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Dokumentenidentifikation DE69522940T2 04.04.2002
EP-Veröffentlichungsnummer 0762887
Titel ACYLIERTE ENOLDERIVATE ALS VORLÄUFDROGEN VON ELASTASEINHIBITOREN
Anmelder Merrell Pharmaceuticals Inc., Cincinnati, Ohio, US
Erfinder PEET, Norton P., Cincinnati, US;
BURKHART, Joseph P., West Chester, US;
MEHDI, Shujaath, West Chester, US
Vertreter Jacobi, M., Dipl.-Chem. Dr.phil.nat., Pat.-Anw., 61348 Bad Homburg
DE-Aktenzeichen 69522940
Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 08.05.1995
EP-Aktenzeichen 959212408
WO-Anmeldetag 08.05.1995
PCT-Aktenzeichen US9505879
WO-Veröffentlichungsnummer 9533478
WO-Veröffentlichungsdatum 14.12.1995
EP-Offenlegungsdatum 19.03.1997
EP date of grant 26.09.2001
Veröffentlichungstag im Patentblatt 04.04.2002
IPC-Hauptklasse A61K 38/05
IPC-Nebenklasse A61K 38/06   A61K 38/07   A61K 38/55   C07K 5/08   C07K 5/10  

Beschreibung[de]
GRUNDLAGE DER ERFINDUNG

Diese Erfindung bezieht sich auf Verbindungen, welche entweder Elastaseinhibitoren oder Prodrugs von Elastaseinhibitoren sind, die für eine Reihe von physiologischen Anwendungen und Letztanwendungen nützlich sind.

Humanneutrophilelastase wird als ein Mittel angesehen, welches zur Gewebezerstörung beiträgt, die mit einer Anzahl von Entzündungskrankheiten, wie chronischer Bronchitis, zystischer Fibrose und rheumatoider Arthritis verbunden ist. J. L. Malech und J. I. Gallin, New Engl. J. Med., 317 (11), 687 (1987). Elastase besitzt einen breiten Bereich proteolytischer Wirksamkeit gegenüber einer Anzahl von Bindegewebsmakromolekülen, einschließlich Elastin, Fibronectin, Collagen und Proteoglycan. Das Vorhandensein des Enzyms Elastase kann zur Pathologie dieser Erkrankungen beitragen.

Normales Plasma enthält große Mengen an Proteaseinhibitoren, welche eine Reihe von. Enzymen regulieren, die in die Bindegewebsumwandlung und -entzündung involviert sind. Beispielsweise ist α-1-Proteinase-Inhibitor (α-1-PI) ein Serinproteaseinhibitor, welcher die Wirksamkeit von Elastase blockiert. α-1-PI hat beträchtliches Interesse erhalten, da eine Reduktion der Menge im Plasma auf weniger als 15% des normalen Wertes mit der frühen Entwicklung von Emphysem verbunden ist.

Zusätzlich zu den aus Plasma stammenden Proteaseinhibitoren enthalten Sekretflüssigkeiten, einschließlich Bronchialschleim, Nasenschleim, Zervikalschleim, und Samenflüssigkeit einen endogenen Proteaseinhibitor, welcher Sekretleukoproteaseinhibitor (SLPI) genannt wird, der Elastase inaktivieren kann und von welchem angenommen wird, daß er eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Integrität des Epithels in Gegenwart von Entzündung hervorrufenden Zellproteasen spielt. In bestimmten pathologischen Zuständen sind α-1-PI und SLPI durch oxidative Mechanismen von Neutrophilen inaktiviert, welche es den Neutrophilproteasen ermöglichen, in einer im wesentlichen Inhibitor-freien Umgebung zu wirken. Beispielsweise wurde bei Bronchialspülungsflüssigkeiten von Patienten mit akuter respiratorischer Insuffizienz (ARDS) gefunden, daß sie aktive Elastase und α-1-PI enthalten, welcher durch Oxidation inaktiviert wurde.

Zusätzlich zu oxidativen Mechanismen besitzen Neutrophile nicht-oxidative Mechanismen zur Umgehung der Inhibierung durch Antiproteasen. Neutrophile von Patienten mit chronischer granulomatöser Erkrankung sind fähig, Endothelzellenmatrices in Gegenwart eines Überschusses an α-1-PI zu zersetzen. Es gibt einen bedeutenden in-vitro-Nachweis, daß sich stimulierte Neutrophile eng an ihre Substrate binden können, sodaß Serumantiproteasen aus der Mikroumgebung des engen Kontaktes zwischen Zelle und Substrat wirksam ausgeschlossen sind. Der Zustrom einer großen Zahl an Neutrophilen zu einer entzündlichen Stelle kann zu einer beträchtlichen Gewebeschädigung infolge der in dieser Region auftretenden Proteolyse führen.

Die Anmelderin hat festgestellt, daß Elastase eine der primären Neutrophilproteasen ist, welche für die Knorpelmatrixzersetzung verantwortlich ist, wie sie aufgrund der Fähigkeit von Neutrophillysat, gereinigter Elastase und stimulierten Neutrophilen das Knorpelmatrixproteoglycan zu zersetzen, ermittelt wird. Darüber hinaus hat die Anmelderin zuvor festgestellt, daß als Elastaseinhibitoren nützliche Peptidderivate wertvolle pharmakologische Aktivitäten zeigen. Beispielsweise sind Peptidderivate, welche als Elastaseinhibitoren nützlich sind, worin die Carboxylgruppe am Carboxyterminus durch eine Pentafluoroethylcarbonylgruppe (-C(O)C&sub2;F&sub5;) ersetzt wurde, und worin die Aminosäure am Aminoterminus durch verschiedene, einen Heterocyclus enthaltende Gruppen, wie eine 4-Morpholincarbonylgruppe, geschützt ist, in der europäischen Patentanmeldung EP Nr. 0 529 568, Erfinder Peet et al., mit einem Publikationsdatum vom 3. März 1993, beschrieben. Die Anmelderin hat vor kurzem acylierte Enolderivate bekannter Elastaseinhibitoren aufgefunden, wie jene, welche in der europäischen Patentanmeldung EP Nr. 0 529 568 geoffenbart sind, welche als Prodrugs der bekannten Derivate nützlich sind oder allein bereits Elastaseinhibitoren darstellen.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der folgenden Formel 1

K-P&sub4;-P&sub3;-P&sub2;-EAC 1 (SEQ. ID NO. 1),

worin

EAC eine Gruppe der Formeln

oder

ist, worin

R&sub1; für -CH&sub3;, -CH(CH&sub3;)&sub2;, -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;, -CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;

oder -CH(CH&sub3;)CH&sub2;CH&sub3; steht;

R&sub2; -H, oder ein (C&sub1;&submin;&sub8;)Alkyl, (C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;)Cycloalkyl, (C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)Aryl oder (C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)Aryl (C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl bedeutet;

R&sub3; -H oder -F darstellt;

für -H, -F, -CF&sub3;, -CF&sub2;CF&sub3;, -CF&sub2;CF&sub2;CF&sub3;, -C(O)OR&sub5; oder -C(o)NR&sub5;R&sub6; steht oder ein (C&sub1;&submin;&sub8;)Alkyl, (C&sub3;&submin; &sub1;&sub2;)Cycloalkyl, (C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)Aryl oder (C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub1;&submin; &sub6;)alkyl bedeutet;

R&sub5; und R&sub6; jeweils unabhängig voneinander -H, oder ein (C&sub1;&submin;&sub8;)Alkyl, (C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;)Cycloalkyl, (C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)Aryl oder (C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl darstellen;

P&sub2; für Ala, bAla, Leu, Ile, Val, Nva, bVal, Met, Nle, Gly, Phe, Tyr, Trp oder Nal(1) steht, wobei der Stickstoff der Alphaaminogruppe mit einer R-Gruppe substituiert: sein kann, wobei R ein (C&sub1;&submin;&sub8;)Alkyl, (C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;)Cycloalkyl, (C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;)Cycloalkyl (C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, (C&sub4;&submin;&sub1;&sub1;)Bicycloalkyl, (C&sub4;&submin;&sub1;&sub1;)Bicycloalkyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, (C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)Aryl, (C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)Aryl (C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, (C&sub3;&submin;&sub7;)Heterocycloalkyl, (C&sub3;&submin;&sub7;)Heterocycloalkyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, (C&sub5;&submin;&sub9;)- Heteroaryl, (C&sub5;&submin;&sub9;)Heteroaryl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, kondensiertes (C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)Aryl (C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;)cycloalkyl, kondensiertes (C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;)cycloalkyl (C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, kondensiertes (C&sub5;&submin;&sub9;)He teroaryl(C&sub3;&submin;&sub8;)cycloalkyl oder kondensiertes (C&sub5;&submin;&sub9;)Heteroaryl(C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;)cycloalkyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl bedeutet oder P&sub2; Pro, Ind, Tic, Pip, Tca, Pro (4-OBz1), Aze, Pro (4-OAc), Pro (4-OH) darstellt;

P&sub3; für Ala, bAla, Leu, Ile, Val, Nva, bVal, Met, oder Nle oder ein N-Methylderivat, Pro, Ind, Tic oder Tca, oder Lys, welches an seiner Epsilonaminogruppe mit einer Morpholino-B-Gruppe substituiert ist, oder Orn steht, welches an seiner Deltaaminogruppe mit einer Morpholino-B-Gruppe substituiert ist;

P&sub4; Ala, bAla, Leu, Ile, Val, Nva, bVal, Met oder Nle oder eine Bindung bedeutet;

K Wasserstoff, Formyl, Acetyl, Succinyl, Benzoyl, t- Butyloxycarbonyl, Carbobenzyloxy, Tosyl, Dansyl, Isovaleryl, Methoxysuccinyl, 1-Adamantansulfonyl, 1-Adamantanacetyl, 2-Carboxybenzoyl, Phenylacetyl, t-Butylacetyl, Bis((1-naphthyl)methyl)acetyl, -C(O)N- (CH&sub3;)&sub2;,

-A-Rz, worin

A für

oder

steht und

Rz eine Arylgruppe mit 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatomen ist, welche in geeigneter Weise mit 1 bis 3 Mitgliedern substituiert ist, die unabhängig voneinander von der Gruppe ausgewählt sind, die aus Fluor, Chlor, Brom, Iod, Trifluormethyl, Hydroxy, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffen, Carboxy, Alkylcarbonylamino, worin die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffe enthält, 5-Tetrazolyl und Acylsulfonamido mit 1 bis 15 Kohlenstoffen besteht, mit der Maßgabe, daß, wenn das Acylsulfonamido ein Aryl enthält, das Aryl ferner durch ein unter Fluor, Chlor, Brom, Iod und Nitro ausgewähltes Mitglied substituiert sein kann; und derartige andere Schutzgruppen für terminales Amino, welche dazu funktionell äquivalent sind, oder

oder

ist, worin

Z für N oder CH steht und

B eine Gruppe der Formeln

oder

ist (wobei die gewellte Linie die Bindung an den Rest des Moleküls, d. h. nicht an Z, bedeutet),

und worin R' Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub6;Alkylgruppe darstellt;

oder ein Hydrat, ein Isoster oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon, welche als Prodrugs bekannter Elastaseinhibitoren nützlich sind oder in ihrer vorliegenden Form Elastase inhibieren. Die Verbindungen der Formel 1 zeigen daher entweder eine entzündungshemmende Wirkung, welche zur Behandlung von Emphysem, zystischer Fibrose, respiratorischem Streßsyndrom bei Erwachsenen, Sepsis, disseminierter intravasculärer Koagulation, Gicht, rheumatoider Arthritis, chronischer Bronchitis und entzündlicher Darmerkrankung nützlich sind, oder sie sind Prodrugs von Verbindungen, welche derartige Wirkungen zeigen.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

Fig. 1 veranschaulicht den Vergleich von zeitlichen Abläufen der Humanneutrophilelastaseassays, wie sie im hierin geoffenbarten Beispiel 9 beschrieben sind, unter Verwendung von MDL 103,279 über einen Zeitrahmen von 60 Minuten mit verschiedenen Kontrollen. Die Abszisse (x-Achse) stellt die Absorption infolge der Bildung des Elastasereaktionsprodukts dar. Die Ordinate (y-Achse) zeigt die in Sekunden gemessene verstrichene Reaktionszeit. Der Anstieg der Absorption mit der Zeit stellt die Geschwindigkeit der Elastasereaktion dar. Die Identität jeder Kurve des zeitlichen Ablaufs ist wie nachstehend beschrieben.

1 Elastase + Elastasesubstrat

2 Elastase + Elastasesubstrat + Esterase

3 Elastase + Elastasesubstrat + MDL 103,279

4 Elastase + Elastasesubstrat + Esterase + MDL 103,279

Fig. 2 veranschaulicht den Vergleich von zeitlichen Abläufen von MDL 105,457, MDL 104,226, MDL 105,658, Kontrolle und Kontrolle + Esterase mit MDL 103,279 unter Verwendung des Humanneutrophilelastaseassays, wie es im hierin geoffenbarten Beispiel 9 beschrieben ist. Die Abszisse und die Ordinate sind in der gleichen Weise wie diejenigen aus Fig. 1 definiert. Die Identität jeder Kurve des zeitlichen Ablaufs ist nachstehend angeführt.

1 Kontrolle

2 Kontrolle + Esterase

3 66 nm MDL 105, 457 + Esterase

4 66 nm MDL 103,279-02 + Esterase

5 66 nm MDL 104,226 + Esterase

6 66 nm MDL 105,658 + Esterase

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Isostere der Verbindungen der Formel 1 umfassen jene, worin (a) einer oder mehrere der α-Aminoreste der P&sub2;-P&sub4;-Substituenten in ihrer unnatürlichen Konfiguration (wenn eine natürliche Konfiguration besteht) vorliegen oder (b) die normale Peptidamidbindung [-C(=O)NH-] modifiziert ist, um so beispielsweise -CH&sub2;NH- (reduziert), -COCH&sub2;- (Keto), -CH(OH)CH&sub2;- (Hydroxy), -CH(NH&sub2;)CH&sub2;- (Amino), -CH&sub2;CH&sub2;- (Kohlenwasserstoff), -CH=CH- (Alken) auszubilden. Bevorzugt sollte eine Verbindung der Erfindung nicht in einer isosteren Form vorliegen; insbesondere ist es bevorzugt, daß keine modifizierte Peptidamidgruppe vorhanden ist, aber wenn eine solche vorhanden ist, ist es bevorzugt, die isosteren Modifikationen minimal zu halten.

So wie er hierin verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "(C&sub1;&submin;&sub8;)Alkyl" eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, n-Pentyl, sec.-Pentyl, iso-Pentyl, n-Hexyl, Heptyl und Octyl. In ähnlicher Weise bedeutet der Ausdruck "(C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl" eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, n-Pentyl, sec.-Pentyl, iso-Pentyl und n-Hexyl. Der Ausdruck "(C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;)Cycloalkyl" bedeutet eine cyclische Alkylgruppe mit einem 3- bis 12-gliedrigen Ring, welcher durch eine Niederalkylgruppe substituiert sein kann, beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl, 4-Ethylcyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl. Der Ausdruck "(C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;)Cycloalkyl(C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl" bedeutet eine (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkylgruppe, welche mit einer (C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;)Cycloalkylgruppe substituiert ist, wie eine Cyclohexylmethyl- oder Cyclopentylethylgruppe. Der Ausdruck "(C&sub4;&submin;&sub1;&sub1;)Bicycloalkyl" bedeutet eine Alkylgruppe mit einem Paar von Brückenkopfkohlenstoffatomen, wie 2-Bicyclo[1,1,0]butyl, 2-Bicyclo[2,2,1]hexyl und 1-Bicyclo[2,2,2]octan. Der Ausdruck "(C&sub4;&submin;&sub1;&sub1;)Bicycloalkyl (C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl" bedeutet ein (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl, welches mit einem (C&sub4;&submin;&sub1;&sub1;)Bicycloalkyl substituiert ist, wie 2-Bicyclohexylmethyl. Der Ausdruck "(C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)Aryl" bedeutet eine cyclische, aromatische Anordnung konjugierter Kohlenstoffatome, beispielsweise Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl. Der Ausdruck "(C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl" bedeutet ein (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl, welches mit einem (C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)Aryl substituiert ist, wie Benzyl, Phenethyl und 1-Naphthylmethyl. Der Ausdruck "(C&sub3;&submin;&sub7;)Heterocycloalkyl" bedeutet eine nichtaromatische, Kohlenstoff-enthaltende cyclische Gruppe, welche 1 bis 3 Heteroatome umfaßt, die unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind, wie Morpholinyl und Piperidinyl. Der Ausdruck "(C&sub3;&submin;&sub7;)Heterocycloalkyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl" bedeutet eine (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkylgruppe, welche mit einer (C&sub3;&submin;&sub7;)Heterocycloalkylgruppe substituiert ist, beispielsweise Morpholinomethyl. Der Ausdruck "(C&sub5;&submin;&sub9;)Heteroaryl" bedeutet eine cyclische oder bicyclische, aromatische Anordnung aus konjugierten Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen, beispielsweise Pyridinyl, 2-Chinoxalinyl und Chinolinyl. Der Ausdruck "(C&sub5;&submin;&sub9;)Heteroaryl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl" bedeutet eine (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkylgruppe, welche mit einer (C&sub5;&submin;&sub9;)Heteroarylgruppe substituiert ist, wie 3-Chinolinylmethyl. Der Ausdruck "kondensiertes (C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;)cycloalkyl" bedeutet eine "(C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;)Cycloalkyl"-Gruppe, welche eine oder mehrere Seiten gemeinsam mit einer "(C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)Aryl"- Gruppe aufweist und kann beispielsweise Gruppen enthalten, die durch die Kondensation von Benzol und Cyclopentan erhalten werden, das ist 2-Indanyl. Der Ausdruck "kondensiertes (C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;)cycloalkyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl" bedeutet ein (C&sub1;&submin;&sub6;)- Alkyl, welches mit einer kondensierten (C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;)cycloalkylgruppe substituiert ist. Der Ausdruck "kondensiertes (C&sub5;&submin;&sub9;)Heteroaryl(C&sub3;&submin;&sub8;)cycloalkyl" bedeutet eine (C&sub5;&submin;&sub9;)Heteroarylgruppe, welche eine oder mehrere Seiten gemeinsam mit einer (C&sub3;&submin;&sub8;)Cycloalkylgruppe besitzt und kann beispielsweise Gruppen umfassen, welche durch die Kondensation von Cyclohexan und Pyridin erhalten werden, das ist Tetrahydrochinolin. Abschließend bedeutet der Ausdruck "kondensiertes (C&sub5;&submin;&sub9;)Heteroaryl (C&sub3;&submin;&sub8;)cycloalkyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl" ein (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl, welches mit einer kondensierten (C&sub5;&submin;&sub9;)Heteroaryl(C&sub3;&submin;&sub8;)cycloalkylgruppe substituiert ist.

Jede α-Aminosäure besitzt eine charakteristische "R-Gruppe", wobei die R-Gruppe die Seitenkette oder den Rest darstellt, welcher an das α-Kohlenstoffatom der α-Aminosäure gebunden ist. Beispielsweise ist die R-Gruppe, Seitenkette, für Glycin Wasserstoff, für Alanin ist es Methyl, für Valin ist es Isopropyl. Für die speziellen R-Gruppen oder Seitenketten der α- Aminosäuren wird auf Biochemistry von A. L. Lehninger verwiesen.

Sofern nicht anders angegeben, liegen die α-Aminosäuren dieser Peptidasesubstratanaloga vorzugsweise in deren L-Konfiguration vor; die Anmelderin berücksichtigt jedoch, daß die Aminosäuren der Verbindungen der Formel 1 entweder in der D- oder der L- Konfiguration vorliegen können oder es sich dabei um Gemische der D- und L-Isomeren handeln kann, einschließlich racemischer Gemische. Die anerkannten Abkürzungen für die α-Aminosäuren sind nachstehend in Tabelle I angegeben.

TABELLE I

AMINOSÄURE SYMBOL

Alanin Ala

Glycin Gly

Isoleucin Ile

Leucin Leu

Lysin Lys

Phenylalanin Phe

Prolin Pro

Tryptophan Trp

Tyrosin Tyr

Valin Val

Norvalin Nva

Norleucin Nle

1-Naphthylalanin Nal(1)

2-Indolinecarbonsäure Ind

Sarcosin Sar

beta-Alanin bAla

beta-Valin bVal

Methionin Met

1,2,3,4-Tetrahydro-3-isochinolincarbonsäure Tic

Thiazolidin-4-carbonsäure Tca

Ornithin Orn

Pipecolinsäure Pip

Azetidincarbonsäure Aze

4-Hydroxyprolin Pro(4-OH)

4-Acetoxyprolin Pro(4-Oac)

4-Benzyloxyprolin Pro(4-OBz1)

Bevorzugte Ausführungsformen der jeweiligen Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind am besten in Verbindungen der Formel 1 realisiert, worin:

R&sub1; für -CH(CH&sub3;)&sub2; oder -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;, vorzugsweise für -CH(CH&sub3;)&sub2; steht;

R&sub2; -H, (C&sub1;&submin;&sub8;)Alkyl, (C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;)Cycloalkyl oder (C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)Aryl, vorzugsweise -H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet;

R&sub3; -F darstellt;

R&sub4; für -H, -F, -CF&sub3;, -C(O)OR&sub5;, -C(O)NR&sub5;R&sub6;, (C&sub1;&submin;&sub8;)Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Benzyl steht;

R&sub5; und R&sub6; jeweils unabhängig voneinander -H, (C&sub1;&submin;&sub8;)Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Benzyl bedeuten;

P&sub2; Pro, Pip, Aze oder Pro(4-OBz1) darstellt;

P&sub3; für Ile, Val oder Ala steht;

P&sub4; Ala oder eine Bindung bedeutet;

K Benzoyl, t-Butyloxycarbonyl, Carbobenzyloxy, Isovaleryl, -C(O)N(CH&sub3;)&sub2;,

oder

darstellt, worin

Z für N steht und

B eine Gruppe der Formeln

oder

darstellt, und worin R' Wasserstoff oder eine (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkylgruppe ist.

Spezielle Beispiele bevorzugter Verbindungen umfassen:

(E)-N-[4-(4-Morpholinylcarbonyl)benzoyl]-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3,3,4,4,4-pentafluor-1-(1-methylethyl)-1-butenyl]-L- prolinamid;

(E)-N-[4-(4-Morpholinylcarbonyl)benzoyl]-L-valyl-N-[3,3,4,4,4- pentafluor-1-(1-methylethyl)-2-(1-oxopropoxy)-1-butenyl]-L- prolinamid;

(E)-N-[4-(4-Morpholinylcarbonyl)benzoyl]-L-valyl-N-[3,3,4,4,4- pentafluor-1-(1-methylethyl)-2-(2-methyl-1-oxopropoxy)-1-butenyl]-L-prolinamid;

(Z)-N-[4-(4-Morpholinylcarbonyl)benzoyl]-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3,3,4,4,4-pentafluor-1-(1-methylethyl)-1-butenyl]-L- prolinamid;

(E)-N-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-L-alanyl-L-alanyl-N-[2- (acetyloxy)-3,3,3-trifluor-1-(1-methylethyl)-1-propenyl]-L- prolinamid; (SEQ. ID. NO. 2);

(E)-N-[4-(4-Morpholinylcarbonyl)benzoyl]-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3,3,3-trifluor-1-(1-methylethyl)-1-propenyl]-L- prolinamid;

(E)-N-(4-Morpholinylcarbonyl)-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3,3,3- trifluor-1-(1-methylethyl)-1-propenyl]-L-prolinamid;

(E)-N-[4-[(4-Chlorphenyl)sulfonylaminocarbonyl]benzoyl]-L- valyl-N-[2-(acetyloxy)-3,3,3-trifluor-1-(1-methylethyl)-1- propenyl]-L-prolinamid;

(E)-N-(4-Morpholinylcarbonyl)-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)- 3,3,4,4,4-pentafluor-L-(1-methylethyl)-1-butenyl]-L- prolinamid;

(Z)-N-(4-Morphol inylcarbonyl)-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)- 3,3,4,4,4-pentafluor-1-(1-methylethyl)-1-butenyl]-L- prolinamid;

(E)-N-[4-(4-Morpholinylsulfonyl)benzoyl]-L-valyl-N-[2- (acetyloxy)-3,3,4,4,4,4-pentafluor-1-(1-methylethyl)-1-butenyl]- L-prolinamid;

(Z)-N-[4-(4-Morpholinylsulfonyl)benzoyl]-L-valyl-N-[2- (acetyloxy)-3,3,4,4,4-pentafluor-1-(1-methylethyl)-1-butenyl]- L-prolinamid;

(E)-N-[3-(3-Pyridyl)propanoyl]-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3,3,- 4,4,4-pentafluor-1-(1-methylethyl)-1-butenyl]-L-prolinamid;

(Z)-N-[3-(3-Pyridyl)propanoyl]-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3,3,- 4,4,4-pentafluor-1-(1-methylethyl)-1-butenyl]-L-prolinamid;

(E)-N-[4-(4-Morpholinylcarbonyl)benzoyl]-L-norvalyl-N-[2-(acetyloxy)-3,3,4,4,4-pentafluor-1-(1-methylethyl)-1-butenyl]-L- prolinamid;

(Z)-N-[4-(4-Morpholinylcarbonyl)benzoyl]-L-norvalyl-N-[2-(acetyloxy)-3,3,4,4,4-pentafluor-1-(1-methylethyl)-1-butenyl]-L- prolinamid;

(E)-N-[4-(4-Morpholinylcarbonyl)benzoyl]-L-alanyl-N-[2-(acetyloxy)-3,3,4,4,4-pentafluor-1-(1-methylethyl)-1-butenyl]-L- prolinamid;

(Z)-N-[4-(4-Morpholinylcarbonyl)benzoyl]-L-alanyl-N-[2-(acetyloxy)-3,3,4,4,4-pentafluor-1-(1-methylethyl)-1-butenyl]-L- prolinamid;

(E)-N-[4-(4-Morpholinylcarbonyl)benzoyl]-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3,3,4,4,4-pentafluor-1-(1-methylethyl)-1-butenyl]-L-2- azetamid;

(Z)-N-[4-(4-Morpholinylcarbonyl)benzoyl]-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3,3,4,4,4-pentafluor-1-(1-methylethyl)-1-butenyl]-L-2- azetamid;

(E)-N-[4-(4-Morpholinylcarbonyl)benzoyl]-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3,3,4,4,4-pentiafluor-1-(1-methylethyl)-1-butenyl]-D,L- 2-pipecolinamid;

(Z)-N-[4-(4-Morpholinylcarbonyl)benzoyl]-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3,3,4,4,4-pentafluor-1-(1-methylethyl)-1-butenyl]-D,L- 2-pipecolinamid;

(E)-N-[4-(4-Morpholinylcarbonyl)benzoyl]-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3,3,4,4,4-pentafluor-1-(1-methylethyl)-1-butenyl]- trans-4-hydroxyprolinamid;

(Z)-N-[4-(4-Morpholinylcarbonyl)benzoyl]-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3,3,4,4,4-pentafluor-1-(1-methylethyl)-1-butenyl]- trans-4-hydroxyprolinamid;

(E)-N-[4-(4-Morpholinylcarbonyl)benzoyl]-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3,3,4,4,4-pentafluor-1-(1-methyl ethyl)-1-butenyl]- trans-4-acetoxyprolinamid;

(Z)-N-[4-(4-Morpholinylcarbonyl)benzoyl]-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3,3,4,4,4-pentafluor-1-(1-methylethyl)-1-butenyl]- trans-4-acetoxyprolinamid;

(E)-N-[4-(4-Morpholinylcarbonyl)benzoyl]-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3,3,4,4,4-pentafluor-1-(1-methylethyl)-1-butenyl]- trans-4-benzyloxyprolinamid;

(Z)-N-[4-(4-Morpholinylcarbonyl)benzoyl]-L-valyl-N-[2- (acetyloxy)-3,3,4,4,4-pentafluor-1-(1-methylethyl)-1-butenyl]- trans-4-benzyloxyprolinamid;

(E)-N-[4-(4-Morpholinylcarbonyl)benzoyl]-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3,3,4,4,4-pentafluor-1-(1-methylethyl)-1-butenyl]-D,L- 1,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolinamid;

(Z)-N-[4-(4-Morpholinylcarbonyl)benzoyl]-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3,3,4,4,4-pentafluor-1-(1-methylethyl)-1-butenyl]-D,L- 1,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolinamid;

(E)-N-[4-(4-Morpholinylcarbonyl)benzoyl]-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3,3,4,4,4-pentafluor-1-(1-methylethyl)-1-butenyl]-L- 1,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolinamid;

(Z)-N-[4-(4-Morpholinylcarbonyl)benzoyl]-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3,3,4,4,4-pentafluor-1-(1-methylethyl)-1-butenyl]-L- 1,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolinamid;

(E)-N-[4-(4-Morpholinylcarbonyl)benzoyl]-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3,3,4,4,4-pentafluor-1-(1-methylethyl)-1-butenyl]-L-4- thiazolidinamid;

(Z)-N-[4-(4-Morpholinylcarbonyl)benzoyl]-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3,3,4,4,4-pentafluor-1-(1-methylethyl)-1-butenyl]-L-4- thiazolidinamid;

(E)-N-[4-(4-Morpholinylcarbonyl)benzoyl]-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3,3,4,4,4-pentafluor-1-(1-propyl)-1-butenyl]-L- prolinamid;

(Z)-N-[4-(4-Morpholinylcarbonyl)benzoyl]-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3,3,4,4,4-pentafluor-1-(1-propyl)-1-butenyl]-L- prolinamid;

(E)-N-[4-(4-Morpholinylcarbonyl)benzoyl]-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3-fluor-1-(1-methylethyl)-1-butenyl]-L-prolinamid;

(Z)-N-[4-(4-Morpholinvlcarbonyl)benzoyl]-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3-fluor-1-(1-methylethyl)-1-butenyl]-L-prolinamid;

(E)-N-[4-(4-Morpholinylcarbonyl)benzoyl]-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3,3-difluor-1-(1-methylethyl)-1-butenyl]-L-prolinamid;

(Z)-N-[4-(4-Morpholinylcarbonyl)benzoyl]-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3,3-difluor-1-(1-methylethyl)-1-butenyl]-L-prolinamid;

Im allgemeinen können die Verbindungen der Formel 1 unter Verwendung von chemischen Standardreaktionen, wie sie in der Technik analog bekannt und im Schema A angeführt sind, hergestellt werden, in welchem Schema die Termini K, P&sub4;, P&sub3;, P&sub2;, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie in Formel 1 definiert sind.

Schema A

Im allgemeinen können die acylierten Enole der Formeln 1a und 1b durch Umsetzen des Peptids der Formel 4 mit einem geeigneten symmetrischen Anhydrid 2 oder einem geeigneten gemischten Anhydrid 3 (worin R&sub2;' und R&sub2; unterschiedlich sind, aber beide wie vorstehend definierte R&sub2;-Gruppen sind) in Gegenwart einer Aminbase, wie den tertiären Aminen Triethylamin und N-Methylmorpholin oder aromatischen Aminen wie 4-Dimethylaminopyridin sowie Picolinen, Collidinen und Pyridin ausgebildet werden. Die Reaktanten können in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Acetonitril, Methylenchlorid und dergleichen in Kontakt gebracht werden. Die Reaktion wird typischerweise während einer Zeitdauer, die von etwa 30 Minuten bis zu etwa 48 Stunden reicht, bei einer Temperatur im Bereich von etwa -40ºC bis etwa 85ºC durchgeführt. Im allgemeinen liefern Temperaturen unter 0ºC höhere Verhältnisse von 1a zu 1b und 1a kann in seiner reinen Form durch Chromatographie oder Umkristallisation isoliert werden. Im allgemeinen liefern Reaktionstemperaturen von mehr als 0ºC ansteigende Verhältnisse von 1b zu 1a und 1b kann durch Chromatographie oder Umkristallisation isoliert werden.

In alternativer Weise können die acylierten Enole der Formeln 1a und 1b durch Umsetzen des Peptids der Formel 4 mit einem geeigneten Säurehalogenid der Formel R&sub2;-C(=O)X (X = F, Cl, Br, I) in Gegenwart eines schwach basischen Amins, wie den Picolinen, Collidinen oder Pyridin, ausgebildet werden.

Die europäische Patentanmeldung Verciffentlichungs-Nr. 0529568 Al offenbart Verbindungen der Formel 4, worin K für

steht, Z N oder CH bedeutet; B eine Gruppe der Formeln

oder

ist, worin R' Wasserstoff oder eine C&sub1;-C&sub6;Alkylgruppe bedeutet;

R&sub3; für -F steht; R&sub4; -CF&sub3; darstellt;

R&sub1; die R-Gruppe der Aminosäuren Ala, bAla, Leu, Ile, Val, Nva, bVal, Met, Nle, Gly oder ein N-Methylderivat darstellt;

P&sub2; für Ala, bAla, Leu, Ile, Val, Nva, bVal, Met, Nle, Gly, Phe, Tyr, Trp oder Nal (1) steht, worin der Stickstoff der Alphaaminogruppe mit einer R-Gruppe substituiert sein kann, worin R (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl, (C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;)Cycloalkyl, (C3-12)Cycloalkyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, (C&sub4;&submin;&sub1;&sub1;)Bicycloalkyl, (C&sub4;&submin;&sub1;&sub1;)Bicycloalkyl (C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, (C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)Aryl, (C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)Aryl (C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, (C&sub3;&submin;&sub7;)Heterocycloalkyl, (C&sub3;&submin;&sub7;)Heterocycloalkyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, (C&sub5;&submin;&sub9;)Heteroaryl, (C&sub5;&submin;&sub9;)Heteroaryl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, kondensiertes (C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;)cycloalkyl, kondensiertes (C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)- Aryl(C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;)cycloalkyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, kondensiertes (C&sub5;&submin;&sub9;)Heteroaryl(C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;)cycloalkyl oder kondensiertes (C&sub5;&submin;&sub9;)Heteroaryl (C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;)cycloalkyl (C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl ist, oder P&sub2; Pro, 1,2,3,4-Tetrahydro-3-isochinolincarbonsäure (Tic), Thiazolidin-4-carbonsäure (Tca) oder Ind bedeutet;

P&sub3; Ala, bAla, Leu, Ile, Val, Nva, bVal, Met, oder Nle oder ein N-Methylderivat, Pro, Ind, Tic oder Tca, oder Lys, welche an ihrer Epsilonaminogruppe (in der Referenzstelle als "Omega"-Gruppe definiert) mit einer Morpholino-B- Gruppe substituiert ist, oder Orn, welche an ihrer Deltaaminogruppe (in der Referenzstelle als "Omega"-Gruppe definiert) mit einer Morpholino-B-Gruppe substituiert ist; darstellt und

P&sub4; Ala, bAla, Leu, Ile, Val, Nva, bVal, Met oder Nle oder ein N-Methylderivat oder eine Bindung darstellt.

Die europäische Patentanmeldung Veröffentlichungs-Nr. 0529568 A1 ist hierin durch Bezugnahme aufgenommen, als ob sie vollständig angeführt wäre.

Jene Verbindungen der Formel 4, welche hierin definiert sind, aber in der europäischen Patentanmeldung Veröffentlichungs-Nr. 0529568 A1 nicht geoffenbart sind, können durch die folgenden synthetischen Verfahren, welche dem Fachmann gut bekannt und von diesem anerkannt sind, hergestellt werden.

Im allgemeinen können alle Verbindungen der Formel 4 unter Verwendung von chemischen Standardreaktionen, wie sie in der Technik analog bekannt und im Schema B angeführt sind, hergestellt werden.

Schema B

Das Schema B liefert ein allgemeines Syntheseschema zur Herstellung der Verbindungen der Formel 4.

Die P&sub2;-, P&sub3;- und K-P&sub4;-Gruppen können an die freie Aminogruppe des Aminosäurederivats der Struktur (5) gebunden werden. Es wird darauf hingewiesen, daß die Struktur (5) den P&sub1;-Rest darstellt, worin die freie Carbonsäurecrruppe mit einem wie vorstehend definierten "CR&sub3;R&sub4;"-Rest substituiert wurde. Die P&sub2;-, P&sub3;- und K-P&sub4;-Gruppen können an die ungeschützte, freie Aminoverbindung (P&sub1;-CR&sub3;R&sub4;) durch gut bekannte Peptidkupplungsverfahren gebunden werden. Darüber hinaus können die P&sub1;-, P&sub2;-, P&sub3;- und K-P&sub4;-Gruppen in jeder beliebigen Reihenfolge aneinander gebunden werden, solange die fertige Verbindung K-P&sub4;-P&sub3;- P&sub2;-P&sub1;-CR&sub3;R&sub4; ist. Beispielsweise kann K-P&sub4; an P&sub3; gebunden werden, um K-P&sub4;-P&sub3; zu ergeben, welches an P&sub2;-P&sub1;-CR&sub3;R&sub4; gebunden wird; oder K-P&sub4; wird an P&sub3;-P&sub2; gebunden, anschließend an eine am C-terminalen Ende geeignet geschützte P&sub1;-Gruppe gebunden und die Schutzgruppe am C-terminalen Ende wird in CR&sub3;R&sub4; übergeführt.

Im allgemeinen werden Peptide durch Abspalten der Schutzgruppe des α-Amins am N-terminalen Rest und. Kuppeln mit der nächsten geeignet N-geschützten Aminosäure durch eine Peptidbindung unter Verwendung der beschriebenen Verfahren verlängert. Dieses Verfahren des Abspaltens von Schutzgruppen und des Kuppelns wird wiederholt, bis die gewünschte Sequenz erhalten wird. Dieses Kuppeln kann mit den Aminosäurebestandteilen schrittweise, wie im Schema B gezeigt, oder durch Kondensation von Fragmenten (von 2 oder mehreren Aminosäuren) oder durch Kombination von beiden Verfahren, oder durch Festphasenpeptidsynthese gemäß dem Verfahren durchgeführt werden, welches ursprünglich von Merrifield, J. Am. Chem. Soc., 1963, 85, 2149- 2154, beschrieben wurde, dessen Veröffentlichung hierin durch Bezugnahme aufgenommen ist. Wenn ein Festphasensyntheseweg angewandt wird, wird die C-terminale Carbonsäure an einen unlöslichen Träger (üblicherweise Polystyrol) gebunden. Diese unlöslichen Träger enthalten eine Gruppe, welche mit der Carbonsäuregruppe reagieren wird, um eine Bindung auszubilden, die unter den Bedingungen der Verlängerung stabil ist, aber später leicht gespalten werden kann. Beispiele davon sind Chlor- oder Brommethylharz, Hydroxymethylharz und Aminomethylharz. Viele dieser Harze sind mit der bereits einverleibten, gewünschten C-terminalen Aminosäure kommerziell erhältlich.

In alternativer Weise können die Verbindungen der Erfindung unter Verwendung einer automatisierten Ausrüstung zur Peptidsynthese synthetisiert werden. Zusätzlich zu den vorstehenden Synthesen sind Peptidsynthesen in Stewart und Young, "Solid Phase Peptide Synthesis", 2 Auflage, Pierce Chemical Co., Rockford, IL (1984); Gross, Meienhofer, Udenfriend, Hsg., "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", Band 1, 2, 3, 5 und 9, Academic Press, New York, 1980-1987; Bodanszky, "Peptide Chemistry: A Practical Textbook", Springer-Verlag, New York (1988); und Bodanszky, et al., "The Practice of Peptide Synthesis" Springer-Verlag, New York (1984), beschrieben, deren Inhalt hierin durch Bezugnahme aufgenommen ist.

Die Kupplung zwischen zwei Aminosäuren, zwischen einer Aminosäure und einem Peptid, oder zwischen zwei Peptidfragmenten kann unter Verwendung von Standardkupplungsverfahren, wie dem Azidverfahren, dem Verfahren mit gemischtem Kohlensäure- Carbonsäureanhydrid (Isobutylchlorformiat), dem Verfahren mit Carbodiimid (Dicyclohexylcarbodiimid, Diisopropylcarbodiimid oder wasserlösliches Carbodiimid), dem Verfahren mit aktivem Ester (p-Nitrophenylester, N-Hydroxybernsteinsäureimidoester), dem Woodward-Reagens-K-Verfahren, dem Verfahren mit Carbonyldiimidazol, dem Verfahren mit Phosphorreagentien wie BOP-Cl, oder von Oxidations-Reduktions-Verfahren ausgeführt werden. Einige dieser Verfahren (insbesondere das Carbodiimidverfahren) kann durch Zusetzen von 1-Hydroxybenzotriazol verbessert werden. Diese Kupplungsreaktionen können entweder in Lösung (in flüssiger Phase) oder in fester Phase ausgeführt werden.

Die funktionellen Gruppen der Aminosäurebestandteile müssen im allgemeinen während der Kupplungsrealctionen geschützt sein, um die Ausbildung von unerwünschten Bindungen zu vermeiden. Die Schutzgruppen, welche verwendet werden können, sind in Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York (1981), uncl in "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", Band 3, Academic Press, New York (1981), beschrieben, deren Inhalt hiermit durch Bezugnahme aufgenommen ist.

Die α-Carboxylgruppe des C-terminaien Restes wird üblicherweise durch einen Ester geschützt, welcher gespalten werden kann, um die Carbonsäure zu ergeben, muß aber nicht geschützt sein. Schutzgruppen, welche verwendet werden können, umfassen: 1)alkylester, wie Methyl und tert.-Butyl, 2) Arylester, wie Benzyl und substituiertes Benzyl, oder 3) Ester, welche durch eine milde basische Behandlung oder milde reduktive Mittel gespalten werden können, wie Trichlorethyl- und Phenacylester.

Die α-Aminogruppe jeder Aminosäure, welche an die wachsende Peptidgruppe gebunden werden soll, muß geschützt sein. Es kann jede beliebige in der Technik bekannte Schutzgruppe verwendet werden. Beispiele davon umfassen: 1) Acyl-Typen, wie Formyl, Trifluoracetyl, Phthalyl und p-Toluolsulfonyl; 2) aromatische Carbamat-Typen, wie Benzyloxycarbonyl (Cbz oder Z) und substituierte Benzyloxycarbonyle, 1-(p-Biphenyl)-1-methylethoxycarbonyl und 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc); 3)aliphatische Carbamat-Typen, wie tert.-Butyloxycarbonyl (Boc), Ethoxycarbonyl, Diisopropylmethoxycarbonyl und Allyloxycarbonyl; 4)cyclische Alkylcarbamat-Typen, wie Cyclopentyloxycarbonyl und Adamantyloxycarbonyl; 5)alkyl-Typen, wie Triphenylmethyl und Benzyl; 6) Trialkylsilan, wie Trimethylsilan; und 7) Thiol enthaltende Typen, wie Phenylthiocarbonyl und Dithiasuccinoyl. Die bevorzugte α-Aminoschutzgruppe ist entweder Boc oder Fmoc, vorzugsweise Boc. Viele für die Peptidsynthese geeignet geschützte Aminosäurederivate sind kommerziell erhältlich.

Die α-Aminoschutzgruppe des neu zugesetzten Aminosäurerestes wird vor dem Kuppeln an die nächste Aminosäure abgespalten. Wenn die Boc-Gruppe verwendet wird, sind die Methoden der Wahl Trifluoressigsäure, unverdünnt oder in Dichlormethan, oder HCl in Dioxan oder Ethylacetat. Das entstehende Ammoniumsalz wird anschließend entweder vor dem Kuppeln oder in situ mit basischen Lösungen wie wäßrigen Puffern oder tertiären Aminen in Dichlormethan oder Dimethylformamid neutralisiert. Wenn die Fmoc-Gruppe verwendet wird, sind die Reagentien der Wahl Piperidin oder substituiertes Piperidin in Dimethylformamid, aber es kann jedes beliebige sekundäre Amin oder jede beliebige wäßrige basische Lösung verwendet werden. Die Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt bei einer Temperatur von 0ºC bis Raumtemperatur.

Jede beliebige der auf der Aminosäure befindlichen Seitenkettenfunktionalitäten muß während der Herstellung des Peptids unter Verwendung irgendwelcher der vorstehend beschriebenen Gruppen geschützt werden. Den Fachleuten wird klar sein, daß die Auswahl und die Verwendung geeigneter Schutzgruppen für diese Seitenkettenfunktionalitäten von der Aminosäure und dem Vorliegen anderer Schutzgruppen im Peptid abhängt. Die Auswahl derartiger Schutzgruppen ist wichtig, da sie während der Abspaltung der Schutzgruppen und dem Kuppeln der α-Aminogruppe nicht entfernt werden dürfen.

Wenn beispielsweise Boc als α-Aminoschutzgruppe verwendet wird, sind die folgenden Schutzgruppen für die Seitenketten geeignet: p-Toluolsulfonylreste (Tosylreste), können verwendet werden, um die Aminoseitenketten von Aminosäuren wie Lys und Arg zu schützen; p--Methylbenzyl-, Acetamidomethyl-, Benzyl (Bzl)- oder t-Butylsulfonyl-Reste können verwendet werden, um die Sulfid-enthaltenden Seitenketten von Aminosäuren wie Cystein zu schützen; und Benzylether (Bzl) kann verwendet werden, um die Hydroxy-enthaltenden Seitenketten von Aminosäuren wie Ser oder Thr zu schützen.

Wenn Fmoc als α-Aminoschutzgruppe ausgewählt wird, sind üblicherweise auf t-Butyl basierende Schutzgruppen annehmbar. Beispielsweise kann Boc für Lysin, tert.-Butylether für Serin und Threonin und tert.-Butylester für Glutaminsäure verwendet werden.

Nach vollständiger Verlängerung des Peptids werden alle Schutzgruppen entfernt. Wenn eine Flüssigphasensynthese verwendet wird, werden die Schutzgruppen in jedweder Weise entfernt, wie sie durch die Auswahl der Schutzgruppen vorgegeben ist. Diese Verfahren sind den Fachleuten gut bekannt.

Wenn eine Festphasensynthese verwendet wird, wird das Peptid vom Harz, üblicherweise gleichzeitig mit der Entfernung der Schutzgruppe, abgespalten. Wenn das Boc-Schutzschema in der Synthese verwendet wird, stellt die Behandlung mit wasserfreiem HF, welches Additive wie Dimethylsulfid, Anisol, Thioanisol, oder p-Kresol enthält, bei 0ºC das bevorzugte Verfahren zur Abspaltung des Peptids vom Harz dar. Die Abspaltung des Peptids kann auch durch andere saure Reagentien, wie Trifluormethansulfonsäure/Trifluoressigsäure-Gemische, durchgeführt werden. Wenn das Fmoc-Schutzschema verwendet wird, wird die N-terminale Fmoc-Gruppe mit den vorstehend beschriebenen Reagentien abgespaltet. Die anderen Schutzgruppen und das Peptid werden aus dem Harz unter Verwendung einer Lösung von Triflouressigsäure und verschiedenen Zusatzstoffen, wie Anisol und anderen, abgespalten.

In alternativer Weise können die Verbindungen der Formel 4 unter Verwendung von chemischen Standardreaktionen hergestellt werden, wie sie analog im Stand der Technik bekannt und im Schema C angegeben sind.

Schema C

Das Schema C stellt ein alternatives allgemeines Syntheseschema zur Herstellung der Verbindungen der Formel 4 dar.

Die P&sub2;-, P&sub3;- und K-P&sub4;-Gruppen können an die freie Aminogruppe des Aminoalkoholderivats der Struktur 6 gebunden werden, wie es zuvor im Schema B beschrieben ist, um den Peptidoalkohol der Struktur 7 zu ergeben.

Die Alkoholfunktionalität des Peptidoalkohols der Struktur 7 wird anschließend durch Techniken und Verfahren, welche gut bekannt und von einem Durchschnittsfachmann anerkannt sind, oxidiert, wie durch eine Swern-Oxidation unter Verwendung von Oxalylchlorid und Dimethylsulfoxid, um die Verbindungen der Formel 4 zu ergeben.

Die Ausgangsmaterialien zur Anwendung in den Schemata B und C sind einem Durchschnittsfachmann leicht zugänglich. Beispielsweise sind die Aminosäuren P&sub2;-, P&sub3;- und K-P&sub4;, worin K für Wasserstoff steht, kommerziell erhältlich. Zusätzlich ist die Aminoschutzgruppe K, worin K Acetyl, Succinyl, Benzoyl, t- Butyloxycarbonyl, Carbobenzyloxy, Tosyl, Dansyl, Isovaleryl, Methoxysuccinyl, 1-Adamantansulfonyl, 1-Adamantanacetyl, 2- Carboxybenzoyl, Phenylacetyl, t-Butylacetyl, Bis[(1-naphthyl)- methyl]acetyl oder -A-Rz darstellt, worin A für

oder

steht, und Rz eine Arylgruppe mit 6, 10 oder 12 Kohlenstoffen bedeutet, welche in geeigneter Weise mit 1 bis 3 unabhängig voneinander ausgewählten Mitgliedern der Gruppe substituiert ist, die aus Fluor, Chlor, Brom, Iod, Trifluormethyl, Hydroxy, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffen, Carboxy, Alkylcarbonylamino, worin die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffe enthält, 5-Tetrazolyl und Acylsulfonamido (d.i. Acylaminosulfonyl und Sulfonylaminocarbonyl) mit 1 bis 15 Kohlenstoffen besteht, mit der Maßgabe, daß, wenn das Acylsulfonamido ein Aryl enthält, das Aryl ferner durch ein unter Fluor, Chlor, Brom, Iod und Nitro ausgewähltes Mitglied substituiert sein kann; und derartige andere endständige Aminoschutzgruppen, welche funktionell dazu äquivalent sind, in der europäischen Patentanmeldung EPA-Nr. 0363284, 11. April 1990, beschrieben. Darüber hinaus ist Dimethylcarbamoylchlorid kommerziell verfügbar und

ist über eine Herstellung aus der Literatur [J. Amer. Chem. Soc. (1980), 102, 5530-8] für Verbindungen der Formel 1 erhältlich, worin K für -C(O)N-(CH&sub3;)&sub2;

steht. Synthetische Verfahren zur Überführung der genannten Verbindungen in. K-P&sub4;-Substituenten sind dem Durchschnittsfachmann gut bekannt und sind von diesem anerkannt.

Ausgangsaminoverbindungen der Formel 5 sind einem Durchschnittsfachmann leicht zugänglich. Beispielsweise sind bestimmte geschützte Aminoverbindungen der Formel 5, worin CFR&sub3;R&sub4; für -CF&sub3;, -CHF&sub2;, -CF&sub2;C(=O)NHR&sub6;' oder -CF&sub2;C(= O)OR&sub6;' steht (worin R&sub6;' ein lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl, Phenyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl oder Benzyl darstellt) in der europäischen Patentanmeldung EPA--Nr. 0195212, Erfinder Michel Jung et al., mit einem Veröffentlichungsdatum vom 24. September 1986 beschrieben. Zusätzlich sind Aminoverbindungen der Formel 5, worin CFR&sub3;R&sub4; für -CF&sub3;, -CF&sub2;(CH&sub2;)tCH&sub3; (worin t = 2, 3 oder 4), oder -CF&sub2;CF&sub3; steht in der europäischen Patentanmeldung EPA-Nr. 0503203, 16. September 1992, beschrieben. Aminoverbindungen der Formel 5, worin CFR&sub3;R&sub4; für -CFH&sub2; steht, sind in Biochem. J. (1987), 241, 871-5, Biochem. J. (1986), 239, 633-40 sowie im US-Patent Nr. 4,518,528, 21. Mai 1985, beschrieben. Aminoverbindungen der Formel 5, worin CFR&sub3;R&sub4; für -CF&sub2;CF&sub3; steht, sind in der europäischen Patentanmeldung Veröffentlichungs-Nr. 0410411, Erfinder Bey et al., mit einem Veröffentlichungsdatum vom 30. Jänner 1991, sowie in der europäischen Patentanmeldung EPA-Nr. 0529568, Erfinder Peet et al., mit einem Veröffentlichungsdatum vom. 3. März 1993, beschrieben. In gleicher Weise sind Aminoverbindungen der Formel 5, worin CFR&sub3;R&sub4; für -CF&sub2;C(=O)NHR&sub6;' steht (worin R&sub6;' C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, Aryl oder Arylalkyl bedeutet) in der Patentanmeldung Nr. PCT/US91/09741, Erfinder Daniel Schirlin et al., beschrieben, welche am 20. Dezember 1991 eingereicht wurde. Die vorstehenden Referenzstellen sind hierin durch Bezugnahme aufgenommen, als ob sie vollständig angeführt wären.

Zusätzlich können andere Ausgangsmaterialien für die Verwendung in den Schemata B und C durch die folgenden Syntheseverfahren hergestellt werden, welche einem Durchschnittsfachmann gut bekannt und von diesem anerkannt sind.

Substituierte Aminosäuren K-P&sub4; der Struktur, worin K für

steht, worin

Z für N oder CH steht und

B eine Gruppe der Formeln

oder

ist, und worin R' Wasserstoff oder eine (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkylgruppe bedeutet, werden unter Verwendung von chemischen Standardreaktionen, welche den in der Technik bekannten analog sind, hergestellt.

Das Verfahren zur Herstellung der substituierten Aminosäuren K-P&sub4;, worin K für

steht, worin B wie im Schema D angegeben ein -C(=O)-Rest ist, worin P&sub4; und Z wie vorstehend definiert oder funktionelle Äquivalente dieser Gruppen sind.

Schema D

Insbesondere die Aminosäuren K-P&sub4;, worin K für

steht, worin B ein -C(=O)-Rest ist, werden durch Kuppeln der Aminosäure K-P&sub4;, worin K Wasserstoff darstellt, mit einem Säurechlorid der Struktur 8 in Gegenwart von einem bis vier molaren Äquivalenten eines geeigneten Amins, welches als Wasserstoffhalogenidakzeptor wirken kann, hergestellt. Geeignete Amine für die Verwendung als Wasserstoffhalogenidakzeptoren sind tertiäre organische Amine wie Tri(niederalkyl)amine, beispielsweise Triethylamin, oder aromatische Amine wie Picoline, Collidine und Pyridin. Wenn Pyridine, Picoline oder Collidine angewandt werden, können sie in hohem Überschuß eingesetzt werden und wirken daher auch als Reaktionslösungsmittel. Besonders geeignet für die Reaktion ist N-Methylmorpholin ("NMM"). Die Kupplungsreaktion kann durch Zusetzen eines Überschusses, wie eines ein- bis fünffachen, vorzugsweise etwa vierfachen molaren Überschusses des Amins und anschließend des Säurechlorids der Struktur 8 zu einer Lösung der Aminosäure K-P&sub4;, worin K Wasserstoff darstellt, durchgeführt werden. Das Lösungsmittel kann jedes beliebige geeignete Lösungsmittel, beispielsweise Petrolether, ein chlorierter Kohlenwasserstoff wie Tetrachlorkohlenstoff, Ethylenchlorid, Methylenchlorid oder Chloroform; ein chlorierter aromatischer Kohlenstoff wie 1,2,4-Trichlorbenzol oder o-Dichlorbenzol; Schwefelkohlenstoff; ein etherisches Lösungsmittel wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan oder ein aromatisches Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Xylol sein. Methylenchlorid ist das bevorzugte Lösungsmittel für diese Kupplungsreaktion. Die Reaktion wird während etwa 15 Minuten bis zu etwa 6 Stunden in Abhängigkeit von den Reaktanten, dem Lösungsmittel, den Konzentrationen und anderen Faktoren wie der Temperatur, welche von etwa 0ºC bis etwa 60ºC reichen kann, zweckmäßigerweise etwa Raumtemperatur d. s. 25ºC beträgt, fortschreiten gelassen. Die N-geschützten Aminosäuren K-P&sub4;, worin K für

steht, worin B ein -C(=O)-Rest ist, können aus dem Reaktionsgemisch durch jedes beliebige geeignete Verfahren wie durch Chromatographie auf Silicagel isoliert werden.

Die substituierten Aminosäuren K-P&sub4;, worin K für

steht, worin B einen anderen Rest als den -C(=O)-Rest darstellt, können analog hergestellt werden, wobei lediglich die geeignete Zwischenverbindung

substituiert wird, worin B einen anderen Rest als einen -C(=O)-Rest bedeutet und A Cl oder OH darstellt (die entsprechende Säure, das entsprechende Säurechlorid oder das entsprechende Sulfonylchlorid), für die Verbindung der Struktur 8 in Schema D.

Das Säurechlorid der Struktur 8 und die geeignete Zwischenverbindung der Formel

worin B ein anderer Rest als ein -C(=O)-Rest ist und A Cl oder OH bedeutet (die entsprechende Säure, das entsprechende Säurechlorid oder das entsprechende Sulfonylchlorid), sind kommerziell verfügbar oder sie können leicht durch Techniken und Verfahren, welche einem Durchschnittsfachmann gut bekannt und von diesem anerkannt sind, hergestellt werden.

Beispielsweise können die geeigneten Zwischenverbindungen der Formel

wie im Schema E angeführt hergestellt werden, worin alle Substituenten wie zuvor definiert sind.

Das Schema E stellt ein allgemeines Syntheseverfahren zur Herstellung der geeigneten Zwischenverbindungen der Formel

dar, worin Z wie vorstehend definiert ist.

Im Schritt a wird die Carbonsäurefunktionalität des geeigneten 2,5-Pyridindicarbonsäure-2-methylesters 10 (Nippon Kagaku Zasshi, 1967, 88, 563) unter Verwendung von Techniken und Verfahren, welche einem Durchschnittsfachmann gut bekannt und von diesem anerkannt sind, wie mit Thionylchlorid in dessen Säurechlorid übergeführt, um das entsprechende 6-Carbomethoxynicotinoylchlorid 11 zu ergeben.

Im Schritt b wird das Säurechlorid 11 mit Morpholin 12 durch Techniken und Verfahren amidiert, welche einem Durchschnittsfachmann gut bekannt und von diesem anerkannt sind, um den entsprechenden 5-(Morpholin-4-carbonyl)-2-pyridincarbonsäuremethylester 13 zu ergeben.

Im Schritt c wird die Methylesterfunktionalität von 13 durch Techniken und Verfahren hydrolysiert, welche einem Durchschnittsfachmann gut bekannt und von diesem anerkannt sind, mit beispielsweise Lithiumhydroxid in Methanol, um die 5- (Morpholin-4-carbonyl)-2-pyridincarbonsäure 14 zu ergeben.

Zusätzlich kann die geeignete Zwischenverbindung der Formel

wie im Schema F angegeben hergestellt werden, worin alle Substituenten wie zuvor definiert sind.

Schema F

Schema F liefert ein allgemeines Syntheseverfahren zur Herstellung der geeigneten Zwischenverbindungen der Formel

worin Z wie zuvor definiert ist.

Im Schritt a wird die freie Carbonsäurefunktionalität von 2,5- Pyridindicarbonsäure-2-methylester 10 (Nippon Kagaku Zasshi, 1967, 88, 563) durch Verwendung von Techniken und Verfahren, welche einem Durchschnittsfachmann gut bekannt und von diesem anerkannt sind, in dessen tert.-Butylester übergeführt, wie durch das tert.-Butylalkoholaddukt von Dicyclohexylcarbodiimid (Synthesis, 1979, 570), um den entsprechenden 2,5-Pyridindicarbonsäure-2-methylester-5-tert.-butylester 15 zu ergeben.

Beispielsweise wird der 2, 5-Pyridindücarbonsäure-2-methylester 10 mit einem molaren Überschuß des tert.-Butylalkoholaddukts von Dicyclohexylcarbodiimid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid kombiniert. Die Reaktion wird typischerweise in einem Temperaturbereich von 0ºC bis Raumtemperatur und während einer Zeitdauer, die von 2 bis 24 Stunden reicht, durchgeführt. Der 2,5-Pyridindicarbonsäure-2- methylester-5-tert.-butylester 15 wird aus dem Reaktionsgemisch durch Standardextraktionsverfahren, wie sie in der Technik bekannt sind, isoliert und kann durch Kristallisation gereinigt werden.

Im Schritt b wird die Methylesterfunktionalität von 15 mit Morpholin 12 amidiert, um den entsprechenden 6-(Morpholin-4- carbonyl)-nicotinsäure-tert.-butylester 16 zu ergeben.

Beispielsweise wird der 2,5-Pyridindicarbonsäure-2-methylester-5-tert.-butylester 15 mit einem molaren Überschuß von Morpholin in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran in Kontakt gebracht. Die Reaktion wird typischerweise in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluß und während einer Zeitdauer, die von 5 Stunden bis 3 Tagen reicht, durchgeführt. Der 6-(Morpholin-4- carbonyl)-nicotinsäure-tert.-butylester 16 wird aus dem Reaktionsgemisch durch Standardextraktionsverfahren, wie sie in der Technik bekannt sind, isoliert und kann durch Kristallisation gereinigt werden.

Im Schritt c wird die tert.-Butylesterfunktionalität von 16 hydrolysiert, beispielsweise mit HCl in Nitromethan, um die entsprechende 6-(Morpholin-4-carbonyl)nicotinsäure 17 zu ergeben.

Im allgemeinen können die Verbindungen der Formel 4 unter Verwendung von chemischen Standardreaktionen hergestellt werden, welche den in der Technik bekannten analog sind. Für jene Verbindungen der Formel 4, worin. CFR&sub3;R&sub4; für -CF&sub2;H, -CFH&sub2; oder - CF&sub3; steht, sind Zwischenverbindungen für die Anwendung von Standardpeptidkupplungsverfahren Verbindungen der Formel II ab, worin X' für CFR&sub3;R&sub4; steht, wenn CFR&sub3;R&sub4; -CF&sub3;,

-CFH&sub2; oder -CF&sub2;H bedeutet, und R&sub1; wie zuvor in Formel definiert ist. In ähnlicher Weise sind die in den vorstehenden Schemata gezeigten Bezeichnungen P&sub2;, P&sub3;, P&sub4; und K wie in Formel 1 definiert, mit der Ausnahme, daß jede beliebige subgenerische oder andere Modifikation(en) hievon durch die Verwendung eines mit einem Strich versehenen Symbols hervorgehoben ist/sind, mit einer speziellen Bezeichnung für ein derartiges modifiziertes Symbol. Es ist zu beachten, daß im Schema G die Bezeichnung "X'" verwendet wird, um eine subgenerische Modifikation der CFR&sub3;R&sub4;-Gruppe zu bezeichnen. Die Herstellung und die Anwendung dieser Verbindungen ist im Schema G gezeigt.

Schema G

worin R&sub6; Phenyl oder einen anderen äquivalenten Rest darstellt, und X' für -CF&sub2;H oder -CF&sub3; steht. H A' bedeutet eine Säure. Alle Substituenten sind, sofern nicht anders angegeben, wie zuvor definiert. Die Reagentien und die Ausgangsmaterialien sind für einen Durchschnittsfachmann leicht verfügbar.

Im allgemeinen wird die Bildung der substituierten Azlactone 19 aus den N-geschützten Aminosäuren 18 durch Standardreaktionsbedingungen bewirkt, worin das Aminosäurederivat 18 in Gegenwart eines Säureanhydrids erhitzt wird. Das so hergestellte Azlacton 19 wird mit einem Di- oder Trifluoressigsäureanhydrid oder Säurehalogenid umgesetzt, um eine fluorierte Zwischenverbindung zu ergeben, welche (mit oder ohne Isolierung) mit wasserfreier Oxalsäure behandelt wird, um das N-geschützte fluorierte Keton 20 herzustellen, wonach das Keton chemisch zu seinem Alkoholamid 21 reduziert wird. Das Amid 21 wird unter sauren Standardbedingungen gespalten, um dessen Amidsäuresalz [z. B. dessen Hydrochlorid 22] zu erhalten. Nach der Neutralisation können die Alkohole IIa unter Verwendung von Standardpeptidchemieverfahren zu KP&sub4;P&sub3;P&sub2;OH gekuppelt werden, um die Verbindungen 23 herzustellen, welche dem Swern-Oxidationsverfahren unterworfen werden, um das gewünschte Produkt 24a und 24b (das Keton bzw. das Hydrat) zu erhalten. In alternativer Weise können die Alkohole IIa zu den Ketonen IIb oxidiert werden, welche nach Standardpeptidchemieverfahren zu KP&sub4;P&sub3;P&sub2;OH gekuppelt werden. Wenn dieser Alternativweg angewandt wird, wird zunächst der Aminorest durch eine Boc-Schutzgruppe geschützt, die OH-Funktion wird durch das Swern-Oxidationsverfahren zu deren Keton oxidiert und anschließend wird die Boc- Schutzgruppe entfernt und die entstehenden Verbindungen II werden zu KP&sub4;P&sub3;P&sub2;OH gekuppelt.

Das Schema G ist auch für die Herstellung von Verbindungen der Formel 4 anwendbar, worin CFR&sub3;R&sub4; für -CF&sub2;R&sub4;' steht, worin R&sub4;' (C&sub1;&submin;&sub8;)Alkyl, (C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;)Cycloalkyl, (C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)Aryl oder (C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)Aryl- (C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl darstellt, wobei die substituierten Azlactone 19 mit einem Säurehalogenid in Gegenwart einer Base wie Triethylamin, gefolgt von 4-Dimethylaminopyridin (Tetrahedron Letters, 1986, 4437-4440) behandelt werden.

In gleicher Weise ist das Schema G auch für die Herstellung von Verbindungen der Formel 4 anwendbar, worin CFR&sub3;R&sub4; für -CF&sub2;CF&sub3; steht, wobei die substituierten Azlactone 19 mit Pentafluorpropansäureanhydrid oder Säurehalogenid behandelt werden.

Ein alternativer Weg für die Herstellung von Verbindungen der Formel 4, worin CFR&sub3;R&sub4; für -CF&sub2;CF&sub3; steht, ist im Schema H gezeigt.

Schema H

Das erforderliche Ausgangsmaterial, welches durch die Verbindung 25 definiert ist, ist entweder kommerziell oder durch Anwenden bekannter Prinzipien und Verfahren des Standes der Technik leicht erhältlich. Der Ausdruck "Pg" bezieht sich auf eine geeignete Schutzgruppe, wie sie vorstehend vollständiger definiert ist.

Im Schema H, Schritt a, wird die geschützte Aminosäure 25 in das Hydroxamat 26 übergeführt. Diese Amidierung kann unter Verwendung einer Kupplungsreaktion wie zwischen zwei Aminosäuren unter Verwendung der geschützten Aminosäure 25 und des N- Alkyl-O-alkylhydroxylamins durchgeführt werden. Die Standardkupplungsreaktion kann unter Verwendung von Standardkupplungsverfahren, wie sie zuvor für die Kupplung zwischen zwei Aminosäuren beschrieben sind, ausgeführt werden, um das Hydroxamat 26 zu liefern.

Im Schritt b wird das geschützte Hydroxamat 26 in das geschützte Pentafluoroketon 28 [oder 29] übergeführt. Diese Reaktion kann unter Verwendung eines Reaktionstyps durchgeführt werden, wie er in der folgenden Referenzstelle beschrieben ist: M. R. Angelastro, J. P. Burkhart, P. Bey, N. P. Peet, Tetrahedron Letters, 33 (1992), 3265-3268.

Im Schritt c wird das Hydroxamat 26 einer Schutzgruppenabspaltung unter in der Technik gut bekannten Bedingungen, wie sie von T. H. Green "Protection Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 1981, Kapitel 7, beschrieben sind, unterzogen, um das keine Schutzgruppen aufweisende Hydroxamat zu erhalten. Das keine Schutzgruppen aufweisende Hydroxamat wird durch Kuppeln der nächsten in geeigneter Weise geschützten Aminosäure durch eine Peptidbindung unter Verwendung der zuvor im Schema G beschriebenen Verfahren, oder durch Kondensation von Fragmenten oder durch Kombination von beiden Verfahren verlängert, um das verlängerte Peptid 27 herzustellen.

Im Schritt d wird das Keton 28 unter den zuvor beschriebenen Bedingungen einer Schutzgruppenabspaltung unterzogen. Das keine Schutzgruppen aufweisende Keton 28 wird durch Kuppeln der nächsten in geeigneter Weise geschützten Aminosäure durch eine Peptidbindung unter Verwendung der zuvor im Schema G beschriebenen Verfahren, oder durch Kondensation von Fragmenten oder durch Kombination von beiden Verfahren verlängert, um das verlängerte Keton 29 herzustellen.

In alternativer Weise kann der entsprechende geschützte Aminosäureester von 25 [d. i. PgNH-CH(R&sub1;)C(=O)OR&sub4;', 26a, worin R&sub4;' wie vorstehend definiert ist] anstelle des Hydroxamats 26 eingesetzt werden. Die entsprechenden geschützten Aminosäureester von 25 sind kommerziell verfügbar oder werden durch dem Durchschnittsfachmann gut bekannte Verfahren leicht aus 25 synthetisiert. Im Schritt b wird der Aminosäureester 26a in einer Weise in das geschützte Pentafluoroketon 28 [oder 29] übergeführt, welche derjenigen direkt analog ist, die für das entsprechende Hydroxamat verwendet wird. Die Schritte c und d wären die gleichen wie diejenigen, welche bei Verwendung des Hydroxamats 26 angewandt werden.

Das Schema H ist auch zur Herstellung von Verbindungen der Formel 4 geeignet, worin CFR&sub3;R&sub4; für -CF&sub2;CF&sub2;CF&sub3; oder -CF&sub2;CF&sub2;CF&sub2;CF&sub3; steht, wobei der Aminosäureester 26a mit 4 bis 8 Äquivalenten von Perfluoropropyliodid oder Perfluorobutyliodid in Gegenwart von 4 bis 8 Äquivalenten MeLi/LiBr in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel, wie Ether, THF oder Toluol, alkyliert wird; wobei die Reaktion bei verringerter Temperatur von -100ºC bis 0ºC, vorzugsweise von -30ºC bis -80ºC ausgeführt wird, um das geschützte Perfluoropropylaminoketon bzw. das geschützte Perfluorobutylamlnoketon herzustellen. Die Schritte c und d wären die gleichen wie diejenigen, welche bei Verwendung des Hydroxamats 26 angewandt werden.

Für die Herstellung von Verbindungen der Formel 4, worin CFR&sub3;R&sub4; für -CF&sub2;C(=O)-NR&sub5;R&sub6; steht, worin R&sub5; und R&sub6; wie in Formel 1 definiert sind, kann Schema I verwendet werden.

Schema I

Bei der Durchführung der Schritte von Schema I ist es bevorzugt mit dem Aldehyd 30 zu beginnen, worin die Schutzgruppe ein Carbamat ist, vorzugsweise worin Pg Benzyloxycarbonyl (CBZ) ist. Das so geschützte Aldehyd wird einer Kondensationsreaktion mit einem Ester von Bromdifluoressigsäure, vorzugsweise dem Ethylester, in Gegenwart von Zink unterworfen. Vorzugsweise wird die Reaktion in einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, Ether, Dimethoxyethan und dergleichen, unter einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückflußbedingungen, vorzugsweise bei etwa 60ºC während etwa 1 bis 12 Stunden leicht erhitzt. Der Ester 31 im Schema I wird in das sekundäre oder tertiäre Amid 32 durch Behandlung mit den entsprechenden primären Aminen 35 unter wasserfreien Bedingungen, vorzugsweise unter Verwendung derartiger Lösungsmittel wie THF übergeführt. Die Amidierung wird bei 0ºC oder bei Raumtemperatur initiiert und das Reaktionsgemisch könnte zur Vervollständigung der Reaktion zum Rückfluß erhitzt werden.

Im Schritt c werden von dem so gebildeten Amid 32 unter in der Technik gut bekannten Bedingungen, wie sie von T. H. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 1981, Kapitel 7, beschrieben sind, die Schutzgruppen abgespalten, um das ungeschützte Amid der Struktur 32 zu erhalten. Das ungeschützte Amid wird durch Kuppeln des nächsten geeignet geschützten Amins und durch eine Peptidbindung unter Verwendung der zuvor im Schema B beschriebenen Verfahren oder durch Kondensation von Fragmenten oder durch eine Kombination beider Verfahren verlängert, um das verlängerte Peptid 33 herzustellen.

Im Schritt d wird die Alkoholfunktionalität des Alkohols 33 anschließend durch Techniken und Verfahren oxidiert, welche einem Durchschnittsfachmann gut bekannt und von diesem anerkannt sind, wie durch eine Swern-Oxidation unter Verwendung von Oxalylchlorid und Dimethylsulfoxid, um die Verbindungen der Formel 34 zu ergeben.

Für die Herstellung von Verbindungen der Formel 4, worin CFR&sub3;R&sub4; für CF&sub2;C(=O)-OR&sub5; steht, worin R&sub5; wie in Formel 1 definiert ist, kann das Schema J verwendet werden.

Schema J

Der Schritt a ist ähnlich dem Schema I, Schritt a, und er ist auf alle Definitionen von R&sub5; anwendbar. In gleicher Weise ist Schema J, Schritt b, der gleiche oder ähnlich zu jenem, welcher im Schema I, Schritt c, angewandt wird und Schema J, Schritt c, ist der gleiche oder ähnlich jenem, welcher im Schema I, Schritt d, angewandt wird.

Alle in den Synthesen der Formel 1 angewandten Aminosäuren sind entweder kommerziell erhältlich oder sie sind leicht synthetisierbar. Beispielsweise kann dass Aminosäurederivat Pro(4- OAc), welches in P&sub2; definiert ist, durch Verestern eines Pro- Restes durch Anwenden von Verfahren, welche einem Durchschnittsfachmann gut bekannt sind, hergestellt werden.

Zusätzlich können Aminoverbindungen der Struktur 5, worin CFR&sub3;R&sub4; für -CHFR&sub4;' steht, worin R&sub4;' (C&sub1;&submin;&sub8;)Alkyl, (C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;)Cycloalkyl, (C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)Aryl oder (C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl bedeutet, wie im Schema K beschrieben hergestellt werden, worin alle Substituenten wie zuvor definiert sind. Es ist zu beachten, daß, obwohl die Aminogruppe durch tert.-Butyloxycarbonyl geschützt ist, andere geeignete Aminoschutzgruppen, wie vorstehend beschrieben, von den Fachleuten verwendet werden können.

Schema K

Im Schritt a wird die geeignete Säure der Struktur 39 mit N-Methyl-N-methoxyamin durch Techniken und Verfahren amidiert, welche einem Durchschnittsfachmann gut bekannt und von diesem anerkannt sind, wie durch eine Kupplungsreaktion unter Verwendung von 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT), um das entsprechende Amid der Struktur 40 zu ergeben.

Im Schritt b wird das geeignete Amid der Struktur 40 mit der geeigneten Alkylmetallverbindung der Struktur 41 alkyliert, um die entsprechende Ketoverbindung der Struktur 42 zu ergeben.

Beispielsweise wird das geeignete Amid der Struktur 40 mit der Alkylmetallverbindung der Struktur 41 in einem geeigneten aprotischen wasserfreien organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Diethylether behandelt. Die Reaktion wird typischerweise in einem Temperaturbereich von -78ºC bis -40ºC und während einer Zeitdauer, die von 30 Minuten bis zu 5 Stunden reicht, durchgeführt. Die entsprechende Ketoverbindung der Struktur 42 wird aus der Reaktionszone durch extraktive Verfahren, wie sie in der Technik bekannt sind, gewonnen und kann durch Chromatographie gereinigt werden.

Im Schritt c wird die geeignete Ketoverbindung der Struktur 42 mit der N-Fluorosulfonimidverbindung der Struktur 43 oder den alternativen Fluorierungsreagentien 44, 45 oder 46 fluoriert, um die geschützten Aminoverbindungen der Struktur 47 zu ergeben, welche die Aminoverbindung der Struktur 5 ist, worin die endständige Aminogruppe mit einer Boc-Gruppe substituiert ist und CFR&sub3;R&sub4; für -CHFR&sub4;' steht.

Beispielsweise wird die geeignete Ketoverbindung der Struktur 42 mit einer geeigneten nicht-nukleophilen Base, wie Lithiumdiisopropylamid, in einem geeigneten wasserfreien aprotischen organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, in einem Temperaturbereich von -78ºC bis -40ºC und während einer Zeitdauer, die von 5 Minuten bis 2 Stunden reicht, behandelt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit der N-Fluorosulfonimidverbindung der Struktur 42 behandelt und die Reaktion wird bei einem Temperaturbereich von -78ºC bis -40ºC und während einer Zeitspanne, die von 30 Minuten bis 1() Stunden reicht, durchgeführt. Die mit N-t-Boc geschützten Aminoverbindungen der Struktur 5, worin CFR&sub3;R&sub4; für -CHFR&sub4;' steht, werden aus der Reaktionszone durch extraktive Verfahren, wie sie in der Technik bekannt sind, gewonnen und können durch Chromatographie gereinigt werden.

Die folgenden Beispiele stellen typische Synthesen dar. Diese Beispiele dienen ausschließlich der Veranschaulichung und sollen den Rahmen der vorliegenden Erfindung in keiner Weise einschränken. So wie sie hierin verwendet werden, besitzen die folgenden Bezeichnungen die angegebenen Bedeutungen: "g" bedeutet Gramm; "mMol" bedeutet Millirnol; "ml" bedeutet Milliliter; "Sp." bedeutet Siedepunkt; "Fp." bedeutet Schmelzpunkt; "ºC" bedeutet Grad Celsius; "mm Hg" bedeutet Millimeter Quecksilber; "ul" bedeutet Mikroliter; "ug bedeutet Mikrogramm; "p14" bedeutet mikromolar; "Et&sub3;N" bedeutet Triethylamin; "CH&sub2;Cl&sub2;" bedeutet Methylenchlorid; "EtOAc" bedeutet Ethylacetat; "NMM" bedeutet N-Methylmorpholin; "IBCF" bedeutet Isobutylchlorformiat; "DMF" bedeutet N,N-Dimethylformamid. Die Verbrennungsanalysen lagen innerhalb von ± 0,4% der berechneten Werte. Die NMR-Spektren wurden, sofern nicht anders angegeben, in CDCl&sub3; erhalten. Die ¹H- und ¹³CNMR-Signale sind in ppm von Tetramethylsilan und die ¹&sup9;FNMR-Signale sind in ppm von CFCl&sub3; angegeben. Die Kopplungskonstanten sind in Hertz (Hz) angeführt. BEISPIEL 1

Herstellung von (E)-N-[4-(4-Morpholinylcarbonyl)benzoyl]-L- valyl-N-[2-(acetyloxy)-3,3,4,4,4-pentafluor-1-(1-methylethyl)- 1-butenyl]-L-prolinamid

Zu einer gerührten Lösung von N-[4-(4-Morpholinylcarbonyl)benzoyl]-L-valyl-N-[3,3,4,4,4-pentafluor-1-(1-methylethyl)-2-oxobutyl]-L-prolinamid (2,00 g, 3,16 mMol, europäische Patentanmeldung Veröffentlichungs-Nr. 0 529 568 A1), Et&sub3;N (0,66 ml, 4,74 mMol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,77 g, 6,32 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (8 ml) unter N&sub2;-Atmosphäre und gekühlt auf -20ºC (Trockeneis-CCl&sub4;-Bad) wird Essigsäureanhydrid (0,89 ml, 9,48 mMol) während einer Spanne von fünf (5) Minuten zugetropft. Nach 1,5 Stunden bei -20ºC wird das Reaktionsgemisch mit CH&sub2;Cl&sub2; (70 ml) verdünnt und die organischen Anteile werden mit 0,5 N wäßriger Chlorwasserstoffsäure (2 · 50 ml), gefolgt von 50 ml eines Gemisches von 0,5 N wäßriger Chlorwasserstoffsäure-Salzwasser (1 : 9) gewaschen. Trocknen (MgSO&sub4;) und Einengen ergibt das Rohprodukt. Das Rohprodukt kann aus Ethylacetat/Hexan umkristllisiert werden, um die Titelverbindung als weißen kristallinen Feststoff zu liefern (MDL 103,279; 2,25 g, 55% Ausbeute, 2 Fraktionen), Fp. 127-137ºC (Zers.).

DC Rf 0,34 (1 : 9 Aceton-EtOAc)

¹HNMR δ 8,02 (br s, 1H, NHC=C), 7,88-7,84 (m, 2H, 1/2 Aryl), 7,51-7,46 (m, 2H, 1/2 Aryl), 6,85 (br d, 1H, J = 8,9 Hz, NH), 4,87 (dd, 1H, J = 6,3, 8,8 Hz, CH), 4,65 (dd, 1H, J = 2,6, 8,0 Hz, CH), 3,92-3,54 (m, 8H), 3,39 (br s, 2H), 2,73 (Septett, 1H, J = 6,9 Hz, CHC=C), 2,52-2,42 (m, 1H), 2,24 (s, 3H, COCH&sub3;), 2,25-1,85 (m, 4H), 1,08 (d, 3H, J = 6,9 Hz, CH&sub3;), 1,07 (d, 3H, J = 6,7 Hz, CH&sub3;), 1,05 (d, 3H, J = 6,8 Hz, CH&sub3;), 1,01 (d, 3H, J = 6,8 Hz, CH&sub3;).

¹&sup9;FNMR δ -83,55 (s, CF&sub3;), -116,50 (br s, CF&sub2;).

MS (CI, CH&sub4;) m/z (rel. Intensität) 675 (MH&spplus;, 25), 359(100), 317(75), 262(25), 230(40), 210(22), 70(52).

Analyse (C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub9;F&sub5;N&sub4;O&sub7;) C,H,N. BEISPIEL 2

Herstellung von (E)-N-[4-(4-Morphorpholinylcarbonyl)benzoyl]-L-valyl-N-[3,3,4,4,4-pentafluor-1-(1-methylethyl)-2-(1-oxopropoxy)-1-butenyl]-L-prolinamid

Die Behandlung von N-[4-(4-Morpholinylcarbonyl)benzoyl]-L- valyl-N-[3,3,4,4,4-pentafluor-1-(1-methylethyl)-2-oxobutyl]-L- prolinamid mit Propionsäureanhydrid unter Verwendung des gleichen allgemeinen Verfahrens, welches im Beispiel 1 angewandt wird, und Umkristallisation des Rohproduktes aus EtOAc ergibt MDL 104,226 als weißen Feststoff. Ausbeute: 69%, Fp. 138-144ºC (Zers.).

DC Rf 0,35 (1 : 9 Aceton-EtOAc).

¹HNMR δ 8,00 (br s, 1H, NHC=C), 7,88-7,84 (m, 2H, 1/2 Aryl), 7,52-7,46 (m, 2H, 1/2 Aryl), 6,85 (br d, 1H, J = 8,8 Hz, NH), 4,87 (dd, 1H, J = 6,3, 8,8 Hz, CH), 4,65 (dd, 1H, J = 2,6, 8,0 Hz, CH), 3,92-3,53 (m, 8H), 3,40 (br s, 2H), 2,71 (Septett, 1H, J = 6,9 Hz, CHC=C), 2,52 (d, 2H, J = 7,5 Hz, COCH&sub2;), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,24-1,85 (m, 4H), 1,22 (t, 3H, J = 7,5 Hz, CH&sub3;), 1,08 (d, 3H, J = 6,9 Hz, CH&sub3;), 1,07 (d, 3H, J = 6,5 Hz, CH&sub3;), 1,05 (d, 3H, J = 6,8 Hz, CH&sub3;), 1,01 (d, 3H, J = 6,7 Hz, CH&sub3;).

¹&sup9;FNMR δ -83,57 (s, CF&sub3;), -116,27 und -116,55 (AB Quartett, J = 280 Hz, CF&sub2;).

MS (CI, CH&sub4;) m/z (rel. Intensität) 689 (MH&spplus;, 17), 414(20), 373(100), 317(22), 77(54), 75(23), 70(20).

Analyse (C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub1;F&sub5;N&sub4;O&sub7;) C,H,N. BEISPIEL 3

Herstellung von (E)-N-[4-(4-Morpholinylcarbonyl)benzoyl]-L-valyl-N-[3,3,4,4,4-pentafluor-1-(1-methylethyl)-2-(2-methyl-1- oxopropoxy)-1-butenyl]-L-prolinamid

Die Behandlung von N-[4-(4-Morpholinylcarbonyl)benzoyl]-L- valyl-N-[3,3,4,4,4-pentafluor-1-(1-methylethyl)-2-oxobutyl]-L- prolinamid mit Isobuttersäureanhydrid unter Verwendung des gleichen allgemeinen Verfahrens, welches im Beispiel 1 angewandt wird, und Umkristallisation des Rohproduktes aus EtOAc ergibt MDL 105,658 als weißen Feststoff. Ausbeute: 54%, Fp. 135-142ºC (Zers.).

DC Rf 0,34 (1 : 9 Aceton-EtOAc).

¹HNMR δ 7,98 (br s, ¹H, NHC=C), 7,89-7,84 (m, 2H, 1/2 Aryl), 7,51-7,46 (m, 2H, 1/2 Aryl), 6,87 (br d, 1H, J = 8,8 Hz, NH), 4,87 (dd, 1H, J = 6,3, 8,8 Hz, CH), 4,65 (dd, 1H, J = 2,6, 8,1 Hz, CH), 3,94-3,55 (m, 8H), 3,40 (br s, 2H), 2,74 (Septett, 1H, J = 7,0 Hz, COCH), 2,68 (Septett, 1H, J = 6,9 Hz, CHC=C), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,25-1,86 (m, 4H), 1,26 (d, 6H, J = 7,0 Hz, 2 · CH&sub3;), 1,09 (d, 3H, J = 6,9 Hz, CH&sub3;), 1,07 (d, 3H, J = 6,8 Hz, CH&sub3;), 1,05 (d, 3H, J = 6,9 Hz, CH&sub3;), 1,01 (d, 3H, J = 6,7 Hz, CH&sub3;).

¹&sup9;FNMR δ -83,68 (s, CF&sub3;), -116,16 und -116,66 (AB Quartett, J = 282 Hz, CF&sub2;).

MS (CT, CH&sub4;) m/z (rel. Intensität) 703 (MH&spplus;, 20), 387(56), 317(78), 290(28), 230(35), 91(100), 89(80), 71(90), 70(80).

Analyse (C&sub3;&sub3;H&sub4;&sub3;F&sub5;N&sub4;O&sub7;) C,H,N. BEISPIEL 4

Herstellung von (Z)-N-[4-(4-Morpholinylcarbonyl)benzoyl]-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3,3,4,4,4-pentafluor-1-(1-methylethyl)-1- butenyl]-L-prolinamid

Zu einer gerührten Lösung von N-[4-(4-Morpholinylcarbonyl)benzoyl]-L-valyl-N-[3,3,4,4,4-pentafluor-1-(1-methylethyl)-2-oxobutyl]-L-ptolinamid (0,50 g, 0,79 mMal), Et&sub3;N (0,16 ml, 1,19 mMol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,19 g, 1,58 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (2 ml) unter N&sub2;-Atmosphäre und zum Rückfluß erhitzt wird Essigsäureanhydrid (0,22 ml, 2,37 mMol) zugetropft. Nach 30 Minuten am Rückfluß wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, das Reaktionsgemisch wird mit CH&sub2;Cl&sub2; (45 ml) verdünnnt und das Reaktionsgemisch wird mit 0,5 N wäßriger Chlorwasserstoffsäure (2 · 35 ml), gefolgt von 25 ml eines Gemisches von 0,5 N wäßriger Chlorwasserstoffsäure-Salzwasser (1 : 9) gewaschen. Trocknen (MgSO&sub4;) und Einengen ergibt das Rohprodukt. Flashchromatographie (5 · 17 cm Silikagelsäule), wobei mit Ethylacetat eluiert wird, gefolgt durch Umkristallisation aus Diethylether ergibt MDL 105,457 als weißen Feststoff. Ausbeute: 49 mg (9%) Ausbeute.

DC Rf = 0,17 (EtOAc).

¹HNMR δ 7,96 (br s, 1H, NHC=C), 7,89-7,83 (m, 2H, 1/2 Aryl), 7,53-7,46 (m, 2H, 1/2 Aryl), 6,78 (br d, 1H, J = 8,7 Hz, NH), 4,84 (dd, 1H, J = 6,6, 8,8 Hz, CH), 4,61 (dd, 1H, J = 2,6, 8,0 Hz, CH), 3,97-3,53 (m, 8H), 3,41 (br s, 2H), 3,13 (Septett, 1H, J = 6,7 Hz, CHC=C), 2,50-2,39 (m, 1H), 2,20-2,03 und 2,01-1,87 (pr m, 4H), 2,13 (s, 3H, COCH&sub3;), 1,11 (d, 6H, J = 6,7 Hz, 2 · CH&sub3;), 1,06 (d, 3H, J = 6,7 Hz, CH&sub3;), 1,02 (d, 3H, J = 6,7 Hz, CH&sub3;).

¹&sup9;FNMR δ -84,73 (t, J = 3 Hz, CF&sub3;), -113,63 (br s, CF&sub2;).

MS (CI, CH&sub4;) m/z (rel. Intensität) 675 (MH&spplus;, 17), 635(16), 385(100), 121(30). BEISPIEL 5

Herstellung von (E)-N-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-L-alanyl- L-alanyl-N-[2-(acetyloxy)-3,3,3-trifluor-1-(1-methylethyl)-1- propenyl]-L-prolinamid (SEQ. ID NO. 2)

Verfahren A: Zu einer gerührten Lösung von N-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-L-alanyl-L-alanyl-N-[3,3,3-trifluor-1- (1-methylethyl)-2-oxopropyl]-L-prolinamid (1,00 g, 1,97 mMol, europäische Patentanmeldung Veröffentlichungs-Nr. 0195212) in CH&sub3;CN (5 ml) unter N&sub2;-Atmosphäre und gekühlt auf -20ºC (Trockeneis-CCl&sub4;-Bad) wird Essigsäureanhydrid (0,56 ml, 5,90 mMol), unmittelbar gefolgt von 4-Dimethylaminopyridin (480 mg, 3,93 mMol) zugesetzt. Nach 2 Stunden bei -20ºC wird das Reaktionsgemisch mit CH&sub2;Cl&sub2; (75 ml) verdünnt und mit 0,5 N wäßriger Chlorwasserstoffsäure (2 · 50 ml), gefolgt von 50 ml eines Gemisches aus 0,5 N Chlorwasserstoffsäure-Salzwasser (1 : 9) gewaschen. Trocknen (MgSO&sub4;) und Einengen liefert das Rohprodukt. Die Flashchromatographie (6 · 17 cm Silikagelsäule), wobei mit Ethylacetat-Hexan (85 : 15) eluiert wird, ergibt MDL 45,037 [0,54 g, (50% Ausbeute)] als weißen Feststoff; Fp. = 111-114ºC (Zers.).

DC Rf = 0,35 (EtOAc).

¹HNMR δ 8,44 (br s, 1H, NHC=C), 7,88 (br d, 1H, J = 6,7 Hz, NH), 5,29 (br d, 1H, J = 7,4 Hz, NH), 4,94-4,82 (m, 1H, CH), 4,75 (dd, 1H, J = 2,8, 8,0 Hz, CH), 4,61-4,45 (m, 1H, CH), 3,79-3,68 und 3,68-3,57 (pr m, 2H, CH&sub2;N), 2,70 (Septett, 1H, J = 6,9 Hz, CHC=C), 2,36-1,96 (m, 4H), 2,23 (s, 3H, COCH&sub3;), 1,44 (s, 9H, O-t -Bu), 1,33 (d, 3H, J = 6,8 Hz, CH&sub3;), 1,24 (d, 3H, J = 6,8 Hz, CH&sub3;), 1,00 (d, 3H, J = 6,8 Hz, CH&sub3;), 0,96 (d, 3H, J = 6,90 Hz, CH&sub3;).

¹³CNMR δ 172,2, 171,9, 171,2, 167,9, 155,7, 139,9, 132,9 (q, J = 35,0 Hz), 119,9 (q, J = 274,5 Hz, CF&sub3;), 80,4, 49,5, 47,5, 46,2, 30,2, 28,3, 28,25, 27,9, 24,9, 20,1, 20,02, 19,96, 19,1, 19,0, 18,5.

¹&sup9;FNMR δ -66,04 (s, CF&sub3;).

IR (CHCl&sub3;-Film) 3428, 3293, 2980, 2936, 2878, 1788, 1670, 1630, 1460, 1370, 1333, 1244, 1219, 1179, 1141, 1117, 756 cm&supmin;¹. MS (CI, CH&sub4;) m/z (rel. Intensität) 551 (MH&spplus;, 38), 495(100), 453(18), 452(17), 340(17), 309(52), 284(13), 70(19).

Analyse (C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub7;F&sub3;N&sub4;O&sub7;) C,H,N.

Verfahren B: Zu einer gerührten Lösung von N-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-L-alanyl-L-alanyl-N-[3,3,3-trifluor-1-(1- methylethyl)-2-oxopropyl]-L-prolinamid (254 mg, 0,50 mMol, europäische Patentanmeldung Veröffentlichungs-Nr. 0195212) in Pyridin (1,25 ml) unter N&sub2;-Atmosphäre und gekühlt in einem Eis-Wasserbad wird Essigsäureanhydrid (0,47 ml, 5,0 mMol) zugetropft. Nach 26 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit CH&sub2;Cl&sub2; (45 ml) verdünnt und die organischen Anteile werden mit 0,5 N wäßriger Chlorwasserstoffsäure (2 · 30 ml), gefolgt von 40 ml eines Gemisches aus 0,5 N wäßriger Chlorwasserstoffsäure- Salzwasser (1 : 9) gewaschen. Trocknen (MgSO&sub4;) und Einengen liefert das Rohprodukt. [0,32 g, 91% (E)-Enolacetat, < 3% Ausgangsmaterial, 3% (Z)-Enolacetat nach ¹&sup9;FNMR]. Die Flashchromatographie (3 · 16 cm Silikagelsäule), wobei mit Ethylacetat- Hexan (4 : 1) eluiert wird, liefert MDL 45,037.

Die Zwischenverbindungen der Titelverbindungen der Beispiele 6 bis 8, worin der CFR&sub3;R&sub4;-Substituent -CF&sub3; ist, können alle durch die Verfahren des Schemas L synthetisiert werden.

Schema L
Schema L (Forts.)
BEISPIEL 6
Herstellung von (E)-N-[4-(4-Morpholinylcarbonyl)benzoyl]-L- valyl-N-[2-(acetyloxy)-3,3,3-trifluor-1-(1-methylethyl)-1- propenyl]-L-prolinamid

Schritt a: N-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-L-valyl-N-[3,3,3- trifluor-2-hydroxy-1-(1-methylethyl)propyl]-L-prolinamid (49)

Zu einer gerührten Lösung von Boc-L-Val-L-Pro-OH (2,00 g, 6,36 mMol) in CH&sub3;CN (85 ml) unter Stickstoffatmosphäre und auf -18ºC gekühlt wird NMM (0,70 ml, 6,36 mMol), gefolgt von IBCF (0,83 ml, 6,36 mMol) zugesetzt. Nach 15 Minuten wird eine leichte Suspension von 48 (ein einzelnes Enantiomerenpaar, 1,78 g, 6,36 mMol) und NMM (0,70 ml, 6,36 mMol) in CH&sub3;CN (25 ml) zugesetzt. Es wird während 3 Stunden gerührt und anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand wird zwischen CH&sub2;Cl&sub2; (400 ml) und 0,5 N wäßriger Chlorwasserstoffsäure (200 ml) verteilt. Die saure wäßrige Schicht wird mit zusätzlichem CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden mit 0,5 N wäßriger Chlorwasserstoffsäure, gesättigtem wäßrigem NaHCO&sub3; (2 · 200 ml) und Salzwasser (125 ml) gewaschen. Trocknen (MgSO&sub4;) und Einengen liefert rohes 49. Das Digerieren mit Et&sub2;O-Hexan und die Filtration liefern 49 (2,41 g, (81%), Gemisch aus zwei Diastereomeren, Verhältnis 1 : 1)als gebrochen-weißen Feststoff.

¹HNMR (DMSO-d&sub6;) δ 7,70 (br d, 0,5H, NH), 7,39 (br d, 0,5H, NH), 6,77 (br d, 0,5H, NH), 6,71 (br d, 0,5H, NH), 6,39 (d, 0,5H, OH), 6,36 (d, 05H, OH), 4,40-4,26 (m, 1H, CH), 4,09- 3,94 (m, 2H), 3,94-3,46 (m, 3H), 2,20-1,60 (m, 6H), 1,37 (s, 9H, tBu), 0,98-0,72 (m, 12H, 4 · CH&sub3;).

¹&sup9;FNMR δ -74,04 (d, J = 6,8 Hz, CF&sub3;, Diastereomer A), -74,14 (d, J = 6,8 Hz, CF&sub3;, Diastereomer B).

MS (DCI, CH&sub4;) m/z (rel. Intensität) 468 (MH&spplus;, 40), 412(92), 368(100)

Analyse (C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub6;F&sub3;N&sub3;O&sub5;) C,H,N.

Schritt b: N-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-L-valyl-N-[3,3,3- trifluor-1-(1-methylethyl)-2-oxopropyl]-L-prolinamid (50)

Zu einer gerührten und auf -60ºC gekühlten Lösung von Oxalylchlorid (0,31 ml, 3,56 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (30 ml) wird DMSO (0,51 ml, 7,12 mMol) zugetropft. Nach 6 Minuten wird eine Lösung von 49 (1,11 g, 2,37 mMol) in einem Gemisch aus CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml) und DMSO (3 ml) langsam zugesetzt und 20 Minuten später wird Et&sub3;N (1,99 ml, 14,25 mMol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, mit CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) verdünnt und mit 0,5 N wäßriger HCl (2 · 150 ml) und halbgesättigtem wäßrigem NaHCO&sub3; (2 · 100 ml), gefolgt von Salzwasser (75 ml) gewaschen. Trocknen (MgSO&sub4;) und Einengen liefern 50 (1,06 g, 96%, Gemisch aus zwei Diastereomeren, Verhältnis 1 : 1)als weißen Schaum.

¹HNMR δ 7,98 (br d, 0,5H, NH), 7,61 (br d, 0,5H, NH), 5,23 (d, 1H, NH), 4,87-4,79 (m, 1H, CH), 4,74 (dd, 0,5H, CH), 4,64 (dd, 0,5H, CH), 4,36-4,24 (m, 1H, CH), 3,82-3,68 und 3,65-3,54 (pr m, 2H, CH&sub2;N), 2,57-1,76 (m, 6H, CH&sub2;OH&sub2; und 2 · CH), 1,42 (s, 9H, tBu), 1,10-0,87 (m, 12H, 4 · CH&sub3;).

19FNMR δ -76,94 (s, CF&sub3;, Diastereomer A), -77,00 (s, CF&sub3;, Diastereomer B).

MS (DCI, CH&sub4;) m/z (rel. Intensität) 466 (MH&spplus;, 58), 410(100), 390(17), 366(17).

HRMS (C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub5;F&sub3;N&sub3;O&sub5;)(MH&spplus;) ber. 466,2529, beob. 466,2507.

Schritt c: N-L-valyl-N-[3,3,3-trifluor-1-(1-methylethyl)-2- oxopropyl]-L-prolinamid-hydrochloridsalz (51)

Eine gerührte Lösung von 50 (1,19 g, 2,56 mMol) wird auf 0ºC gekühlt und mit HCl-Gas bis zur Sättigung behandelt. Das Gemisch wird während 30 Minuten bei 0ºC gerührt und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, um 51 (1,0 g, 97%, Gemisch aus zwei Diastereomeren der Ketonform und zwei Diastereomeren der Hydratform, Verhältnis der Diastereomeren 3 : 1 und Verhältnis von Hydrat zu Keton 4 : 1)als weißen Feststoff zu ergeben.

¹HNMR (DMSO-d&sub6;) δ 8,80 (d, J = 7,15 Hz, 0,1H, NH), 8,73 (d, J = 7,15 Hz, 0,2H, NH), 8,14 (bs, 5H), 7,69 (d, J = 10,2 Hz, 1H, NH), 7,52 (d, J = 10,2 Hz, 0,2H, NH), 6,93 (s, 0,3H, OH), 6,90 (s, 0,7H, NH), 6,84 (s, 0,7H, NH), 6,79 (s, 0,3H, NH), 4,75 (Serien von m, 2H), 4,04-3,91 (Serien von m, 3H), 3,73 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 2,34-1,66 (Serien von m, 6H, 2 · β-CH von Val und CH&sub2;CH&sub2;), 1,06-0,77 (m, 12H, 4 · CH&sub3;).

¹&sup9;FNMR (DMSO-d&sub6;) δ -74,84 (s, COCF&sub3;), -74,98 (s, COCF&sub3;), -80,88 [s, C(OH)&sub2;CF&sub3;], -81,10 [s, C(OH)&sub2;CF&sub3;].

IR (KBr-Pellet) 3431, 2970, 1647, 1595, 1506, 1471, 1172 cm&supmin;¹.

MS (DCI, CH&sub4;) m/z (rel. Intensität) 366 (MH&spplus;, 100), 267(48), 197(20), 169(25).

HRMS (C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub7;F&sub3;N&sub3;O&sub3;)(MH&spplus; freies Amin) ber. 366,2005, beob. 366,1995.

Schritt d: N-[4-(4-Morpholinylcarbonyl)benzoyl]-L-valyl-N-[3,- 3,3-trifluor-1-(1-methylethyl)-2-oxopropyl]-L-prolinamid (52)

Zu einer gerührten Suspension von 4-(4-Morpholinylcarbonyl)- benzoesäure (1,10 g, 4,68 mMol) in 1,2-Dichlorethan (10 ml) werden Benzyltriethylammoniumchlorid (5 mg) und Thionylchlorid (4, 80 mMol, 0,35 ml) zugesetzt und das Gemisch wird zum Rückfluß erhitzt. Nach 2 Stunden wird die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum eingeengt, um das Säurechlorid zu ergeben. Das Säurechlorid wird in CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) gelöst und zu einer Lösung von 51 (1,00 g, 2,49 mMol) und NMM (0,82 ml, 7,50 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) zugesetzt. Es wird während 3 Stunden gerührt, mit CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) verdünnt und mit 0,5 N wäßriger Chlorwasserstoffsäure (2 · 40 ml), gesättigtem wäßrigem NaHCO&sub3; (2 · 40 ml) und Salzwasser (25 ml) gewaschen. Trocknen (MgSO&sub4;) und Einengen liefert rohes 52. Die Reinigung durch Flashchromatogr aphie (1 : 19, Aceton : EtOAc) ergibt 52 (2 : 1 : : LLL : LLD)als weißen Schaum. Ausbeute = 1,20 g (82%).

¹HNMR δ 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 2H, Aryl), 7,76 (d, J = 7,0 Hz, 0,33H, NH), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 2H, Aryl), 7,34 (d, J = 7,5 Hz, 0,66H, NH), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H, NH), 4,86 (m, 2H), 4,70 (dd, J = 8,0, 2,13 Hz, 0,33H, CH von Pro), 4,61 (dd, J = 8,3, 3,1 Hz, 0, 66H, CH von Pro), 3,91-3,35 (m, 10H), 2,53-1,80 (Serien von m, 6H, 2 · β-CH von Val und CH&sub2;CH&sub2;), 1,12-0,88 (m, 12H, 4 · CH&sub3;)

¹&sup9;FNMR δ -76,89 (s, CF&sub3;), -76,96 (s, CF&sub3;).

MS (DCI, CH&sub4;) m/z (rel. Intensität) 583 (MH&spplus;, 20), 317(10), 267 (100).

HRMS (C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub8;F&sub3;N&sub4;O&sub6;) (MH&spplus;) ber. 583,2793, beob. 583,2765.

Schritt e: (E)-N-[4-(4-Morpholinylcarbonyl)benzoyl]-L-valyl-N- [2-(acetyloxy)-3,3,3-trifluor-1-(1-methylethyl)-1-propenyl]-L- prolinamid (MDL 103,467)

Die Behandlung von 52 mit Essigsäureanhydrid nach dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 5, Methode A, gefolgt von Flashchromatographie [wobei mit Aceton-Ethylacetat (1 : 9) eluiert wird] und die Umkristallisation aus Ethylacetat-Hexan liefert MDL 103,467 (38% Ausbeute, Fp. 121-129ºC) in Form feiner weißer Nadeln.

DC Rf = 0,34 (15 : 85 Aceton : EtOAc).

¹HNMR δ 8,01 (br s, 1H, NHC=C), 7,89-7,84 (m, 2H, 1/2 Aryl), 7,51-7,46 (m, 2H, 1/2 Aryl), 6,83 (br d, 1H, J = 8,8 Hz, NH), 4,87 (dd, 1H, J = 6,3, 8,7 Hz, CH), 4,67 (dd, 1H, J = 2,4, 8,0 Hz, CH), 3,93-3,52 (m, 8H), 3,40 (br s, 2H), 2,72 (Septett, 1H, J = 6,9 Hz, CHC=C), 2,55-2,45 (m, 1H), 2,25 (s, 3H, COCH&sub3;), 2,23-2,02 (m, 3H), 1,99-1,85 (m, 1H), 1,07 (d, 3H, J = 6,9 Hz, CH&sub3;), 1,06 (d, 3H, J = 6,9 Hz, CH&sub3;), 1,05 (d, 3H, J = 6,9 Hz, CH&sub3;), 1,01 (d, 3H, J = 6,7 Hz, CH&sub3;).

¹&sup9;FNMR δ -67,30 (s, CF&sub3;).

MS (CI, CH&sub4;) m/z (rel. Intensität) 625 (MH&spplus;, 90), 414(17), 309(100), 86(35), 85(38).

Analyse (C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub9;F&sub3;N&sub4;O&sub7;) C,H,N. BEISPIEL 7

Herstellung von (E)-N-(4-Morpholinylcarbonyl)-L-valyl-N-[2- (acetyloxy)-3,3,3-trifluor-1-(1-methylethyl)-1-propenyl]-L- prolinamid

Schritt a: N-(4-Morpholinylcarbonyl)-L-valyl-N-[3,3,3-trifluor-1-(1-methylethyl)-2-oxopropyl]-L-prolinamid (53)

Zu einer gerührten Lösung von 51 (430 mg, 1,07 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (35 ml) unter Argon wird NMM (0,24 ml, 2,14 mMol) unmittelbar gefolgt von 4-Morpholincarbonylchlorid (0,50 ml, 4,28 mMol) zugegeben. Nach 2,5 Stunden wird das Reaktionsgemisch eingeengt, um rohes 53 zu ergeben. Die Reinigung durch Flashchromatographie (20 : 80 : : Aceton : EtOAc) liefert 53 (240 mg, 47%, Gemisch aus 2 Diastereomeren der Ketonform und 2 Diastereomeren der Hydratform, Verhältnis 9 : 9 : 1 : 1)als weißen Feststoff.

¹&sup9;FNMR δ -76,94 (s, COCF&sub3;), -77,01 (s, COCF&sub3;), -82,51 [s, C(OH)&sub2;CF&sub3;], -83,04 [s, C(OH)&sub2;CF&sub3;].

MS (DCI, CH&sub4;) m/z (rel. Intensität) 479 (MH&spplus;, 62), 267(43), 213(100), 185(22).

HRMS (C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub3;F&sub3;N&sub4;O&sub5;) (M&spplus;) ber. 478,2403, beob. 478,2401.

Schritt b: (E)-N-(4--Morpholinylcarbonyl)-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3,3,3-trifluor-1-(1-methylethyl)-1-propenyl]-L-prolinamid (MDL 105,070)

Die Behandlung von 53 mit Essigsäureanhydrid nach dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 5, Methode A, gefolgt von Flashchromatographie [wobei mit Aceton-Ethylacetat (1 : 9) eluiert wird] ergibt MDL 105,070 (6% Ausbeute)als weißen Feststoff.

DC Rf 0,33 (15 : 85 Aceton : EtOAc).

¹HNMR δ 8,12 (br s, 1H, NHC=C), 5,12 (br d, 1H, J = 8,5 Hz, NH), 4,68 (dd, 1H, J = 1,6, 7,7 Hz, CH), 4,52 (dd, 1H, J = 6,5, 8,5 Hz, NH), 3,92-379 (m, 1H, 1/2 CH&sub2;N), 3,75-3,59 (m, 5H, 1/2 CH&sub2;N und CH&sub2;OCH&sub2;), 3,49-3,31 (m, 4H, CH&sub2;NCH&sub2;), 2,71 (Septett, 1H, J = 6,9 Hz, CHC=C), 2,55-2,43 (m, 1H), 2,25 (s, 3H, COCH&sub3;), 2,16-1,81 (m, 4H), 1,05 (d, 3H, J = 6,8 Hz, CH&sub3;), 1,04 (d, 3H, J = 7,0 Hz, CH&sub3;), 1,01 (d, 3H, J = 6,8 Hz, CH&sub3;), 0,96 (d, 3H, J = 6,6 Hz, CH&sub3;).

¹&sup9;FNMR δ -67,33 (s, CF&sub3;)

MS (CI, CH&sub4;) m/z (rel. Intensität) 521 (MH&spplus;, 59), 501(10), 461(17), 337(10), 309(68), 213(100), 185(22), 114(10), 85(10), 84(15), 70(12)

HRMS (C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub6;F&sub3;N&sub4;O&sub6;) (MH&spplus;) ber. 521,2587, beob. 521,2603. BEISPIEL 8

Herstellung von (E)-N-[4-[(4-Chlorophenyl)sulfonylaminocarbonyl] benzoyl]-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3,3,3-trifluor-1-(1-methylethyl)-1-propenyl]-L-prolinamid

Methode A; Schritt a: N-[4-[(4-Chlorophenyl)sulfonylaminocarbonyl)benzoyl]-L-valyl- N-[3,3,3-trifluor-1-(1-methylethyl)-2-oxopropyl]-L-prolinamid (54)

Zu einer gerührten leichten Suspension von 4-[(4- Chlorophenyl)sulfonylaminocarbonyl]benzoesäure (0,68 g, 2,02 mMol); europäische Patentanmeldung Veröffentlichungs-Nr. 0189305 B1) in CH&sub2;Cl&sub2; (18 ml) und DMF (2 ml) unter Argon wird Oxalylchlorid (0,18 ml, 2,02 mMol) zugetropft. Nach 50 Minuten wird eine Lösung von 51 (0,81 g, 2,02 mMol) und NMM (1,00 ml, 9,07 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (8 ml) zugesetzt. Es wird während 3 Stunden gerührt und anschließend wird das Reaktionsgemisch in H&sub2;O (75 ml) geleert und die Schichten werden getrennt. Die wäßrige Phase wird mit zusätzlichem EtOAc (2 · 35 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden mit 1 N wäßriger Chlorwasserstoffsäure (2 · 30 ml), gefolgt von Salzwasser (30 ml) gewaschen. Trocknen (MgSO&sub4;) und Einengen liefert rohes 54. Die Reinigung durch Flashchromatographie [Gradient (54-74%) von EtOAc in Hexan, enthaltend 1% Essigsäure] liefert 54 [0,96 g, (70%), (1 : 1: : LLL : LLD)] als weißen festen Schaum.

¹HNMR δ 10,40 (br s, 1H, SO&sub2;NH), 8,11-8,03 und 7,79-7,71 und 7,68-7,60 und 7,56-7,49 (vier m, 8H, 2 · Ar), 7,28-7,13 (m, 2H, 2 · NH), 4,97-4,84 (m, 2H, 2 · CH), 4,67 (dd, 0,5H, α-CH), 4,59 (dd, 0,5H, α-CH), 3,99-3,86 und 3,77-3,61 (pr m, 2H, CH&sub2; N), 2,47-1,83 (m, 6H), 1,14-0,81 (m, 12H, 4 · CH&sub3;).

¹&sup9;FNMR δ -76,89 (s, CF&sub3;, Diastereomer A), -76,97 (s, CF&sub3;, Diastereomer B).

MS (DCI, CH&sub4;) m/z (rel. Intensität) 687 (MH&spplus;, 38), 267(100), 249(45), 247(58).

HRMS (C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub5;ClF&sub3;N&sub4;O&sub7;S) (MH&spplus;) ber. 687,1867, beob. 687,1841.

Schritt b: (E)-N-[4-[(4-Chlorophenyl)sulfonylaminocarbonyl] benzoyl]-L- valyl-N-[2-(acetyloxy)-3,3,3-trifluor-1-(1-methylethyl)-1- propenyl]-L-prolinamid (MDL 105,928)

Die Behandlung von 54 mit Essigsäureanhydrid nach dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 5, Methode A, gefolgt von Flashchromatographie [wobei mit einem Gradienten (0-0,5%) von Essigsäure in EtOAc eluiert wird] liefert die Titelverbindung von Beispiel 8.

Methode B: Die Behandlung von 54 mit Essigsäureanhydrid gemäß dem alternativen allgemeinen Verfahren aus Beispiel 5, Methode B, gefolgt von Flashchromatographie [wobei mit einem Gradienten (0-0,5%) von Essigsäure in Ethylacetat eluiert wird] liefert eine 49%-ige Ausbeute der Titelverbindung von Beispiel 8.

DC Rf 0,38 (0,5 : 99,5 Essigsäure : EtOAc).

¹HNMR δ 10,08 (br s, 1H, NHSO&sub2;), 8,06 (d, 2H, J = 8,0 Hz, Aryl), 7,87 (br s, 1H, NHC=C), 7,77 (d, 2H, J = 7,8 Hz, Aryl), 7,65 (d, 2H, J = 7,8 Hz, Aryl), 7,51 (d, 2H, J = 8,0 Hz, Aryl), 7,05 (br d, 1H, J = 7,3 Hz, NH), 4,92 (dd, 1H, J = 6,7, 7,8 Hz, CH), 4,65 (dd, 1H, J = 1,8, 7,3 Hz, CH), 3,96-3,83 (m, 1H, 1/2 CH&sub2;N), 3,76-3,65 (m, 1H, 1/2 CH&sub2;N), 2,71 (Septett, 1H, J = 6,8 Hz, CHC=C), 2,46-2,34 (m, 1H), 2,25 (s, 3H, COCH&sub3;), 2,25-1,89 (m), 1,07 (d, 3H, J = 6,7 Hz, CH&sub3;), 1,03 (d, 3H, J = 6,8 Hz, CH&sub3;), 1,01 (d, 3H, J = 6,8 Hz, CH&sub3;), 0,99 (d, 3H, J = 6,9 Hz, CH&sub3;).

¹&sup9;FNMR δ -67,00 (s, CF&sub3;).

MS (CI, CH&sub4;) m/z (rel. Intensität) 729 (MH&spplus;, 100), 709(10), 669(13), 518(25), 309(100), 212(10), 70(28).

Anal. (C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub6;ClF&sub3;N&sub4;O&sub8;S·1H&sub2;O) C,H,N. BEISPIEL 9

Alternative Herstellung von Boc-Val-CF&sub2;CF&sub3;

Ein Gemisch aus 288,0 g (1,11 Mol) Boc-Val-N-Methyl-O-methylhydroxamsäure und 4,7 l wasserfreiem Et&sub2;O wurde in einen 12 l- Dreihalskolben eingebracht, welcher mit einem Rührer, einem Thermometer, einem Trockeneiskühler, einem Gasdispersionsrohr und einer kontinuierlichen N&sub2;-Spülung ausgerüstet war. Die entstehende Lösung wurde auf -60ºC bis -65ºC abgekühlt. Es wurden insgesamt 885,2 g, (3,60 Mol) C&sub2;F&sub5;I über das Gasdispersionsrohr während etwa 30 Minuten zu der Lösung von Boc-Val-N- Methyl-O-methylhydroxamsäure zugesetzt, wobei die Temperatur bei etwa -65ºC gehalten wurde. Unmittelbar nach der Beendigung der Gaszugabe wurden insgesamt 2,39 l von 1,5 M CH&sub3;Li·Liβr in Et&sub2;O (3,59 Mol) während 1 Stunde zugesetzt, wobei eine Reaktionstemperatur von -52ºC bis -58ºC aufrecht erhalten wurde. Es bildete sich ein Niederschlag, nachdem etwa 1/3 des CH&sub3;Li·LiBr zugesetzt worden war, aber am Ende der Zugabe war eine vollständige Lösung vorhanden. Die entstehende Lösung wurde bei -52ºC bis -58ºC während 1 Stunde gerührt. Die Reaktion wurde durch GC überwacht (Rt von MDL 101,286 = 1,3 min, Rt von Boc- Val-N-Methyl-O-methylhydroxamsäure = 5,1 min) und es wurde festgestellt, daß das Gemisch 7,2% Boc-Val-N-Methyl-O-methylhydroxamsäure enthielt. Es wurden insgesamt 255 ml (3,47 Mol) Aceton während etwa 15 Minuten zugesetzt, wobei eine Reaktionstemperatur von -52ºC bis -58ºC beibehalten wurde, und das entstehende Gemisch wurde während 10 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde in einem 221-Kolben abgeschreckt, welcher 4,7 l 0,75 M KHSO&sub4; enthielt, das auf etwa 0ºC abgekühlt worden war. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 3 l H&sub2;O gewaschen. Die organische Schicht wurde unter Verwendung von 500 g MgSO&sub4; getrocknet und filtriert, um das Trocknungsmittel zu entfernen. Das Filtrat wurde bei 40ºC/100 Torr zu einem halbfesten Material eingeengt, welches 409 g wog. Das Rohmaterial wurde in 1,2 l Hexan bei 45ºC gelöst und langsam während etwa 30 Minuten auf -25ºC bis -30ºC abgekühlt. Der Feststoff, welcher kristallisierte, wurde abfiltriert und mit 250 ml Hexan bei -30ºC gewaschen. Das erhaltene MDL 101,286 wurde vakuumgetrocknet (25ºC/100 Torr), um 176,7 g zu ergeben. Das Filtrat wurde bei 3500/100 Torr zu einem Rückstand aufkonzentriert, welcher 153,5 g wog. Das Material wurde in eine Kugelrohrdestillationsvorrichtung übergeführt und bis zu 40ºC/0,6 Torr wurde ein Vorlauf gesammelt. Der Aufnahmekolben wurde ausgetauscht und es wurden insgesamt 100,5 g rohes MDL 101,286 bei 40ºC bis 60ºC/0, 6 Torr gesammelt. Das Rohprodukt wurde in 500 ml Hexan bei etwa 50ºC gelöst. Die entstehende Lösung wurde auf -30ºC abgekühlt. Der Feststoff, welcher kristallisierte, wurde abfiltriert und mit 100 ml kaltem (-30ºC) Hexan gewaschen. Das Produkt wurde bei 25ºC/100 Torr vakuumgetrocknet, um weitere 68,0 g MDL 101,286 auf eine Gesamtausbeute von 244,7 g (70%-ige Ausbeute) zu ergeben, welches im GC zu 99, 9% rein war.

Anal. ber. für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub8;F&sub5;NO&sub3; (319,28): C, 45,14, H, 5,68, N, 4,39; gefunden: C, 45,30, 45,49, H, 5,50, 5,58, N, 4,26, 4,35.

In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer therapeutisch wirksamem Menge einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Patienten bereit, welcher von einer mit Neutrophilen verbundenen Entzündungskrankheit betroffen ist. Der Ausdruck "mit Neutrophilen verbundene Entzündungskrankheit" bezieht sich auf Erkrankungen oder Zustände, welche durch die Migration von Neutrophilen an die Stelle der Entzündung und deren Teilnahme an der proteolytischen Zersetzung von biologischen Matrices gekennzeichnet sind. Mit Neutrophilen verbundene Entzündungskrankheiten, für welche eine Behandlung mit einer Verbindung der Formel I besonders nützlich sein wird, umfassen: Emphysem, zystische Fibrose, akute respiratorische Insuffizienz, Sepsis, disseminierte intravasale Gerinnung, Gicht, rheumatoide Arthritis, chronische Bronchitis und entzündliche Darmerkrankung. Verbindungen der Formel I, welche für die Behandlung von mit Neutrophilen verbundenen Entzündungskrankheiten besonders bevorzugt sind, umfassen:

(E)-N-[4-(4-Morpholinylcarbonyl)benzoyl]-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3,3,4,4,4-pentafluor-1-(1-methylethyl)-1-butenyl]-L- prolinamid

(E)-N-[4-(4-Morpholinylcarbonyl)benzoyl]-L-valyl-N-[3,3,4,4,4- pentafluor-1-(1-methylethyl)-2-(1-oxohropoxy)-1-butenyl]-L- prolinamid

(E)-N-[4-(4-Morpholinylcarbonyl)benzoyl]-L-valyl-N-[3,3,4,4,4- pentafluor-1-(1-methylethyl)-2-(2-methyl-1-oxopropoxy)-1-butenyl]-L-prolinamid

(Z)-N-[4-(4-Morpholinylcarbonyl)benzoyl]-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3,3,4,4,4-pentafluor-1-(1-methylethyl)-1-butenyl]-L-prolinamid

(E)-N-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-L-alanyl-L-alanyl-N-[2- (acetyloxy)-3,3,3-trifluor-1-(1-methylethyl)-1-propenyl]-L- prolinamid

(E)-N-[4-(4-Morpholinylcarbonyl)benzoyl]-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3,3,3-trifluor-1-(1-methylethyl)-1-propenyl]-L-prolinamid

(E)-N-(4-Morpholinylcarbonyl)-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3,3,3- trifluor-1-(1-methylethyl)-1-propenyl]-L-prolinamid

(E)-N-[4-[(4-Chlorphenyl)sulfonylaminocarbonyl]benzoyl]-L- valyl-N-[2-(acetyloxy)-3,3,3-trifluor-1-(1-methylethyl)-1- propenyl]-L-prolinamid.

Wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck "Patient" ein warmblütiges Tier wie ein Säugetier, welches von einer bestimmten entzündlichen Erkrankung betroffen ist. Es ist klar, daß Meerschweinchen, Hunde, Katzen, Ratten, Mäuse, Pferde, Rinder, Schafe und Menschen Beispiele von Tieren im Rahmen der Bedeutung dieses Ausdruckes sind.

Der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" bezieht sich auf eine Menge, welche bei einer Verabreichung in einer einfachen Dosis oder in einer mehrfachen Dosis an den Patienten zur Gewährleistung einer Erleichterung voll Symptomen wirksam ist, welche mit, mit Neutrophilen verbundenen Entzündungskrankheiten assoziiert sind. Wie hierin verwendet, bezieht sich "Erleichterung von Symptomen" bei einer Atemwegserkrankung auf eine Verringerung der Schwere gegenüber jener, welche bei einem Fehlen der Behandlung erwartet würde, und weist nicht notwendigerweise auf eine vollständige Eliminierung oder eine vollständige Heilung der Krankheit hin. Bei der Ermittlung der therapeutisch wirksamen Menge oder Dosis ist eine Anzahl von Faktoren vom begleitenden Diagnostiker zu berücksichtigen, einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein: die Säugetierspezies, deren Größe, Alter und allgemeiner Gesundheitszustand; die im speziellen auftretende Erkrankung; der Grad oder die Einbeziehung oder die Schwere der Erkrankung; das Ansprechen des einzelnen Patienten; die verabreichte einzelne Verbindung; der Verabreichungsweg; die Bioverfügbarkeitseigenschaften des verabreichten Präparates; das ausgewählte Dosisregime; die Anwendung einer gleichzeitig erfolgenden Medikation und andere relevante Umstände.

Es wird erwartet, daß eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I von etwa 0,1 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag (mg/kg/Tag) bis zu etwa 100 mg/kg/Tag reicht. Es wird erwartet, daß bevorzugte Mengen von etwa 0,5 mg/kg/Tag bis etwa 10 mg/kg/Tag variieren.

Die Verbindungen dieser Erfindung sind Prodrugs von hochwirksamen Inhibitoren von Elastase, insbesondere von Humanneutrophilelastase, oder selbst Inhibitoren von Elastase. Es wird angenommen, daß die Verbindungen dieser Erfindung ihre inhibierende Wirkung durch Inhibierung des Enzyms Elastase zeigen und dadurch eine Erleichterung für durch Elastase übermittelte Erkrankungen liefern, einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, Emphysem, zystischer Fibrose, akuter respiratorischer Insuffizienz, Sepsis, disseminierter intravasaler Gerinnung, Gicht, rheumatoider Arthritis, chronischer Bronchitis und entzündlicher Darmerkrankung. Es ist jedoch klar, daß die vorliegende Erfindung nicht durch irgendeine spezielle Theorie oder einen vorgeschlagenen Mechanismus zur Erklärung von deren Wirksamkeit in einer Endanwendung beschränkt ist.

Bei der Behandlung eines von einem hierin vorstehend beschriebenen Krankheitszustand betroffenen Patienten kann eine Verbindung der Formel I in jeder beliebigen Form oder auf jedem beliebigen Weg verabreicht werden, welche/welcher die Verbindung in wirksamen Mengen biologisch verfügbar macht, einschließlich oral, als Aerosol und parenteral. Beispielsweise können Verbindungen der Formel I oral, durch ein Aerosol, subkutan, intramuskulär, intravenös, transdermal, intranasal, rektal, topisch und dergleichen verabreicht werden. Die orale Verabreichung oder die Verabreichung durch Aerosole ist im allgemeinen bevorzugt. Ein Fachmann auf dem Gebiet der Herstellung von Formulierungen kann leicht die geeignete Form und den Verabreichungsweg in Abhängigkeit von den jeweiligen Eigenschaften der ausgewählten Verbindung, der zu behandelnden Erkrankung, dem Stadium der Erkrankung und anderer relevanter Umstände auswählen. Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Auflage, Mack Publishing Co. (1990).

Die Verbindungen können allein oder in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Exzipientien verabreicht werden, wobei der Anteil und die Natur derselben aufgrund der Löslichkeit und der chemischen Eigenschaften der ausgewählten Verbindung, des ausgewählten Verabreichungsweges und der pharmazeutischen Standardpraxis ermittelt werden. Die Verbindungen der Erfindung können, obwohl sie als solche wirksam sind, in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, wie beispielsweise als Säureadditionssalze, aus Gründen der Stabilität, der Leichtigkeit der Kristallisation, der erhöhten Löslichkeit und dergleichen, formuliert und verabreicht werden.

In einer anderen Ausführungsform gewährleistet die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen, welche eine Verbindung der Formel I in Vermischung oder in anderer Verbindung mit einem oder mehreren inerten Trägern enthalten. Diese Zusammensetzungen sind beispielsweise als Assaystandards, als praktisches Mittel zur Herstellung von Massensendungen oder als pharmazeutische Zusammensetzungen nützlich. Eine für ein Assay geeignete Menge einer Verbindung der Formel I ist eine Menge, welche durch Standard-Assay-Verfahren und Techniken, welche den Fachleuten gut bekannt und von diesen anerkannt sind, gemessen werden kann. Eine für ein Assay geeignete Menge einer Verbindung der Formel I wird im allgemeinen von etwa 0,001 Gew.-% bis etwa 75 Gew.-% der Zusammensetzung variieren. Inerte Träger können jedes beliebige Material sein, welches eine Verbindung der Formel I nicht zersetzt oder mit dieser in einer anderen Form kovalent reagiert. Beispiele von geeigneten inerten Trägern sind Wasser; wäßrige Puffer, wie jene, welche im allgemeinen in der Hochleistungsflüssigkeitschromatographieanalyse (HPLC- Analyse) geeignet sind; organische Lösungsmittel, wie Acetonitril, Ethylacetat, Hexan und dergleichen; und pharmazeutisch annehmbare Träger oder Exzipientien.

Spezieller gewährleistet die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I in Vermischung oder in anderer Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Exzipientien enthalten.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden auf eine Weise hergestellt, welche auf dem pharmazeutischen Gebiet gut bekannt ist. Der Träger oder das Exzipiens kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, welches als ein Träger oder Medium für den Wirkstoff dienen kann. Geeignete Träger oder Exzipientien sind in der Technik gut bekannt. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann für die orale, die parenterale oder die topische Anwendung adaptiert sein, und kann an den Patienten in Form von Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Suspensionen oder dergleichen verabreicht werden.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können oral, beispielsweise mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem genießbaren Träger verabreicht werden. Sie können in Gelatinekapseln eingeschlossen oder zu Tabletten verpreßt werden. Für den Zweck der oralen therapeutischen. Verabreichung können die Verbindungen mit Exzipientien einverleibt werden und in der Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Oblatten, Kaugummis und dergleichen verwendet werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens 4% der Verbindung der Erfindung als wirksamen Bestandteil enthalten, aber dies kann in Abhängigkeit von der jeweiligen Form variiert werden, und sie können zweckmäßigerweise von 4% bis etwa 70%, bezogen auf das Gewicht der Einheit, umfassen. Die Menge der in den Zusammensetzungen vorhandenen Verbindung ist derart, daß eine geeignete Dosierung erzielt wird. Bevorzugte Zusammensetzungen und Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden derart hergestellt, daß eine orale Dosierungseinheitsform von 5,0 mg bis 300 mg einer Verbindung der Erfindung enthält.

Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen und dergleichen können auch einen oder mehrere der folgenden Zusatzstoffe enthalten: Bindemittel wie mikrokristalline Zellulose, Tragacanthgummi oder Gelatine; Exzipientien wie Stärke oder Lactose; Sprengmittel wie Alginsäure, Primogel, Maisstärke und dergleichen; Schmiermittel wie Magnesiumstearat oder Sterotex; Gleitmittel wie kolloidales Siliziumdioxid; und Süßungsmittel wie Saccharose oder Saccharin können zugesetzt werden, oder ein Geschmacksmittel wie Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangenaroma. Wenn es sich bei der Dosierungseinheitsform um eine Kapsel handelt, kann sie zusätzlich zu den Materialien des vorstehenden Typs einen flüssigen Träger wie Polyethylenglycol oder ein fettes Öl enthalten. Andere Dosierungseinheitsformen können andere verschiedene Materalien enthalten, welche die physikalische Form der Dosierungseinheit modifizieren, beispielsweise als Beschichtungen. Tabletten oder Pillen können so mit Zucker, Schellack oder anderen darmlöslichen Beschichtungsmitteln beschichtet werden. Ein Sirup kann zusätzlich zu den vorliegenden Verbindungen Saccharose als Süßungsmittel und bestimmte Konservierungsstoffe, Farbstoffe und Färbemittel und Geschmacksmittel enthalten. Materialien, welche zur Herstellung dieser verschiedenen Zusammensetzungen verwendet werden, sollten pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen nicht toxisch sein.

Für den Zweck der parenteralen therapeutischen Verabreichung können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer Lösung oder Suspension einverleibt sein. Diese Zubereitungen sollten mindestens 0,1% einer Verbindung der Erfindung enthalten, aber diese Menge kann von 0,1% bis etwa 50%, bezogen auf das Gewicht hievon, variiert werden. Die Menge der in derartigen Zusammensetzungen vorhandenen erfindungsgemäßen Verbindung ist derart, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte Zusammensetzungen und Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden derart hergestellt, daß eine parenterale Dosierungseinheit von 5,0 mg bis 100 mg der erfindungsgmäßen Verbindung enthält.

Die Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung können auch durch ein Aerosol verabreicht werden. Der Ausdruck Aerosol wird verwendet, um eine Vielzahl von Systemen zu bezeichnen, welche von jener kolloidaler Natur bis zu Systemen in unter Druck gesetzten Verpackungen reichen. Die Abgabe kann durch ein verflüssigtes oder unter Druck gesetztes Gas oder durch ein geeignetes Pumpsystem, welches die wirksamen Verbindungen freisetzt, erfolgen. Aerosole von Verbindungen der Formel I können als einphasige, zweiphasige oder dreiphasige Systeme geliefert werden, um den wirksamen Bestandteil freizusetzen. Die Abgabe durch Aerosol umfaßt den erforderlichen Behälter, Aktivatoren, Ventile, Unterbehälter und dergleichen. Bevorzugte Aerosole können von einem Fachmann ermittelt werden.

Die Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung können auch topisch verabreicht werden, und wenn dies erfolgt, kann der Träger geeigneterweise eine Lösung, eine Salbe oder eine Gelgrundlage umfassen. Die Grundlage kann beispielsweise eines oder mehrere der folgenden Materialien enthalten: Petrolatum, Lanolin, Polyethylenglycole, Bienenwachs, Mineralöl, Verdünnungsmittel wie Wasser und Alkohol, und Emulgatoren und Stabilisatoren. Topische Formulierungen können eine Verbindung der Formel 1 oder deren pharmazeutisches Salz in einer Konzentration von etwa 0,1% Gewicht/Volumen bis zu etwa 10% Gewicht/Volumen (Gewicht pro Einheitsvolumen) umfassen.

Einige geeignete transdermale Vorrichtungen sind in den US- PS'en Nr. 3,742,951, 3,797,494, 3,996,934 und 4,031,894 beschrieben. Diese Vorrichtungen enthalten allgemein einen Verstärkungsteil, welcher eine ihrer Oberflächen definiert, eine für ein wirksames Mittel permeable Klebeschicht, welche die andere Oberfläche definiert, und mindestens ein Reservoir, welches das zwischen den Oberflächen vorhandene wirksame Mittel enthält. In alternativer Weise kann das wirksame Mittel in einer Vielzahl von Mikrokapseln enthalten sein, welche Kapseln überall in der permeablen Klebeschicht verteilt sind. In beiden Fällen wird das wirksame Mittel kontinuierlich aus dem Reservoir oder den Mikrokapseln durch eine Membran in den für das wirksame Mittel permeablen Klebstoff abgegeben, welcher sich im Kontakt mit der Haut oder der Schleimhaut des Empfängers befindet. Wenn das wirksame Mittel durch die Haut absorbiert wird, wird ein gesteuerter und vorbestimmter Fluß des wirksamen Mittels an den Empfänger verabreicht. Im Fall von Mikrokapseln kann das Verkapselungsmittel auch als Membran wirken.

In einer weiteren Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung ist die pharmazeutisch wirksame Verbindung in einer Matrix enthalten, aus welcher sie in der gewünschten graduellen, konstanten und gesteuerten Geschwindigkeit abgegeben wird. Die Matrix ist für die Abgabe der Verbindung durch Diffusion oder mikroporösen Fluß durchlässig. Die Abgabe ist geschwindigkeitsgesteuert. Solch ein System, welches keine Membran erfordert, ist in der US-PS Nr. 3,921,636 beschrieben. In diesen Systemen sind mindestens zwei Abgabetypen möglich. Die Abgabe durch Diffusion tritt auf, wenn die Matrix nicht porös ist. Die pharmazeutisch wirksame Verbindung löst sich in der Matrix und diffundiert selbst durch die Matrix. Die Abgabe durch mikroporösen Fluß tritt auf, wenn die pharmazeutisch wirksame Verbindung durch eine flüssige Phase in den Poren der Matrix transportiert wird.

Die Lösungen oder Suspensionen können auch einen oder mehrere der folgenden Zusatzstoffe umfassen: sterile Verdünnungsmittel, wie Wasser zur Injektion, Kochsalzlösung, fette Öle, Polyethylenglycole, Glycerin, Propylenglycol oder andere synthetische Lösungsmittel; antibakterielle Mittel wie Benzylalkohol oder Methylparaben; Antioxidantien, wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; Chelatbildner wie Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer, wie Acetate, Citrate oder Phosphate; und Mittel zur Einstellung der Tonizität, wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenterale Zubereitung kann in Ampullen, Einwegspritzen oder Mehrfachdosisphiolen aus Glas oder Kunststoff eingeschlossen sein.

Es wird angenommen, daß die Verbindungen der Formel 1 in vivo durch Esterasen in Verbindungen übergeführt werden, von welchen bekannt ist, daß sie als Humanelastaseinhibitoren wirken. Beispielsweise werden Verbindungen der Formel 1 in Verbindungen übergeführt, welche in der europäischen Patentanmeldung EPA-Nr. 0410411, veröffentlicht am 20. Jänner 1991; in der europäischen Patentanmeldung EPA-Nr. 0195212, veröffentlicht am 24. September 1986; in der europäischen Patentanmeldung EPA- Nr. 0529568, veröffentlicht am 3. März 1993, beschrieben sind, welche Referenzstellen hierin durch Bezugnahme aufgenommen sind, als ob sie vollständig angeführt wären. Die folgenden Beispiele veranschaulichen das Ausmaß der Elastaseinhibierung durch ausgewählte Verbindungen der Formel 1.

BEISPIEL 10 In vitro Assay von Humanneutrophilelastase in Gegenwart von MDL 103,279 und Schweineleberesterase

Humanneutrophilelastase wurde in vitro unter Verwendung von N- MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-p-Nitroanilid als Substrat, welches kommerziell erhältlich ist, einem Assay unterworfen. Die Assayverfahren sind ähnlich jenen, welche von Mehdi et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 166, 595 (1990), beschrieben sind. Das Assaygemisch bestand aus zum Teil gereinigter Elastase und Substrat (0,2 mM) in 0,1 M HEPES (pH-Wert 7,5), 0,5 M NaCl, 10% DMSO und 0,1% Brij 35. Die Reaktion (3,0 ml, in einer Kunststoffkuvette) wurde bei 37ºC gehalten und die Hydrolyse des Substrats wurde in Gegenwart von 66 nM MDL 103,279 und 12,5 Einheiten Schweineleberesterase (Sigma Chemical Co., Kat.-Nr. E-3128) verfolgt. Das Enzym wurde aus menschlichem Sputum isoliert, obwohl es vor kurzem kommerziell verfügbar wurde. Der Zeitverlauf der Reaktion wurde während 60 Minuten verfolgt. Das Ausmaß der Elastaseinhibierung erhöhte sich fortschreitend mit der Dauer mit einer Halbwertszeit Von ungefähr 10 Minuten. Aus der Endgeschwindigkeit wurde eine Ki von 25 nM für die inhibierende Endspezies berechnet, von welcher angenommen wurde, daß es sich um MDL 101,146 handelt (wie es in der europäischen Patentanmeldung EPA-Nr. 0529568, veröffentlicht am 3. März 1993, beschrieben ist). Dies stimmt mit der Ki überein, welche unabhängig für MDL 101,146 erhalten wurde. Die Ki für MDL 103,279, das Prodrug, wurde aus der Anfangsgeschwindigkeit auf mehr als 2 uM geschätzt. Um eine Wechselwirkung der Esterase mit dem Elastaseassay oder eine signifikante spontane (d. h. nicht enzymatische) Hydrolysegeschwindigkeit von MIL 103,279 auszuschließen, wurden die folgenden Kontrollexperimente, wie sie in Fig. 1 dargestellt sind, durchgeführt: (A) Elastase + Elastasesubstrat; (B) Elastase + Elastasesubstrat + Schweineleberesterase; (C) Elastase + Elastasesubstrat + MDL 103,279; sowie (D) Elastase + Elastasesubstrat + Esterase + MDL 103,279.

BEISPIEL 11 In vitro Assay von Humanneutrophilelastase in Gegenwart von MDL 104,226 und Schweineleberesterase

Humanneutrophilelastase wurde in vitro in Gegenwart von MDL 104,226 und unter Verwendung der Techniken und Verfahren, welche im Beispiel 10 beschrieben sind, einem Assay unterworfen. Die Verwendung von MDL 104,226 ergab den gleichen Zeitablauf, wie er in Fig. 2, Linie 4 veranschaulicht ist, und eine End- Ki von 25 nM.

BEISPIEL 12 In vitro Assay von Humanneutrophilelastase in Gegenwart von MDL 105,658 und Schweineleberesterase

Humanneutrophilelastase wurde in vitro in Gegenwart von MDL 105,658 und unter Verwendung der Techniken und Verfahren, welche im Beispiel 10 beschrieben sind, einem Assay unterworfen. Die Verwendung von MDL 105,658 ergab den gleichen Zeitablauf, wie er in Fig. 2, Linie 6 veranschaulicht ist und eine End-Ki (Ki = 25 nM), wie sie vorstehend für MDL 103,279 beschrieben ist.

BEISPIEL 13 In vitro Assay von Humanneutrophilelastase in Gegenwart von MDL 105,457 und Schweineleberesterase

Humanneutrophilelastase wurde in vitro in Gegenwart von MDL 105,457 und unter Verwendung der Techniken und Verfahren, welche im Beispiel 10 beschrieben sind, einem Assay unterworfen. Die Verwendung von MDL 105,457 führte zu einem beträchtlich langsameren Einsetzen der Elastaseinhibierung als sie mit MDL 103,279 beobachtet wurde, wie es in Fig. 2, Linie 3 gezeigt ist.

BEISPIEL 14 In vitro Assay von Humanneutrophilelastase in Gegenwart von MDL 103,467 und Schweineleberesterase

Humanneutrophilelastase wurde in vitro unter Verwendung von 133 nM von MDL 103,467 und den Techniken und Verfahren, welche im Beispiel 10 beschrieben sind, einem Assay unterworfen. Nach der vollständigen Hydrolyse betrug die Ki, die aus der Endgeschwindigkeit ermittelt wurde, 16 nM [im Vergleich zu 12 nM, der unabhängig ermittelten Ki des Stammwirkstoffes N-[4-(4- Morpholinylcarbonyl)benzoyl]-L-valyl-N-[3,3,3-trifluor-1-(1- methylethyl)-2-oxopropyl]-L-prolinamid 52].

BEISPIEL 15 In vitro Assay von Humanneutrophilelastase in Gegenwart von MDL 105,070 und Schweineleberesterase

Humanneutrophilelastase wurde in vitro unter Verwendung von 1,67 uM von MDL 105,070 und den Techniken und Verfahren, welche im Beispiel 10 beschrieben sind, einem Assay unterworfen. Nach vollständiger Hydrolyse betrug die Ki, welche aus der Endgeschwindigkeit ermittelt wurde, 150 nM [im Vergleich zu 190 nM, der unabhängig ermittelten Ki für das Endprodukt des Stammwirkstoffes N-(4-Morpholinylcarbonyl)-L-valyl-N-[3,3,3- trifluor-1-(1-methylethyl)-2-oxopropyl]-L-prolinamid 53].

SEQUENZLISTE (1) allgemeine Information:

(i) Anmelder:

(A) NAME: Merrell Dow Pharmaceuticals Inc.

(B) STRASSE: 2110 E. Galbraith Road

(C) STADT: Cincinnati

(D) STAAT: Ohio

(E) LAND: Vereinigte Staaten von Amerika

(F) POSTLEITZAHL (ZIP): 452 : 15

(G) TELEFON: 513-948-7960

(H) TELEFAX: 513-948-7961

(I) TELEX: 214320

(ii) TITEL DER ERFINDUNG: ACYLATED ENOL DERIVATES AS PRODRUGS OF ELASTASE INHIBITORS

(iii) ZAHL DER SEQUENZEN: 15

(iv) COMPUTER-LESBARE FORM:

(A) MEDIUM TYP: Floppy Disk

(B) COMPUTER: IBM PC kompatibel

(C) BETRIEBSSYSTEM: PC-DOS/MS-DOS

(D) SOFTWARE: Patentln Release Nr. 1.0 Version Nr. 1.30 (EPO)

(2) INFORMATION FÜR SEQ ID NO. 1:

(i) SEQUENZMERKMALE:

(A) Länge: 4 Aminosäuren

(B) TYP: Aminosäure

(D) TOPOLOGIE: Linear

(ii) MOLEKÜLTYP: Peptid

(xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO. 1:

(2) INFORMATION FÜR SEQ ID NO. 2:

(i) SEQUENZMERKMALE:

(A) LÄNGE: 3 Aminosäuren

(B) TYP: Aminosäure

(D) TOPOLOGIE: Linear

(ii) MOLEKÜLTYP: Peptid

(ix) MERKMAL:

(A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle

(B) LAGE: 1

(D) WEITERE INFORMATION: /Azun. = mit "tert.-Butyloxycarbonyl geschützt"

(ix) MERKMAL:

(A) NAME/SCHLÜSSEL: modifizierte Stelle

(B) LAGE: 3

(D) WEITERE INFORMATION: /Anm. = "Endständiges OH ist durch ein modifiziertes Valinanalogon ersetzt"

(xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO. 2:

(2) INFORMATION FÜR SEQ ID NO. 3:

(i) SEQUENZMERKMALE:

(A) LÄNGE: 4 Aminosäuren

(B) TYP: Aminosäure

(D) TOPOLOGIE: Linear

(ii) MOLEKÜLTYP: Peptid

(xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO. 3:

(2) INFORMATION FÜR SEQ ID NO. 4:

(i) SEQUENZMERKMALE:

(A) LÄNGE: 4 Aminosäuren

(B) TYP: Aminosäure

(D) TOPOLOGIE: Linear

(ii) MOLEKÜLTYP: Peptid

(xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO. 4:

(2) INFORMATION FÜR SEQ ID NO. 5:

(i) SEQUENZMERKMALE:

(A) LÄNGE: 4 Aminosäuren

(B) TYP: Aminosäure

(D) TOPOLOGIE: Linear

(ii) MOLEKÜLTYP: Peptid

(xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO. 5:

(2) INFORMATION FÜR SEQ ID NO. 6:

(i) SEQUENZMERKMALE:

(A) LÄNGE: 9: Aminosäuren

(B) TYP: Aminosäure

(D) TOPOLOGIE: Linear

(ii) MOLEKÜLTYP: Peptid

(xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO. 6:

(2) INFORMATION FÜR SEQ ID NO. 7:

(i) SEQUENZMERKMALE:

(A) LÄNGE: 4 Aminosäuren

(B) TYP: Aminosäure

(D) TOPOLOGIE: Linear

(ii) MOLEKÜLTYP: Peptid

(xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO. 7:

(2) INFORMATION FÜR SEQ ID NO. 8:

(i) SEQUENZMERKMALE:

(A) LÄNGE: 4 Aminosäuren

(B) TYP: Aminosäure

(D) TOPOLOGIE: Linear

(ii) MOLEKÜLTYP: Peptid

(xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO. 8:

(2) INFORMATION FÜR SEQ ID NO. 9:

(i) SEQUENZMERKMALE:

(A) LÄNGE: 4 Aminosäuren

(B) TYP: Aminosäure

(D) TOPOLOGIE: Linear

(ii) MOLEKÜLTYP: Peptid

(xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO. 9:

(2) INFORMATION FÜR SEQ ID NO. 10:

(i) SEQUENZMERKMALE:

(A) LÄNGE: 4 Aminosäuren

(B) TYP: Aminosäure

(D) TOPOLOGIE: Linear

(ii) MOLEKÜLTYP: Peptid

(xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO. 10:

(2) INFORMATION FÜR SEQ ID NO. 11:

(i) SEQUENZMERKMALE:

(A) LÄNGE: 4 Aminosäuren

(B) TYP: Aminosäure

(D) TOPOLOGIE: Linear

(ii) MOLEKÜLTYP: Peptid

(xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO. 11:

(2) INFORMATION FÜR SEQ ID NO. 12:

(i) SEQUENZMERKMALE:

(A) LÄNGE: 4 Aminosäuren

(B) TYP: Aminosäure

(D) TOPOLOGIE: Linear

(ii) MOLEKÜLTYP: Peptid

(xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO. 12:

(2) INFORMATION FÜR SEQ ID NO. 13:

(i) SEQUENZMERKMALE:

(A) LÄNGE: 4 Aminosäuren

(B) TYP: Aminosäure

(D) TOPOLOGIE: Linear

(ii) MOLEKÜLTYP: Peptid

(xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO. 13:

(2) INFORMATION FÜR SEQ ID NO. 14:

(i) SEQUENZMERKMALE:

(A) LÄNGE: 4 Aminosäuren

(B) TYP: Aminosäure

(D) TOPOLOGIE: Linear

(ii) MOLEKÜLTYP: Peptid

(xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO. 14:

(2) INFORMATION FÜR SEQ ID NO. 15:

(i) SEQUENZMERKMALE:

(A) LÄNGE: 4 Aminosäuren

(B) TYP: Aminosäure

(D) TOPOLOGIE: Linear

(ii) MOLEKÜLTYP: Peptid

(xi) SEQUENZBESCHREIBUNG: SEQ ID NO. 15:


Anspruch[de]

1. Verbindung der Formel

K-P&sub4;-P&sub3;-P&sub2;-EAC (SEQ. ID Nr. 1),

worin

EAC eine Gruppe der Formeln

oder

ist, worin

R&sub1; für -CH&sub3;, -CH(CH&sub3;)&sub2;, -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;, -CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2; oder -CH(CH&sub3;)CH&sub2;CH&sub3; steht;

R&sub2; -H, oder ein (C&sub1;&submin;&sub8;)Alkyl, (C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;)Cycloalkyl, (C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)Aryl oder (C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl bedeutet;

R&sub3; -H oder -F darstellt;

R&sub4; für -H, -F, -CF&sub3;, -CF&sub2;CF&sub3;, -CF&sub2;CF&sub2;CF&sub3;, -C(O)OR&sub5; oder -(O)NR&sub5;R&sub6; steht oder ein (C&sub1;&submin;&sub8;)Alkyl, (C&sub3;&submin; &sub1;&sub2;)Cycloalkyl, (C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)Aryl oder (C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub1;&submin; &sub6;)alkyl bedeutet;

R&sub5; und R&sub6; jeweils unabhängig voneinander -H, oder ein (C&sub1;&submin;&sub8;)Alkyl, (C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;)Cycloalkyl, (C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)Aryl oder (C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl darstellen;

P&sub2; für Ala, bAla, Leu, Ile, Val, Nva, bVal, Met, Nle, Gly, Phe, Tyr, Trp oder Nal(1) steht, wobei der Stickstoff der Alphaaminogruppe mit einer R-Gruppe substituiert: sein kann, wobei R ein (C&sub1;&submin;&sub8;)Alkyl, (C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;)Cycloalkyl, (C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;)Cycloal(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, (C&sub4;&submin;&sub1;&sub1;)Bicycloalkyl, (C&sub4;&submin;&sub1;&sub1;)Bicycloalkyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, (C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)Aryl, (C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, (C&sub3;&submin;&sub7;)Heterocycloalkyl, (C&sub3;&submin;&sub7;)Heterocycloalkyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, (C&sub5;&submin;&sub9;)- Heteroaryl, (C&sub5;&submin;&sub9;)Heteroaryl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, kondensiertes(C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;)cycloalkyl, kondensiertes (C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;)cycloalkyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, kondensiertes(C&sub5;&submin;&sub9;)Heteroaryl(C&sub3;&submin;&sub8;)cycloalkyl oder kondensiertes(C&sub5;&submin;&sub9;)Heteroaryl(C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;)cycloalkyl (C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl bedeutet oder P&sub2; Pro, Ind, Tic, Pip, Tca, Pro(4-OBz1), Aze, Pro(4-OAc), Pro(4-OH) darstellt;

P&sub3; für Ala, bAla, Leu, Ile, Val, Nva, bVal, Met, oder Nle oder ein N-Methylderivat, Pro, Ind, Tic oder Tca, oder Lys, welches an seiner Epsilonaminogruppe mit einer Morpholino-B-Gruppe substituiert ist, oder Orn steht, welches an seiner Deltaaminogruppe mit einer Morpholino-B-Gruppe substituiert ist;

P&sub4; Ala, bAla, Leu, Ile, Val, Nva, bVal, Met oder Nle oder eine Bindung bedeutet;

K Wasserstoff, Formyl, Acetyl, Succinyl, Benzoyl, t- Butyloxycarbonyl, Carbobenzyloxy, Tosyl, Dansyl, Isovaleryl, Methoxysuccinyl, 1-Adamantansulfonyl, 1- Adamantanacetyl, 2-Carboxybenzoyl, Phenylacetyl, t- Butylacetyl, Bis ((1-naphthyl) methyl) acetyl, -C(O)N- (CH&sub3;)&sub2;,

-A-Rz, worin

A für

oder

steht und

Rz eine Arylgruppe mit 6, 10 oder 12 Kohlenstoffatomen ist, welche in geeigneter Weise mit 1 bis 3 Mitgliedern substituiert ist, die unabhängig voneinander von der Gruppe ausgewählt sind, die aus Fluor, Chlor, Brom, Iod, Trifluormethyl, Hydroxy, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffen, Carboxy, Alkylcarbonylamino, worin die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffe enthält, 5-Tetrazolyl und Acylsulfonamido mit 1 bis 15 Kohlenstoffen besteht, mit der Maßgabe, daß, wenn das Acylsulfonamido ein Aryl enthält, das Aryl ferner durch ein unter Fluor, Chlor, Brom, Iod und Nitro ausgewähltes Mitglied substituiert sein kann; und derartige andere Schutzgruppen für terminales Amino, welche dazu funktionell äquivalent sind,

oder

oder

ist, worin

Z für N oder CH steht und

B eine Gruppe der Formeln

oder

ist, und worin R' Wasserstoff oder eine (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkylgruppe ist; oder ein Hydrat, ein Isoster oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin

R&sub1; für -CH(CH&sub3;)&sub2; oder -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3; steht;

R&sub2; -H, (C&sub1;&submin;&sub8;)Alkyl, (C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;)Cycloalkyl oder (C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)- Aryl bedeutet;

R&sub3; -F darstellt;

R&sub4; für -H, -F, -CF&sub3;, -C(O)OR&sub5;, -C(O)NR&sub5;R&sub6;, (C&sub1;&submin;&sub8;)- Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl steht;

R&sub5; und R&sub6; jeweils unabhängig voneinander -H, (C&sub1;&submin;&sub8;)- Alkyl, C yclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Benzyl bedeuten;

P&sub2; Pro, Pip, Aze oder Pro(4-OBz1) darstellt;

P&sub3; für Ile, Val oder Ala steht;

P&sub4; Ala oder eine Bindung bedeutet;

K Benzoyl, t-Butyloxycarbonyl, Carbobenzyloxy, Isovaleryl, -C(O)N(CH&sub3;)&sub2;,

oder

darstellt, worin

Z für N steht und

B eine Gruppe der Formeln

oder

darstellt, und worin R' Wasserstoff oder eine (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkylgruppe ist.

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin

R&sub2; für -H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, Phenyl oder Benzyl steht;

R&sub4; -H, -F, -CF&sub3;, -C(O)OR&sub5;, -C(O)NR&sub5;R&sub6;, Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert-Butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl bedeutet;

R&sub5; und R&sub6; jeweils unabhängig voneinander -H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert-Butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Benzyl darstellen.

4. Verbindung nach Anspruch 2, worin

K für t-Butyloxycarbonyl,

oder

steht, worin

Z N bedeutet und

B eine Gruppe der Formeln

oder

darstellt und worin R' Isopropyl ist.

5. Verbindung nach Anspruch 4, worin

R&sub2; für -H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, Phenyl oder Benzyl steht;

R&sub4; -H, -F, -CF&sub3;, -C(O)OR&sub5;, -C(O)NR&sub5;R&sub6;, Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert-Butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl bedeutet;

R&sub5; und R&sub6; jeweils unabhängig voneinander -H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert-Butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Benzyl darstellen.

6. Verbindung nach Anspruch 1, worin

R&sub1; für -CH(CH&sub3;)&sub2; steht;

R&sub2; -H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet;

R&sub3; -F darstellt;

R&sub4; für -F oder -CF&sub3; steht;

P&sub2; Pro darstellt;

P&sub3; Ile, Val oder Ala darstellt;

P&sub4; für Ala oder eine Bindung steht: K

oder

bedeutet, worin

Z N darstellt und

B eine Gruppe der Formeln

oder

ist und worin R' Isopropyl darstellt.

7. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die genannte Verbindung (E)-N-[4-(4-Morpholinylcarbonyl)benzoyl]-L-valyl-N-[2- (acetyloxy)-3,3,4,4,4-pentafluor-1-(1-methylethyl)-1-butenyl]-L-prolinamid ist.

8. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die genannte Verbindung (E)-N-[4-(4-Morpholinylcarbonyl)benzoyl]-L-valyl-N-[3,3,- 4,4,4-pentafluor-1-(1-methylethyl)-2-(1-oxopropoxy)-1-butenyl]-L-prolinamid ist.

9. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die genannte Verbindung (E)-N-[4-(4-Morpholinylcarbonyl)benzoyl]-L-valyl-N-[3,3,- 4,4,4-pentafluor-1-(1-methylethyl)-2-(2-methyl-1-oxopropoxy)-1-butenyl]-L-prolinamid ist.

10. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die genannte Verbindung (Z)-N-[4-(4-Morpholinylcarbonyl)benzoyl]-L-valyl-N-[2- (acetyloxy)-3,3,4,4,4-pentafluor-1-(1-methylethyl)-1-butenyl]-L-prolinamid ist.

11. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die genannte Verbindung (E)-N-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-L-alanyl-L-alanyl-N- [2-(acetyloxy)-3,3,3-trifluor-1-(1-methylethyl)-1-propenyl]-L-prolinamicl (SEQ. ID. Nr. 2) ist.

12. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die genannte Verbindung (E)-N-[4-(4-Morpholinylcarbonyl)henzoyl]-L-valyl-N-[2- (acetyloxy)-3,3,3-trifluor-1-(1-methylethyl)-1-propenyl]- L-prolinamid ist.

13. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die genannte Verbindung (E)-N-(4-Morpholinylcarbonyl)-L-valyl-N-[2-(acetyloxy)-3,- 3,3-trifluor-1-(1-methylethyl)-1-propenyl]-L-prolinamid ist.

14. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die genannte Verbindung (E)-N-[4-[(4-Chlorphenyl)sulfonylaminocarbonyl]benzoyl]-L- valyl-N-[2-(acetyloxy)-3,3,3-trifluor-1-(1-methylethyl)-1- propenyl]-L-prolinamid ist.

15. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.

16. Zusammensetzung, welche eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen Träger umfaßt.

17. Verwendung einer entzündungshemmend wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines mit Neutrophilen verbundenen Entzündungszustandes bei einem Patienten, welcher einer solchen bedarf.

18. Verwendung einer entzündungshemmend wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Emphysem bei einem Patienten, welcher einer solchen bedarf.

19. Verwendung einer entzündungshemmend wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung zystischer Fibrose bei einem Patienten, welcher einer solchen bedarf.

20. Verwendung einer entzündungshemmend wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung chronischer Bronchitis bei einem Patienten, welcher einer solchen bedarf.

21. Verwendung einer entzündungshemmend wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung entzündlicher Darmerkrankung bei einem Patienten, welcher einer solchen bedarf.







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