Erfindung bezieht sich auf eine ophthalmische Pranoprofen-Lösung, die ein organisches Amin enthält, welches zwischen Tromethamin und 4-(2- Hydroxyethyl)-1-(2-sulfoethyl) piperazin ausgewählt ist, wobei die ophthalmische Lösung dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Veränderung in ihrer Zusammensetzung nicht auftritt, die Stabilität exzellent sehr gut und die Reizung gering ist.

Pranoprofen ist ein saures, nicht-steroidales, entzündungshemmendes Arzneimittel, welches ein Propionsäure-Derivat ist, wobei Pranoprofen zur Anwendung bei Entzündungskrankheiten auf dem ophthalmischen Gebiet, wie die Keratoconjunktivitis, im extraokkularen Bereich und im Anteriorsegment des Auges nützlich ist. Dies wurde in Form einer ophthalmischen Lösung in die Praxis umgesetzt. Pranoprofen stellt eine Reizung für die Augen dar und es gab somit eine Vielzahl von Versuchen, diese Reizung zu unterdrücken, um ophthalmische Lösungen herzustellen. Es wurden beispielsweise Verfahren hinsichtlich der Zugabe von Borsäure (offengelegte japanische Patentpublikation Nr. 60-184013), der Zugabe von Carbonat (offengelegte japanische Patentpublikation Nr. 5-186349) sowie hinsichtlich der Zugabe von Acetationen (offengelegte japanische Patentpublikation Nr. 7- 17863) vorgeschlagen.

Andererseits wurden auch Versuche hinsichtlich der Herstellung von ophthalmischen Lösungen und von intraokkularen Spüllösungen, die ein organisches Amin enthalten, durchgeführt. Im Falle einer ophthalmischen Lösung, die Sulfonamidpräparate enthielt, wurde beispielsweise ein Verfahren offenbart, welches es ermöglicht, die Sulfonamidpräparate löslich zu machen und die konservierenden Eigenschaften von ophthalmischen Lösungen, die ein Sulfonamidpräparat enthalten, durch die Zugabe von Alkanolamin zu verstärken, wie Monoethanolamin, Diethanolamin oder Triethanolamin (japanische Patentpublikation Nr. 1-29170, offengelegte japanische Patentpublikation Nr. 59-89616 und offengelegte japanische Patentpublikation Nr. 61-12617). Ferner wurden ophthalmische Natrium- Diclo-Fenac-Lösungen offenbart, die Tromethamin oder ein Homologes davon, welches 10 oder weniger Kohlenstoffatome besitzt, als Konservierungsmittel und ein Stabilisierungsmittel enthalten (offengelegte japanische Patentpublikation Nr. 62-242617, offengelegte japanische Patentpublikation Nr. 62-242618). Ferner wurden intraokkulare Spüllösungen offenbart, die Chondroitinsulfat enthalten, wobei 4-(2-Hydroxyethyl)-1-(2-sulfoethyl) piperazin (im folgenden als "HEPES" bezeichnet) formuliert ist (PCT WO 87/00753 und U. S. P. 4725586).

Es gab jedoch bisher keine Berichte hinsichtlich der Herstellung von ophthalmischen Lösungen, die Pranoprofen als Wirkstoff enthalten, und in denen ein organisches Amin formuliert ist.

Es ist eine interessante Aufgabe, eine ophthalmische Lösung, die Pranoprofen als einen Wirkstoff enthalten, aufzufinden, welche eine ausgezeichnete Stabilität und eine geringe Reizung für die Augen aufweisen.

Eine Aufgabe nach der Erfindung besteht in der Bereitstellung von ophthalmischen Lösungen, die als Wirkstoff Pranoprofen enthalten, und die keine Veränderung in der Zusammensetzung aufweisen, eine ausgezeichnete Stabilität und eine geringere Reizung für die Augen besitzen.

Um solche ophthalmische Pranoprofen-Lösungen mit einer ausgezeichneten Stabilität und einer geringen Reizung für die Augen zu finden, haben die Erfinder intensive Studien durchgeführt. Im Ergebnis haben die Erfinder gefunden, dass ophthalmische Lösungen, die keine Veränderung in ihrer Zusammensetzung aufweisen und die über eine ausgezeichnete Stabilität und eine geringe Reizung für die Augen verfügen, durch die Zugabe eines organischen Amins, wie Promethamin oder HEPES hergestellt werden können.

Die Erfindung bezieht sich auf eine ophthalmische Lösung, die als Wirkstoff Pranoprofen und ein organisches Amin enthält, welches Tromethamin oder 4-(2-Hydroxyethyl)-1-(2-Sulfoethyl)piperazin ist.

Die Konzentration des zu verwendenden organischen Amins kann in geeigneter Weise ausgewählt werden und kann im Falle von Tromethamin und HEPES 0,1 bis 5%, unter anderem 0,5 bis 2,5% betragen, wobei 2,0% besonders bevorzugt ist.

Die Konzentration an Pranoprofen, welches in der zu verwendenden ophthalmischen Lösung der Wirkstoff ist, kann in Abhängigkeit von den Symptomen in geeigneter Weise ausgewählt werden, wobei 0,01 bis 0,5%, insbesondere 0,1% bevorzugt ist.

Falls notwendig, werden zusätzlich Konservierungsmittel in die ophthalmische Lösung formuliert. Konservierungsmittel, die oftmals bei ophthalmischen Lösungen verwendet werden, können auch hier benutzt werden, wobei insbesondere Benzalkoniumchlorid bevorzugt ist. Die zu verwendende Konzentration beträgt vorzugsweise 0,002 bis 0,01%, mehr bevorzugt ist 0,005%.

Der pH der vorliegenden ophthalmischen Lösung kann in einem Bereich vorliegen, der für ophthalmische Zubereitungen akzeptabel ist, wobei ein Bereich von 6,5 bis 8,5 bevorzugt und ein Bereich von 7,6 bis 8,0 besonders bevorzugt hinsichtlich der Augenreizeigenschaften ist.

Die Konzentration von jedem Bestandteil nach der vorliegenden Erfindung wird hier ausgedrückt als Gewichtsprozent (w/v).

Pranoprofen ist für Entzündungskrankheiten auf dem ophthalmischen Gebiet, wie Keratoconjunktivitis, auf einem extraokkularen Bereich und einem Anteriorsegment des Auges nützlich. Pranoprofen wurde in Form einer ophthalmischen Lösung praktisch angewendet. Pranoprofen verursacht einen Augenschmerz aufgrund der Reizung der Augen. Um diese Reizung zu unterdrücken, wurden verschiedene Versuche unternommen (offengelegte japanische Patentpublikation Nr. 60-184013, offengelegte japanische Patentpublikation Nr. 5-186349, offengelegte japanische Patentpublikation Nr. 7-17863). Es gibt ferner eine Anforderung hinsichtlich der Entwicklung von ophthalmischen Lösungen, die über geringere Reizeigenschaften verfügen.

Andererseits wurden ophthalmische, Sulfonamidpräparate enthaltende Lösungen, die ein organisches Amin enthalten (japanische Patentpublikation Nr. 1-29170, offengelegte japanische Patentpublikation Nr. 59-89616, offengelegte japanische Patentpublikation Nr. 61-12617), ophthalmische, Natrium-Diclo-Fenac-Lösungen (offengelegte japanische Patentpublikation Nr. 62-242617, offengelegte japanische Patentpublikation Nr. 62-242618) sowie intraokkulare Spüllösungen, die Chondroitinsulfat enthalten (PCT WO 87/00753, U. S. P. 4725586), offenbart. Es gibt jedoch keinen Bericht über ophthalmische Pranoprofen-Lösungen, die ein organisches Amin enthalten.

Um ophthalmische Pranoprofen-Lösungen zu finden, die eine ausgezeichnete Stabilität haben und die eine geringe Reizung für die Augen darstellen, haben die Erfinder intensive Studien mit Zusammensetzungen durchgeführt, die ein organisches Amin enthalten.

Im Ergebnis, wobei detaillierte Daten in den Beispielen und unter dem Abschnitt "Wirkung der Erfindung" dargestellt sind, wurde gefunden, dass die vorliegende ophthalmische Lösung keine Veränderung in der Zusammensetzung, eine hohe Pranoprofen-Restrate, keine pH-Veränderung und reduzierte Augenreizeigenschaften aufweist, so dass sie als eine ophthalmische Lösung mit Pranoprofen als Wirkstoff nützlich ist.

Ein allgemeines Verfahren für die Herstellung der vorliegenden ophthalmischen Lösung ist das folgende: ein organisches Amin wird zu sterilem Reinwasser zugegeben und unter Rühren wird Pranoprofen zugesetzt, um es vollständig zu lösen. Anschließend wird ein Konservierungsmittel zugefügt, um es zu lösen, der pH wird mit Salzsäure oder Natriumhydroxid eingestellt und anschließend wird durch Filtration die Lösung sterilisiert, um die vorliegende ophthalmische Lösung zu erzielen.

Zusammen mit dem organischen Amin können, falls notwendig, zusätzlich isotonische Mittel, wie Natriumchlorid und konzentriertes Glycerin, nichtionische oberflächenaktive Stoffe, wie Polyoxyethylen-Sorbitan-Monooleat (im folgenden als "Polysorbat-80" bezeichnet), Stearenpolyoxl 40 und gehärtetes Polyoxyethylen-Castoröl, Stabilisierungsmittel, wie Natriumedetat und Natriumcitrat, hinzugefügt werden.

Die folgenden Beispiele für die Formulierung der Zubereitungen der vorliegenden ophthalmischen Lösung dienen für das bessere Verständnis der Erfindung und sollen deren Umfang nicht beschränken.

Herstellungsbeispiel Referenzbeispiel

Borsäure (1,6 g), Natriumborat (0,8 g), Polysorbat 80 (0,1 g) und Natriumedetat (0,01 g) wurden zu sterilem Reinwasser (80 ml) zugefügt und dazu wurde Pranoprofen (100 mg) zugesetzt, wobei zur vollständigen Lösung gerührt wurde. Anschließend wurde Benzalkoniumchlorid (5 mg) zugegeben, um es zu lösen, und es wurde eine geeignete Menge an Salzsäure oder Natriumhydroxid zugegeben, um den pH auf 7,6 einzustellen. Steriles Reinwasser wurde anschließend bis zu einem Gesamtvolumen von 100 ml zugegeben. Die resultierende, farblose und klare Lösung wurde durch Filtration sterilisiert, um als Referenzzubereitung 1 eine 0,1% ophthalmische Pranoprofen-Lösung zu erzielen.

Dann wurden die Referenzzubereitungen 2 bis 5 in ähnlicher Weise, wie dies oben beschrieben wurde, hergestellt, wobei die Konzentration von Pranoprofen 0,1% betrug und die Konzentrationen von Borsäure, Natriumborat, Natriumcarbonat, Essigsäure, Kaliumdihydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat-dihydrat, Dinatriumhydrogenphosphat-dodecahydrat, Natriumchlorid, Polysorbat 80, Natriumedetat und Benzalkononiumchlorid auf die in der Tabelle 1 gezeigten Werte eingestellt wurden.

Die in der Tabelle 1 für jeden Bestandteil angegebenen Zahlen stellen Gewichtsprozente (w/v) dar. Das Aussehen der Zubereitungen vor der Sterilisierung mittels der Filtration wurde anhand der folgenden Kriterien beurteilt:

Aussehen: + trübe; - farblos und klar.

Tabelle 1

Aus der Tabelle 1 wird deutlich, dass bei den Zubereitungen, die Borsäure, Natriumborat und Benzalkoniumchlorid enthielten, eine Veränderung in der Zusammensetzung auftrat und eine Trübung beobachtet wurde, sofern kein Polysorbat 80 und Natriumedetat formuliert waren. Ferner nahm die Menge an Pranoprofen ab, wenn diese trübe Flüssigkeit mittels Filtration sterilisiert wurde.

Beispiel

Tromethamin (2 g) wurde zu sterilem Reinwasser (80 ml) zugesetzt und anschließend wurde unter Rühren bis zum vollständigen Lösen Pranoprofen (100 mg) zugegeben. Dazu wurde Benzalkoniumchlorid (5 mg) zugesetzt, um es zu lösen und es wurde eine geeignete Menge an Salzsäure oder Natriumhydroxid zugegeben, um einen pH von 7,6 einzustellen. Steriles Reinwasser wurde bis zu einer Gesamtmenge von 100 ml zugefügt. Die resultierende, farblose und klare Lösung wurde mittels Filtration sterilisiert, um als Zubereitung 1 eine 0,1% ophthalmische Pranoprofen-Lösung zu erzielen.

Es wurden dann die Zubereitungen 2 bis 9 in ähnlicher Weise gemäß der obigen Beschreibung hergestellt, wobei die Konzentrationen von Pranoprofen und Benzalkoniumchlorid bei 0,1% bzw. 0,005% lagen, und die Konzentrationen von Tromethamin, HEPES, Natriumchlorid, Polysorbat 80 und Natriumedetat auf die in der Tabelle 2 gezeigten Werte eingestellt wurden. Die Zahlen für jeden in der Tabelle 2 gezeigten Bestandteil sind als Gewichtsprozente (w/v) ausgedrückt. Das Aussehen der Zubereitungen im Stadium vor der Sterilisierung mittels Filtration wurde auf Basis der folgenden Kriterien beurteilt:

Aussehen: + trübe; - farblos und klar

Tabelle 2

Aus der Tabelle 2 wird deutlich, dass bei den Zubereitungen, die Tromethamin und Benzalkoniumchlorid enthielten, keine Trübheit auftrat. Unabhängig von dem Zusatz von Polysorbat 80 und Natriumedetat wurden farblose und klare Lösungen erzielt. Es wurde somit gefunden, dass die vorliegende ophthalmische Lösung keiner Veränderung in ihrer Zusammensetzung unterliegt.

Wirkung der Erfindung

1) Stabilitätstest 1 (Wirkung auf die Restrate an Pranoprofen) Um die Stabilität der vorliegenden ophthalmischen Lösung zu untersuchen, wurde die Restrate an Pranoprofen, welches der Wirkstoff ist, gemessen.

Testverfahren

Eine ophthalmische Lösung wurde in eine Augentropiflasche, die aus Polyethylen bestand, gefüllt und dort bei einer Temperatur von 40ºC und einer Luftfeuchtigkeit von 75% für zwei Monate gelagert. Die Menge an Pranoprofen in der Lösung wurde quantitativ durch Hochdruckflüssigchromatographie bestimmt.

Ergebnisse

Die Tabelle 3 zeigt ein Beispiel für die Restraten an Pranoprofen in den Zubereitungen (Zubereitung 1, Zubereitung 2, Zubereitung 3 und Zubereitung 4), die Tromethamin enthielten, und eine Zubereitung (Referenzzubereitung 1), die Borsäure enthielt.

Tabelle 3

Restrate

Zubereitung 1 98,6%

Zubereitung 2 99,9%

Zubereitung 3 98,7%

Zubereitung 4 100,2%

Referenzzubereitung 1 94,9%

Aus der Tabelle 3 wird deutlich, dass bei den Zubereitungen, die Tromethamin enthielten, die Restrate 98% oder größer unter den oben erwähnten Bedingungen betrug, und dass kein Effekt auf die Restrate von Pranoprofen beobachtet wurde.

2) Stabilitätstest 2 (Einfluß der Lagerung auf den pH)

Um die Stabilität der vorliegenden ophthalmischen Lösung zu untersuchen, wurde durch das folgende Verfahren ein pH-Wechsel bei der Lagerung gemessen.

Testverfahren

Eine ophthalmische Lösung wurde in eine Augentropiflasche, die aus Polyethylen bestand, gefüllt und bei einer Temperatur von 60ºC für zwei Wochen gelagert. Der pH der Lösung wurde gemessen.

Ergebnisse

Die Tabelle 4 zeigt ein Beispiel für pH-Veränderungen in den Zubereitungen (Zubereitung 1, Zubereitung 2, Zubereitung 3, Zubereitung 4 und Zubereitung 5), die Tromethamin enthielten, und in der Zubereitung (Referenzzubereitung 3), die Natriumcarbonat und Kaliumdihydrogenphosphat enthielt.

Tabelle 4

Aus der Tabelle 4 wird deutlich, dass bei den Zubereitungen, die Tromethamin enthielten, keine pH-Veränderung unter den oben erwähnten Bedingungen beobachtet wurde.

Aus den Ergebnissen 1) und 2) wird deutlich, dass die vorliegende ophthalmische Lösung eine ausgezeichnete Stabilität aufweist.

3) Augenreiztest

Um die Sicherheit der vorliegenden ophthalmischen Lösung zu untersuchen, wurden gemäß den folgenden Verfahren die Reizeigenschaften auf das menschliche Auge untersucht.

Testverfahren

In die Augen von 5 bis 10 gesunden Männern wurde die vorliegende ophthalmische Lösung eingeträufelt und der Reizungsgrad wurde basierend auf den in der Tabelle 5 gezeigten Kriterien bestimmt. Ein Durchschnitt der Punkte wurde als Index für den Reizgrad gewählt.

Tabelle 5

Grad der Reizung Bewertungszahl

Keine Reizempfindung 0

Schwache Reizempfindung 1

Reizempfindung 2

Starke Reizempfindung 3

Ergebnisse

Tabelle 6 zeigt ein Beispiel für den Reizungsgrad bei Zubereitungen (Zubereitung 1, Zubereitung 2, Zubereitung 3, Zubereitung 5 und Zubereitung 9), die Tromethamin enthielten, bei einer Zubereitung (Referenzzubereitung 4), die Essigsäure und Dinatriumhydrogenphosphat-dodecahydrat enthielt, sowie bei einer Zubereitung (Referenzzubereitung 5), die Natriumdihydrogenphosphatdihydrat und Dinatriumhydrogenphosphat-dodecahydrat enthielt.

Tabelle 6

Grad der Reizung

Zubereitung 1 0,6

Zubereitung 2 0,4

Zubereitung 3 1,0

Zubereitung 5 0,0

Zubereitung 9 0,25

Referenzzubereitung 4 1,8

Referenzzubereitung 5 1,6

Aus der Tabelle 6 wird ersichtlich, dass der Reizungsgrad 1 oder geringer war. Eine kleine Augenreizung wurde bei den Zubereitungen erkannt, die Tromethamin oder HEPES enthielten. Es ist somit deutlich geworden, dass die vorliegende ophtalmische Lösung eine opthalmische Lösung mit geringer Augenreizung ist.

Wie oben dargestellt, ist die vorliegende opthalmische Lösung eine ophtalmische Lösung, die keiner Veränderung in der Zusammensetzung unterliegt, eine ausgezeichnete Stabilität und eine geringe Augenreizung besitzt, und die somit als eine ophtalmische Lösung nützlich ist, die Pranoprofen als Wirkstoff enthält.

Industrielle Anwendbarkeit

Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Pranoprofen ala Wirkstoff enthaltende ophtalmische Lösung bereitgestellt, die keiner Veränderung in der Zusammensetzung unterliegt, und die eine ausgezeichnete Stabilität und eine geringe Augenreizung besitzt.


Anspruch[de]

1. Ophthalmische Pranoprofen-Lösung, die ein organisches Amin enthält, wobei das organische Amin Tromethamin oder 4-(2-Hydroxyethyl)-1-(2-sulfoethyl) piperazin ist.

2. Ophthalmische Pranoprofen-Lösung nach Anspruch 1, die 0,1 bis 5,0% des organischen Amins enthält, und wobei die Konzentration des Pranoprofens 0,01 bis 0,5% ist.

3. Ophthalmische Pranoprofen-Lösung nach Anspruch 2, wobei die Konzentration des organischen Amins 0,5 bis 2, 5% ist.

4. Ophthalmische Pranoprofen-Lösung nach Anspruch 3, wobei die Konzentration des organischen Amins 2,0% ist.

5. Ophthalmische Pranoprofen-Lösung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, wobei die Konzentration des Pranoprofens 0,1% ist.

6. Ophthalmische Pranoprofen-Lösung nach einem der Ansprüche 2 bis 5, die 0,002 bis 0,01% Benzalkoniumchlorid als Konservierungsmittel enthält.

7. Ophthalmische Pranoprofen-Lösung nach Anspruch 6, die 0,005% Benzalkoniumchlorid als Konservierungsmittel enthält.

8. Ophthalmische Pranoprofen-Lösung nach einem der Ansprüche 2 bis 7, wobei der pH 6,5 bis 8,5 beträgt.

9. Ophthalmische Pranoprofen-Lösung nach Anspruch 8, wobei der pH 7,6 bis 8,0 beträgt.

10. Ophthalmische Pranoprofen-Lösung nach Anspruch 2, die 0,1 bis 5,0% Tromethamin als organisches Amin und 0,002 bis 0,01% Benzalkoniumchlorid als Konservierungsmittel enthält und einen pH von 6,5 bis 8,5 hat.

11. Ophthalmische Pranoprofen-Lösung nach Anspruch 2, wobei die Konzentration des Pranoprofens 0,1% ist und die Lösung 2,0% Tromethamin als organisches Amin und 0,005% Benzalkoniumchlorid als Konservierungsmittel enthält und einen pH von 7,6 bis 8,0 hat.







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