PatentDe  


Dokumentenidentifikation DE69427391T2 31.10.2001
EP-Veröffentlichungsnummer 0671176
Titel PERKUTAN ABSORBIERBARE ZUBEREITUNG
Anmelder Takiron Co. Ltd., Osaka, JP
Erfinder SHIKINAMI, Yasuo, Osaka-shi, Osaka 541, JP;
HATA, Kunihiro, Osaka-shi, Osaka 541, JP;
SASATANI, Seiei, Mishima-gun, Osaka 618, JP;
SUDOH, Masao, Mishima-gun, Osaka 618, JP
Vertreter HOFFMANN · EITLE, 81925 München
DE-Aktenzeichen 69427391
Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 27.09.1994
EP-Aktenzeichen 949271050
WO-Anmeldetag 27.09.1994
PCT-Aktenzeichen JP9401584
WO-Veröffentlichungsnummer 9509008
WO-Veröffentlichungsdatum 06.04.1995
EP-Offenlegungsdatum 13.09.1995
EP date of grant 06.06.2001
Veröffentlichungstag im Patentblatt 31.10.2001
IPC-Hauptklasse A61K 47/30
IPC-Nebenklasse A61K 9/70   

Beschreibung[de]
Technisches Gebiet

Die vorliegende Erfindung betrifft ein transdermales Absorptionspräparat, das ein System zur langsamen Freisetzung eines Arzneimittels durch die Haut in den Körper darstellt (TTS; Transdermal Therapeutic System).

Technischer Hintergrund

Im allgemeinen können Methoden zur Verabreichung von Arzneimitteln in (1) Verabreichung durch Schleimhäute (über Verdauungs- oder Atmungsorgane, intranasal, intrabukkal, sublingual, intraokular oder anal), (2) Injektion (intravenös, subkutan, intramuskulär) und (3) transdermale Verabreichung eingeteilt werden. Bei diesen Methoden wird die Haut seit langer Zeit als Verabreichungsstelle für Arzneimittel benutzt und es gibt eine Reihe von Präparaten dafür (z. B. Salben, Pasten, Linimente, Lotionen, usw.). Allerdings zielen diese Präparate hauptsächlich darauf ab, ihre Wirkung lokal an der Verabreichungsstelle auszuüben.

In den letzten Jahren wurde daher ein transdermales therapeutisches System (TTS) entwickelt, das eines der Pharmakotherapie-Systeme (DDS = drug delivery systems) ist, um ein Arzneimittel dem Kreislaufsystem zuzuführen.

Verglichen mit Injektionen und oralen Präparaten hat das transdermale Absorptionspräparat dieses Systems die folgenden Vorzüge. (1) Die Arzneimittelkonzentration im Blut kann über einen definierten Zeitraum auf einem konstanten Level gehalten werden; auf diese Weise wird eine anhaltende Wirkung erreicht. (2) Der erste Durchgangsmetabolismus im Verdauungstrakt und der Leber kann vermieden werden. (3) Es hat weder den Nachteil irgendwelcher Schädigungen im Verdauungstrakt, die durch orale Präparate verursacht werden, noch irgendwelcher Schmerzen oder Gewebeschädigungen durch Injektionen und sie erfordert keine regelmäßige Behandlung als ambulanter Patient, sondern ist in der häuslichen Behandlung anwendbar. (4) Die Anwendungshäufigkeit kann verringert werden und als Folge davon kann die Befolgung verbessert werden. (5) Es kann jederzeit abgelöst werden, um dadurch die Absorption nach Verabreichung abzubrechen, was es einfach macht, das Auftreten von Nebenwirkungen und übermäßiger Verabreichung zu vermeiden. (6) Ein Arzneimittel mit kurzer Halbwertszeit kann kontinuierlich verabreicht werden.

Wegen dieser Vorzüge wurde es als technisch möglich und bedeutungsvoll angesehen, das TTS auf jedes beliebige Arzneimittel anzuwenden, und so wurden zu diesem Zweck ausgedehnte Untersuchungen angestellt. Allerdings sollten zur Anwendung von TTS die folgenden Anforderungen erfüllt sein. (1) Das Arzneimittel hat ein geringes Molekulargewicht und einen niedrigen Schmelzpunkt. (2) Es hat eine zeitabhängige Wirkung. (3) Es hat eine geringe wirksame Konzentration im Plasma. (4) Die Änderung der Dosierungsform trägt zur Lösung der Probleme, die bei den herkömmlichen Injektionen oder oralen Präparaten auftreten, bei.

Im übrigen hat die Haut einige Probleme als Verabreichungsstelle. z. B. (1) Arzneimittel, insbesondere wasserlösliche permeieren kaum in die Haut oder werden kaum adsorbiert. (2) Die Freisetzung und Absorption von Arzneimitteln sind für Schwankungen in Abhängigkeit von der Stelle und dem Schädigungszustand der Haut anfällig und variieren von Individuum zu Individuum. (3) Es besteht die Gefahr, daß wiederholtes Auftragen auf eine Hautstelle eine Entzündung hervorrufen kann. (4) Es besteht die Möglichkeit, daß Arzneimittel metabolisierende Enzyme, die in der Haut enthalten sind, Arzneimittel inaktivieren können. Außerdem gibt es andere Probleme; so ist es äußerst schwierig, ein Präparat herzustellen, in dem ein Arzneimittel, das eine kurze Halbwertszeit hat und leicht einem Abbau unterliegt, in einem stabilen Zustand gehalten werden kann. Die Entwicklung von TTS wird durch diese Probleme behindert.

Arzneimittel, die in der Praxis in transdermalen Absorptionspräparaten angewendet wurden, die dazu bestimmt sind, daß Arzneimittel dem systemischen Kreislauf zuzuführen, sind auf einige beschränkt, wie z. B. Scopolamin zur Verhinderung von Kinetose, Nitroglycerin und Isosorbiddinitrat zur Behandlung von Angina pectoris, Clonidin zur Behandlung von Hypertension, Estradiol zur Linderung follikulärer Hormondepression und Nicotin zur Verhinderung von Rauchen.

Die Arzneimittel-speichernden Schichten transdermaler Absorptionspräparate, die der praktischen Verwendung zugeführt wurden, können unter dem Gesichtspunkt der Lagerung und Freisetzung der Arzneimittel grob in folgende Typen eingeteilt werden: (1) ein Reservoirtyp, (2) ein Matrixtyp, (3) ein druckempfindliches Heftpflaster (selbsthaftend), (4) ein mehrschichtiges Heftpflaster und (5) andere. Jede der Arzneimittel-speichernden Schichten verwendet als Grundlage ein Siliconöl in (1), ein hydrophiles Polymer wie z. B. Polyvinylalkohol (PVA), Polyvinylpyrrolidon (PVP), usw., oder ein Silicon-Elastomer in (2) und ein Klebemittel des Acrylat- Typs (PSA) in (3). Der oben beschriebene Typ (4) beinhaltet ein Präparat, in dem Klebemittelschichten mit unterschiedlichen Affinitäten zu dem Arzneimittel in mehreren Schichten übereinandergelegt sind, um so die Freisetzungseigenschaften zu steuern. Außerdem befinden sich derzeit transdermale Absorptionspräparate, die verschiedene Polymere wie z. B. Naturkautschuk, synthetische Kautschuke, Cellulose, Kunstharze, usw. als Grundlage für die Arzneimittel-speichernde Schicht haben, in der Erforschung.

Eine Arzneimittel-speichernde Schicht in den oben beschriebenen transdermalen Absorptionspräparaten (1) und (2) ist im allgemeinen mit einer Arzneimittel-freisetzenden Kontrollmembran (eine Arzneimittel-Permeationsmembran) überzogen. Als diese Arzneimittel-freisetzende Kontrollmembran werden eine Polymer-Membran aus einem Ethylen/Vinylacetat-Copolymer, einem Acrylharz, einem Polyethylen, Ethylcellulose, usw. und eine poröse Membran daraus verwendet. Eine Gelatine-Membran, die von den benannten Erdindern in JP-A-63-146812 (US-Patent Nr. 4 997 656; der Ausdruck "JP-A", wie er hier verwendet wird, meint eine "ungeprüfte veröffentlichte japanische Patentanmeldung") diskutiert wird, ist für die Haut nicht irritativ und verursacht keine Entzündung und von diesem Standpunkt aus wird sie als den oben beschriebenen Polymer- Membranen überlegen angesehen.

Der Zweck von normalen transdermalen Absorptionspräparaten besteht darin, daß das Arzneimittel auf natürlichem Weg in die Grundlage diffundiert und sich verteilt und zu der Hautseite geht und daß es dem Arzneimittel möglich ist, bei bloßem Haften des Präparats an der Haut vom lebenden Körper absorbiert zu werden, indem der Konzentrationsgradient des Arzneimittels als treibende Kraft für die Diffusion und Freisetzung ausgenützt wird, ohne daß eine Abhängigkeit von einem Verfahren des Anwendens einer äußeren Energie wie z. B. Elektrizität oder Ultraschallwellen besteht. Somit ist die Verwendung des normalen transdermalen Absorptionspräparats praktisch. Um das oben genannte Ziel zu erreichen, ist es notwendig, daß die Grundlage der Arzneimittel-speichernden Schicht mindestens die folgenden chemischen und morphologischen Charakteristika aufweist.

(a) Die Grundlage und das Arzneimittel müssen eine geeignete Affinität (Kompatibilität) haben. Ausdruck "geeignet", der hier verwendet wird, bedeutet, daß die Affinität ein solches Ausmaß hat, daß das Arzneimittel fähig ist, die Grundlage zu verlassen und in die Haut überzugehen. Das Freisetzungsverhältnis des Arzneimittels variiert in Abhängigkeit von der obigen Affinität stark und es ist auch eine Freisetzung in der Größenordnung von 0 (0 order release) erzielbar.

(b) Von der Grundlage wird verlangt, daß sie bei normalen Temperaturen eine Flüssigkeit ist oder daß sie in einer Zwischenform zwischen festem Zustand und flüssigem Zustand wie z. B. als gequollenes Gel, das eine Flüssigkeitenthaltende Form ist, vorliegt, so daß das Arzneimittel (insbesondere ein festes Arzneimittel) in die Grundlage diffundieren kann. Bei dem in der Praxis eingesetzten Reservoirtyp wird ein Siliconöl, das eine Flüssigkeit ist, verwendet und beim Matrixtyp wird ein Hydrogel eines wasserlöslichen Polymeren verwendet. Auch wenn ein Silicon- Elastomer, das ein kautschukartiges Polymer ist, verwendet wird, wird das Arzneimittel darin zusammen mit einem Lösungsmittel dispergiert. Im Fall eines Heftpflasters wird eine Klebrigmacher als Flüssigkeit in einem Klebemittel dispergiert und das Klebemittel per se ist ein Gel, das sich in einem Zwischenbereich zwischen fester und flüssiger Form befindet. Diese Tatsachen genügen den oben beschriebenen Anforderungen an die Grundlage.

Allerdings hat der Typ, in dem das Klebemittel Träger für das Arzneimittel ist, im allgemeinen kein relativ hohes Freisetzungsverhältnis des Arzneimittels. Obgleich ein öliges oder wäßriges gequollenes Gel ein etwas höheres Freisetzungsverhältnis als der obige Typ hat, haben einige Arzneimittel Probleme bezüglich der Lagerstabilität, wenn ein Präparat unter Verwendung des gequollenen Gels hergestellt wird. Spezifischer ausgedrückt, es besteht die Möglichkeit von Veränderungen der Anfangsdosis des Arzneimittels aufgrund einer Freisetzung eines Lösungsmittels oder von Wasser als Quellmedium im Verlauf der Zeit wie auch der Modifizierung des Arzneimittels durch eine Reaktion mit einem Dispergiermedium. Ferner neigen im Fall des Reservoirtpys, bei dem ein flüssiges Arzneimittel in einer Flüssigkeit mit einem pulverförmigen Material wie z. B. einer emulgierenden Grundlage vermischt ist, oder bei dem ein festes Arzneimittel zusammen mit einem flüssigen Co-Lösungsmittel dispergiert ist, diese Komponenten dazu, während einer Lagerung an die Oberfläche des Präparats zu treten; daher ist es unvermeidlich, daß sich das Arzneimittel in hoher Konzentration in der Freisetzungs-Kontrollmembran, die die Grundlage überzieht (das heißt, eine Arzneimittel- Permeationsmembran) ansammelt; dadurch kann das Problem auftreten, daß das Arzneimittel in der Anfangsstufe der Anwendung drastisch freigesetzt wird.

(c) Von der Grundlage wird verlangt, daß sie eine geringe Reizung oder im wesentlichen keine Reizung der Haut verursacht. Da das transdermale Absorptionspräparat im allgemeinen wiederholt ersetzt wird, verursacht eine Hautentzündung ein großes Problem. Somit ist eine Verringerung der Größe des Präparats günstig.

(d) Wenn das Arzneimittel in einer nur geringen Dosis aus mehreren Mikrogramm seine Wirkung entfaltet und instabil ist, so daß das Arzneimittel leicht durch Luft, Feuchtigkeit, Wärme oder dgl. verändert wird, ist es notwendig, daß das Arzneimittel stabil gelagert werden kann und daß es mit hohem Freisetzungsverhältnis freigesetzt wird. Die Arzneimittel, deren Formulierung zu einem transdermalen Absorptionspräparat besonders bedeutend ist, sind die, die ein hohes Abbauverhältnis im Verdauungstrakt, der Leber, usw., eine kurze Halbwertszeit und eine niedrige wirksame Serumkonzentration haben. Die meisten dieser Arzneimittel haben die oben beschriebenen Charakteristika und von daher ist es notwendig, Gegenmaßnahmen zu ergreifen.

(e) Wenn das Arzneimittel wasserlöslich ist und eine schlechte Permeabilität und Absorption durch die Haut hat, ist es notwendig, daß das Arzneimittel mit hoher Effizienz langsam in den Körper freigesetzt werden kann. Es ist wünschenswert, daß das obige insbesondere ohne Verwendung eines Absorptionsverstärkers, usw. erreicht werden kann. Kürzlich wurden umfangreiche Untersuchungen mit Absorptionsverstärkern durchgeführt, jedoch sind dabei unangenehme Probleme aufgetreten, so daß die Notwendigkeit von Untersuchungen über die Toxizität der Verstärker selbst besteht.

Zur Lösung der oben beschriebenen Probleme entwickelten die Erfinder der vorliegenden Erfindung das transdermale Absorptionspräparat, das in JP-A-63-146812 beschrieben ist. Das heißt, das Grundlagenpolymer als Arzneimittel-speichernde Schicht in diesem transdermalen Absorptionspräparat ist ein wärmeempfindliches und wasserempfindliches amphipathisches Polymer, das ein segmentiertes Polyurethan ist, in dem Blockbindungen so eingestellt sind, daß die Hydrophilie ansteigt, wenn der Block näher zu einem Ende des Polymermoleküls kommt, und die Hydrophobie oder Lypophilizität ansteigt, wenn der Block näher zu dem anderen Polymermolekül kommt.

In dem obigen amphipathischem Polyurethan sind das Gleichgewicht von Hydrophilie und Hydrophobie und das Molekulargewicht der am Aufbau beteiligten Moleküle der Segmente so eingestellt, daß das Polymer als Reaktion auf Wasser oder Wärme sich auflösen kann oder schmelzen kann. Wenn es gelöst oder geschmolzen ist, solubilisiert das hydrophile Segment ein hydrophiles Arzneimittel; das hydrophobe (lipophile) Segment solubilisiert ein hydrophobes (lipophiles) Arzneimittel. Im allgemeinen haben Arzneimittel eine Struktur, die polare Gruppen oder nicht-polare Gruppen enthält, und zeigen hydrophile, lipophile oder amphipathische Charakteristika und werden in dem selben Typ von Lösungsmitteln gelöst. Selbst wenn das Arzneimittel ausnahmsweise in Lösungsmitteln unlöslich ist, wirkt das Arzneimittel, so lange es in einer sehr geringen Menge gelöst wird und daher kann das Arzneimittel bei einer Konzentration einer sehr langsamen Solubilisierung untersucht werden. Dementsprechend wird das Arzneimittel notwendigerweise eine der oben beschriebenen Gruppierungen zugeteilt. Da die Solubilisierung durch dieses Polymer es auch möglich macht, das Arzneimittel in molekularem Level zu lösen, das heißt als molekulare Dispersion, ist dies insbesondere für eine langsame Freisetzung eines physiologisch aktiven Materials, das bei einer sehr geringen Dosis von mehreren Mikrogramm pro Verordnung wirkt, effektiv. Mit anderen Worten zur Speicherung eines Arzneimittels, das eine geringe wirksame Serumkonzentration hat und das selbst in sehr geringer Dosis wirksam ist, und zur Freisetzung des Arzneimittels ist eine Dispersion des Arzneimittels in molekularem Level essentiell. Die meisten dieser physiologischen aktiven Materialien werden auch leicht durch Sauerstoff, Wasser, Hitze, usw. abgebaut.

Wie der Ausdruck "wärmeempfindliche Eigenschaften" in seiner zweiten Bedeutung angibt, hält das Polymer allerdings einen festen Zustand bei normalen Temperaturen unterhalb der Temperatur der menschlichen Haut (das heißt unter 30ºC) aufrecht und daher kann das Arzneimittel in stabiler Weise als Feststoff gehalten werden. Das Polymer wird, wenn es auf die Oberfläche eines lebenden Körpers aufgetragen ist, leicht von einem Feststoff in eine Flüssigkeit übergeführt, indem es rasch auf die Temperatur der Körperoberfläche reagiert. Wie der Ausdruck "amphipathisch" auch angibt, reagiert das Polymer auf Wasser und somit wird das Polymer durch eine geringe Wassermenge, die von der Körperoberfläche abgesondert wird, gelöst und das Arzneimittel wird in das Polymer diffundiert und transferiert und wird durch die Arzneimittel- Permeationsmembran an der Oberfläche durch die Haut absorbiert. Obgleich einige Arzneimittel bei normalen Temperaturen in flüssigem Zustand vorliegen, liegen die meisten Arzneimittel in festem Zustand vor. Um ein festes Arzneimittel durch Diffusion in eine Grundlage freizusetzen und das Arzneimittel in die Haut zu absorbieren, muß die Grundlage entweder eine Flüssigkeit oder ein Gel-Material sein. Das oben erwähnte Polymer genügt dieser Anforderung und kann als Grundlagen-Polymer für ein transdermales Absorptionspräparat, das für viele Arzneimittel anwendbar ist, eingesetzt werden.

Als Resultat weiterer Untersuchungen haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung allerdings festgestellt, daß ein wärmeempfindliches Polymer, das eine höhere Hydrophilie hat, für unter anderem wasserlösliche Arzneimittel, die schwierig in die Haut zu permeieren sind, erforderlich ist. Sie stellten außerdem fest, daß zur wirksamen Freisetzung dieser Arzneimittel innerhalb eines kurzen Zeitraums, z. B. einer vorgegebenen Zeit von 24 bis 48 h, von dem gelösten und geschmolzenen Polymer verlangt wird, daß es eine geringere Viskosität hat und eine Umgebung bildet, in der das Arzneimittel leicht diffundiert wird.

Was die oben beschriebenen Polymermembranen angeht, die als Arzneimittel-freisetzende Kontrollmembranen (Arzneimittel- Permeationsmembranen), die die Arzneimittel-speichernden Schichten überziehen, eingesetzt wurden, so ist es schwierig, die Übertragungsrate einer geringen Menge eines bestimmten Arzneimitteltyps in die Membran zu steuern und seine Permeationsmenge zu steuern. Daher sind sie für transdermale Absorptionspräparate, bei denen die Menge eines Arzneimittels, das in geringer Menge von der Haut absorbiert werden soll, genau gesteuert werden sollte, kaum anwendbar. Damit ist verständlich, daß eine Arzneimittel-freisetzende Kontrollmembran notwendig ist, die fähig ist, diese Faktoren bei einem hohen Freisetzungsverhältnis zu regulieren.

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung eines transdermalen Absorptionspräparats, durch das diese Anforderungen erfüllt werden können.

Zur Lösung der obigen Aufgabe stellt die vorliegende Erfindung ein transdermales Absorptionspräparat bereit, das eine Arzneimittel-speichernde Schicht umfaßt, welche ein Arzneimittel enthält und eine Arzneimittel-freisetzende Oberseite, die mit einer Arzneimittel-freisetzenden Kontrollmembran überzogen ist, hat, wobei die Arzneimittelspeichernde Schicht als Grundlage ein wärmeempfindliches segmentiertes Polyurethan hat, das nach Schmelzen eine Viskosität von 2000 cps oder weniger hat und das durch die allgemeine Formel

R - A - (U) - F - (U) - B - R'

dargestellt wird, worin A und B jeweils ein Polymer aus Ethylenoxid, Propylenoxid, Tetramethylenoxid oder 1,2-Butylenoxid oder ein statistisches oder Blockcopolymer davon sind; R und R' jeweils ein terminales H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5;, C&sub3;H&sub7; oder C&sub4;H&sub9; sind; A = B oder A+B, R = R' oder R+R'; F eine konstitutionelle Struktur darstellt, die eine Gruppierung aus einer Diisocyanat-Verbindung, ausgeschlossen zwei Isocyanat- Gruppen, ist; und (U) eine Urethan-Bindung darstellt; und mindestens eines der beiden Polymeren A und B hydrophil ist und gleichzeitig mindestens eines der beiden Polymeren A und B das Merkmal hat, daß es in der Nähe der Temperatur von menschlicher Haut (30 bis 40ºC) schmilzt, und wobei die Arzneimittel-freisetzende-Kontrollmembran eine phasengetrennte Membran ist, die eine Mischung aus einer vernetzten Gelatine-Phase und der unvernetzten segmentierten Polyurethan-Phase umfaßt.

Bevorzugte Ausführungsformen des transdermalen Absorptionspräparats der vorliegenden Erfindung umfassen solche, in denen in der obigen allgemeinen Formel (1) mindestens eins der Polymeren A und B ein Ethylenoxid-Polymer ist, (2) ein der Polymeren A und B ein Ethylenoxid-Polymer und das andere ein Tetramethylenoxid-Polymer ist, (3) eins der Polymeren A und B ein Ethylenoxid-Polymer und das andere ein Butylenoxid-Polymer ist, (4) A und B beide Ethylenoxid- Polymere sind, (5) mindestens eines der Polymeren A und B ein statistisches oder Blockcopolymer von Ethylenoxid und Propylenoxid ist, (6) eins der Polymeren A und B ein Ethylenoxid-Polymer und das andere ein statistisches oder Blockcopolymer von Ethylenoxid und Propylenoxid ist, (7) das Zahlenmittel des Molekulargewichts für jedes der oben beschriebenen Ethylenoxid-Polymere im Bereich von 800 bis 1200 liegt, (8) das Gesamtmolekulargewicht des segmentierten Polyurethans, das als Grundlage für die Arzneimittelspeichernde Schicht dient, zwischen 1 000 und 6 000, als Zahlenmittel des Molekulargewichts, liegt und (9) die Arzneimittel-freisetzende Kontrollmembran Glycerin und/oder Polyglycerin enthält.

Fig. 1 ist ein Querschnitt, der die Grundstruktur des transdermalen Absorptionspräparats gemäß der vorliegenden Erfindung zeigt; und Fig. 2 ist eine Draufsicht desselben, worin 1 eine Oberflächenschicht darstellt, 2 eine druckempfindliche Klebemittelschicht, die auf die Oberflächenschicht aufgetragen ist, darstellt, 3 eine harte Grundlage darstellt, 4 eine Arzneimittel-speichernde Schicht darstellt, 5 eine Arzneimittel-freisetzende Kontrollmembran (phasengetrennte Membran) darstellt und 6 ein Überzugspapier darstellt.

Die Oberflächenschicht 1 und die harte Grundlage 3, die daran klebt, dienen als Träger des transdermalen Absorptionspräparates und verhindern die Feuchtigkeitsabsorption während einer Lagerung wie auch das Ausbluten des Arzneimittels an die der Haut gegenüberliegende Seite. Diese Oberflächenschicht 1 besteht aus einem Kunstharzfilm aus z. B. Polyethylen, Polypropylen, flexiblem Polyvinylchlorid, Ethylen/Vinylacetat-Copolymer, Ethylen/Vinylalkohol-Copolymer oder Polyethylenterephthalat. Sie besteht vorzugsweise aus einem Material mit niedrigem Modul, das hervorragende Flexibilität, Dehnfähigkeit, Griffigkeit und Textur hat (z. B. ein flexibler Polyurethan- Film, ein flexibler Polyvinylchlorid-Schaumstoff, ein Ethylen/Vinylacetat-Schaumstoff, ein 1,2-Polybutadien- Schaumstoff oder ein feuchtigkeitsundurchlässiges und gasundurchlässiges Non-Woven-Gewebe, das mit einem Polymerfilm behandelt ist, wobei jedes Material eine Zugfestigkeit bei der angegebenen Dehnung von 100% von etwa 5 kg/cm² oder darunter hat). Unter diesen Materialien kann ein 1,2-Polybutadien-Schaumstoff als ein Material genannt werden, das kein Blocken verursacht, das eine geringe Dicke und eine hohe Sicherheit hat, ohne daß es an einem Ausbluten eines Weichmachers leidet. Damit ist es eins der günstigsten Materialien. Unter Berücksichtigung einer einfachen Handhabung ist die geeignete Dicke der Oberflächenschicht 0,15 bis 1,0 mm. Es ist manchmal möglich, daß die Vorderseite oder die Rückseite des Materials mit einem Oberflächenbehandlungsagens behandelt ist, damit es gleitet und damit ein Ablösen verhindert wird, wenn es mit Kleidung in Berührung kommt, oder damit das Ausbluten des Arzneimittels oder des Klebemittels an die Oberfläche verhindert wird.

Die harte Grundlage 3, die auf diese Oberflächenschicht 1 über die druckempfindliche Klebemittelschicht 2 aufgebracht ist, soll den Transfer des Arzneimittels und der Grundlage, die als Arzneimittel-speichernde Schicht dient, zur Oberflächenschicht 1 verhindern. Wenn sich die Haut bewegt, drückt die flexible Oberflächenschicht 1 diese harte Grundlage 3 an die Haut und läßt das Präparat fest daran kleben. Somit besteht eine weitere Aufgabe der harten Grundlage 3 darin, die Übertragung des Arzneimittels auf die Haut zu erleichtern. Diese harte Grundlage besteht aus einer harten Folie oder einem harten Film, beispielsweise aus Polyvinylchlorid, Polyethylenterephthalat, Polypropylen, Polyethylen, Polystyrol oder Polymethylmethacrylat.

Die druckempfindliche Klebemittelschicht 2 trägt zum wechselseitigen Kleben der Oberflächenschicht 1, der harten Grundlage 3 und der phasengetrennten Membran 5, die als Arzneimittel-freisetzende Kontrollmembran dient, untereinander und der Haftung des Präparates an der menschlichen Haut bei. Durch Verwendung eines Klebemittels, das hydrophile oder lipophile Charakteristika aufweist, die konträr zu denen der Grundlage und des Arzneimittels sind, kann ein Einlaufen des Polymeren und des Arzneimittels in der Arzneimittel-speichernden Schicht 4 in die druckempfindliche Klebemittelschicht 2 verhindert werden. Es ist auch möglich, daß ausschließlich ein Teil, der mit der Haut in engen Kontakt kommt, durch ein Material ersetzt wird, das in hohem Maße hautverträglich ist. Im allgemeinen können dafür druckempfindliche Acryl- oder Kautschuk-Klebemittel verwendet werden. Alternativ können gegebenenfalls pflanzliche Klebemittel des Polysaccharid-Typs oder Klebemittel aus Tieren wie z. B. Gelatine dafür verwendet werden. Die Dicke dieser Klebemittelschicht 2 liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 20 bis etwa 500 um.

Als Überzugspapier 6 kann ein Silicon-behandeltes Formen- Trennungspapier oder einen Formen-Trennungsfilm, der üblicherweise auf diesem Gebiet eingesetzt wird, verwendet werden. Dieses Überzugspapier 6 wird abgezogen, bevor das transdermale Absorptionspräparat auf die Haut aufgebracht wird.

Das transdermale Absorptionspräparat gemäß der vorliegenden Erfindung ist hauptsächlich durch die Arzneimittelspeichernde Schicht 4 und die Arzneimittel-freisetzende Kontrollmembran 5 (Arzneimittel-Permeationsmembran), die die Arzneimittel-freisetzende Seite der Arzneimittel-speichernden Schicht überzieht, charakterisiert.

Diese Arzneimittel-speichernde Schicht hat als Grundlage ein neues segmentiertes Polyurethan mit einer Viskosität nach Schmelzen von 2000 cps, das durch die obige allgemeine Formel dargestellt wird. Erläuternde Beispiele für die Struktur desselben sind in der folgenden Tabelle 1 aufgeführt.

TABELLE 1

worin EO -OCH&sub2;CH&sub2;- ist,

BO -CH&sub2;CHO- ist, EO/PO, EO/TMO und EO/BO jeweils ein Block- oder statistisches Copolymer davon darstellen, -(U)- eine Urethan-Bindung darstellt, F eine Struktur der Gruppierung der Diisocyanat-Verbindung, ausgeschlossen zwei Isocyanat-Gruppen (-NCO), darstellt, l, l', m, n, p, q, q', r, s und t jeweils eine positive ganze Zahl darstellen und R und R' jeweils H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5;, C&sub3;H&sub7; oder C&sub4;H&sub9; darstellen.

In dem segmentierten Polyurethan der obigen allgemeinen Formel besteht die Notwendigkeit, daß mindestens eins der Polymeren A und B hydrophil ist, zum Zweck des Auflösens des hydrophilen Arzneimittels in relativ großer Menge, wobei die Menge einen geringen Konzentrationslevel bei der Wirkung darstellt. Das hydrophile Arzneimittel bedeutet das Gegenteil eines lipophilen Arzneimittels und zeigt Affinität zu Wasser. Grundsätzlich hat das hydrophile Arzneimittel einen gewissen Solubilisierungsgrad in Wasser. Erläuternde Beispiele für das Arzneimittel umfassen Prostaglandine, wie sie später detailliert beschrieben werden, Nitroglycerin und Atropin wie auch Strophanthin, Isoproterenolhydrochlorid, Oxprenololhydrochlorid, Captopril, usw. Dieses Segment stellt auch Feuchtigkeits (Wasser)-Absorptionsfähigkeit bereit und ist eine Grundlage für Wasserempfindlichkeit, durch welche das Polymer leicht in einer sehr geringen Wassermenge an der Körperoberfläche gelöst wird. Wasserempfindlichkeit bezieht sich auf die Eigenschaft einer sehr starken Empfindlichkeit auf Wasser derart, daß das Polymer selbst Feuchtigkeitsabsorptionsvermögen hat, sich bei Absorption einer geringen Wassermenge (Feuchtigkeit) löst, von einem Feststoff in eine Flüssigkeit, die Wasser enthält, durch weitere Absorbieren von Wasser durch es selbst übergeht und daß sich gleichzeitig sein Schmelzpunkt erniedrigt. Die Basis für die Hydrophilie ist ein Ethersauerstoff (-O-) in der Molekülkette und -OH am Ende der Molekülkette. Da -CH&sub3;- und -C&sub2;H&sub5;-Seitenketten, die an die Methylen-Kette (-CH&sub2;-) gebunden sind, einen Zutritt von Wasser an den Ethersauerstoff verhindern, ist Ethylenoxid, das keine solche Seitenkette hat und das das Verhältnis aufweist, daß ein Ethersauerstoff pro zwei Methylen-Gruppen vorliegt, äußerst hydrophil. Polymere, die Seitenketten haben, sind hydrophober und die Hydrophobie steigt an, wenn die Größe einer Alkyl- Kette zunimmt. Außerdem zeigt das terminale -OH Hydrophilie, wenn aber ein Alkoxy-Ende wie z. B. -OCH&sub3;, -OC&sub2;H&sub5;, -OC&sub3;H&sub7; oder -OC&sub4;H&sub9; gebildet wird, nimmt die Hydrophobie in Abhängigkeit von der Größenordnung der gezeigten Alkyl-Gruppe zu. Folglich kann, wenn die Segmente an beiden Seiten der Urethan-Bindung EO sind, der Grad der Hydrophilie genau eingestellt werden, indem die Enden unter Verwendung der Alkoxy-Enden hydrophob gemacht werden.

Um die dem Segment innewohnenden Eigenschaften auszunutzen, ist eine übermäßig lange Alkyl-Kettenlänge am Alkoxy-Ende nicht bevorzugt, da sie die Hydrophilie des gesamten Moleküls beeinträchtigt und auch die Schmelztemperatur des Polymers verändert. Als erstes kann das Ende eine lange Alkyl-Kette oder eine Ester-Bindung mit einer aromatischen Carbonsäure wie in den herkömmlicherweise verwendeten nichtionischen oberflächenaktiven Mitteln sein. In diesem Fall ist allerdings aufgrund einer Kohäsionskraft der Ester-Bindung eine Wechselwirkung des Arzneimittels mit der Ester-Bindung zusätzlich zu der Wechselwirkung zwischen der Ether-Bindung in dem Segment und dem Arzneimittel involviert und daher wird die Steuerung einer langsamen Freisetzung schwierig. Ähnlich wie im Fall, wo das Ende das Alkoxy-Ende ist, welches durch Verwendung eines langen Alkylalkohols erhalten wird, wird von der Ester-Bindung angenommen, daß sie den Erstarrungspunkt und die Amphipathie stark beeinflußt; daher ist das Alkoxy- Ende, das unter Verwendung eines kurzen Alkylalkohols erhalten wird, innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung bevorzugt.

Ferner kann der Grad der Hydrophilie (Hydrophobie) eingestellt werden, indem ein Segment des oben beschriebenen Copolymers, das EO enthält, im Verhältnis zum Anteil von EO verwendet wird. Unter diesem Gesichtspunkt kann eine Kombination von Segmenten an beiden Seiten der Diisocyanat- Verbindung erläutert werden, wie es in Tabelle 1 gezeigt ist.

Die Wärmeempfindlichkeit, welche eine Umwandlung von einem. Feststoff bei normaler Temperatur zu einer viskosen Flüssigkeit beim Schmelzen nahe der Oberflächentemperatur der menschlichen Haut verursacht, kann durch das Molekulargewicht von EO oder Tetramethylenoxid (TMO) eingestellt werden. Wenn man allerdings die Viskosität in geschmolzenen Zustand betrachtet, so wird die Wärmeempfindlichkeit vorzugsweise durch EO eingestellt. Der Ausdruck "nahe der Oberflächentemperatur der menschlichen Haut", der hier verwendet wird, meint eine Temperaturzone von 30 bis 40ºC, während der Ausdruck "normale Temperaturen", wie er hier verwendet wird, einen Temperaturbereich meint, der nicht unter 0ºC und nicht über 30ºC liegt. Die Temperatur der menschlichen Haut liegt im Bereich von 30 bis 37ºC. Andere Alkylenoxide als EO und TMO sind bei normalen Temperaturen flüssig und sind keine Faktoren der Wärmeempfindlichkeit. Von den anderen Alkylenoxiden wird eher erwartet, daß sie eine Funktion als Hydrophobie bereitstellendes Segment der Amphipathie haben und als Faktor der Affinität zu einem hydrophoben Arzneimittel dienen. Im Fall des Copolymers, das EO enthält, gibt es Copolymere, die den Anforderungen zur Übertragung durch Wärme genügen, was von dem Anteil und dem Molekulargewicht von EO und dem Typ des Copolymeren (entweder Blockcopolymer oder statistisches Copolymer) und dem Molekulargewicht des darin enthaltenen EO abhängt; allerdings haben viele der Copolymeren im Vergleich zu dem Polymer aus EO allein keine definierten Erstarrungs- und Schmelztemperaturen. Diese Copolymere, die EO enthalten, sind kein kristalliner harter Feststoff und somit gibt es ein Problem in der Verwendung solcher Copolymeren als stabile feste Phase zur Speicherung des Arzneimittels über einen langen Zeitraum. Da außerdem solche Copolymere, die EO enthalten, notwendigerweise wegen ihrer chemischen Struktur ein hohes Molekulargewicht haben, ist die Viskosität in geschmolzenem Zustand ziemlich hoch. Unter dem Gesichtspunkt der Diffusion des Arzneimittels ist eine solch hohe Viskosität nicht günstig, allerdings können die Copolymeren abhängig vom Typ des Arzneimittels (z. B. hydrophobere Arzneimittel) eingesetzt werden.

Im folgenden wird ein Beispiel beschrieben, das ein Polymer aus EO allein in mindestens einem der Segmente hat. In den Polyethylenglykolen, die Polymere aus EO allein sind, liegt das Zahlenmittel des Molekulargewichts des Materials (Polymer), das eine Feststoff-Flüssigkeits-Umwandlung in der Nähe der Temperatur der menschlichen Hautoberfläche bei 30 bis 40ºC durchmacht, bei etwa 800 bis 1200 und die Erstarrungstemperatur des Materials (Polymer) mit einem Zahlenmittel des Molekulargewichts von 1000 ist 37,1ºC (der regulierte Wert in der Pharmacopoe von Japan: 35 bis 39ºC); so wird das mit einem Zahlenmittel des Molekulargewichts von 800 bis 1200 bevorzugt ausgewählt.

Im Fall (1) in Tabelle 1, wo ein Zahlenmittel des Molekulargewichts von 1000 in einem der EO-Segmente verwendet wird, kann ein Molekulargewicht von 200 bis 1000 in dem anderen Segment verwendet werden. Beide Enden können ein Alkylether oder -OH sein. Diese Polymeren können in Abhängigkeit von den Eigenschaften des Arzneimittels ausgewählt werden. Aufmerksamkeit sollte dem Erstarrungspunkt gewidmet werden, wenn z. B. Segmente mit einem Zahlenmittel des Molekulargewichts von 1000, die einen Erstarrungspunkt von 37,1ºC haben, in beiden Segmenten verwendet werden. Der Erstarrungspunkt des Polymers, das ein durchschnittliches Molekulargewicht von 2000 ist in dem Fall, in dem nur Polyethylenglykole mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 1000 gebunden sind, etwa 45ºC, allerdings ist der Erstarrungspunkt in dem oben beschriebenen Fall im wesentlichen derselbe wie der Erstarrungspunkt des Polymeren mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 1000. Der Erstarrungspunkt reduziert sich abhängig von der terminalen Alkyl-Gruppe um einen Grad von nur etwa 1 bis 2ºC. Dies deutet darauf hin, daß die Struktur der Diisocyanat- Verbindung als Abstandshalter zwischen den gebundenen Segmenten die Beeinflussung des Erstarrungspunkts vermeidet, die durch die EO-Ketten im Polyethylenglykol, die Länge des Moleküls und die intermolekulare oder intramolekulare Kohäsionskraft, die durch die terminalen Gruppen produziert ist, verursacht werden; dadurch werden die intermolekularen oder intramolekularen Bewegungen, die dem Segment eigen sind, unabhängig gemacht und der Erstarrungspunkt, der auf dem Zahlenmittel des Molekulargewichts von 1000 basiert, erscheint im wesentlichen so wie er ist. Die oben beschriebenen Tatsachen sind die Basis zur Planung des Polymermoleküls, das dem Gegenstand der vorliegenden Erfindung genügt. Das heißt, selbst wenn das Gesamtmolekulargewicht groß wird, bleibt der Erstarrungspunkt bei einer Temperatur in der Nähe des Erstarrungspunktes der am Aufbau beteiligten Segmente und damit ist es möglich, das eines der Segmente mit anderen Funktionen ausgestattet wird.

Die Konstruktion (2) in Tabelle 1 ist ein Beispiel, in dem eine Propylenoxid (PO)-Kette in eines der Segmente eingeführt ist; die PO-Kette ist wegen des in der Seitenkette vorliegenden -CH&sub3; relativ hydrophob. Wenn das Molekulargewicht allerdings mehrere 100 oder weniger ist, und das terminale -OH erhalten bleibt, wird aufgrund des Effekts dieser Hydroxyl-Gruppe ein hydrophiler Charakter zurückbleiben. Dementsprechend wird im Fall von (2), in dem das EO-Segment an einer Seite vorliegt, ein Molekulargewicht des PO-Segments von bis zu etwa 1000 verwendet. Dies stellt auch im Hinblick auf die Schmelzviskosität eine Begrenzung der Länge dar.

Die Konstruktionen (3) und (4) in Tabelle 1 sind Beispiele, die hydrophobere Segmente an einer Seite haben und die für ein hydrophobes Arzneimittel verwendbar sind. Das Molekulargewicht dieser Segmente reicht geeigneterweise bis zu einem Zahlenmittel des Molekulargewichts von etwa 1500, vorzugsweise von etwa 300 bis etwa 1500, wenn man denselben Faktor wie in (2) in Betracht zieht.

Die Konstruktion (5) in Tabelle 1 stellt den Fall der Verwendung eines EO/PO-Copolymeren an einer Seite dar. Obgleich der Grad der Hydrophilie und Hydrophobie sich in Abhängigkeit vom Anteil und vom Molekulargewicht des EO und des Typ des Copolymeren ändert, kann das Polymer so eingestellt werden, daß es hydrophober ist als in dem Fall, in dem die beiden Segmente EO-Polymere sind, und es kann auch so eingestellt werden, daß es hydrophiler ist als im Fall (2). Auch seine Schmelzviskosität liegt zwischen den Fällen (1) und (2). Copolymere sind üblicherweise bezüglich der Kristallinität einem Homopolymeren unterlegen. Dementsprechend ändert sich die Wärmeempfindlichkeit desselben stark, wenn ein kristallines Segment des EO- Polymeren an einer Seite verwendet wird. Auch im Fall eines statistischen Copolymeren liefert die Molekularbewegung der molekularen Einheiten, die statistisch in dem statistischen Copolymer angeordnet sind, insbesondere das Merkmal der aktiven Bewegung der kleinen Einheiten darin, wünschenswerte Resultate bezüglich der Diffusion und der Freisetzung des Arzneimittels, usw.

Außerdem ist im Fall (5) und bei den nachfolgenden Polymeren der molare Anteil von EO und den anderen Komponenten in dem Copolymer, das EO enthält, geeigneterweise so ausgewählt, daß der molare Anteil von EO in den Bereich von 10 bis 90%, vorzugsweise 30 bis 70% fällt.

Die oben beschriebenen Tatsachen werden entsprechend auf die Kombination (6) und die nachfolgenden Polymere in Tabelle 1 angewendet und unter Berücksichtigung der Charakteristika von Arzneimitteln, usw. und den Freisetzungsmustern, die für Arzneimittel erforderlich sind, usw. kann eine Kombination dieser Segmente ausgewählt werden. Entsprechend kann auch der Typ der terminalen Gruppen in ähnlicher Weise ausgewählt werden.

Das Gesamtmolekulargewicht der Polymeren, die durch diese Strukturformeln dargestellt werden, variiert in Abhängigkeit von der Kombination der Segmente, liegt aber etwa zwischen 1000 und 6000, vorzugsweise zwischen 1200 und 2500.

Das Diisocyanat, das die Struktur des dazwischenliegenden F in der oben beschriebenen allgemeinen Formel hat, kann aus p-Phenylendiisocyanat, 2, 4-Toluylendiisocyanat (TDI), 4,4-Diphenylmethandiisocyanat (MDI), Naphthalin-1,5- diisocyanat, Hexamethylendiisocyanat, Tetramethylendiisocyanat, Lysindiisocyanat, Xylylendiisocyanat und hydriertem TDI, hydriertem MDI, Dicyclohexyldimethylmethan-p,p'-diisocyanat, Isophorondiisocyanat, usw. ausgewählt werden. Da allerdings eine Struktur, in der die beiden Segmente sich linear erstrecken, dazu neigt, eine stärkere Hitzeempfindlichkeit zu zeigen und eine geringe Schmelzviskosität zu zeigen, ist ein Diisocyanat mit einer linearen Struktur wünschenswert, und ein aliphatisches Diisocyanat ist im Hinblick auf eine einfache Molekularbewegung bevorzugter als ein aromatisches oder alicyclisches Diisocyanat. Eine polyfunktionelle Verbindung wie z. B. ein Triisocyanat kann verwendet werden, ist aber nicht bevorzugt, da die Schmelzviskosität desselben im allgemeinen hoch wird.

Die Kohäsionskraft der Urethan-Bindung (-NH-COO-), die durch Reaktion zwischen einem Diisocyanat und einem Alkylenglykol gebildet wird, ist 8,74 (kcal/mol). Da dieser Wert im Vergleich zu 0,68 für -CH&sub2;-, 1,36 für -CH(CH&sub3;)-, 1,77 für -CH&sub3; und 1,00 für -O-, die konstitutionelle Einheitsmoleküle von Alkylenglykolen sind, hoch ist und unter Erhöhung der Schmelzviskosität wirkt, ist er zur Einstellung einer Viskosität auf einen günstigen Wert für eine Arzneimittelspeichernde Schicht passend. In der Tat hat das erfindungsgemäße Polymer, das diese dazwischenliegenden Urethan-Bindungen hat, eine Schmelzviskosität, die etwas höher ist als die eines Alkylenglykols mit demselben Molekulargewicht; daher ist es zur genauen Kontrolle der Arzneimittelfreisetzung wirksam. Wenn die Schmelzviskosität zu niedrig ist, ist dies nicht günstig, da das Polymer von der Haut abfließt. Außerdem haben Urethan-Moleküle zwischen den Urethan-Bindungen an beiden Seiten eine geeignete Moleküllänge, die als Abstandhalter zwischen den beiden Segmenten geeignet ist und haben eine geeignete Funktion für eine unabhängige Molekülbewegung jedes Segments.

Das segmentierte Polyurethan mit der oben beschriebenen Struktur kann z. B. nach dem folgenden Verfahren synthetisiert werden. Zuerst werden Polyalkylenglykole, die die Segmente A bzw. B in der obigen allgemeinen Formel haben, bei 60ºC unter reduziertem Druck dehydratisiert und getrocknet, wobei ein Vakuumtrockner verwendet wird. Nach Messung der OH-Zahlen dieser Polyalkylenglykole und des NCO-Wertes des Diisocyanats, das die Struktur F in der obigen allgemeinen Formel hat, nach herkömmlichen Verfahren werden die Polyalkylenglykole A und B und das oben beschriebene Diisocyanat F so miteinander vermischt, daß ein Molverhältnis von 1 : 1 : 1 erreicht wird, dann wird das Ganze in einer Inertgasatmosphäre (z. B. N&sub2;) bei 70ºC unter Verwendung eines Katalysators, z. B. Di-n-butylzinndilaurat oder ohne Verwendung eines Katalysators bei 70ºC umgesetzt. In diesem Fall wird die Reaktion durchgeführt, während das Diisocyanat F in die Polyalkylenglykole A und B eingetropft wird. Der Endpunkt der Reaktion wird durch das IR-Absorptionsspektrum festgelegt, wenn die Adsorption durch die Isocyanat-Gruppe bei 2250 cm&supmin;¹ verschwindet.

Ein Arzneimittel kann in dieses segmentierte Polyurethan eingearbeitet werden, indem das Polymer unter Schmelzen desselben auf 40 bis 60ºC erwärmt wird und eine bestimmte Menge des Arzneimittels zugegeben wird, worauf sich Auflösung oder Dispersion durch Vermischen und Rühren anschließt. Wenn das Polymer eine relativ hohe Schmelzviskosität hat, kann die Auflösung innerhalb eines kurzen Zeitraums erreicht werden, indem ein Lösungsmittel sowohl für das Arzneimittel als auch für das Polymer zugesetzt wird. Als nächstes kann das Lösungsmittel durch Verdampfung unter reduziertem Druck entfernt werden.

Als nächstes wird die Arzneimittel-freisetzende Kontrollmembran 5 erläutert. Wie Fig. 3 zeigt, ist diese Arzneimittel-freisetzende Kontrollmembran 5 eine phasengetrennte Membran (eine Membran, die getrennte Phasen hat), die eine Mischung aus einer vernetzten Gelatine-Phase 5a und einer unvernetzten segmentierten Polyurethan-Phase 5b umfaßt.

Im allgemeinen meint eine phasengetrennte Membran eine Membran in einem Zustand, in dem zwei oder mehr unterschiedliche Phasen in der Membran als Mischung vorliegen. Die Grenzfläche der Phasen ist physikalisch schwach und es wird davon ausgegangen, daß eine Permeation von der Grenze her auftritt. Der Phasenübergang des gemischten Polymersystems verläuft über einen breiten Temperaturbereich und das Polymer, das eine höhere Kristallisationstemperatur (Tc) hat, neigt dazu, früher eine Phasentrennung zu verursachen.

Polymerlegierungen, die Multikomponenten-Polymersysteme sind, welche eine Kombination von chemisch unterschiedlichen Polymeren umfassen, werden in eine Gruppe, die eine Mikrophasen-getrennte Struktur aus einem Block- oder Pfropf- Copolymer, in welcher heterogene Polymere durch eine kovalente Bindung verbunden sind, hat, und eine Gruppe einer Polymermischung, die eine phasengetrennte Struktur hat, in welcher heterogene Polymere als eine Mischung in einer Makrophase vorliegen, eingeteilt. Die phasengetrennte Membran, die als Arzneimittel-freisetzende Kontrollmembran 5 in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, gehört zu der zuletzt genannten Polymermischung. Die Membran kann nach dem Lösungs-Gießmischungs-Verfahren erhalten werden, indem die Membran durch Gießen einer Lösung in Wasser, das Lösungsmittel sowohl für die Gelatine als auch für das segmentierte Polyurethan ist, hergestellt wird.

In einem amorphen Polymermischungssystem tritt im allgemeinen eine Phasentrennung auf, die das Phasenmuster des LCST-Typs (niedrigere kritische Lösungstemperatur) und des UCST-Typs (höhere kritische Lösungstemperatur) zeigt. In diesem Fall ist das Phasenmuster eines Zweikomponenten-Systems eines Flüssigkeit/Flüssigkeit-Phasentrennungs-Typs durch eine binodale Kurve, die die Trübungspunkte verbindet, und eine spinodale Kurve, die die Veränderungen in der freien Energiekurve einer Mischung verbindet, getrennt. Die Innenseite der spinodalen Kurve ist ein instabiler Bereich und das Vorhandensein sogar einer geringen Fluktuation in der Konzentration verursacht eine Verringerung der freien Energie, und dann schreitet die Phasentrennung fort. Diese Phasentrennung wird "spinodaler Abbau (5D)" genannt.

Im Fall physikalischer Mischungen wie z. B. den oben beschriebenen Lösungs-Gieß-Mischungen, sind ihre Komponenten selten gleichmäßig vermischt und die Haftung der beiden Komponenten ist schlecht; daher kann kein Material (Membran) guter Qualität erhalten werden, wenn die beiden Komponenten nicht möglichst einheitlich vermischt werden. Dementsprechend werden Polymere, die einen bestimmten Grad der Mischbarkeit miteinander aufweisen, als Komponenten ausgewählt. Eine wäßrige Lösung von Gelatine und einem amphipathischen (hydrophilen) segmentierten Polyurethan der vorliegenden Erfindung bilden einen metastabilen kompatiblen Bereich zwischen der binodalen Kurve und der spinodalen Kurve und dies fördert einen stabilen und einen bestimmten Grad der Keimbildung und des Wachstums (NG) durch Erhöhung der Konzentration beider Komponenten mit Fortschreiten der Wasserverdampfung. Die metastabile Phasentrennungsstruktur, die durch den NG-Mechanismus und den 5D in dem obigen Ablauf gebildet wird, hängt von der Wasserverdampfungsgeschwindigkeit, der Abkühlgeschwindigkeit und der Viskositätsänderung in dem System ab und wird nicht nur durch thermodynamische Eigenschaften des Systems bestimmt. Zusammenfassend kann gesagt werden, daß das Fortschreiten der Bildung der phasengetrennten Membran gemäß der vorliegenden Erfindung im Prinzip durch den spinodalen Abbau nach dem Lösungs-Gießmischungs-Verfahren erfolgen kann.

Zur spezifischeren Beschreibung wird folgendes ausgeführt: die Gelatine-Phase 5a der phasengetrennten Membran formt ein Gerüst der Membran und liegt in einem Anteil von mindestens 40%, vorzugsweise 60 bis 80%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Membran, vor und bildet eine dreidimensionale kontinuierliche Phase. Die segmentierte Polyurethan-Phase 5b spielt dagegen eine Rolle als Leitungsbahn, durch die vorwiegend Arzneimittel und andere chemische Substanzen permeieren, und ist in einem Anteil von 60% oder weniger und vorzugsweise 20 bis 40%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Membran, vorhanden und bildet mindestens in Richtung der Dicke der Membran eine kontinuierliche Phase.

Es ist notwendig, daß die oben beschriebene Gelatine-Phase 5a durch Vernetzung wasserunlöslich gemacht wurde. Der Grund dafür besteht darin, daß, wenn die Gelatine-Phase 5a unvernetzt ist, sie durch Feuchtigkeit, die aus der Haut abgeschieden wird, beim Auftragen dieser phasengetrennten Membran auf die Haut nach Abziehen des Überzugpapiers 6 gelöst wird und die Gestalt der Membran nicht aufrecht erhalten werden kann. Allerdings sollte die segmentierte Polyurethan-Phase 5b unvernetzt sein und muß ihre Fluidität beibehalten. Wenn die segmentierte Polyurethan-Phase 5b vernetzt ist, geht sie in einen Gel-Zustand oder einen festen Zustand über und ist unfähig, sich durch Schmelzen und Fluidität zu bewegen und von daher werden die Immersions- und die Permeationsbewegung des Arzneimittels, usw. gestört. Der Ausdruck "vernetzt", wie er hier verwendet wird, bedeutet, daß die Molekülkette bis zum Grad eines wasserunlöslichen Zustand in dreidimensionaler Form vorliegt, und der Ausdruck "unvernetzt", wie er hier verwendet wird, bedeutet, daß die Molekülkette linear ist und absolut nicht in dreidimensionaler Form vorliegt.

Die segmentierte Polyurethan-Phase 5b muß bei normaler Temperatur in festem Zustand vorliegen. Wenn das segmentierte Polyurethan bei normaler Temperatur in flüssigem Zustand vorliegt, blutet es aus der phasengetrennten Membran aus. Wenn die segmentierte Polyurethan-Phase 5b aber in festem Zustand vorliegt, wenn die phasengetrennte Membran mit der Haut in Kontakt kommt, wird sie in der phasengetrennten Membran ohne Ausbluten fixiert und eine Immersion und Permeation von Arzneimitteln wird schwierig und die Membran arbeitet praktisch nicht als Permeations-Membran für eine geringe Menge an Arzneimittel. Folglich ist es notwendig, daß die segmentierte Polyurethan-Phase 5b bei 30 bis 40ºC, was nahe an der Hauttemperatur des Menschen ist, in geschmolzenem bis flüssigem Zustand vorliegt. Eine derartige segmentierte Polyurethan-Phase 5b, die bei normalen Temperaturen fest ist und bei 30 bis 40ºC zu einem flüssigen Zustand geschmolzen ist, kann hergestellt werden, indem das Molekulargewicht des verwendeten segmentierten Polyurethans sowie der Typ und das Molekulargewicht von Segmenten, wie sie oben beschrieben sind, eingestellt wird.

Eine geeignete Dicke der phasengetrennten Membran ist etwa 5 bis 50 um, vorzugsweise etwa 10 bis 30 um. Wenn die Dicke geringer als 5 um ist, wird die Membranfestigkeit deutlich geschwächt und die Membranbildung wird ebenfalls schwierig. Wenn sie dicker als 50 um ist, ist die Permeabilität für das Arzneimittel, usw. verringert.

Eine derartige phasengetrennte Membran wird z. B. nach dem folgenden Verfahren hergestellt. Das heißt, daß in der Wärme geschmolzene segmentierte Polyurethan wird unter Rühren mit einer wäßrigen Lösung von Gelatine und einem Vernetzungsmittel in einem festgesetzten Verhältnis vermischt und nach Entschäumen wird das Gemisch in einer vorher bestimmten Dicke auf einen Basisfilm mit guten Abzieheigenschaften ausgebreitet und dann für etwa 2 Tage bei normaler Temperatur getrocknet. Die Temperatur zum Schmelzen in der Wärme variiert in Abhängigkeit vom segmentierten Polyurethan, der Gelatine und dem Vernetzungsmittel, die verwendet werden, allerdings wird das Schmelzen in der Wärme normalerweise bei 50 bis 80ºC, vorzugsweise bei 55 bis 70ºC durchgeführt. Das Verfahren zum Entschäumen ist nicht begrenzt und wird im allgemeinen z. B. durch Anwendung von Ultraschallwellen oder als Entschäumen bei reduziertem Druck durchgeführt. Der Basisfilm, der ein gutes Abziehverhalten hat, ist nicht spezifisch limitiert, allerdings wird ein Kunstharzfilm wie z. B. Polyethylenterephthalat (PET), Polymethylmethacrylat (PMMA) und dgl. verwendet. Das Trocknungsverfahren ist nicht spezifisch beschränkt und es kann unter atmosphärischem Druck oder reduziertem Druck durchgeführt werden. Zur Gewährleistung der Qualität der herzustellenden phasengetrennten Membran wird das Trocknen allerdings vorzugsweise in einem sauberen Raum bei einer konstanten Temperatur von 23ºC und einer konstanten Feuchtigkeit von 65% durchgeführt. In dem oben beschriebenen Herstellungsverfahren ist das Verhältnis von Gelatine zu dem segmentierten Polyurethan 4 : 6 bis 8 : 2, vorzugsweise 6 : 4 bis 8 : 2; die Menge des Vernetzungsmittels, die einzuarbeiten ist, beträgt 2 bis 5 Gew.-Teile, vorzugsweise etwa 3 Gew.-Teile pro 100 Gew.-Teile Gelatine.

In einigen Fällen kann Glycerin oder Polyglycerin (Di-, Tri-, Tetra- oder Hexaglycerin, usw.) in der wäßrigen Gelatine- Lösung aufgelöst werden. Wenn ein solches Mittel eingearbeitet wird, wirkt es als ein Feuchtigkeitabsorbierendes Mittel und es kann eine phasengetrennte Membran erhalten werden, die eine relativ trockene Griffigkeit hat, wenn sie in getrocknetem Zustand ist, die aber Klebrigkeit bei Feuchtigkeitsretention hat. Die Menge an Glycerin oder Polyglycerin, die einzuarbeiten ist, liegt geeigneterweise zwischen 20 und 60 Teilen, vorzugsweise zwischen 30 und 50 Teilen pro 100 Teile Gelatine. Glycerin oder Polyglycerin wird in Gelatine und dem segmentierten Polyurethan im Schritt des Mischens und Rührens gelöst und ist daher nach der Phasentrennung sowohl in der Gelatine- Phase 5a als auch in der segmentierten Polyurethan-Phase 5b enthalten.

Das verwendete Ausgangsmaterial Gelatine kann ein im Handel verfügbares Material sein oder ein Material, das nach einem bekannten Verfahren hergestellt wird; eine entsalzte Alkaligelatine, die einer Alkali-Behandlung unterzogen worden ist, kann bevorzugt verwendet werden. Gelatine ist ein Polypeptid, das durch Abbau und Reinigung von Collagen aus tierischer Haut oder Knochen als Quelle erhalten wird, und die Alkali-Behandlung, wie sie oben erwähnt wurde, bedeutet den Abbau von Collagen durch Einweichen in Alkali wie z. B. Kalk. Gelatine umfaßt auch eine säurebehandelte Gelatine, allerdings ist die säurebehandelte Gelatine aufgrund ihrer schwachen Festigkeit spröde und damit nicht geeignet.

Vernetzungsmittel für Gelatine, Formalin oder Glutaraldehyd sind herkömmlicherweise bekannt, allerdings wird in der vorliegenden Erfindung geeigneterweise ein Vernetzungsmittel des Di- und/oder Polyepoxy-Typs, das einen relativ langen Abstandshalter hat, verwendet, da es eine geringe Toxizität hat, zur Bildung großer vernetzter Vernetzungsketten aus Gelatine fähig ist und leicht eine flexible Membran bildet. Beispiele für solche Vernetzungsmittel umfassen Polyethylenglykoldiglycidylether, Polypropylenglykoldiglycidylether, Neopentylglykoldiglycidylether, 1,6-Hexandioldiglycidylether, Glycerinpolyglycidylether, Trimethylolpropanpolyglycidylether, Diglycerinpolyglycidylether, Polyglycerinpolyglycidylether, usw. Gelatine wird durch die Reaktion zwischen der Epoxy- Gruppe in diesen Vernetzungsmitteln und dem konstitutionellen Gelatinemolekül, z. B. einer Amino-Gruppe, vernetzt.

Andererseits kann als das segmentierte Polyurethan ein wärmeempfindliches und wasserempfindliches Polymer, das durch die obige allgemeine Formel dargestellt wird, geeigneterweise als solches eingesetzt werden. Wie oben beschrieben wurde, macht ein derartiges Polymer es möglich, den Typ der Alkylenoxide, die das Segment bilden, Molekulargewicht, Copolymer-Typ, den Anteil von EO in dem Copolymer, terminale Gruppen, Diisocyanate und das Gesamtmolekulargewicht des Polymeren einzustellen und auszuwählen. Auch die Schmelzviskosität, der Grad der hydrophilen oder hydrophoben (lipophilen) Eigenschaften und Wechselwirkungen kann dadurch eingestellt werden und somit kann die Diffusionsrate oder die Übertragungsrate und die Penetrationsmenge von Arzneimitteln genau kontrolliert werden. Dieses segmentierte Polyurethan kann entweder dasselbe sein wie das, das die Arzneimittelspeichernde Schicht der vorliegenden Erfindung bildet oder es kann davon verschieden sein, solange es durch die allgemeine Formel: R-A-(U)-F-(U)-B-R' dargestellt wird, obgleich es im allgemeinen vorteilhaft ist, dasselbe zu verwenden.

Die phasengetrennte Membran, wie sie oben beschrieben wurde, kann, wenn notwendig, mit einem Fasernetz und dgl. verstärkt sein. Beispiele für das Fasernetz umfassen Kunstharz-Fasern wie Polyamid-Fasern und Polyester-Fasern. Beim Verstärken mit einem Fasernetz kann die Faser in der oben beschriebene Herstellungslösung, die ein segmentiertes Polyurethan, Gelatine und Vernetzungsmittel enthält, eingeweicht werden und nach einem leichten Ausdrücken des Netzes bis zu einem Grad, bei dem die Öffnungen des Netzes auch nach Trocknen der Öffnungen des Netzes gefüllt sind, kann das Netz durch Ausbreiten auf einem Substratfilm mit guten Abzieheigenschaften getrocknet werden. Die Trocknung kann gemäß dem oben beschriebenen Verfahren durchgeführt werden. Die Dicke dieser verstärkten Membran ist 100 bis 250 um im Fasernetzteil und 5 bis 50 um im phasengetrennten Membran- Teil.

Das Arzneimittel, das in der Arzneimittel-speichernden Schicht der vorliegenden Erfindung enthalten sein soll, ist nicht besonders eingeschränkt, so lange es transdermal absorbiert werden kann. Die Ziele der vorliegenden Erfindung können erreicht werden, indem entweder ein hydrophiles Arzneimittel oder ein lipophiles Arzneimittel oder indem ein festes Arzneimittel oder ein flüssiges Arzneimittel verwendet wird. Beispiele für das Arzneimittel umfassen die folgenden Verbindungen.

a) Prostaglandine (PG) (z. B. PGA, PGD, PGE, PGF, PGI, 6-Keto- PGE, 6,9-Nitrilo-PGI1, 6, 9-Methano-PGI2, Derivate davon, usw.).

b) Vasodilatoren (z. B. Nitroglycerin, usw.).

c) Corticosteroide (z. B. Hydrocortison, Betamethason, usw.).

d) Antiflammatorische Mittel (z. B. Indomethacin, Ibuprofen, usw.).

e) Antibiotica (z. B. Penicillin, Erythromycin, usw.).

f) Hypnotische Sedativa (z. B. Phenobarbital, usw.).

g) Narkosemittel (z. B. Benzocain, usw.).

h) Chemotherapeutika (z. B. Pentamycin, usw.).

i) Vitamine (z. B. Vitamin A, usw.).

j) Anticonvulsiva (z. B. Atropin, usw.).

k) Hormone (Z. B. Testosteron, usw.).

Der Gehalt jeder dieser Arzneimittel in der Grundlage kann in geeigneter Weise in Abhängigkeit von der Wirksamkeit des Arzneimittels, des Alters und dem Zustand eines Patienten, den gewünschten therapeutischen Effekten, der Anwendungsstelle und dem gewünschten Zeitraum der aufrechterhaltenen Freisetzung festgelegt werden.

Wirkung

Das transdermale Absorptionspräparat der vorliegenden Erfindung umfaßt das oben beschriebene segmentierte Polyurethan als Grundlage der Arzneimittel-speichernden Schicht 4 und die oben beschriebene phasengetrennte Membran als die Arzneimittel-freisetzende Kontrollmembran 5 (Arzneimittel-Permeationsmembran) und hat daher die folgende Wirkung und den folgenden Effekt.

(1) Das oben beschriebenen Polymer ist bei normaler Temperatur unter 30ºC ein kristalliner oder pastenartiger Feststoff und ist fähig, ein physiologisch aktives Mittel, das sich durch Luft, Feuchtigkeit oder Wärme leicht verschlechtert (z. B. ein Prostaglandin, ein Antibiotikum, ein Vitamin, ein einen Schwangerschaftsabbruch induzierendes Mittel, ein Hypnotikum, ein Sedativum, einen Tranquilizer, ein Antikonvulsivum, ein Muskelrelaxans, ein Mittel gegen das Parkinson-Syndrom, ein Analgetikum, ein Antipyretikum, ein antiinflammatorisches Mittel, ein Lokalanästhetikum, ein Mittel gegen Ulcus, ein microcidales Mittel, ein Hormon, ein Androgensteroid, Östrogen, ein Sympathikus-stimulierendes Agens, ein Herzmittel, ein Diuretikum, karzinostatische Mittel und Mittel gegen Krebs, ein Mittel gegen Hypoglykämie und Nährstoffe) in der Arzneimittel-speichernden Schicht 4 stabil zu speichern. Das Arzneimittel, das bei normalen Temperaturen ein Feststoff ist, unterliegt während der Lagerung keiner Übertragung.

(2) Da das Grundlagen-Polymer der Arzneimittel-speichernden Schicht 4 leicht eine Flüssigkeit mit niedriger Viskosität bei einer Temperatur nahe der Hauttemperatur des lebenden Körpers wird, die eine amphipathische Flüssigkeit ist, in welcher das wasserlösliche oder hydrophile Segment und das hydrophobe Segment zusammen vorliegen, löst es die meisten der Arzneimittel vollständig, die bei normalen Temperaturen fest sind, wenn ihre Menge relativ klein, aber wirksam ist und dispergiert das Arzneimittel in molekularem Zustand in dem Teil des Segments, das eine hohe Affinität zu dem Arzneimittel hat, gleichmäßig. Folglich ist in den meisten Fällen kein Lösungsmittel zum Auflösen des Arzneimittels in dem Polymer notwendig und somit ist kein Mittel zum vollständigen Verdampfen des Lösungsmittels erforderlich und es kann eine mögliche Gefahr, die durch die Toxizität des Restlösungsmittels verursacht wird, vermieden werden.

(3) Wenn das Überzugspapier 6 abgezogen wird und das transdermale Absorptionspräparat auf die Haut aufgebracht wird, wird die segmentierte Polyurethan-Phase der phasengetrennten Membran (Arzneimittel-freisetzende Kontrollmembran 5) durch die Hauttemperatur verflüssigt und löst sich leicht in einer geringen Menge Wasser, die von der Haut ausgeschieden wird. Außerdem quillt die Gelatine-Phase der phasengetrennten Membran mit Wasser auf. Auch das segmentierte Polyurethan, das als Grundlage in der Arzneimittel-speichernden Schicht 4 dient, wird durch die Hauttemperatur und Wasser geschmolzen und gelöst, wobei es eine Flüssigkeit wird.

Wenn ein Arzneimittel in einem System dispergiert ist, in dem sowohl das Arzneimittel wie auch die Grundlage Feststoffe sind, erfolgt keine Verteilung des Arzneimittels an die Membran. Wenn entweder das Arzneimittel oder die Grundlage oder beide eine Flüssigkeit sind, wird das Arzneimittel zwischen der Membran und dem Grundlagen-Polymer in engem Berührungszustand verteilt. Wenn nämlich die Grundlage mit der phasengetrennten Membran in Berührung kommt, ist die Arzneimittel-Konzentration in der Grundlage nicht die gleiche wie in der Membran und es tritt ein Gradient in der Konzentration des Arzneimittels zwischen diesen auf. In dem erfindungsgemäßen System, das die feste Grundlage und das feste Arzneimittel zur Stabilisierung des Arzneimittels und zur Verhinderung einer Übertragung zur Oberfläche während der Lagerung umfaßt, wird dagegen das Polymer durch die Hauttemperatur und Wasser bei der Anwendung verflüssigt und dann wird zum ersten Mal die Übertragung des Arzneimittels auf die Membran möglich. In diesem System ist daher der Verteilungskoeffizient von der Grundlage zu der Membran ein wichtiger Faktor zur Membran-Permeation. Spezifischer ausgedrückt, wenn Km für den Verteilungskoeffizienten zur Membran steht, ΔC für die Differenz in den Konzentrationen zwischen der Vorderseite und der Rückseite der Membran steht, Cv für die Konzentration in der Grundlage steht, Dm für den Diffusionskoeffizienten steht und hm für die Membrandicke steht, so wird die Permeationsmenge Jm durch die folgende Formel dargestellt:

worin Kp der Permeationskoeffizient ist. Das heißt, die Permeationsmenge wird durch die Arzneimittelkonzentration und den Verteilungskoeffizienten in der Grundlage bestimmt. In der phasengetrennten Membran ist das segmentierte Polyurethan, das durch die obige allgemeine Formel R-A-(U)-F-(U)-B-R' dargestellt wird und das entweder dasselbe wie die Grundlage oder davon verschieden ist, in die Membran als Mikrofaser eingebettet. Folglich wird es als Flüssigkeit fluidisiert und läuft aus der Membran aus und wird auf die Haut übertragen. Diese Tatsache zeigt an, daß der Verteilungskoeffizient, das heißt der Permeationskoeffizient stark ansteigt.

Die Viskosität des geschmolzenen segmentierten Polyurethans ist etwa 2 000 Centipoise oder weniger, was im Vergleich zu der Viskosität von etwa 5 000 bis 10 000 Centipoise für die Polymeren, die in den früheren JP-A-63-10819 (US-Patent Nr. 4 762 899) und JP-A-63-146812 beschrieben sind, ein niedriger Wert ist. Folglich diffundiert das in dem Grundlagen-Polymer gelöste Arzneimittel und wird in einem hohen Anteil auf die Haut übertragen. Das Polymer wird aus der phasengetrennten Membran fluidisiert und auf die Haut übertragen und somit wird die Effizienz des Arzneimittels zur Erreichung der Haut verbessert. Ein derartiges System ist zur Herstellung eines transdermalen Absorptionspräparats mit einem hohem Freisetzungsverhältnis wirksam, wobei des Arzneimittel in niedriger Konzentration enthalten ist oder eine physiologisch wirksame Substanz in einer sehr geringen Menge von mehreren Mikrogramm bis mehreren 100 Mikrogramm pro Verschreibung enthalten ist. Die Viskosität bezieht sich in diesem Zusammenhang auf eine Viskosität, die mit einem Rotations- Viskosimeter des Brookfield-Typs unter Verwendung von Rotor Nr. 4 mit einer Rotation von 60 Upm gemessen wird.

Nach T. Higuchi (J. Soc. Cosmetic Chemists, 11, 85 (1960)) hat die Freisetzungsmenge des Arzneimittels bezüglich der Freisetzung aus einem Lösungszustand in der Anfangsstufe die folgende Korrelation:

M = 2 Co(Dvt/π)1/2

worin:

M: Arzneimittelmenge, die pro Flächeneinheit freigesetzt wird

Co: Anfangskonzentration des Arzneimittels in der Grundlage

Dv: Diffusionskoeffizient des Arzneimittel in der Grundlage

t: Zeit, wenn die Freisetzungsstufe aus dem Grundlagenmaterial ein geschwindigkeitsbestimmender Schritt ist.

Das heißt, die Freisetzungsmenge ist zur Anfangskonzentration, dem Diffusionskoeffizienten und der Zeit proportional. Wenn Co und t konstant sind, hängt das Freisetzungsverhältnis von dem Diffusionskoeffizienten ab. Damit wäre es verständlich, daß dies in der vorliegenden Erfindung wichtig ist, wo die Viskosität des geschmolzenen Grundlagen-Polymers zum Zweck einer Erhöhung des Diffusionskoeffizienten reduziert ist.

Nach der Formel von Wilke (Wilke: Chem. Eng. Progr., 45, 218 (1949))wird übrigens der Diffusionskoeffizient in der Flüssigkeitsphase wie folgt angegeben:

worin:

DL: Diffusionskoeffizient (cm²/s) eines gelösten Moleküls bei der Temperatur T (ºK) in einer verdünnten Lösung, die Lösungsmittel 2 und gelösten Stoff 1 umfaßt

M&sub2;, u&sub2;: Molekulargewicht und Viskosität (Centipoise) des Lösungsmittels

x: Assoziationsgrad des Lösungsmittels

V&sub1;: Molares Volumen am Siedepunkt des gelösten Stoffes.

Aus der obigen Formel ist demnach zu ersehen, daß der Diffusionskoeffizient ansteigt, wenn die Viskosität des Lösungsmittels abnimmt. Das heißt, es ist bewiesen, daß der Diffusionskoeffizient des Arzneimittels ansteigt, sowie die Viskosität der Grundlage nach dem Schmelzen abnimmt, wodurch die Übertragung auf die Hautseite, welche eine Niedrig- Konzentrationsseite ist, zunimmt.

(4) Da ein EO-Polymer als hydrophiles Segment in dem segmentierten Polyurethan, das als Grundlage der Arzneimittel-speichernden Schicht 4 dient, ausgewählt ist, werden seine Kristalle auf einmal als Reaktion auf Wärme verflüssigt. Die Kristalle werden auch leicht in Wasser, das von dem lebenden Körper ausgeschieden wird, gelöst und die Empfindlichkeit auf Wasser ist stark. Das heißt, die Grundlage löst ein hydrophiles Arzneimittel in einfacher Weise. Da allerdings das Polymer amphipathisch gemacht werden kann, indem ein hydrophobes Segment als das andere Segment verwendet wird oder indem eine Alkoxy-Gruppe einer Alkyl- Kette als terminale Gruppe verwendet wird, kann der Grad der Affinität zu einem hydrophilen Arzneimittel kontrolliert werden und das Freisetzungsverhältnis eines hydrophilen Arzneimittels, das nur schwer durch die Haut absorbiert werden kann, kann verbessert werden.

(5) Im Fall eines transdermalen Absorptionspräparats der vorliegenden Erfindung, das eine Struktur hat, indem das segmentierte Polyurethan der Grundlage geschmolzen wird und durch die Arzneimittel-freisetzende Kontrollmembran 5 die Haut erreicht und mit der Oberfläche der Haut in Kontakt kommt, kann ein weniger absorbierbares Arzneimittel auf relativ wirksamen Weg durch die Haut absorbiert werden, da das segmentierte Polyurethan amphipathisch gemacht werden kann und dadurch gute Affinität zu den Lipiden der Haut aufweist. So ist es nicht notwendig, einen zusätzlichen Absorptionsverstärker zu verwenden.

(6) Das segmentierte Polyurethan der Grundlage hat eine Molekülstruktur, die einem Polyalkylenglykol ähnlich ist, das in herkömmlicher Weise als Additiv zu Arzneimitteln und Kosmetika verwendet wurde. Aus diesem Grund werden praktisch keine Hautirritation und keine Toxizität beobachtet und das Polymer ist sicher. Das Polymer ist auch sicher, da keine Restmonomeren existieren, was der Unterschied zu Acryl- Polymeren ist.

(7) Obgleich die Viskosität des segmentierten Polyurethans der Grundlage in geschmolzenen Zustand so niedrig ist, daß dies für die Diffusion günstig ist, ist sie aber nicht so niedrig, daß das Polymer bei Anwendung von der Haut abfließt. Der Grad der Viskosität ist der, der für ein geeignetes Ausbreiten der Grundlage auf der Hautoberfläche notwendig ist und der zu Absorption des Arzneimittels von der Haut günstig ist. Die Einstellung einer solchen Schmelzviskosität wurde erreicht, indem der Typ und das Molekulargewicht der Segmente und das Gesamtmolekulargewicht des Grundlagen-Polymers eingestellt wurde.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

Fig. 1 ist eine Querschnittsdarstellung, die ein Beispiel für die Grundstruktur des transdermalen Absorptionspräparats gemäß der vorliegenden Erfindung zeigt.

Fig. 2 ist eine Draufsicht, die ein Beispiel für die Grundstruktur des transdermalen Absorptionspräparats gemäß der vorliegenden Erfindung zeigt.

Fig. 3 ist eine Teildraufsicht, die eine phasengetrennte Membran zeigt, die als Arzneimittel-freisetzende Kontrollmembran zu verwenden ist.

Fig. 4 ist ein Diagramm, das die Beziehung der Schmelzviskosität und Temperatur für das in der vorliegenden Erfindung zu verwendende Grundlagen-Polymer (das Polymer von Beispiel 1), das in Beispiel 2 der JP-A-63-146812 Polymer und das in Beispiel 3 der JP-A-63-146812 beschriebene Polymer zeigt.

1: Oberflächenschicht

2: Druckempfindliche Klebemittelschicht

3: Harte Grundlage

4: Arzneimittel-speichernde Schicht

5: Arzneimittel-freisetzende Kontrollmembran (phasengetrennte Membran)

5a: Gelatine-Phase

5b: Segmentierte Polyurethan-Phase

6: Überzugspapier

BESTER MODUS ZUR DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG

Im Folgenden werden Beispiele der vorliegenden Erfindung beschrieben.

[BEISPIEL 1]

worin das Zahlenmittel des Molekulargewichts von Polyethylenoxid 1 000 ist, das Zahlenmittel des Molekulargewichts des statistischen Copolymeren (EO/PO = 1/1; auf Molbasis) 400 ist, (U) eine Urethan-Bindung darstellt und F-(CH&sub2;)&sub6;- darstellt.

Ein Polymer (Smp.: 35,0 bis 35,6ºC), das durch die obige Strukturformel dargestellt wird und das bei normalen Temperaturen in Form eines weichen Wachses vorlag, wurde auf 60ºC erwärmt, wobei ein transparentes flüssiges Polymer mit niedriger Viskosität (etwa 1 000 cps) erhalten wurde. Dann wurde Prostaglandin E&sub1; (PGE&sub1;) in solcher Menge zugesetzt, daß das Gewichtsverhältnis (PGE&sub1;/Polymer) = (2,4/97,6) erhalten wurde; dieses wurde in homogener Weise durch Rühren unter Erhalt einer transparenten Flüssigkeit gelöst. Dieses Arzneimittel, das einen Schmelzpunkt von 120ºC hat, wurde vollständig in dem Polymer gelöst. Danach wurde die Lösung durch Abkühlen auf normale Temperatur (unter 30ºC) erstarren gelassen und als Arzneimittel-speichernde Schicht verwendet. Der Aufbau des Präparates ist in den Fig. 1 und 2 dargestellt. Das heißt, ein 1,2-Polybutadien-Schaumstoff (Expansionsverhältnis: 5, Dicke: 400 um, 3,5 · 3,5 cm- Quadrat) wurde als Oberflächenschicht verwendet. Auf eine Seite dieser Oberflächenschicht wurde ein Acryl-Klebemittel in einer Dicke von etwa 50 um aufgetragen. Auf die resultierende Klebemittelfläche in der Mitte des Grundlagenmaterials wurde eine harte Grundlage aus einem Polyester-Film (Dicke: 100 um, 2 · 20 cm-Quadrat) geklebt. Dann wurde das Polymer, das PGE&sub1; enthielt, als die Arzneimittel-speichernde Schicht auf diesen Film gelegt und in einer Dicke von 35 um und in Form eines Quadrates mit 1,5 · 1,5 cm ausgebreitet. Als nächstes wurde eine phasengetrennte Membran, die die oben beschriebene Gelatine und dasselbe segmentierte Polyurethan, wie es in der obigen Arzneimittel-speichernden Schicht verwendet wurde, (Polymer/Gelatine = 30/70 Gew.-%, Dicke: 20 um, als Quadrat mit 2,5 · 2,5 cm) umfaßte, so aufgelegt, daß sie die Arzneimittel-speichernde Schicht überdeckte. Die phasengetrennte Membran wurde durch Vermischen des segmentierten Polyurethans in geschmolzenen Zustand unter Rühren mit einer wäßrigen 5%igen Gelatine-Lösung und einem Vernetzungsmittel (Glycerinpolyglycidylether) im Gewichtsverhältnis von 2,4/97,45/0, 15, Entschäumen des resultierenden Gemisches und Ausbreiten desselben auf einem Polyethylenterephthalat-Film in einer Dicke von 600 um mit anschließendem Trocknen in einem sauberen Raum bei 23ºC und einer Feuchtigkeit von 65% für 2 Tage hergestellt. Außerdem wurde ein Silicon-behandeltes Formen-Trennpapier als Überzugspapier darauf geklebt und so das Präparat fertiggestellt. Dieses Präparat enthielt 200 ug/Folie des Arzneimittels.

Dieses Präparat wurde in einen feuchtigkeitsdichten Aluminium-beschichteten Folienbeutel zur Verpackung gefüllt und darin zusammen mit Silicagel im Vakuum versiegelt. Nach einjähriger Lagerung bei einer Temperatur unter 25ºC wurde das Präparat wieder aus dem Beutel genommen. Dann wurde der Gehalt an Arzneimittel gemessen und mit dem vor der Lagerung verglichen, um dadurch die Stabilität des Arzneimittels zu untersuchen. Das Resultat war, daß fast keine Veränderung beobachtet wurde, was eine hervorragende Lagerstabilität beweist. Nach Abziehen des Überzugpapiers wurde das Präparat auf die Innenseite eines Oberarms aufgebracht und es wurden die Mengen des Arzneimittels, das so transdermal absorbiert wurde, errechnet, indem die Menge des Arzneimittels, das in dem Präparat zurückblieb und das noch auf der Hautoberfläche war, durch Flüssigkeitschromatographie gemessen wurde. Die Menge des Arzneimittels, die auf der Hautoberfläche zurückblieb, wurde durch Abwischen der Hautoberfläche mit Gaze, absorbierender Baumwolle, oder dgl. abgewischt und diese dann in ein Lösungsmittel wie z. B. Ethylalkohol, usw. eingeweicht, um dadurch das Arzneimittel zu extrahieren. In entsprechender Weise wurde das Arzneimittel, das in dem Präparat zurückblieb, durch Einweichen des Präparats in einem Lösungsmittel wie Ethylalkohol, usw., um dadurch das Arzneimittel zu extrahieren, wiedergewonnen. Das Ergebnis war, daß festgestellt wurde, daß 20 ug, 40 ug, 60 ug und 80 ug des Arzneimittels nach 6, 12, 18 bzw. 24 h transdermal in den Körper absorbiert worden waren, was nahe legt, daß das Arzneimittel in der O-Reihe (O-order) freigesetzt worden war. Obgleich in diesem Fall kein Absorptionsverstärker verwendet wurde, wurde bewiesen, daß das Arzneimittel in hohem Verhältnis als Präparat, das eine geringe Menge des aktiven Ingrediens enthielt, transdermal absorbiert worden war. Dieses Präparat zeigte auch keine Reizung der Haut. Daher hatte es einen ausreichenden praktischen Wert.

[BEISPIEL 2]

worin das Zahlenmittel des Molekulargewichts von Methoxypolyethylenoxid im linken Segment der Molekülstruktur 400 ist, das Zahlenmittel des Molekulargewichts von Polyethylenoxid in dem rechten Segment 1 000 ist, (U) eine Urethan-Bindung darstellt und F eine Struktur der Gruppierung aus hydriertem 2,4-Toluylendiisocyanat (hydriertes TDI), ausgeschlossen zwei Isocyanat.-Gruppen, darstellt.

Ähnlich wie im Verfahren von Beispiel 1 wurde Prostaglandin E&sub1; in einem Polymer, das durch die obige Strukturformel dargestellt wird und das bei normalen Temperaturen als Wachs vorliegt (Smp.: 36-37ºC), gelöst, wobei eine geringe Menge an Ethanol zur Förderung der Auflösung zugesetzt wurde. Dann wurde das Ethanol durch Verdampfung unter reduziertem Druck entfernt.

Als nächstes wurde ein Präparat in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 hergestellt und die Menge des Arzneimittels, die transdermal absorbiert wurde, wurde überwacht. Als Resultat wurde in diesem Fall ein aufrechterhaltenes Freisetzungsmuster der O-Reihe beobachtet und nach 24 h waren etwa 75 ug des Arzneimittels transdermal absorbiert worden. Obgleich auch in diesem Fall ein Absorptionsverstärker verwendet wurde, war das Absorptionsverhältnis für ein Präparat, das eine geringe Menge des aktiven Ingredienz enthielt, relativ hoch, und somit hatte das Präparat einen ausreichenden praktischen Wert.

[BEISPIEL 3]

worin das Zahlenmittel des Molekulargewichts von Polyethylenoxid 1 000 ist, das Zahlenmittel des Molekulargewichts von Methoxypolybutylenoxid 600 ist, und F -(CH&sub2;)&sub6;- darstellt.

Ähnlich wie im Verfahren von Beispiel 1 wurde Prostaglandin- E&sub1;-methylester (PGE1-methylester) in einem Polymer, das durch die obige Strukturformel dargestellt wird, gelöst und es wurde eine phasengetrennte Membran daran geklebt, wobei ein Präparat erhalten wurde. Auch dieses Präparat erzielte in einem Anwendungstest günstige Resultate. Es zeigte ein Freisetzungsmuster der O-Reihe und das transdermale Absorptionsverhältnis erreichte nach 48 h etwa 50%.

[BEISPIEL 4]

worin das Zahlenmittel des Molekulargewichts von Polyethylenoxidethylether 1 000 ist, das Zahlenmittel des Molekulargewichts von Polytetramethylenoxid 600 ist und F eine Struktur der Gruppierung des Isophorondiisocyanats, ausgeschlossen zwei Isocyanat-Gruppen, darstellt.

Ein kristallines wachsartiges Polymer, das durch die obige Strukturformel dargestellt wird, wurde auf 60ºC erwärmt und dadurch ein transparentes flüssiges Polymer mit geringer Viskosität erhalten. Dann wurde Testosteron als Arzneimittel in solcher Menge zugesetzt, daß das ein Gewichtsverhältnis (Testosteron/Polymer) = (0,5/99,5) erhalten wurde, danach wurde kräftig gerührt. Obgleich dieses Arzneimittel einen Schmelzpunkt von 153 bis 157ºC hat, wurde die vollständige Auflösung des Arzneimittels durch mikroskopische Betrachtung bestätigt. Danach wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 ein transdermales Absorptionspräparat hergestellt. Dieses Präparat wurde auf die menschliche Haut aufgebracht und es wurde das Arzneimittel-Freisetzungsverhältnis gemessen. Das Arzneimittel-Freisetzungsverhältnis war nach 48 h etwa 40%.

[BEISPIEL 5]

worin die Zahlenmittel der Molekulargewichte der Polyethylenoxide 1 000 und 400 sind und F -(CH&sub2;)&sub6;- darstellt.

Ein kristallines wachsartiges Polymer, das durch die obige Strukturformel dargestellt wird, wurde auf 40ºC unter Erhalt eines transparenten flüssigen Polymeren mit niedriger Viskosität erwärmt. Dann wurde Betamethason-Natriumphosphat (Dexamethason-Natriumphosphat) als Arzneimittel in solcher Menge zugesetzt, daß das Gewichtsverhältnis (Betamethason- Natriumphosphat/Polymer) - (1,0/99,0) erhalten wurde, worauf sich kräftiges Rühren anschloß. Danach wurde ein transdermales Absorptionspräparat in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 hergestellt. Dieses Präparat wurde auf die Abdomenhaut einer Ratte aufgebracht und es wurden die Freisetzungseigenschaften von Betamethason-Natriumphosphat untersucht. Das Resultat war, daß eine günstige Freisetzungsleistungsfähigkeit gezeigt wurde.

[BEISPIEL 6]

Ein Polymer, das durch die Strukturformel des obigen Beispiels 1 dargestellt wird, wurde verwendet und es wurde PGE1 in einer Menge zugesetzt, daß das Gewichtsverhältnis (PGE1/Polymer) = (2,4/97,6) erreicht wurde; so wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 eine Arzneimittelspeichernde Schicht hergestellt. Als phasengetrennte Membran wurde ein Gemisch aus Polymer/Gelatine/Glycerin (25/55/20, Gew.-%) zu einer Membran geformt und in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 auf die oben beschriebene Arzneimittel-speichernde Schicht geklebt, wodurch ein Präparat erhalten wurden. Dieses Präparat wurde auf die menschliche Haut aufgebracht und es wurde die transdermale Absorption gemessen. Das Resultat war, daß das Arzneimittel fast in der gleichen Menge wie das von Beispiel 1 freigesetzt wurde.

[VERGLEICHSBEISPIEL 1]

worin das Zahlenmittel des Molekulargewicht von Poly-ε- caprolacton 530 ist, das Zahlenmittel des Molekulargewichts von Polypropylenoxid 400 ist, das Zahlenmittel des Molekulargewichts von Polyethylenoxid 1 000 ist, (U) eine Urethan-Bindung darstellt und F -(CH&sub2;)&sub6;- darstellt.

Ein Polymer, das durch die obige Strukturformel dargestellt wird, ist das, das in Beispiel 2 der JP-A-63-146812 beschrieben ist und das einen Schmelzpunkt von 36 bis 37ºC hat. Dasselbe Arzneimittel, wie es in Beispiel 1 der vorliegenden Erfindung verwendet wird, wurde in derselben Menge und nach demselben Verfahren wie in Beispiel 1 in diesem Polymer gelöst, wodurch ein transdermales Absorptionspräparat erhalten wurde. Dieses Präparat wurde in gleicher Weise auf die Haut aufgebracht. Das Ergebnis war, daß nach 24 h nur eine relativ geringe Menge (weniger als 30 ug) des Arzneimittels transdermal absorbiert worden war. Es wird angenommen, daß einer der Hauptgründe dafür in der Tatsache liegt, daß dieses Polymer eine hohe Schmelzviskosität hat und somit nur eine schlechte Diffusion und eine schlechte Übertragung des Arzneimittels erreicht wurden.

[VERGLEICHSBEISPIEL 2]

worin das Zahlenmittel des Molekulargewichts von Polyethylenoxid 1 000 ist, das Zahlenmittel des Molekulargewichts von Polypropylenoxid 400 ist, das Zahlenmittel des Molekulargewichts von Polytetramethylenoxid 650 ist, (U) eine Urethan-Bindung darstellt und F -(C&sub2;)&sub6;- darstellt.

Ein Polymer, das durch die obige Strukturformel dargestellt wird, ist das, das in Beispiel 3 der JP-A-63-146812 beschrieben ist. In diesem Polymer wurde dasselbe Arzneimittel, wie es in Beispiel 1 der vorliegenden Erfindung verwendet wurde, in derselben Menge und nach demselben Verfahren wie in Beispiel 1 gelöst. Als nächstes wurde die erhaltene Lösung durch Abkühlen auf Normaltemperatur, das heißt unter 30ºC, erstarren gelassen, wodurch eine Arzneimittel-speichernde Schicht erhalten wurde. Es wurde ein Präparat mit demselben Aufbau wie das von Beispiel 1 der vorliegenden Erfindung hergestellt, allerdings wurde eine reaktivierende Gelatine-Membran (Dicke: 20 um), die in Beispiel der JP-A-63-146812 beschrieben ist, als Arzneimittel-freisetzende Kontrollmembran verwendet. Dann wurde dieses Präparat an der Innenseite eines Oberarms auf menschliche Haut aufgebracht und es wurde die transdermal absorbierte Arzneimittelmenge gemessen. Das Ergebnis war, daß das Arzneimittel nur in geringer Menge absorbiert worden war (das heißt, 9 ug, 15 pg, 20 pg bzw. 24 pg nach 6, 12, 18 und 24 h); damit wurde ein schlechtes Absorptionsverhältnis gezeigt. Es wird angenommen, daß die Gründe dafür darin liegen, daß das Polymer in der Arzneimittel-speichernden Schicht dieses Vergleichsbeispiels im Vergleich zu dem Präparat der vorliegenden Erfindung eine hohe Schmelzviskosität hatte und daß somit nur eine geringe Diffusion und eine geringe Übertragung des Arzneimittels erreicht wurden und daß die reaktivierende Gelatine-Membran, die als Arzneimittel-freisetzende Kontrollmembran verwendet wurde, eine geringe Arzneimittelpermeabilität hatte.

Auf diese Weise wurden die Schmelzviskositäten des Polymeren von Beispiel 1 der vorliegenden Erfindung und der Polymeren der Beispiele 2 und 3 der JP-A-63-146812 gemessen. Fig. 4 zeigt die Resultate. Wie oben beschrieben wurde, wurden diese Viskositäten mit einem Rotations-Viskosimeter des Brookfield- Typs unter Verwendung des Rotors Nr. 4 bei einer Rotation von 60 Upm gemessen.

Die Polymere der Beispiele 2 und 3 in der JP-A-63-146812 zeigen jeweils eine hohe Schmelzviskosität von etwa 7 000 cps um ihren Schmelzpunkt mit einer langsamen Abnahme der Viskosität bei Erhöhung der Temperatur. Das Polymer von Beispiel 1 der vorliegenden Erfindung zeigt dagegen eine geringe Schmelzviskosität selbst um seinen Schmelzpunkt von etwa 2 000 cps und eine geringere Viskosität von 1 000 cps bei etwa 60ºC. Bis die Temperatur 100ºC übersteigt, erreichen die Viskositäten dieser drei Polymeren nicht das fast gleiche Niveau. Diese Tatsachen bestätigen, daß die geringe Viskosität des erfindungsgemäßen Polymeren die Diffusion und die Übertragung des Arzneimittels erleichtert und zu einer Erhöhung des transdermalen Absorptionslevels beiträgt.

INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT

Wie aus der obigen Beschreibung klar wird, ist das segmentierte Polyurethan in dem transdermalen Absorptionspräparat der vorliegenden Erfindung, das als Grundlage der Arzneimittel-speichernden Schicht dient, bei normalen Temperaturen fest und wird bei einer Temperatur in der Nähe der Hauttemperatur des Menschen flüssig. Außerdem hat dieses Polyurethan ein hydrophiles Segment und wärmeempfindliche und wasserempfindliche Charakteristika. Es hat auch eine geringe Schmelzviskosität und Eigenschaften, die für die Lösung und Diffusion des Arzneimittels vorteilhaft sind. Außerdem hat es ein Verhalten, das für ein Verteilen auf der Oberfläche der Haut vorteilhaft ist. Ferner macht es die phasengetrennte Membran, die als Arzneimittelfreisetzende Kontrollmembran verwendet wird, möglich, die Diffusionsgeschwindigkeit und die Permeationsrate des Arzneimittels und die Menge der Arzneimittelpermeation zu kontrollieren. Folglich erzielt das transdermale Absorptionspräparat der vorliegenden Erfindung den deutlichen Effekt, daß das Arzneimittel, das nicht einfach zu einem transdermalen Absorptionspräparat formuliert werden konnte (das heißt, das Arzneimittel, das bei normalen Temperaturen fest ist, wasserlöslich ist und schlecht in die Haut absorbierbar ist, in geringer Menge wirksam ist, eine kurze Halbwertszeit hat und leicht abgebaut wird), in stabiler Weise über einen langen Zeitraum gelagert werden kann; ein solches Arzneimittel kann beim Aufbringen auf die Haut transdermal mit einem hohen Freisetzungsverhältnis verabreicht werden und wird langsam ohne Reizung der Haut freigesetzt.


Anspruch[de]

1. Transdermales Absorptionspräparat, das eine Arzneimittel-speichernde Schicht umfaßt, welche ein Arzneimittel enthält und eine Arzneimittel-freisetzende Oberseite, die mit einer Arzneimittel-freisetzenden Kontrollmembran überzogen ist, hat, wobei die Arzneimittel-speichernde Schicht als Grundlage ein wärmeempfindliches segmentiertes Polyurethan hat, das nach Schmelzen eine Viskosität von 2000 cps oder weniger hat und das durch die allgemeine Formel

R - A - (U) - F - (U) - B - R'

dargestellt wird, worin A und B jeweils ein Polymer aus Ethylenoxid, Propylenoxid, Tetramethylenoxid oder 1,2-Butylenoxid oder ein statistisches oder Blockcopolymer davon sind; R und R' jeweils ein terminales H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5;, C&sub3;H&sub7; oder C&sub4;H&sub9; sind; A=B oder A≠B, R = R' oder R≠R'; F eine konstitutionelle Struktur darstellt, die eine Gruppierung aus einer Diisocyanat- Verbindung, ausgeschlossen zwei Isocyanat-Gruppen, ist; und (U) eine Urethan-Bindung darstellt; und mindestens eines der beiden Polymeren A und B hydrophil ist und gleichzeitig mindestens eines der beiden Polymeren A und B das Merkmal hat, daß es in der Nähe der Temperatur von menschlicher Haut (30 bis 40ºC) schmilzt, und wobei die Arzneimittel-freisetzende Kontrollmembran eine phasengetrennte Membran ist, die eine Mischung aus einer vernetzten Gelatine-Phase und der unvernetzten segmentierten Polyurethan-Phase umfaßt

2. Transdermales Absorptionspräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eins der Polymeren A und B in der allgemeinen Formel ein Ethylenoxid-Polymer ist.







IPC
A Täglicher Lebensbedarf
B Arbeitsverfahren; Transportieren
C Chemie; Hüttenwesen
D Textilien; Papier
E Bauwesen; Erdbohren; Bergbau
F Maschinenbau; Beleuchtung; Heizung; Waffen; Sprengen
G Physik
H Elektrotechnik

Anmelder
Datum

Patentrecherche

Patent Zeichnungen (PDF)

Copyright © 2008 Patent-De Alle Rechte vorbehalten. eMail: info@patent-de.com