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Dokumentenidentifikation DE69706037T2 06.06.2002
EP-Veröffentlichungsnummer 0889051
Titel TRITERPEN-DERIVATE UND HEILMITTEL FUR LEBERERKRANKUNGEN
Anmelder Meiji Seika K.K., Tokio/Tokyo, JP
Erfinder SASAKI, Kazue-Pharm.Res.Cent.-MeijiS. Kabu., Kanagawa 222, JP;
MINOWA, Nobuto-Pharm.Res.Center-Meiji S. Kab, Kanagawa 222, JP;
NISHIYAMA, S.-Pharm.Res.Cent.-Meiji S. Kabu. Ka, Kanagawa 222, JP;
KUZUHARA, H.-Pharm.Res.Cent.-Meiji S. Kabu. Ka, Kanagawa 222, JP
Vertreter Jung - Schirdewahn - Lemke, 80803 München
DE-Aktenzeichen 69706037
Vertragsstaaten BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, IT, LI, NL, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 26.02.1997
EP-Aktenzeichen 979036100
WO-Anmeldetag 26.02.1997
PCT-Aktenzeichen PCT/JP97/00555
WO-Veröffentlichungsnummer 0009731014
WO-Veröffentlichungsdatum 28.08.1997
EP-Offenlegungsdatum 07.01.1999
EP date of grant 08.08.2001
Veröffentlichungstag im Patentblatt 06.06.2002
IPC-Hauptklasse C07J 71/00
IPC-Nebenklasse A61K 31/335   A61K 31/215   A61K 31/16   A61K 31/12   A61K 31/075   A61K 31/045   C07J 63/00   

Beschreibung[de]
Gebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen für Lebererkrankungen, umfassend Triterpen-Derivate oder Salze davon als aktive Bestandteile. Die Erfindung betrifft auch neue Triterpen-Derivate.

Stand der Technik

Die Leber ist ein wichtiges Organ, welches verschiedene Funktionen besitzt, welche zur Beibehaltung von Leben eines lebenden Körpers wichtig sind, beispielsweise die Entgiftung, verschiedene Metabolismen und Speicherung von Substanzen. Sie erleidet jedoch oftmals akute oder chronische Schädigung aufgrund von Viren, Drogen, Alkohol und anderen verschiedenen Ursachen. Diese induzieren virale Hepatitis, drogeninduzierte Hepatopathie, alkoholische Hepatopathie, Fettleber und zusätzlich Krankheiten, wie Zirrhose und Leberkrebs.

Zur Behandlung solcher Lebererkrankungen wurden bisher eine Nahrungsmitteltherapie, Schlafkur und andere Therapien unter Verwendung von Glycyrrhizin-Präparaten, adrenokortialen Steroiden, Interferon und ähnliche verwendet. Diese Therapien sind jedoch nicht zufriedenstellend wirksam bei der Behandlung von Lebererkrankungen. Glycyrrhizin und Interferon werden intravenös verabreicht und sind daher für eine länger dauernde Verabreichung ungeeignet. Weiterhin besitzen Interferon und Steroide ein Problem von Nebeneffekten.

Einige Triterpen-Derivate haben eine antikomplementäre Aktivität und eine Aktivität zur Hemmung der Blutplättchenbildung. Daher sind sie bekannt als prophylaktische und pharmazeutische Zusammensetzungen für immunologische Erkrankungen und Thrombosen (japanische Patentoffenlegungsschrift Nr. 85344/1986). Jedoch wird in keinem Bericht offenbart, dass Triterpen-Derivate wirksam als pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung von Lebererkrankungen sind.

EP-A-0 879 824 ist unter den Bestimmungen von Artikel 54(3) EPC relevant. Diese Referenz betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Leberstörung, umfassend ein Triterpen-Derivat, dargestellt durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon:

worin

R¹ eine Hydroxylgruppe, Alkoxy, Alkylcarbonyloxy oder Aralkyloxy bedeutet; R² bedeutet Alkyl, -CH&sub2;OR&sup5;, worin R&sup5; ein Wasserstoffatom, Alkyl, Aralkyl oder Alkylcarbonyl, Formyl, -COOR&sup6; bedeutet, worin R&sup6; ein Wasserstoffatom oder Alkyl oder -CH&sub2;N(R&sup7;)R&sup8; bedeutet; oder R¹ oder R² kombinieren miteinander unter Ausbildung von -O-CR&sup9;(R¹&sup0;)-OCH&sub2;-, worin R&sup9; und R¹&sup0;, welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Aryl bedeuten; R³ und R&sup4;, welche gleich oder verschieden sein können, bedeuten ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, Alkyl, Hydroxyalkyl, Formyl, -COOR¹¹, worin R¹¹ ein Wasserstoffatom oder Alkyl bedeutet, oder -OR¹², worin R¹² Alkyl, Aralkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Alkenyl, Alkenylcarbonyl oder Arylalkenylcarbonyl, welche gegebenenfalls substituiert sein können, bedeutet; oder R³ und R&sup4; kombinieren miteinander unter Ausbildung einer Methylengruppe und bedeutet eine Einfach- oder Doppelbindung, mit der Maßgabe, dass, wenn eine Doppelbindung bedeutet, R&sup4; nicht vorhanden ist.

Die folgenden drei Referenzen geben Studien für Strukturen von Soyasapogenolen A, B auf E, Oleanen-Sapogenolen aus Sojabohnen, insbesondere identifizieren diese Referenzen die Strukturen von Soyasaponinen I, II und II:

I. Kitagawa et al., Chem. Pharm. Bull., 30(6), 2294-2297, 1982;

I. Kitagawa et al., Chem. Pharm. Bull., 24(1), 121-129, 1976; und

I. Kitagawa et al., Chem. Pharm. Bull., 36(1), 153-161, 1988.

[GEBIET DER ERFINDUNG]

Die Erfinder haben nun festgestellt, dass bestimmte Triterpen-Derivate wirksam für die Behandlung von Lebererkrankungen sind. Weiterhin gelang ihnen die Synthese neuer Triterpen- Derivate. Diese neue Erkenntnis ist Grundlage der Erfindung.

Nach einem ersten Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Lebererkrankung geschaffen, umfassend einen aktiven Bestandteil eines Triterpen-Derivats, dargestellt durch folgende Formel (I) oder ein Salz davon:

worin

eine Hydroxylgruppe,

Arylmethyloxy,

C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder

C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy

bedeutet;

R² bedeutet

C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,

C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl,

-CH&sub2;OR&sup5;, worin R&sup5; ein Wasserstoffatom, Arylmethyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl bedeutet,

Formyl,

-COOR&sup6;, worin R&sup6; ein Wasserstoffatom oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet, oder

-CH&sub2; N(R&sup7;)R&sup8;, worin R&sup7; und R&sup8;, welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl oder C&sub1;&submin;&sub6;- Alkanoyl bedeuten;

oder R¹ und R² können unter Ausbildung von -O-C(R&sup9;)R¹&sup0;-O-CH&sub2;- kombinieren, worin R&sup9; und R¹&sup0;, welche gleich oder verschieden sein, können, ein Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aryl bedeuten;

R³ und R&sup4;, welche gleich oder verschieden sein können,

ein Wasserstoffatom,

eine Hyroxylgruppe,

C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,

C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl,

Aryl,

Hydroxymethyl,

-N(R¹¹)R¹² bedeuten, worin R¹¹ und R¹², welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub1;&submin; &sub6;-Alkanoyl bedeuten,

Formyl,

-COOR&sup6;, worin R&sup6; wie oben definiert ist,

-OR¹³, worin R¹³ C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Cyclo-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aralkyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkanoyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;- Alkenylcarbonyl oder Aryl-C&sub2;&submin;&sub6;-alkenylcarbonyl bedeuten;

oder R³ und R&sup4; können unter Ausbildung von Oxo, Hydroxyimino oder Alkyliden kombinieren, und

X bedeutet O, CH&sub2; oder NH,

mit der Maßgabe, dass Verbindungen, worin R¹ eine Hydroxylgruppe, R² Hydroxymethyl, R³ ein Wasserstoffatom, R&sup4; eine Hydroxylgruppe und X O bedeuten, ausgeschlossen sind.

Gemäß einem zweiten Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Lebererkrankung geschaffen, umfassend als aktiven Bestandteil ein Triterpen- Derivat, dargestellt durch folgende Formel (II) oder ein Salz davon:

worin

R¹&sup6;

eine Hydroxylgruppe,

Arylmethoxyloxy,

C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder

C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy

bedeutet;

R¹&sup7; bedeutet

C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,

C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl,

-CH&sub2;OR&sup5;, worin R&sup5; wie oben definiert ist,

Formyl,

-COOR&sup6;, worin R&sup6; wie oben definiert ist,

-CH&sub2;OCON (R&sup9;)R¹&sup0;, worin R&sup9; und R¹&sup0; wie oben definiert sind,

-CON(R²&sup9;)R³&sup0;, worin R²&sup9; und R³&sup0;, welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten;

-CH&sub2;N(R&sup7;)R&sup8;, worin R&sup7; und R&sup8; wie oben definiert sind;

-C(R&sup6;)&sub2;OH, worin R&sup6; wie oben definiert ist;

-COR6a, worin R6a C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl bedeutet;

-CH=CHR&sup6;, worin R&sup6; wie oben definiert ist;

oder R¹&sup6; und R¹&sup7; können unter Ausbildung von -O-C(R&sup9;)R¹&sup0;-O-CH&sub2;- kombinieren, worin R&sup9; und R¹&sup0; wie oben definiert sind;

R¹&sup8; und R¹&sup9;, welche gleich oder verschieden sein können, bedeuten

ein Wasserstoffatom,

eine Hydroxylgruppe,

Arylmethyloxy,

C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,

-N(R¹¹)R¹², worin R¹¹ und R¹² wie oben definiert sind,

-COOR&sup6;, worin R&sup6; wie oben definiert ist,

-OR¹³, worin R¹³ wie oben definiert ist,

-O-(CH&sub2;)m-R²²,

worin

R²²

Amino,

-NH-COOR²³, worin R²³ Arylmethyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet, eine Hydroxylgruppe,

Arylmethyloxy, oder

-COOR²&sup4;, worin R²&sup4; ein Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Arylmethyl bedeutet, und

m ist eine ganze Zahl von 1 bis 4,

-OCOCH (R²&sup5;)(CH&sub2;)n-R²², worin R²² wie oben definiert ist, R²&sup5; bedeutet ein Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aralkyl oder Aryl, und n ist eine ganze Zahl von 0 bis 3,

-OCOCH=CH-COOR&sup6;, worin R&sup6; wie oben definiert ist, oder

-OCON(R²&sup9;)R³&sup0;, worin R²&sup9; und R³&sup0; wie oben definiert sind, bedeuten;

oder R¹&sup8; und R¹&sup9; können unter Ausbildung von Oxo miteinander kombinieren,

R²&sup0; und R²¹ besitzen die gleiche Bedeutungen wie R¹&sup8; und R¹&sup9;, mit der Maßgabe, dass R²&sup0; und R²¹ nicht ein Wasserstoffatom bedeuten;

oder R¹&sup8; und R¹&sup9; können miteinander unter Ausbildung von -O-[C(R&sup9;)R¹&sup0;]p-O- kombinieren, worin R&sup9; und R¹&sup0; wie oben definiert sind und p ist eine ganze Zahl von 1 bis 3, oder unter Ausbildung von -OCO-[C(R&sup9;)R¹&sup0;]q-OCO, worin R&sup9; und R¹&sup0; wie oben definiert sind, und q eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; und Y bedeutet O, CH&sub2;, NH oder eine Einfachbindung zur Ausbildung einer Doppelbindung im Ring, an welchem Y gebunden ist.

Gemäß einem dritten Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Lebererkrankung geschaffen, umfassend als aktiven Bestandteil ein Triterpen- Derivat, dargestellt durch folgende Formel (III) oder ein Salz davon:

worin

R¹, R² und Y wie oben definiert sind; und

R²&sup7; bedeutet

-O-(CH&sub2;)m-R²², worin R²² und m wie oben definiert sind,

-OCOCH(R²&sup5;)(CH&sub2;)n-R²², worin R²², R²&sup5; und n wie oben definiert sind,

-OCON(R²&sup9;)R³&sup0;, worin R²&sup9; und R³&sup0; wie oben definiert sind,

-OCO-(CH&sub2;)n-R¹&sup6;, worin R¹&sup6; wie oben definiert ist, oder

-OCOCH=CH-COOR&sup6;, worin R&sup6; wie oben definiert ist.

Gemäß einem vierten Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Lebererkrankung geschaffen, umfassend als aktiven Bestandteil ein Triterpen- Derivat, dargestellt durch folgende Formel (IV) oder ein Salz davon:

worin

R¹, R¹&sup8;, R¹&sup9; und Y wie oben definiert sind;

R²&sup8; bedeutet

-CON(R²&sup9;)R³&sup0;, worin R²&sup9; und R³&sup0; wie oben definiert sind,

-C(R&sup6;)&sub2;OH, worin R&sup6; wie oben definiert ist,

-COR6a, worin R6a C-&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet, oder

-CH=CHR&sup6;, worin R&sup6; wie oben definiert ist, mit der Ausnahme, dass R²&sup8; nicht gleich mit -C(R&sup6;)&sub2;OH ist, wenn R&sup6; Wasserstoff bedeutet.

Die Erfindung stellt ferner die Verbindung eines Triterpen- Derivats nach Anspruch 1 bereit, worin R¹ eine Hydroxylgruppe bedeutet, R² bedeutet Hydroxymethyl, R³ bedeutet ein Wasserstoffatom, R&sup4; bedeutet eine Hydroxylgruppe und X bedeutet O für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer Lebererkrankung.

Die erste Gruppe neuer Verbindungen gemäß der Erfindung sind Triterpen-Derivate, dargestellt durch folgende Formel (Ia) oder Salze davon:

worin

R¹ eine Hydroxylgruppe, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy bedeutet;

R² bedeutet Hydroxymethyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxymethyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkanoyloxymethyl oder Carboxyl;

oder R¹ und R² können unter Ausbilden von -O-C(R¹&sup4;)R¹&sup5;-O-CH&sub2;- kombinieren, worin R¹&sup4; und R¹&sup5;, welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeuten;

R³ und R&sup4;, welche gleich oder verschieden sein können, bedeuten

ein Wasserstoffatom,

eine Hydroxylgruppe,

C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,

C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl,

Aryl,

Hydroxymethyl,

-N(R¹¹)R¹², worin R¹¹ und R¹², welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl bedeuten,

Formyl,

-COOR&sup6;, worin R&sup6; wie oben definiert ist,

-Or¹³, worin R¹³ C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Cyclo-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aralkyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkanoyl, Aryl carbonyl, Aralkylcarbonyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;- Alkenylcarbonyl oder Aryl-C&sub2;&submin;&sub6;-alkenylcarbonyl bedeuten;

oder R³ und R&sup4; können unter Ausbildung von Oxo, Hydroxyimino oder Alkyliden kombinieren; und

X bedeutet O, CH&sub2; oder NH,

mit der Maßgabe, dass Verbindungen, worin R¹ eine Hydroxylgruppe, R² Hydroxymethyl, R³ ein Wasserstoffatom, R&sup4; eine Hydroxylgruppe und X O bedeuten, ausgeschlossen sind.

Die zweite Gruppe der neuen Verbindungen gemäß der Erfindung sind Triterpen-Derivate, dargestellt durch folgende Formel (IIa) oder Salze davon:

worin

R¹&sup6;

eine Hydroxylgruppe,

Arylmethoxyloxy,

C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, ausgeschlossen Methoxy, oder

C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy, ausgeschlossen Acetoxy, bedeutet;

R¹&sup7; bedeutet

C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,

C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl,

-CH&sub2;OR&sup5;, worin R&sup5; wie oben definiert ist, Formyl,

-COOR&sup6;, worin R&sup6; wie oben definiert ist,

-CH&sub2;OCON(R&sup9;)R¹&sup0;, worin R&sup9; und R¹&sup0; wie oben definiert sind,

-CON(R&sup7;)R&sup8;, worin R&sup7; und R&sup8; wie oben definiert sind,

-CH&sub2; N(R&sup7;)R&sup8;, worin R&sup7; und R&sup8; wie oben definiert sind;

-C(R&sup6;)&sub2;OH, worin R&sup6; wie oben definiert ist;

-COR6a, worin R6a C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl bedeutet;

-CH=CHR&sup6;, worin R&sup6; wie oben definiert ist;

R¹&sup6; und R¹&sup7; miteinander kombinieren können unter Ausbildung von -O-C(R&sup9;)R¹&sup0;-O-CH&sub2;-, worin R&sup9; und R¹&sup0; wie oben definiert sind;

R¹&sup8; und R¹&sup9;, welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom,

eine Hydroxylgruppe,

Arylmethyloxy,

C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,

-N(R¹¹)R¹², worin R¹¹ und R¹² wie oben definiert sind,

-COOR&sup6;, worin R&sup6; wie oben definiert ist,

-OR¹³, worin R¹³ wie oben definiert ist,

-O-(CH&sub2;)m-R²²,

worin

R²²

Amino,

-NH-COOR²³, worin R²³ Arylmethyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet, eine Hydroxylgruppe,

Arylmethyloxy, oder

-COOR²&sup4;, worin R²&sup4; ein Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Arylmethyl bedeutet, und

m ist eine ganze Zahl von 1 bis 4,

-OCOCH(R²&sup5;) (CH&sub2;)n-R²², worin R²² wie oben definiert ist, R²&sup5; bedeutet ein Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aralkyl oder Aryl, und n ist eine ganze Zahl von 0 bis 3,

-OCOCH=CH-COOR&sup6;, worin R&sup6; wie oben definiert ist, oder

-OCON(R²&sup9;)R³&sup0;, worin R²&sup9; und R³&sup0; wie oben definiert sind, bedeuten;

oder R¹&sup8; und R¹&sup9; können unter Ausbildung von Oxo miteinander kombinieren,

R²&sup0; und R²¹ besitzen die gleiche Bedeutungen wie R¹&sup8; und R¹&sup9;, mit der Maßgabe, dass R²&sup0; und R²¹ nicht zur gleichen Zeit ein Wasserstoffatom bedeuten;

oder R¹&sup8; und R²&sup0; können miteinander unter Ausbildung von -O-[C(R&sup9;)R¹&sup0;]p-O- kombinieren, worin R&sup9; und R¹&sup0; wie oben definiert sind und p ist eine ganze Zahl von 1 bis 3, oder unter Ausbildung von -OCO-[C(R&sup9;)R¹&sup0;]q-OCO, worin R&sup9; und R¹&sup0; wie oben definiert sind, und q eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; und Y bedeutet 0, CH&sub2;, NH oder eine Einfachbindung zur Ausbildung einer Doppelbindung im Ring, an welchem Y gebunden ist; mit der Maßgabe, dass die Verbindungen, worin R¹&sup6; eine Hydroxylgruppe, R¹&sup7; -CH&sub2;OCH&sub3;, R²&sup0; eine Hydroxylgruppe oder Methoxy, beide R¹&sup8; und R²¹ ein Wasserstoffatom, R¹&sup9; eine Hydroxylgruppe oder Methoxy bedeuten, und Y eine Einfachbindung bedeutet, und Verbindungen, worin R¹&sup6; eine Hydroxylgruppe, R¹&sup7; -CH&sub2;OH, R²&sup0; eine Hydroxylgruppe, R¹&sup8;, R¹&sup9; und R²¹ ein Wasserstoffatomen bedeuten, und Y eine Einfachbindung bedeutet, ausgeschlossen sind.

Die dritte Gruppe der neuen Verbindungen gemäß der Erfindung umfaßt Verbindungen, dargestellt durch die Formel (III).

Die vierte Gruppe der neuen Verbindungen gemäß der Erfindung umfasst Verbindungen, dargestellt durch Formel (IV)

[KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNG]

Fig. 1 zeigt ein Diagramm, welches den Effekt der pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung einer Lebererkrankung nach der Erfindung in Bezug auf durch Concanavalin A bei einer Maus induzierter Hepatitis wiedergibt. Spezifisch betrug die Alaninaminotransferase(ALT)-Aktivität im Plasma, welche ein Index für die Hepatopathie ist, 2068 ± 518 (u/l) für die Kontrollgruppe, während für die Gruppe von Mäusen, welche mit der pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung einer Lebererkrankung gemäß der Erfindung behandelt wurden, diese auf 55 ± 16 (u/l) erniedrigt wurde, welche auf dem gleichen Level lag wie bei der unbehandelten Gruppe (d. h. Normalwert).

[DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG] Definition

Wie hier verwendet, bedeutet der Ausdruck "niederes Alkyl" als Gruppe oder Teil einer Gruppe sowohl geradkettige und verzweigte niedere Alkyle mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck "niederes Alkenyl" und "niederes Alkinyl" als Gruppe oder Teil einer Gruppe bedeutet sowohl gerade und verzweigte niedere Alkenyle und niedere Alkinyle mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck "Halogenatom" bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom. Der Ausdruck "Aryl" bedeutet vorzugsweise Phenyl, Naphthyl, Tolyl, Methoxyphenyl oder ähnliches. Der Ausdruck "Aralkyl" als Gruppe oder Teil einer Gruppe bedeutet vorzugsweise Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;- alkyl, vorzugsweise Benzyl, Phenethyl oder ähnliches.

Bei den Verbindungen der Erfindung schließen Beispiele für das Arylmethyloxy Phenylmethoyloxy und Naphthylmethyloxy ein.

Beispiele für das niedere Alkoxy schließen gerade oder verzweigte Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert-Butoxy, Pentyloxy und Hexyloxy, ein.

Beispiele für das niedere Alkanoyloxy schließen gerade Alkanoyloxygruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Pentanoyloxy und Hexanoyloxy ein.

Beispiele für das niedere Alkanoyl schließen gerade oder verzweigte Alkanoyle mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyl, Pentanoyl, tert- Butylcarbonyl und Hexanoyl.

Beispiele für das niedere Alkyl schließen gerade oder verzweigte Alkyle mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, Pentyl und Hexyl.

Beispiele für das niedere Alkenyl schließen gerade oder verzweigte Alkenyle mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, wie Vinyl, Allyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Methylallyl, 2-Pentenyl und 2-Hexenyl.

Beispiele für Aryl schließen Phenyl, Naphthyl und Biphenyl ein.

Beispiele für ein niederes cyclisches Alkyl schließen Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl ein. Beispiele für Aralkyl schließen Benzyl, Phenetyl und Phenylpropyl ein.

Beispiele für Arylcarbonyl schließen Benzoyl und Naphthylcarbonyl ein.

Beispiele für niederes Alkenylcarbonyl schließen gerade Alkenylcarbonyle mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, wie Acryloxyl, Allylcarbonyl und 2-Butenylcarbonyl.

Beispiele für Aralkylcarbonyl schließen Phenylacetyl, Phenylpropionyl und Naphthylacetyl ein. Beispiele für Aralkenylcarbonyl schließen Cinnamoyl und Phenylbutenoyl ein.

Beispiele für Alkyliden schließen Ethyliden, Propyliden und Butyliden ein.

Bei Arylmethyloxy, Aryl, Aralkyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl und Aralkenylcarbonyl kann wenigstens ein Wasserstoffatom substituiert sein mit vorzugsweise 1 bis 2 Substituenten, und Beispiele für den Substituenten schließen Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, ein Halogenatom, Amino, Dimethylamino, eine Hydroxylgruppe, Acetoxy und Methylendioxy ein.

Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Lebererkrankungen/Verbindungen der Formel (I), (II), (III) und (IV)

Die durch die allgemeinen Formeln (I), (II), (III) oder (IV) dargestellten Verbindungen und Salze davon sind wirksam für die Behandlung von Lebererkrankungen. Lebererkrankungen, für welche die durch die allgemeinen Formeln (I), (II), (III) oder (IV) dargestellten Verbindungen und deren Salze angewandt werden können, schließen akute und chronische virale Hepatitis, Autoimmun-Hepatitis, drogeninduzierte, toxische, alkoholische, intrahepatitische Cholestasis und angeborene metabolische Fehlerhepatopathie ein. Der Ausdruck "Hepatopathie", wie hier verwendet, bezieht sich auf entzündliche Lebererkrankungen, und in Abhängigkeit vom Fortschritt des Symptoms wird dieser verwendet als Konzept, welches ebenfalls Fettleber, Zirrhose und Hepatoma umfasst.

Die durch die Formeln (I), (II), (III) oder (IV) dargestellten Triterpen-Derivate und deren Salze besitzen eine Hemmaktivität gegen Nekrose solcher Zellen und eine Hemmaktivität gegen Lebererkrankungen bei Concanavalin A-Hepatitis- Virusmäusen, wenn sie zusammen mit menschlichen Hepatoma- Zellen (Hep G2) in Gegenwart von Aflatoxin B&sub1; (Hepatopathieauslösende Substanz) inkubiert werden.

Die durch die Formeln (I), (II), (III) oder (IV) dargestellten Verbindungen besitzen verschiedene Isomere, und die Erfindung umfasst solche Isomere und deren Mischungen. Die Gegenwart von Isomeren, welche auf eine andere Gruppe(n) in den Formeln (I), (II), (III) oder (IV) zurückzuführen ist, wird ebenso betrachtet, und diese Isomeren und Mischungen werden ebenfalls von der Erfindung umfasst.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung besitzen bevorzugte Verbindungen, dargestellt durch die Formeln (I), (II), (III) oder (IV) eine Konfiguration, dargestellt durch folgende Formeln (I-1), (II-1), (III-1) oder (IV-1) :

Unter den durch die Formeln (I), (II), (III) oder (IV) dargestellten Verbindungen gemäß der Erfindung sind folgende Gruppen von Verbindungen bevorzugt.

Für die durch Formel (I) dargestellten Verbindungen sind bevorzugt:

Eine Gruppe aus Verbindungen, worin R¹ eine Hydroxylgruppe, R³ ein Wasserstoffatom und X O bedeuten; und

eine Gruppe von Verbindungen, worin R¹ eine Hydroxylgruppe, R² Hydroxymethyl, R³ ein Wasserstoffatom, R&sup4; eine Hydroxylgruppe oder -OR¹³ und X O bedeuten.

Für die durch Formel (II) dargestellten Verbindungen sind bevorzugt:

eine Gruppe von Verbindungen, worin R¹&sup6; eine Hydroxylgruppe bedeutet, R¹&sup7; bedeutet -CH&sub2;OH, beide R¹&sup8; und R²&sup0; bedeuten ein Wasserstoffatom, beide R¹&sup9; und R²¹ bedeuten eine Hydroxylgruppe, und Y bedeutet eine Einfachbindung zur Ausbildung einer Doppelbindung im Ring, an welchem Y angebunden ist;

eine Gruppe von Verbindungen, worin R¹&sup6; eine Hydroxylgruppe, niederes Alkoxy oder niederes Alkanoyloxy bedeutet, R¹&sup7; bedeutet -CH&sub2;OR&sup5;, R¹&sup8; bedeutet ein Wasserstoffatom, R¹&sup9; bedeutet -OR¹³, R²&sup0; bedeutet ein Wasserstoffatom, R²¹ bedeutet -OR¹³ und Y bedeutet eine Einfachbindung zur Ausbildung einer Doppelbindung im Ring, an welchen Y gebunden ist;

eine Gruppe von Verbindungen, worin R¹&sup6; eine Hydroxylgruppe, niederes Alkoxy oder niederes Alkanoyloxy bedeutet, R¹&sup7; bedeutet -CH&sub2;OR&sup5;, R¹&sup8; und R¹&sup9; kombinieren miteinander unter Ausbildung von Oxo, R²&sup0; und R²¹ kombinieren miteinander unter Ausbildung von Oxo, und Y bedeutet eine Einfachbindung zur Ausbildung einer Doppelbindung im Ring, an welchen Y gebunden ist;

eine Gruppe von Verbindungen, worin R¹&sup6; eine Hydroxylgruppe, ein niederes Alkoxy oder niederes Alkanoyloxy bedeutet, R¹&sup7; bedeutet -CH&sub2;OR&sup5;, R¹&sup8; und R¹&sup9; kombinieren miteinander unter Ausbildung von Oxo, R²&sup0; bedeutet ein Wasserstoffatom, R²¹ bedeutet eine Hydroxylgruppe, und Y bedeutet eine Einfachbindung zur Ausbildung einer Doppelbindung im Ring, an welchen Y gebunden ist;

eine Gruppe von Verbindungen, worin R¹&sup6; eine Hydroxylgruppe, ein niederes Alkoxy oder niederes Alkanoyloxy bedeutet, R¹&sup7; bedeutet -CH&sub2;OR&sup5;, R¹&sup8; und R¹&sup9; bedeuten ein Wasserstoffatom, R²&sup0; und R²¹ kombinieren miteinander zur Ausbildung von Oxo, und Y bedeutet eine Einfachbindung zur Ausbildung einer Doppelbindung im Ring, an welchen Y gebunden ist;

eine Gruppe von Verbindungen, worin R¹&sup6; eine Hydroxylgruppe, ein niederes Alkoxy, ausschließlich Methoxy, oder niederes Alkanoyloxy, ausschließlich Acetoxy, bedeutet, R¹&sup7; bedeutet -CH&sub2;OR&sup5;, R¹&sup8; und R¹&sup9; bedeuten ein Wasserstoffatom, R²&sup0; bedeutet ein Wasserstoffatom, R²¹ bedeutet eine Hydroxylgruppe, und Y bedeutet eine Einfachbindung zur Ausbildung einer Doppelbindung im Ring, an welchen Y gebunden ist;

eine Gruppe von Verbindungen, worin R¹&sup6; eine Hydroxylgruppe bedeutet, R¹&sup7; bedeutet -CH&sub2;OR&sup5;, R¹&sup8; bedeutet ein Wasserstoffatom, R¹&sup9; bedeutet eine Hydroxylgruppe oder -OR¹³, R²&sup0; bedeutet ein Wasserstoffatom, R²¹ bedeutet eine Hydroxylgruppe, oder -OR¹³ und Y bedeutet eine Einfachbindung, und bedeutet daher O;

eine Gruppe von Verbindungen, worin R¹&sup6; eine Hydroxylgruppe, ein niederes Alkoxy oder niederes Alkanoyloxy bedeutet, R¹&sup7; bedeutet -C(R&sup6;)&sub2;OH, R¹&sup8; bedeutet ein Wasserstoffatom, R¹&sup9; bedeutet eine Hydroxylgruppe oder -OR¹³, R²&sup0; bedeutet ein Wasserstoffatom, R²¹ bedeutet eine Hydroxylgruppe oder -OR¹³, und Y bedeutet eine Einfachbindung zur Ausbildung einer Doppelbindung im Ring, an welchen Y gebunden ist;

eine Gruppe von Verbindungen, worin R¹&sup6; eine Hydroxylgruppe, ein niederes Alkoxy oder niederes Alkanoyloxy bedeutet, R¹&sup7; bedeutet -COR6a, R¹&sup8; bedeutet ein Wasserstoffatom, R¹&sup9; bedeutet eine Hydroxylgruppe oder -OR¹³, R²&sup0; bedeutet ein Wasserstoffatom, R²¹ bedeutet eine Hydroxylgruppe oder -OR¹³, und Y bedeutet eine Einfachbindung zur Ausbildung einer Doppelbindung im Ring, an welchen Y gebunden ist; und

eine Gruppe von Verbindungen, worin R¹&sup6; eine Hydroxylgruppe, ein niederes Alkoxy oder niederes Alkanoyloxy bedeutet, R¹&sup7; bedeutet -CH=CHR&sup6;, R¹&sup8; bedeutet ein Wasserstoffatom, R¹&sup9; bedeutet eine Hydroxylgruppe oder -OR¹³, R bedeutet ein Wasserstoffatom, R²¹ bedeutet eine Hydroxylgruppe oder -OR¹³, und Y bedeutet eine Einfachbindung zur Ausbildung einer Doppelbindung im Ring, an welchen Y gebunden ist.

Bevorzugte, durch Formel (III) dargestellte Verbindungen sind:

eine Gruppe von Verbindungen, worin R¹ eine Hydroxylgruppe, ein niederes Alkoxy oder niederes Alkanoyloxy bedeutet, R² bedeutet -CH&sub2;OR&sup5;, R²&sup7; bedeutet -OCO-(CH&sub2;)n-R¹&sup6; und Y bedeutet eine Einfachbindung zur Ausbildung einer Doppelbindung im Ring, an welchen Y gebunden ist;

eine Gruppe von Verbindungen, worin R¹ eine Hydroxylgruppe, ein niederes Alkoxy oder niederes Alkanoyloxy bedeutet, R² bedeutet -CH&sub2;OR&sup5;, R²&sup7; bedeutet -OCO-(CH&sub2;)m-R²² und Y bedeutet eine Einfachbindung zur Ausbildung einer Doppelbindung im Ring, an welchen Y gebunden ist;

eine Gruppe von Verbindungen, worin R¹ eine Hydroxylgruppe, ein niederes Alkoxy oder niederes Alkanoyloxy bedeutet, R² bedeutet -CH&sub2;OR&sup5;, R²&sup7; bedeutet -OCOCH(R²&sup5;)(CH&sub2;)n-R²² oder -OCOCH=CH-COOR&sup6; und Y bedeutet eine Einfachbindung zur Ausbildung einer Doppelbindung im Ring, an welchen Y gebunden ist; und

eine Gruppe von Verbindungen, worin R¹ eine Hydroxylgruppe, ein niederes Alkoxy oder niederes Alkanoyloxy bedeutet, R² bedeutet -CH&sub2;OR&sup5;, R²&sup7; bedeutet -OCON(R²&sup9;)R³&sup0; und Y bedeutet eine Einfachbindung zur Ausbildung einer Doppelbindung im Ring, an welchen Y gebunden ist.

Bevorzugte, durch Formel (IV) dargestellte Verbindungen sind:

eine Gruppe von Verbindungen, worin R¹&sup8; und R¹&sup9; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder -OR¹³ bedeuten, R²&sup8; bedeutet -CON(R²&sup9;)R³&sup0;, worin R²&sup9; und R³&sup0; wie oben definiert sind, -C(R&sup6;)&sub2;OH, worin R&sup6; wie oben definiert ist, -COR6a, worin R6a wie oben definiert ist, oder -CH=CHR&sup6;, worin R&sup6; wie oben definiert ist.

Die erfindungsgemäßen, durch die Formeln (I), (II), (III) oder (IV) dargestellten Verbindungen können in Form eines Salzes vorliegen. Das Salz kann durch einfaches Umsetzen der obigen Verbindungen mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base nach einem herkömmlichen Verfahren gebildet werden. In diesem Fall können anorganische Basen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Aluminiumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbönat und Natriumhydrogencarbonat, und organische Basen, wie Piperazin, Morpholin, Piperidin, Ethylamin und Trimethylamin, als Base verwendet werden.

Obwohl die erfindungsgemäße Verbindung als Rohmaterial verabreicht werden kann, wird sie vorzugsweise als pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht. Pharmazeutische Zusammensetzungen, wie pharmazeutische Zusammensetzungen gegen Lebererkrankungen, welche als aktiven Bestandteil die Verbindung oder Salze gemäß der Erfindung enthalten, können entweder oral oder parenteral (z. B. intravenöse Injektion, intramuskuläre Injektion, subkutane Verabreichung, rektale Verabreichung oder perkutane Verabreichung), Menschen oder von Menschen verschiedenen Tieren verabreicht werden.

Daher können die pharmazeutischen Zusammensetzungen gegen Lebererkrankungen gemäß der Erfindung zu einem Präparat geformt werden, welches für den Verabreichungsweg geeignet ist. Spezifisch können sie zu irgendeinem der folgenden Präparate geformt werden: Injektion, wie intravenöse oder intramuskuläre Injektion; orales Präparat, wie Kapsel, Tablette, Körnchen, Pulver, Pille, feine Subtilaes oder Pastille; Präparat für rektale Verabreichung; öliges Zäpfchen und wässriges Zäpfchen. Die oben beschriebenen verschiedenen Präparate können durch ein herkömmliches Verfahrens unter Verwendung eines Arzneimittelträgers, eines Füllstoffs, eines Bindemittels, eines Benetzungsmittels, eines Trennmittels, eines oberflächenaktiven Mittels, eines Gleitmittels, eines Dispergiermittels, eines Puffers, eines Haltbarkeitsmittels, eines Lösungsvermittlers, eines antiseptischen Mittels, eines Geschmacksmittels, eines Abmilderungsmittels, eines Stabilisators und ähnliches hergestellt werden. Beispiele für die obigen Additive, welche nicht-toxisch sind und in den Präparaten verwendbar sind, schließen Milchzucker, Fruchtzucker, Traubenzucker, Stärke, Gelatine, Magnesiumcarbonat, synthetisches Magnesiumsilikat, Talk, Magnesiumstearat, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder ein Salz davon, Gummiarabikum, Polyethylenglykol, Sirup, Vaseline, Glycerin, Ethanol, Propylenglykol, Zitronensäure, Natriumchlorid, Natriumsulfit und Natriumphosphat ein.

Die Dosis der durch Formel (I) dargestellten Verbindung kann in Abhängigkeit vom Alter, Gewicht, Bedingungen oder Ernsthaftigkeit der Erkrankung eines Patienten variieren. Im allgemeinen beträgt sie etwa 0,1 bis 1000 mg, vorzugsweise 1 bis 100 mg, pro Tag, für einen Erwachsenen, ein- oder zweimal am Tag. Die Verabreichung kann entweder oral oder parenteral erfolgen.

Gruppe neuer Verbindungen/Verbindungen der Formeln (Ia), (IIa), (III) und (IV)

Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden neue Triterpen-Derivate geschaffen, dargestellt durch die Formeln (Ia), (IIa), (III) oder (IV).

Bevorzugte Beispiele für jede Gruppe in diesen Formeln können die gleichen sein wie oben in Verbindung mit den Formeln (I), (11), (III) und (IV) beschrieben ist.

In obiger Definition für Formel (IIa) war für R¹&sup6; Methoxy ausgeschlossen aus niederem Alkoxy, und Acetoxy war aus niederem Alkanoyloxy ausgeschlossen. Hinsichtlich der folgenden Gruppen von Verbindungen wird Methoxy jedoch in dem durch R¹&sup6; dargestellten niederen Alkoxy umfasst, und Acetoxy ist in dem durch R¹&sup6; dargestellten niederen Alkanoyloxy umfasst. Spezifisch sind solche Gruppen von Verbindungen: eine Gruppe von Verbindungen, worin R¹&sup6; eine Hydroxylgruppe, niederes Alkoxy oder niederes Alkanoyloxy bedeutet, R¹&sup7; bedeutet CH&sub2;OR&sup5;, R¹&sup8; bedeutet ein Wasserstoffatom, R¹&sup9; bedeutet -OR¹³, R²&sup0; bedeutet ein Wasserstoffatom, R²¹ bedeutet -OR¹³ und Y bedeutet eine Einfachbindung zur Ausbildung einer Doppelbindung im Ring mit angebundenem Y;

eine Gruppe von Verbindungen, worin R¹&sup6; eine Hydroxylgruppe, niederes Alkoxy oder niederes Alkanoyloxy bedeutet, R¹&sup7; bedeutet CH&sub2;OR&sup5;, R¹&sup8; und R¹&sup9; kombinieren miteinander unter Ausbildung von Oxo, R²&sup0; und R²¹ kombinieren miteinander unter Ausbildung von Oxo, und Y bedeutet eine Einfachbindung zur Ausbildung einer Doppelbindung im Ring mit angebundenem Y;

eine Gruppe von Verbindungen, worin R¹&sup6; eine Hydroxylgruppe, niederes Alkoxy oder niederes Alkanoyloxy bedeutet, R¹&sup7; bedeutet CH&sub2;OR&sup5;, R¹&sup8; und R¹&sup9; kombinieren miteinander unter Ausbildung von Oxo, R²&sup0; bedeutet ein Wasserstoffatom, R²¹ bedeutet eine Hydroxylgruppe und Y bedeutet eine Einfachbindung zur Ausbildung einer Doppelbindung im Ring mit angebundenem Y; und

eine Gruppe von Verbindungen, worin R¹&sup6; eine Hydroxylgruppe, niederes Alkoxy oder niederes Alkanoyloxy bedeutet, R¹&sup7; bedeutet CH&sub2;OR&sup5;, R¹&sup8; und R¹&sup9; bedeuten ein Wasserstoffatom, R²&sup0; und R²¹ kombinieren miteinander unter Ausbildung von Oxo und Y bedeutet eine Einfachbindung zur Ausbildung einer Doppelbindung im Ring mit angebundenem Y.

Für diese neuen Verbindungen können bevorzugte Gruppen von Verbindungen, dargestellt durch die Formeln (I), (II), (III) und (IV), und bevorzugte Konfigurationen gleich sein, wie oben im Zusammenhang mit obigen Formeln (I), (II), (III) und (IV) beschrieben ist.

Die durch die Formeln (Ia), (IIa), (III) oder (IV) dargestellten Verbindungen besitzen auch verschiedene Isomere, und die Erfindung umfasst sämtliche Isomere und Mischungen davon.

Weiterhin wird auch die Gegenwart von Isomeren anderer Gruppen in der Formel (Ia), (IIa), (III) oder (IV) ebenso betrachtet, und diese Isomere und Mischungen werden ebenfalls von der Erfindung umfasst. Die durch die Formeln (Ia), (IIa), (III) oder (IV) dargestellten Verbindungen können auch leicht in die entsprechenden Salze durch Einwirkung einer pharmazeutisch annehmbaren Base zur Einwirkung auf die Verbindungen umgewandelt werden. Bevorzugte Basen können die gleichen sein wie oben im Zusammenhang mit den Formeln (I), (II), (III) und (IV) beschrieben ist.

Herstellung der Verbindungen Prozess (A)

Unter den durch Formel (I) dargestellten Verbindungen kann die durch die Formel (VI) dargestellte Verbindung, worin R¹, R², R³ und R&sup4; wie oben definiert sind, durch Umsetzen einer durch folgende Formel (V) dargestellte Verbindung, worin R¹, R², R³ und R&sup4; wie oben definiert sind, mit einem geeigneten oxidierenden Mittel hergestellt werden.

Für diese Reaktion nützliche Lösungsmittel schließen beispielsweise Dichlormethan, Chloroform, Benzol und Toluol ein. Nützliche oxidierende Mittel schließen beispielsweise Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure und Peressigsäure ein. Im allgemeinen wird das oxidierende Mittel in einer Menge von 1 bis 3 Äquivalenten, bezogen auf die durch Formel (V) dargestellte Verbindung, verwendet. Die Reaktion kann gewöhnlich bei 0 bis 60ºC durchgeführt werden.

Prozess (B)

Unter den durch Formel (I) dargestellten Triterpen-Derivaten kann die durch folgende Formel (VII) dargestellte Verbindung, worin R¹, R², R³ und R&sup4; wie oben definiert sind, durch Umsetzen einer durch folgende Formel (V) dargestellte Verbindung mit einem Mittel zur Cyclopropanierung hergestellt werden.

Hier verwendbare Lösungsmittel schließen Benzol, Toluol, Hexan, Diethylether, Tetrahydrofuran und 1,2-Dichlorethan ein. Mittel zur Cyclopropanierung, die hier verwendbar sind, schließen Zn(Cu)-CH&sub2;J&sub2; und Et&sub2;Zn-CH&sub2;CH&sub2;J&sub2; ein. Im allgemeinen wird das Mittel zur Cyclopropanierung in einer Menge von 1 bis 10 Äquivalenten, bezogen auf die durch Formel (V) dargestellte Verbindung, verwendet. Die Reaktion kann im allgemeinen bei 40 bis 60ºC durchgeführt werden. Die Zugabe einer Lewis-Säure, wie Titantetrachlorid zu diesem Reaktionssystem beschleunigt oft die Reaktion.

Prozess (C)

Unter den durch die Formel (I) dargestellten Verbindungen kann die durch die Formel (VIII) dargestellte Verbindung, worin R¹, R², R³ und R&sup4; wie oben definiert sind, durch Umsetzen der durch die Formel (V) dargestellten Verbindung mit JN&sub3; und nachfolgend mit einem geeigneten Reduktionsmittel hergestellt werden.

Im allgemeinen wird JN&sub3; in einer Menge von 1 bis 3 Äquivalenten, bezogen auf die durch Formel (V) dargestellte Verbindung, verwendet. In dieser Reaktion verwendbare Lösungsmittel schließen DMF und Acetonitril ein. Die Reaktion kann bei 0 bis 40ºC durchgeführt werden. Lithiumaluminiumhydrid kann als reduzierendes Mittel in einer Menge von 1 bis 5 Äquivalenten verwendet werden, und in dieser Reaktion mit dem reduzierenden Mitteln verwendbare Lösungsmittel schließen Diethylether und Tetrahydrofuran ein. Die Reaktion mit dem Reduktionsmittel kann bei 0 bis 60ºC durchgeführt werden.

Prozess (D)

Unter den durch die Formel (II) dargestellten Verbindungen kann die durch die Formel (X) dargestellte Verbindung, worin R¹&sup8;, R¹&sup9;, R²&sup0; und R²¹ wie oben definiert sind, durch Umsetzen einer durch folgende Formel (IX) dargestellte Verbindung, worin R¹&sup8;, R¹&sup9;, R²&sup0; und R²¹ wie oben definiert sind, mit einem geeigneten oxidierenden Mittel hergestellt werden.

In dieser Reaktion verwendbare Lösungsmittel schließen beispielsweise Dichlormethan, Chloroform, Benzol und Toluol ein. Hier verwendbare oxidierende Mittel schließen beispielsweise Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure und Peressigsäure ein. Im allgemeinen wird das oxidierende Mittel in einer Menge von 1 bis 3 Äquivalenten, bezogen auf die durch Formel (V) dargestellte Verbindung, eingesetzt. Die Reaktion kann im allgemeinen bei 0 bis 60ºC durchgeführt werden.

Prozess (E)

Unter den durch die Formel (III) dargestellten Verbindungen kann die durch Formel (XIV) dargestellte Verbindung, worin R²&sup7; * -O-(CH&sub2;)m-R²², -OCOCH(R²&sup5;) (CH&sub2;)n-R²², -OCON(R²&sup9;)R³&sup0;, -OCO- (CH&sub2;)n-R¹&sup6; oder -OCOCH=CH-COOR&sup6; bedeutet, und R¹&sup6;, R²², R²&sup5;, R²&sup9;, R³&sup0;, n und m wie oben definiert sind, durch folgende Reaktion hergestellt werden.

Bei Beginn wird eine durch die Formel (XI) dargestellte Verbindung, worin R&sup9; und R¹&sup0; wie oben definiert sind, mit einer durch Formel -Z-(CH&sub2;)m-R²² dargestellten Verbindung umgesetzt, worin Z ein Halogenatom, Cl-COCH(R²&sup5;)(CH&sub2;)n-R²², R²&sup9;-NCO, Cl- CO-(CH&sub2;)n-R&sup6; oder Cl-COCH=CH-COOR&sup6; bedeutet, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base, um eine durch die Formel (XIII) dargestellte Verbindung, worin R&sup9;, R¹&sup0;, R27* und m wie oben definiert sind, zu ergeben. Hier verwendbare Lösungsmittel schließen Diethylether, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Dichlormethan, Chloroform oder Dimethylformamid ein. Hier verwendbare Basen schließen beispielsweise Triethylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, n-Butyllithium, NaCH&sub2;SOCH&sub3; und tert-BuOK ein. Die durch die Formel -Z-(CH&sub2;)m-R²² dargestellte Verbindung, worin Z ein Halogenatom, Cl-COCH(R²&sup5;) (CH&sub2;)n-R²², R²&sup9; -NCO, Cl-CO-(CH&sub2;)n-R¹&sup6; oder Cl-COCH=CH-COOR&sup6; bedeutet, kann in einer Menge von 1 bis 3 Äquivalenten, bezogen auf die durch die Formel (XI) dargestellte Verbindung, verwendet werden.

Die Base kann im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 10 Äquivalenten, bezogen auf die von der Formel (XI) dargestellte Verbindung, verwendet werden, und in einigen Fällen kann sie als Lösungsmittel eingesetzt werden. Die Reaktion kann bei -60 bis 60ºC durchgeführt werden. Die Base kann im allgemein in einer Menge von 1 bis 10 Äquivalenten, bezogen auf die durch die Formel (XI) dargestellte Verbindung verwendet werden und kann in einigen Fällen als Lösungsmittel eingesetzt werden. Die Reaktion kann bei -20 bis 60ºC durchgeführt werden.

Die durch die Formel (XIII) dargestellte Verbindung kann in Gegenwart einer Säure hydrolysiert werden, um die durch die Formel (XIV) dargestellte Verbindung herzustellen. Hier verwendbare Lösungsmittel schließen Methanol, Ethanol, Propanol, Wasser, Dichlormethan und Chloroform ein. Hier verwendbare Säuren schließen Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure, und Lewis-Säuren, wie BF&sub3;·Et&sub2;O ein. Im allgemeinen kann die Reaktion bei 0 bis 120ºC durchgeführt werden.

Prozess (F)

Unter den durch die Formel (IV) dargestellten Verbindungen kann die durch die Formel (XVIII) dargestellte Verbindung durch folgenden Prozess dargestellt werden.

Zu Beginn wird eine durch die Formel (XV) dargestellte Verbindung, worin Ar Aryl bedeutet, mit einer durch die Formel (XVI) dargestellten Verbindung, worin R²&sup9; und R³&sup0; wie oben definiert sind, in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels umgesetzt, um eine durch die Formel (XVII) dargestellte Verbindung zu ergeben, worin Ar, R²&sup9; und R³&sup0; wie oben definiert sind. Hier verwendbare Lösungsmittel schließen beispielsweise Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran und Dimethylformamid ein. Hier verwendbare Kondensierungsmittel schließen Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), DCC- Hydroxybenzotriazol, Benzotriazol-1-yl-oxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (BOP-Reagenz) und Diphenylphosphorylazid ein. Das Kondensierungsmittel kann in einer Menge von 1 bis 3 Äquivalenten, bezogen auf die durch die Formel (XV) dargestellt Verbindung, eingesetzt werden. Im allgemeinen kann die Reaktion bei -20 bis 60ºC durchgeführt werden.

Die durch die Formel (XVII) dargestellte Verbindung kann katalytisch in Gegenwart eines Katalysators reduziert werden, um die durch die Formel (XVIII) dargestellte Verbindung herzustellen. Hier geeignete Lösungsmittel schließen beispielsweise Wasser, Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dichlormethan und Chloroform ein. Hier verwendbare Katalysatoren schließen beispielsweise Pd-C, Pd-Ruß und Pd(OH)&sub2;-C ein. Der Katalysator kann in einer Menge von 0,1 bis 0,6 Åquivalent, bezogen auf die durch die Formel (XVII) dargestellte Verbindung, verwendet werden. Im allgemeinen kann die Reaktion bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre von 1 bis 4 Atmosphären durchgeführt werden.

Die Hydroxylgruppe der durch die Formel (XVII) dargestellten Verbindung kann weiterhin modifiziert werden, um die Verbindung der Formel (IV) zu ergeben.

Die durch die Formel (XV) dargestellte Verbindung kann durch folgenden Prozess hergestellt werden.

Eine durch die Formel (XVa) dargestellte Verbindung kann mit einer durch die Formel (XVb) dargestellten Verbindung in Gegenwart einer Base und nachfolgender Entfernung der Schutzgruppe für die Triarylgruppe umgesetzt werden, um eine durch die Formel (XVc) dargestellte Verbindung zu ergeben, worin Ar eine Arylgruppe bedeutet. Hier verwendbare Lösungsmittel schließen Diethylether, THF, DMF, Dimethylsulfoxid (DMSO), Benzol und Toluol ein. Hier verwendbare Basen schließen beispielsweise Natriumhydrid, Kaliumhydrid, n-Butyllithium, NaCH&sub2;SOCH&sub3; und tert-BuOK in. Vorzugsweise werden die Base und die durch die Formel (XVb) dargestellte Verbindung in einer Menge von 1 bis 10 Äquivalenten, bezogen auf die durch Formel (XVa) dargestellte Verbindung, verwendet. Vorzugsweise wird die Reaktion bei -78 bis 60ºC durchgeführt. Die Entfernung der Schutzgruppe kann in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol (IPA) oder Wasser, bei einer Temperatur von 0 bis 80ºC durchgeführt werden.

Die durch die Formel (XVc) dargestellte Verbindung kann anschließend mit einem geeigneten Oxidationsmittel oxidiert werden, um eine durch die Formel (XVd) dargestellte Verbindung zu ergeben. Hier verwendbare Oxidationsmittel schließen beispielsweise Pyrdiniumchromat, Pyridiniumdichromat, Mangandioxid und DMSO-oxidierende Reagenzien, wie DMSO-Oxalylchlorid, ein. In dieser Reaktion verwendbare Lösungsmittel schließen Dichlormethan, Chloroform, Diethylether und DHF ein. Vorzugsweise wird das oxidierende Mittel in einer Menge von 1 bis 5 Äquivalenten, bezogen auf die durch die Formel (XVc) dargestellte Verbindung, verwendet. Die Reaktion kann im allgemeinen bei -78 bis 40ºC durchgeführt werden.

Die durch die Formel (XVc) dargestellte Verbindung kann weiterhin mit einem geeigneten Oxidationsmittel oxidiert werden, um die durch Formel (XV) dargestellte Verbindung herzustellen. Hier verwendbare Lösungsmittel schließen beispielsweise DMF, tert-Butanol, Aceton und Wasser ein. Hier verwendbare Oxidationsmittel schließen Pyridiniumdichromat, Jones- Reagenz, Kaliumpermanganat und Natriumchlorit ein. Das Oxidationsmittel kann in einer Menge von 1 bis 30 Äquivalenten, bezogen auf die durch Formel (XVd) dargestellte Verbindung, verwendet werden. Die Reaktion kann bei 0 bis 60ºC durchgeführt werden.

Prozess (G)

Die durch die Formel (I) dargestellte Verbindung, worin R¹ niederes Alkoxy oder niederes Alkanoyloxy bedeutet, und R² bedeutet -CH&sub2;OR&sup5; (worin R&sup5; niederes Alkyl oder niederes Alkanoyl bedeutet), die durch die Formel (II) dargestellte Verbindung, worin R¹&sup6; Arylmethyloxy, niederes Alkoxy oder niederes Alkanoyloxy bedeutet, und R¹&sup7; bedeutet -CH&sub2;OR&sup5; (worin R&sup5; niederes Alkyl oder niederes Alkanoyl bedeutet), und die durch die Formel (III) dargestellte Verbindung, worin R¹ niederes Alkoxy oder niederes Alkanoyloxy bedeutet, und R² -CH&sub2;OR&sup5; bedeutet (worin R&sup5; niederes Alkyl oder niederes Alkanoyloxy bedeutet), können hergestellt werden durch betreffendes Umsetzen der durch Formel (I) dargestellten Verbindung, worin R¹ eine Hydroxylgruppe und R² -CH&sub2;OH bedeutet, der durch Formel (II) dargestellten Verbindung, worin R¹&sup6; eine Hydroxylgruppe und R¹&sup7; -CH&sub2;OH bedeutet, und der durch Formel (III) dargestellten Verbindung, worin R¹ eine Hydroxylgruppe und R² -CH&sub2;OH bedeutet, mit einer durch die Formeln R&sup5;Z oder (R5a)&sub2;O dargestellten Verbindung, worin R5a niederes Alkyl oder niederes Alkanoyl bedeutet, in Gegenwart einer Base. In dieser Reaktion verwendbare Lösungsmittel schließen Diethylether, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Dichlormethan, Chloroform und Dimethylformamid ein. Hier verwendbare Basen schließen beispielsweise Triethylamin, Pyridin und 4- Dimethylaminopyridin ein. Vorzugsweise wird die durch die Formel R&sup5;Z oder (R5a)&sub2;O dargestellte Verbindung in einer Menge von 1 bis 3 Äquivalenten verwendet, bezogen auf die durch die Formeln (I), (II) und (III) dargestellten Verbindungen. Die Base wird in einer Menge von vorzugsweise 1 bis 10 Äquivalenten, bezogen auf die durch die Formeln (I), (II) und (III) dargestellten Verbindungen verwendet, und kann in manchen Fällen als Lösungsmittel eingesetzt werden. Die Reaktion kann bei -20 bis 60ºC durchgeführt werden.

Prozess (H)

Unter den durch die Formel (II) dargestellten Verbindungen kann die durch die Formel (XIX) dargestellte Verbindung, worin R* -OR¹³, -O-(CH&sub2;)mR²², -OCOCH(R²&sup5;) (CH&sub2;)n-R²², OCOCH=CH- COOR&sup6; oder -OCON(R²&sup9;)R³&sup0; bedeutet, durch folgende Reaktion hergestellt werden.

Zu Beginn kann eine durch Formel (XX) dargestellte Verbindung mit einer durch die Formel R¹³Z dargestellte Verbindung, worin Z ein Halogenatom, (R¹³)&sub2;O, Cl-COCH(R²&sup5;)n-R²², Cl-COCH=CH- COOR&sup6; oder R²&sup9;-NCO bedeutet, in Gegenwart einer Base umgesetzt werden, um die durch die Formel (XIX) dargestellte Verbindung zu ergeben. In dieser Reaktion verwendbare Lösungsmittel schließen beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Dichlormethan, Chloroform und Dimethylformamid ein. Hier verwendbare Basen schließen beispielsweise Triethylamin, Pyridin und 4-Dimethylaminopyridin ein. Die durch die Formel R¹³Z dargestellte Verbindung, worin Z ein Halogenatom, (R¹³)&sub2;O, Cl-COCH(R²&sup5;) (CH&sub2;)n-R²², R²&sup9;-NCO, Cl-CO-(CH&sub2;)n-R¹&sup6; oder Cl-COCH=COOR&sup6; bedeutet, wird in einer Menge von 1 bis 3 Äquivalenten, bezogen auf die durch die Formel (XX) dargestellte Verbindung, eingesetzt. Im allgemeinen wird die Base in einer Menge von 1 bis 10 Äquivalenten, bezogen auf die durch die Formel (XX) dargestellte Verbindung, eingesetzt und in einigen Fällen als Lösungsmittel verwendet. Die Reaktion kann bei -60 bis 60ºC durchgeführt werden.

Unter den durch die Formel (II) dargestellten Verbindungen kann die durch Formel (XIX) dargestellte Verbindung, worin R* -OR¹³ oder -O-(CH&sub2;)m-R²² bedeutet, durch Umsetzen einer durch Formel (II) dargestellten Verbindung, worin R¹&sup8; ein Wasserstoffatom, R¹&sup9; eine Hydroxylgruppe, R²&sup0; ein Wasserstoffatom und R²¹ eine Hydroxylgruppe bedeutet, mit einer durch Formel R¹³Z oder Z-(CH&sub2;)m-R²² dargestellten Verbindung hergestellt werden, worin Z ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart einer Base hergestellt werden. Hier verwendbare Lösungsmittel schließen beispielsweise Diethylether, THF, Benzol, Toluol, DMF und DMSO ein. Hier verwendbare Basen schließen beispielsweise Natriumhydrid, Kaliumhydrid, n-Butyllithium, NaCH&sub2;- SOCH&sub3; und tert-BuOK ein. Vorzugsweise werden die Base und die durch R¹³Z oder Z-(CH&sub2;)m-R²² dargestellte Verwendung in einer Menge von 1 bis 10 Äquivalenten, bezogen auf die durch die Formel (II) dargestellte Verbindung. Vorzugsweise wird die Reaktion bei -78 bis 60ºC durchgeführt.

Prozess (I)

Die durch die Formel (I) dargestellte Verbindung, worin R³ und R&sup4; miteinander unter Ausbildung von Oxo kombinieren, die durch Formel (II) dargestellte Verbindung, worin R¹&sup8; und R¹&sup9; miteinander unter Ausbildung von Oxo kombinieren und/oder R²&sup0; und R²¹ miteinander unter Ausbildung von Oxo kombinieren, und die durch Formel (IV) dargestellte Verbindung, worin R¹&sup8; und R¹&sup9; miteinander unter Ausbildung von Oxo kombinieren, können hergestellt werden durch entsprechendes Oxidieren der Verbindung, dargestellt durch Formel (I), worin R³ ein Wasserstoffatom bedeutet und R&sup4; eine Hydroxylgruppe bedeutet, der durch Formel (II) dargestellten Verbindung, worin R¹&sup8; und R²&sup0; ein Wasserstoffatom und beide R¹&sup9; und R²¹ eine Hydroxylgruppe oder alternativ jedes von R¹&sup9; und R²¹ eine Hydroxylgruppe bedeutet, wobei der andere Substituent ein Wasserstoffatom bedeutet, und der durch Formel (IV) dargestellten Verbindung, worin R¹&sup8; ein Wasserstoffatom und R¹&sup9; eine Hydroxylgruppe bedeutet, mit einem Oxidationsmittel. Hier verwendbare Oxidationsmittel schließen beispielsweise Pyridiniumchromat, Pyridiniumdichromat, Mangandioxid und DMSO-oxidierende Reagenzien, wie DMSO- Oxalylchlorid, ein. Hier verwendbare Lösungsmittel schließen Dichlormethan, Chloroform, Diethylether und THF ein. Vorzugsweise wird das Oxidationsmittel in einer Menge von 1 bis 5 Äquivalenten verwendet. Die Reaktion kann im allgemeinen bei -78 bis 40ºC durchgeführt werden.

Prozess (J)

Die durch Formel (I) dargestellte Verbindung, worin R³ ein Wasserstoffatom und R&sup4; eine Hydroxylgruppe bedeutet, die durch Formel (II) dargestellte Verbindung, worin R¹&sup8; und R²&sup0; ein Wasserstoffatom bedeutet, und beide R¹&sup9; und R²¹ eine Hydroxylgruppe bedeuten, oder alternativ, jedes von R¹&sup9; und R²¹ eine Hydroxylgruppe bedeutet, wobei der andere Substituent ein Wasserstoffatom bedeutet, und die durch die Formel (IV) dargestellte Verbindung, worin R¹&sup8; ein Wasserstoffatom bedeutet und R¹&sup9; eine Hydroxylgruppe bedeutet, können entsprechend hergestellt werden durch Reduzieren der durch die Formel (I) dargestellten Verbindung, worin R³ und R&sup4; miteinander unter Ausbildung von Oxo kombinieren, der durch Formel (II) dargestellten Verbindung, worin R¹&sup8; und R¹&sup9; miteinander unter Ausbildung von Oxo kombinieren, und/oder R²&sup0; und R²¹ miteinander unter Ausbildung von Oxo kombinieren, und der durch Formel (IV) dargestellten Verbindung, worin R¹&sup8; und R¹&sup9; miteinander unter Ausbildung von Oxo kombinieren, mit einem Reduktionsmittel. Hier verwendbare Reduktionsmittel sind beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid und Natriumborhydrid. Im allgemeinen kann das Reduktionsmittel in einer Menge von 1 bis 5 Äquivalenten verwendet werden. Hier verwendbare Lösungsmittel schließen beispielsweise Diethylether, THF, Benzol, Toluol und Dichlormethan ein. Die Reaktion kann bei -78 bis 60ºC durchgeführt werden.

Prozess (K)

Unter den durch die Formel (II) dargestellten Verbindungen kann die durch Formel (XXI) dargestellte Verbindung durch folgenden Prozess hergestellt werden.

Zu Beginn kann eine durch Formel (XXII) dargestellte Verbindung mit einer durch Formel WSO&sub2;Cl dargestellten Verbindung, worin W Alkyl oder Aryl bedeutet, in Gegenwart einer Base umgesetzt werden, um die durch Formel (XXIII) dargestellte Verbindung zu ergeben. Hier verwendbare Lösungsmittel schließen Benzol, Toluol, Dichlormethan, Chloroform, Diethylether, THF und DMF ein. Spezifische Beispiele für durch die Formel WSO&sub2;Cl dargestellten Verbindungen schließen beispielsweise Methansulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid und p-Toluolsulfonylchlorid ein. Hier verwendbare Basen schließen beispielsweise Triethylamin, Pyridin und 4-Dimethylaminopyridin ein. Im allgemeinen werden die durch die Formel WSO&sub2;Cl dargestellte Verbindung und die Base in einer Menge von 1 bis 3 Äquivalenten, bezogen auf die durch Formel (XXII) dargestellte Verbindung, verwendet. Die Reaktion kann im allgemeinen bei 0 bis 60ºC durchgeführt werden.

Die durch die Formel (XXIII) dargestellte Verbindung kann mit einem Reduktionsmittel umgesetzt werden, um die durch Formel (XXI) dargestellte Verbindung zu ergeben. In dieser Reaktion verwendbare Lösungsmittel schließen beispielsweise Diethylether, THF, Benzol, Toluol und Dichlormethan ein. Hier verwendbare Reduktionsmittel schließen beispielsweise Triethylborlithiumhydrid ein und können im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 5 Äquivalenten verwendet werden. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von -78 bis 60ºC durchgeführt werden.

Prozess (L)

Die durch die Formel (1 V) dargestellte Verbindung, worin R²&sup8; -C(R&sup6;)&sub2;OH bedeutet, kann hergestellt werden durch Umsetzen einer durch Formel (1 V) dargestellten Verbindung, worin R²&sup8; -CHO bedeutet, mit einer durch die Formel (R&sup6;)iMZj dargestellten Verbindung, worin R&sup6; wie oben definiert ist, M Lithium, Magnesium, Zink oder Aluminium bedeutet, Z ein Halogenatom bedeutet, i eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, und j 0 oder 1 ist. In dieser Reaktion verwendbare Lösungsmittel schließen Diethylether, THF, Benzo8l, Toluol, Hexan, Dimethylformamid (DMF), Hexamethylphosphortriamid und Dichlormethan ein. Vorzugsweise wird die durch die Formel (R&sup6;)iMZj dargestellte Verbindung in einer Menge von 1 bis 3 Äquivalenten, bezogen auf die durch Formel (IV) dargestellte Verbindung, eingesetzt. Im allgemeinen kann die Reaktion bei -78 bis 20ºC durchgeführt werden.

Prozess M

Die durch Formel (IV) dargestellte Verbindung, worin R²&sup8; -CH=CHR&sup6; bedeutet, kann durch Umsetzen der durch Formel (IV) dargestellten Verbindung, worin R²&sup8; -CHO bedeutet, mit einem Olefinierungsreagenz hergestellt werden. Hier verwendbare Olefinierungsreagenzien schließen beispielsweise Ph&sub3;P=CHR&sub6;, Tebbe-Reagenz und Nysted-Reagenz ein. Vorzugsweise wird das Olefinierungsmittel in einer Menge von 1 bis 10 Äquivalenten, bezogen auf die durch Formel (IV) dargestellte Verbindung, verwendet. Im allgemeinen kann die Reaktion bei -78 bis 40ºC durchgeführt werden. Die Zugabe einer Lewis-Säure, wie Titantetrachlorid, zu diesem Reaktionssystem beschleunigt oft die Reaktion und ist daher bevorzugt.

Prozess (N)

Die durch Formel (IV) dargestellte Verbindung, worin R²&sup8; -COR&sup6; oder -C(R&sup6;)OH bedeutet, kann hergestellt werden durch Umsetzen der durch die Formel (II) dargestellten Verbindung, worin R²&sup8; -COOR&sup6; bedeutet, mit einer Verbindung, dargestellt durch Formel (R&sup6;)iMZj, worin R&sup6; wie oben definiert ist, M Lithium, Magnesium, Zink oder Aluminium bedeutet, Z ein Halogenatom bedeutet, i eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, und j 0 oder 1 ist. In dieser Reaktion verwendbare Lösungsmittel schließen Diethylether, THF, Benzol, Toluol, Hexan, Dimethylformamid (DMF), Hexamethylphosphortriamid und Dichlormethan ein- Vorzugsweise wird die durch Formel (R&sup6;)iMZj dargestellte Verbindung in einer Menge von 1 bis 3 Äquivalenten, bezogen auf die durch Formel (IV) dargestellte Verbindung, verwendet. Im allgemeinen kann die Reaktion bei -78 bis 20ºC durchgeführt werden.

Für den Fachmann ist ersichtlich, dass verschiedene Verbindungen von den durch die Formeln (I), (II), (III) und (IV) dargestellten Verbindungen umfasst sind und durch Verwendung der obigen Prozesse (A) bis (M) in Kombination hergestellt werden können. Weiterhin ist in den obigen Verfahren ein vorhergehender Schutz einer funktionellen Gruppe, welche nicht in der Reaktion involviert ist oder es nicht günstig ist, diesen in die Reaktion einzuführen, für einen Fachmann ersichtlich. In diesem Zusammenhang ist die Verwendung von im Stand der Technik herkömmlich verwendeten Schutzgruppen für den Fachmann ersichtlich.

BEISPIELE

Unter Bezugnahme auf folgende Beispiele wird die Erfindung genauer beschrieben, obwohl sie nicht auf die Beispiele allein beschränkt ist. Strukturen der folgenden Verbindungen 1 bis 74 sind in der folgenden Tabelle aufgeführt. In der folgenden Tabelle steht die Formel (A) für eine Strukturformel, die durch Generalisieren der betreffenden Strukturen, dargestellt durch die Formeln (I), (II), (III) und (IV) gebildet ist.

Die Verbindungen 3, 11, 18 und 21 wurden nach einem in Chem. Pharm. Bull., 36, 153 (1988), beschriebenen Prozess hergestellt, und die Verbindungen 1 und 7 wurden nach den in Ber., 70, 2083, 2093 (1937), Ber., 71, 790, 1604 (1938), Chem. Pharm. Bull., 31, 664 (1983) und Chem. Pharm. Bull., 31, 674 (1983) beschriebenen Prozessen hergestellt.

Beispiel 1 12α,13α-Epoxyoleanan-3β,22β,24(4β)triol (Verbindung 2)

Verbindung 1 (230 mg, 0,5 mMol) wurde in 10 ml Dichlormethan und 3 ml Chloroform gelöst, 216 mg 50 bis 60%ige m-Chlorperoxybenzoesäure wurden zu der Lösung zugegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit gesättigter Saline gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das anorganische Salz wurde mittels Filtration entfernt und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um ein Öl zu erhalten, welches anschließend mittels Säulenchromatographie auf Silikagel (Entwicklungssystem, n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 1) gereinigt wurde, um 193 mg (Ausbeute: 81%) der Verbindung 2 in Form eines farblosen Feststoffs zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl&sub3;)δ ppm

0.88 (3H, s), 0.90 (3H, s), 0.97 (3H, s), 0.98 (3H, s), 0.99 (3H, s), 1.04 (3H, s), 1.22 (3H, s), 0.74-1.87 (22H, m), 2.36 (1H, d, J = 4.16 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 2.50 Hz, 9.16 Hz), 3.05 (1H, s), 3.29 (1H, t, J 10.5 Hz), 3.40-3.45 (1H, m), 3.55-3.60 (1H, m), 4.17 (1H, d, J = 10.5 Hz)

MS EI (m/z): 474 (M&spplus;)

Beispiel 2 3β,24(4β)-Isopropylidendioxy-22β-methoxyolean-12-en (Verbindung 4)

Verbindung 3 (300 mg) wurde in 5 ml THF gelöst, 130 mg 55%iges Natriumhydrid wurden zu der Lösung zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Anschließend wurden 2 ml Methyliodid zugegeben und die Mischung wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das anorganische Salz wurde mittels Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um ein Konzentrat zu erhalten, welches anschließend mittels Säulenchromatographie auf Silikagel (Entwicklungssystem, n-Hexan : Ethylacetat = 10 : 1) gereinigt wurde, um 285 mg (Ausbeute: 93%) der Verbindung 4 als farblosen Schaum zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm

0.86 (3H, s), 0.90 (3H, s), 0.99 (3H, s), 1.00 (3H, s), 1.11 (3H, s), 1.15 (3H, s), 1.22 (3H, s), 1.37 (3H, s), 1.44 (3H, s), 0.83-2.10 (21H, m), 2.80-2.83 (1H, m), 3.23 (1H, d, J = 11.8 Hz), 3.28 (3H, s), 3.44-3.47 (1H, m), 4.06 (1H, d, J = 11.8 Hz), 5.23 (1H, t-artig)

MS FD (m/z): 512 (M&spplus;)

Beispiel 3 22β-Methoxyolean-12-en-3β,24(4β)-diol (Verbindung 5)

Verbindung 4 (280 mg) wurde in THF gelöst, und 0,66 ml Bortrifluoridethylether wurden zu zu der Lösung zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde anschließend mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das anorganische Salz wurde mittels Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um ein Konzentrat zu erhalten, welches anschließend mittels Säulenchromatographie auf Silikagel (Entwicklungssystem, n-Hexan : Ethylacetat = 2 : 1) gereinigt wurde, um 203 mg (Ausbeute: 79%) der Verbindung 5 als farblosen Feststoff zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm

0.85 (3H, s), 0.89 (3H, s), 0.90 (3H, s), 0.94 (3H, s), 1.00 (3H, s), 1.11 (3H, s), 1.25 (3H, s), 0.80-2.10 (21H, m), 2.80-2.82 (1H, m), 3.28 (3H, s), 3.33 (1H, d, J 11.1 Hz), 3.42-3.45 (1H, m), 5.22 (1H, t-artig)

MS EI (m/z): 472 (M&spplus;)

Beispiel 4 22β-Methoxy-12,13-epoxyoleanan-3β-24(4β)-diol (Verbindung 6)

Verbindung 5 (50 mg, 0,1 mMol) wurde in 1 ml Dichlormethan gelöst und 31 mg 70%ige m-Chlorperoxiybenzoesäure wurden zu der Lösung zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit gesättigter Saline gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das anorganische Salz wurde mittels Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um einen Feststoff zu erhalten, welches anschließend mittels Säulenchromatographie auf Silikagel (Entwicklungssystem, n-Hexan: Ethylacetat = 1 : 1) gereinigt wurde, um 14,5 mg (Ausbeute: 28%) der Verbindung 6 als farblosen Feststoff zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm

0.87 (3H, s), 0.89 (3H, s), 0.96 (3H, s), 0.97 (3H, s), 0.99 (3H, s), 1.04 (3H, s), 1.22 (3H, s), 0.74- 1.88 (21H, m), 2.42 (1H, br.s), 2.80 (1H, br.s), 2.94 (1H, dd, J = 3.33 Hz, 9.71 Hz), 3.04 (1H, s), 3.26-3.30 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.40-3.44 (1H, m), 4.17 (1H, d, J = 9.71 Hz)

MS EI (m/z) : 488 (M&spplus;)

Beispiel 5 12,13-Epoxyoleanan-3β,21β,22β,24(4β)-tetraol (Verbindung 8)

Verbindung 7 (50 mg, 0,1 mMol) wurde in 1 ml Dichlormethan und 1 ml Chloroform gelöst, und 32 mg 70%ige m-Chlor- peroxybenzoesäure wurden zu der Lösung zugegeben, und die Mischung wurde bei 37ºC über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit gesättigter Saline gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das anorganische Salz wurde mittels Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um einen Feststoff zu erhalten, welcher anschließend mittels Säulenchromatographie auf Silikagel (Entwicklungssystem, n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 1) gereinigt wurde, um 18 mg (Ausbeute: 35%) der Verbindung 8 als farblosen Feststoff zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm

0.89 (3H, s), 0.91 (3H, s), 1.00 (3H, s), 1.05 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.14 (3H, s), 1.23 (3H, s), 0.5-2.08 (23H, m), 3.03 (1H, s), 3.28 (1H, d, J = 11.28 Hz), 3.40-3.51 (3H, m), 4.17 (1H, d, J = 11.28 Hz)

MS FAB (m/z): 491 (M&spplus;+1)

Beispiel 6 22β-Benzyloxyacetyloxy-3β,24(4β)-isopropylidendioxyolean-12- en (Verbindung 9)

Verbindung 3 (38 mg) wurde in 5 ml Dichlormethan gelöst und 15 mg 4-Dimethylaminopyridin und 18 ul Benzyloxyacetylchlorid wurden zu der Lösung zugegeben, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das anorganische Salz wurde mittels Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um einen Feststoff zu erhalten, welches anschließend mittels Säulenchromatographie auf Silikagel (Entwicklungssystem, n-Hexan : Ethylacetat = 3 : 1) gereinigt wurde, um 36 mg (Ausbeute: 76%) der Verbindung 9 als farblosen Schaum zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm

0.81 (3H, s), 0.90 (3H, s), 0.96 (3H, s), 0.98 (3H, s), 1.14 (3H, s), 1.15 (3H, s), 1.22 (3H, s), 1.38 (3H, s), 1.44 (3H, s), 0.87-2.20 (21H, m), 3.23 (1H, d, J = 11.65 Hz), 3.46 (1H, dd, J = 4.44 Hz, 11.44 Hz), 4.03-4.10 (3H, m), 4.64 (2H, d, J = 1.94 Hz), 4.78 (1H, t-artig), 5.25 (1H, t-like), 7.30 -7.39 (5H, m)

MS FAB (m/z): 647 (M&spplus;+1)

Beispiel 7 22β-Benzyloxyacetyloxyolean-12-en-3β,24(4β)-diol (Verbindung 10)

Verbindung 9 (36 mg) wurde in 1 ml Dichlormethan gelöst und 2 ml Methanol gelöst, 1 ml Chlorwasserstoffsäure wurde zu der Lösung zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das anorganische Salz wurde mittels Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um 30 mg (Ausbeute: 88%) der Verbindung 10 als farblosen Feststoff zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm

0.80 (3H, s), 0.89 (3H, s), 0.90 (3H, s), 0.94 (3H, s), 0.96 (3H, s), 1.14 (3H, s), 1.25 (3H, s), 0.84-2.20 (21H, m), 3.35 (2H, d, J = 11.1 Hz), 3.42-3.47 (1H, m), 4.10 (2H, dd, J = 16.37 Hz, 26.91 Hz), 4.20 (1H, d, J = 11.1 Hz). 4.64 (2H, d, J = 1.67 Hz), 4.78 (1H, t-artig), 5.24 (1H, t-artig), 7.28-7.38 (5H, m)

MS EI (m/z): 606 (M&spplus;)

Beispiel 8 3β-22β-Dibenzyloxy-24(4β)-triphenylmethyloxyolean-12-en (Verbindung 12)

Verbindung 11 (95 mg) wurde in 5 ml wasserfreiem DMF gelöst und 83 mg 60%iges Natriumhydrid wurden zu der Lösung zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt. Anschließend wurden 75 ul Benzylbromid zu der Reaktionsmischung zugegeben, und die Mischung bei 40ºC 5 Stunden geführt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, zweimal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das anorganische Salz wurde mittels Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um ein Öl zu erhalten, welches anschließend mittels Säulenchromatographie auf Silikagel (Entwicklungssystem, n-Hexan : Ethylacetat = 10 : 1) gereinigt wurde, um 118 mg (Ausbeute: 65%) der Verbindung 12 als farblosen Feststoff zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm

0.33 (3H, s), 0.82 (3H, s), 0.88 (3H, s), 0.92 (3H, s), 1.03 (3H, s), 1.08 (3H, s), 1.34 (3H, s), 0.70-2-15 (21H, s), 2.93-2.97 (1H, m), 3.06 -3.07 (1H, m), 3.17 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.53 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.32 (1H, d, J = 11.9 Hz), 4.38 (1H, d, J = 11.9 Hz), 4.61 (1H, d, J = 11.9 Hz), 4.63 (1H, d, J = 11.9 Hz), 5.17 (1H, t-artig), 7.19-7.50 (25H, m)

MS FD (m/z): 881 (M&spplus;+1)

Beispiel 9 3β,22β-Dibenzyloxyolean-12-en-24(4β)-ol (Verbindung 13)

Verbindung 12 (440 mg) wurde in 10 ml Methanol und 2 ml Aceton gelöst. Konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,4 ml) wurde zu der Lösung zugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Wasser wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und die Mischung wurde anschließend mit 1 N Natriumhydroxid neutralisiert und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das anorganische Salz wurde mittels Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um ein Öl zu ergeben, welches anschließend mittels Säulenchromatographie auf Silikagel (Entwicklungssystem, n- Hexan : Ethylacetat = 10 : 1) gereinigt wurde, um 231 mg (Ausbeute: 72%) der Verbindung 13 als Öl zu ergeben.

¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ ppm

0.88 (3H, s), 0.89 (3H, s), 0.93 (3H, s), 0.94 (3H, s), 1.05 (3H, s), 1.11 (3H, s), 1.21 (3H, s), 0.85-2.18 (22H, m), 3.07-3.08 (1H, m), 3.18-3.24 (2H, m), 4.16 (1H, d, J = 10.5 Hz), 4.32 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.39 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.62 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.67 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.22 (1H, t-artig), 7.26-7.34 (10H, m)

MS SIMS (m/z):639 (M&spplus;+1)

Beispiel 10 3β,22β-Dibenzyloxy-24(4β)-oxolean-12-en (Verbindung 14)

Oxalylchlorid (0,15 ml) wurde in 4 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung wurde auf -78ºC abgekühlt. Eine Lösung aus 0,23 ml DMSO in Methylenchlorid wurde zu der abgekühlten Lösung zugegeben, und die Mischung wurde für 10 Minuten gerührt. Eine Lösung aus 128 mg der Verbindung 13 in 2 ml Methylenchlorid wurde zu der so hergestellten Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde bei -78ºC 15 Minuten gerührt. Zu der Reaktionslösung wurden 0,7 ml Triethylamin zugegeben, und die Mischung wurde bei -78ºC 5 Minuten gerührt. Die Temperatur der Reaktionslösung wurde graduell auf 0ºC erhöht. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt, mit Methylenchlorid extrahiert, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das anorganische Salz wurde mittels Filtration entfernt, das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und das resultierende Öl wurde mittels Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt (Entwicklungssystem n-Hexan : Ethylacetat = 10 : 1), um 104 mg (Ausbeute: 82%) der Verbindung 14 als farblose Schaumsubstanz zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm

0.83 (3H, s), 0.89 (3H, s), 0.93 (3H, s), 0.94 (3H, s), 1.04 (3H, s), 1.10 (3H, s), 1.21 (3H, s), 0.85-2.38 (21H, m), 3.07 (1H, dd, J = 3.1 Hz, 3.1 Hz), 3.18 (1H, dd, J = 5.1 Hz, 5.1 Hz), 4.20, 4.61 (1H, each, both d, J = 11.7 Hz), 5.23 (1H, t-artig), 7.22-7.35 (10H, m), 10.07 (1H, s)

MS SIMS (m/z): 637 (M&spplus;+1)

Beispiel 11 3β,22β-Dibenzyloxyolean-12-en-24(4β)-Säure (Verbindung 15)

Verbindung 14 (20 mg) wurde in 6 ml tert-Butanol gelöst, und 1,5 ml 2-Methyl-2-buten wurden zu der Lösung zugegeben. Eine Lösung aus 250 mg Natriumchlorit und 250 mg Mononatriumphosphat in 2,5 ml Wasser wurde zu der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde anschließend bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und mit Ethylacetat extrahiert, und das Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das anorganische Salz wurde mittels Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um ein Öl zu ergeben, welches anschließend mittels Säulenchromatographie auf Silikagel (Entwicklungssystem, n-Hexan : Ethylacetat = 5 : 1) gereinigt wurde, um 6,8 mg (Ausbeute: 34%) der Verbindung 15 als farblosen Feststoff zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm

0.89 (3H, s), 0.94 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.02 (3H, s), 1.04 (3H, s), 1.10 (3H, s), 1.40 (3H, s), 0.85-2.19 (21H, m), 3.05-3.09 (1H, m), 3.15-3.19 (1H, m), 4.32 (1H, d, J = 11.83 Hz), 4.56 (1H, d, J = 11.83 Hz), 4.61 (1H, d, J 11.83 Hz), 4.85 (1H, d, J = 11.83 Hz), 5.23 (1H, t-artig), 7.23-7.52 (10H, m).

MS EI (m/z): 652 (M&spplus;)

Beispiel 12 N-n-Butyl-3β,22β-dibenzyloxyolean-12-en-24(4β)-Säureamid (Verbindung 16)

Verbindung 15 (20 mg) wurde in 1 ml wasserfreiem DMF gelöst. BOP-Reagenz (16 mg) wurde zu der Lösung zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. n- Butylamin (0,1 ml) wurde zu der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat verdünnt, zweimal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das anorganische Salz wurde mittels Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um ein Konzentrat zu erhalten, welches anschließend mittels Säulenchromatographie auf Silikagel (Entwicklungssystem, n-Hexan : Ethylacetat = 5 : 1) gereinigt wurde, um 16 mg (Ausbeute: 73%) der Verbindung 16 als farblosen Schaum zu erhalten.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm

0.89 (3H, s), 0.92 (3H, s), 0.92 (3H, s,), 0.93 (3H, s), 1.01 (3H, s), 1.04 (3H, s), 1.10 (3H, s), 1.34 (3H, s), 0.82-2.25 (28H, m), 3.08-3.18 (4H, m), 4.32 (1H, d, J = 11.65 Hz), 4.46 (1H, d, J = 11.65 Hz), 4.61 (1H, d, J = 11.65 Hz), 4.75 (1H, d, J = 11.65 Hz), 5.23 (1H, t-artig), 7.28-7.37 (10H, m), 7.50 (1H, t-artig)

MS FAB (m/z): 708 (M&spplus;+1)

Beispiel 13 N-n-Butyl-3β,22β-dihydroxyolean-12-en-24(4β)-Säure(oic)amid (Verbindung 17)

Verbindung 16 (13 mg) wurde in 1 ml Methanol und 1 ml Dichlormethan gelöst und 13 mg 10%iges Pd-C wurden zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde katalytisch bei Raumtemperatur unter atmosphärischem Druck 2 Stunden reduziert. Die Reaktionslösung wurde über Celite filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um 10 mg (Ausbeute: 100%) der Verbindung 17 als farblosen Feststoff zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm

0.87 (3H, s), 0.90 (3H, s). 0.92 (3H, s), 1.02 (3H, s), 1.04 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.38 (3H, s), 0.91-2.22 (29H, m), 3.10-3.25 (3H, m), 3.40-3.45 (1H, m), 3.77 (1H, d, J = 8.75 Hz), 5.27 (1H, t-artig), 5.97 (1H, t-artig)

MS EI (m/z): 527 (M&spplus;)

Beispiel 14 3β,24(4β)-Diacetoxy-21β,22β-isopropylidendioxyolean-12-en (Verbindung 19)

21β,22β-Isopropylidendioxyolean-12-en-3β,24(4β)-diol (Verbindung 18) (20 mg) wurde in 0,5 ml wasserfreiem Pyridin gelöst, 0,5 ml wasserfreie Essigsäure wurden zu der Lösung zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Eiswasser wurde zu der Reaktionslösung zugegeben, es wurde mit Ethylacetat extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das anorganische Salz wurde mittels Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um ein Konzentrat zu erhalten, welches anschließend mittels Säulenchromatographie auf Silikagel (Entwicklungssystem, n- Hexan : Ethylacetat = 3 : 1) gereinigt wurde, um 19 mg (Ausbeute: 80%) der Verbindung 19 als farblosen Feststoff zu ergeben.

¹H-MIR (CDCl&sub3;) δ ppm

0.92 (3H, s), 0.98 (9H, s), 1.00 (3H, s), 1.03 (3H, S), 1.11 (3H, S), 1.34 (3H, S), 1.49 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.07 (3H, s), 1.00-2.28 (19H, m), 3.73 (2H, s), 4.14 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.37 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.57-4.61 (1H, m), 5.27 (1H, t-artig)

MS EI (m/z): 598 (M&spplus;)

Beispiel 15 3β,24(4β)-Diacetoxyolean-12-en-21β,22β-diol (Verbindung 20)

Verbindung 19 (18 mg) wurde in 0,5 ml Dichlormethan und 1 ml Methanol gelöst, 0,2 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure wurden zu der Lösung zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das anorganische Salz wurde mittels Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um ein Konzentrat zu erhalten, welches anschließend mittels Säulenchromatographie auf Silikagel (Entwicklungssystem, Dichlormethan : Ethylacetat = 3 : 1) gereinigt wurde, um 14 mg (Ausbeute: 79%) der Verbindung 20 als farblosen Feststoff zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm

0.96 (3H, s), 0.97 (3H, s), 0.98 (6H, s), 1.02 (3H, s), 1.03 (3H, s), 1.15 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.04 (3H, s), 0.99-2.27 (21H, m), 3.41 (2H, t, J = 3.6 Hz), 3.51 (1H, dd, J = 3.6 Hz, 7.5 Hz), 4.14 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.37 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.56-461 (1H, m), 5.26 (1M, t-artig)

MS FAB (m/z): 581 (M+Na&spplus;)

Beispiel 16 3β,24(4β)-Dimethoxyolean-12-en-21β,22β-diol (Verbindung 22)

21β,22β-Isopropylidendioxy-3β,24(4β)-dimethoxyolean-12-en (Verbindung 21) (15 mg) wurde in 1 ml Dichlormethan und 1 ml Methanol gelöst, 0,2 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure wurden zu der Lösung zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das anorganische Salz wurde mittels Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um 12 mg (Ausbeute: 87%) der Verbindung 22 als farblosen Feststoff zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm

0.97 (6H, s), 0.99 (3H, s), 1.00 (3H, s), 1.02 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.14 (3H, s), 0.73-2.26 (21H, m), 2.72 (1H, dd, J = 4.2 Hz, 11.9 Hz), 3.27 (3H, s), 3.31 (1H, d, J = 9.7 Hz), 3.35 (3H, s), 3.41 (1H, t, 3.6 Hz), 3.51 (1H, dd, J = 3.6 Hz, 7.5 Hz), 3.54 (1H, d, J = 9.7 Hz), 5.27 (1H, t-artig)

MS EI (zu/z): 502 (M&spplus;)

Beispiel 17 3β,24(4β)-Benzylidendioxyolean-12-en-21β,22β-diol (Verbindung 23)

Soyasapogenol A (Verbindung 7) (1,0 g) wurde in 10 ml wasserfreiem DMF gelöst und 0,38 ml Benzaldehyddimethylacetal und 10 mg Camphorsulfonsäure wurden zu der Lösung zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das anorganische Salz wurde mittels Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um ein Konzentrat zu erhalten, welches anschließend mittels Säulenchromatographie auf Silikagel (Entwicklungssystem, n-Hexan : Ethylacetat = 2 : 1) gereinigt wurde, um 728 mg (Ausbeute: 61%) der Verbindung 23 als farblosen Feststoff zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm

0.96 (3H, S), 0.97 (3H, s), 1.00 (3H, s), 1.02 (3H, s), 1.08 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.48 (3H, s), 0.90-2.47 (21H, m), 3.42 (1H, br s), 3.51 (1H, br s), 3.62 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 5.4 Hz, 12.1 Hz), 4.31 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.27 (1H, t-artig), 5.78 (1H, s), 7.32-7.39 (3H, m), 7.49-7.52 (2H, m)

MS FAB (m/z): 585 (M+Na&spplus;)

Beispiel 18 21β,22β-Diacetoxy-3β,24(4β)-benzylidendioxyolean-12-en (Verbindung 24) und 21β-Acetoxy-3β,24(4β)-benzylidendioxyolean-12-en-22β-ol (Verbindung 25)

Verbindung 13 (100 mg) wurde in 2,5 ml wasserfreiem Pyridin gelöst, 1 ml wasserfreie Essigsäure wurde zu der Lösung zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Eiswasser wurde zu der Reaktionslösung zugegeben, es wurde mit Ethylacetat extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das anorganische Salz wurde mittels Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um ein Konzentrat zu erhalten, welches anschließend mittels Säulenchromatographie auf Silikagel (Entwicklungssystem, n-Hexan : Ethylacetat = 3 : 1) gereinigt wurde, um 23 mg (Ausbeute: 20%) der Verbindung 24 und 69 mg (Ausbeute: 65%) der Verbindung 25 als farblose Feststoffe zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm (Verbindung 24)

0.80 (3H, s), 0.88 (3H, s), 0.97 (3H, s), 1.07 (3H, s), 1.08 (3H, s), 1.18 (3H, s), 1.48 (3H, s), 2.00 (3H, s), 2.07 (3H, s), 0.89-2.47 (19H, m), 3.62 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 5.1 Hz, 12.1 Hz), 4.30 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.90 (2H, s), 5.29 (1H, t-artig), 5.78 (1H, s), 7.30-7.39 (3H, m), 7.49-7.52 (2H, m)

MS EI (m/z): 647 (M+H)&spplus;

¹H-NMR (CDCl&sub3;)δ ppm (Verbindung 25)

0.87 (3H, s), 0.97 (3H, s), 1.00 (3H, s), 1.08 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.18 (3H, s), 1.49 (3H, s), 2.14 (3H, s), 0.90-2.48 (20H, m), 3.46 (1H, d, J = 3.1 Hz), 3.62 (1H, d, J = 11.3 Hz), 3.65 (1H, dd, J = 5.9 Hz, 12.8 Hz), 4.31 (1H, d, J = 11.3 Hz), 4.94 (1H, d, J = 3.1 Hz), 5.28 (1H, t-artig), 5.79 (1H, s), 7.28-7.39 (3H, m), 7.49-7.52 (2H, m)

MS EI (m/z): 604 (M&spplus;)

Beispiel 19 21β,22β-Diacetoxyolean-12-en-3β,24(4β)-diol (Verbindung 26)

Verbindung 24 (23 mg) wurde in 1 ml Methanol und 1 ml Dichlormethan gelöst und 5 mg 10%iges Pd-C wurden zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde katalytisch bei Raumtemperatur unter atmosphärischem Druck 4 Stunden reduziert. Die Reaktionslösung wurde durch Celite filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um 16 mg (Ausbeute: 82%) der Verbindung 26 als farblosen Feststoff zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm

0.79 (3H, s), 0.87 (3H, s), 0.89 (3H, s), 0.94 (3H, s), 1.07 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.25 (3H, s), 0.83-1.98 (18H, m), 2.00 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.23-2.28 (1H, m), 2.48 (1H, br s), 2.72 (1H, br s), 3.32-3.38 (1H, m), 3.45 (1H, dd, J = 5.4 Hz, 12.1 Hz), 4.20 (1H, d, J = 11.1 Hz), 4.89 (2H, s), 5.27 (1H, t-artig)

MS EI (m/z): 558 (M&spplus;)

Beispiel 20 21β-Acetoxyolean-12-en-3β,22β,24(4β)triol (Verbindung 27)

Verbindung 25 (20 mg) wurde in 1 ml Methanol und 1 ml Dichlormethan gelöst und 5 mg 10%iges Pd-C wurden zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde katalytisch unter Atmosphärendruck für 1 Stunde bei Raumtemperatur reduziert. Die Reaktionslösung wurde durch celite filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert unter vermindertem Druck, um 13 mg (Ausbeute 79%) der Verbindung 27 als farblosen Feststoff zu ergeben.

¹H-NXR (CDCl&sub3;) δ ppm

0.85 (3H, s), 0.89 (3H, s), 0.96 (6H, s), 1.12 (3H, s), 1.15 (3H, s), 1.25 (3H, s), 0.84-1.98 (19H, m), 2.13 (3H, s), 2.28-2.34 (1H, m), 2.43 (1H, br s), 2.71 (1H, br s), 3.32-3.50 (3H. m), 4.21 (1H, d, J = 11.1 Hz), 4.93 (1H, d, J = 3.3 Hz), 5.26 (1H, t-like),

MS FAß (m/z): 539 (M+Na&spplus;)

Beispiel 21 3β,24(4β)-Benzylidendioxy-21β,22β-dimethoxyolean-12-en (Verbindung 28), 3β,24(4β)-Benzylidendioxy-22β-methoxyolean-12-en-21β-ol (Verbindung 29) und 3β,24(4β)-Benzylidenoxy-21β-methoxyolean-12-en-22β-ol (Verbindung 30)

Verbindung 23 (20 mg) wurde in wasserfreiem THF gelöst, 14 mg 60%igem Natriumhydrid wurden zu der Lösung zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 32 ul Methyliodid zu der Reaktionsmischung zugegeben, und die Mischung wurde 6 Stunden gerührt.

Wasser wurde zu der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das anorganische Salz wurde mittels Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um ein Konzentrat zu erhalten, welches anschließend mittels Säulenchromatographie auf Silikagel (Entwicklungssystem, n-Hexan : Ethylacetat = 3 : 1) gereinigt wurde, um 6 mg (Ausbeute: 28%) der Verbindung 28,5 mg (Ausbeute 26%) der Verbindung 29 und 3 mg (Ausbeute 14%) der Verbindung 30 als farblosen Feststoff zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm (Verbindung 28)

0.94 (6H, s), 0.99 (3H, s), 1.03 (3H, s), 1.07 (3H, s), 1.15 (3H, s), 1.48 (3H, s), 0.88-2.47 (19H, m), 3.02 (2H, br s), 3.43 (3H, s), 3.46 (3H, s), 3.62 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 5.7 Hz, 12.1 Hz), 4.31 (1H, d, J = 11.5 Hz), 5.24 (1H, t-like), 5.78 (1H, s), 7.32-7.39 (3H, m), 7.49-7.52 (2H, m)

MS EI (m/z): 590 (M&spplus;)

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm (Verbindung 29)

0.95 (3H, s), 1.00 (3H, s), 1.01 (3H, s), 1.03 (3H, s), 1.08 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.48 (3H, s), 0.90-2.48 (20H, m), 2.99 (1H, d, J = 3.3 Hz), 3.40 (3H, s), 3.57 (1H, d, J = 3.3 Hz), 3.62 (1M, d, J = 11.1 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 5.6 Hz, 12.1 Hz), 4.30 (1H, d, J = 11.1 Hz), 5.27 (1H, t-like), 5.79 (1H, s), 7.31-7.38 (3H, m), 7.49-7.52 (2H, m)

MS EI (m/z): 576 (M&spplus;)

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm (Verbindung 30)

0.92 (3H, s), 0.95 (3H, s), 0.96 (3H, s), 0.99 (3H, s), 1.08 (3H, s), 1.15 (3H, s), 1.48 (3H, s), 0.90-2.46 (20H, m), 2.91 (1H, d, J = 3.9 Hz), 3.44 (1H, d, J = 3.9 Hz), 3.47 (3H, s), 3.62 (1H, J = 10.8 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 5.4 Hz, 12.1 Hz), 4.30 (1H, d, J = 10. 8 Hz), 5. 24 (1H, t-like), 5.78 (1H, s), 7.31-7.38 (3H, m), 7.49-7.52 (2H, m)

MS EI (m/z): 576 (M&spplus;)

Beispiel 22 21β,22β-Dimethoxyolean-12-en-3β,24(4β)-diol (Verbindung 31)

Verbindung 28 (20 mg) wurde in 1 ml Methanol und 1 ml Dichlormethan gelöst und 5 mg 10%iges Pd-C wurden zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde katalytisch unter atmosphärischem Druck 1 Stunde bei Raumtemperatur reduziert. Die Reaktionslösung wurde durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um 15 mg (Ausbeute 89%) der Verbindung 31 als farblosen Feststoff zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm

0.89 (3H, s), 0.93 (6H, s), 0.95 (3H, s), 1.02 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.25 (3H, s), 0.83-1.88 (18H, m), 2.18-2.21 (1H, m), 2.41 (1H, br s), 2.74 (1H, br s), 3.01 (2H, s), 3.32-3.50 (2H, m), 3.42 (3H, s), 3.45 (3H, s), 4.21 (1H, d, J = 11.3 Hz), 5.22 (1H, t-artig),

MS EI (m/z): 502 (M&spplus;)

Beispiel 23 22β-Methoxyolean-12-en-3β,21β,24(4β)-triol (Verbindung 32)

Verbindung 29 (13 mg) wurde in 1 ml Methanol und 1 ml Dichlormethan gelöst und 5 mg 10%iges Pd-C wurden zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde katalytisch unter atmosphärischem Druck 2,5 Stunden bei Raumtemperatur reduziert. Die Reaktionslösung wurde durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um 7 mg (Ausbeute 68%) der Verbindung 32 als farblosen Feststoff zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm

0.89 (3H, s), 0.94 (3H, s), 0.96 (3H, s), 0.99 (3H, s), 1.02 (3H, s), 1.14 (3H, s), 1.25 (3H, s), 0.82-1.89 (19H, m), 2.25-2.31 (2H, m), 2.41 (1H, br s), 2.73 (1H, br s), 2.98 (1H, d, J = 3. 3 Hz), 3.32-3.37 (1H, m), 3.40 (3H, s), 3.42-3.48 (1H, m), 3.56 (1H, d, J = 3.3 Hz), 4.21 (1H, d, J = 11.1 Hz), 5.24 (1H, t-artig),

MS EI (m/z): 488 (M+)

Beispiel 24 21β-Methoxyolean-12-en-3β,22β,24(4β)-triol (Verbindung 33)

Verbindung 30 (8 mg) wurde in 1 ml Methanol und 1 ml Dichlormethan gelöst und 5 mg 10%iges Pd-C wurden zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde katalytisch unter atmosphärischem Druck 1 Stunde bei Raumtemperatur reduziert. Die Reaktionslösung wurde durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um 6 mg (Ausbeute 80%) der Verbindung 33 als farblosen Feststoff zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm

0.89 (3H, s), 0.91 (3H, s), 0.94 (3H, s), 0.95 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.25 (3H, s); 0.82-2.18 (20H, m), 2.41 (1H, br s), 2.73 (1H, br s), 2.90 (1H, d, J = 4.0 Hz), 3.32-3.46 (3H, m), 3.46 (3H, s), 4.21 (1H, d, J = 11.1 Hz), 5.22 (1H, t-artig),

MS EI (m/z): 488 (M&spplus;)

Beispiel 25 3β,24(4β)-Benzylidendioxy-21,22-dioxolean-12-en (Verbindung 34) und 3β,24(4β)-Benzylidendioxy-22-oxolean-12-en-21β-ol (Verbindung 35)

Oxalylchlorid (0,15 ml) wurden in 4 ml Dichlormethan gelöst, und die Lösung wurde auf -78ºC abgekühlt. Eine Lösung aus 0,25 ml DMSO in 1 ml Dichlormethan wurde zu der abgekühlten Lösung zugegeben, und die Mischung wurde 10 Minuten gerührt eine Lösung aus 200 mg der Verbindung 23 in 4 ml Dichlormethan wurde zu der Reaktionslösung zugetropft, und die Mischung wurde bei -78ºC 15 Minuten gerührt. Zu der Reaktionslösung wurden 0,74 ml Triethylamin zugegeben, und die Mischung wurde 5 Minuten bei -78ºC gerührt. Die Temperatur der Reaktionslösung wurde nach und nach auf 0ºC erhöht. Wasser wurde zugegeben, die Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert, und das Extrakt wurde mit gesättigter Saline gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das anorganische Salz wurde mittels Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um ein Konzentrat zu erhalten, welches anschließend mittels Säulenchromatographie auf Silikagel (Entwicklungssystem, Dichlormethan) gereinigt wurde, um 76 mg (Ausbeute: 37%) der Verbindung 34 und 30 mg (Ausbeute 15%) der Verbindung 35 als gelben Feststoff zu erhalten.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm (Verbindung 34)

0.98 (3H, s), 1.09 (3H, s), 1.14 (3H, s), 1.15 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.20 (3H, s), 1.49 (3H, s), 0.90-2.63 (19H, m), 3.62 (1H, d, J 11.1 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 5.3 Hz, 11.4 Hz), 4.29 (1H, d, J = 11.1 Hz), 5.41 (1H, t-artig), 5.78 (1H, s), 7.31-7.39 (3H, m), 7.49-7.52 (2H, m)

MS EI (m/z): 558 (M&spplus;)

¹H-NNR (CDCl&sub3;) δ ppm (Verbindung 35)

0.70 (3H, s), 0.97 (3H, s), 1.06 (3H, s), 1.09 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.27 (3H, s), 1.49 (3H, s), 0.91-2.49 (19H, m), 3.60-3.68 (3H, m), 4.19 (1H, d, J = 4.2 Hz), 4.30 (1H, d, J = 11.1 Hz) 5.32 (1H, t-artig), 5.79 (1H, s), 7.30-7.40 (3H, m), 7.48-7.52 (2H, m)

MS EI (m/z): 560 (M&spplus;)

Beispiel 26 21,22-Dioxolean-12-en-3β,24(4β)-diol (Verbindung 36)

Verbindung 34 (25 mg) wurde in 1 ml Dichlormethan und 2 ml Methanol gelöst, 0,5 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure wurden zu der Lösung zugegeben, und die Mischung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das anorganische Salz wurde mittels Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um ein Konzentrat zu erhalten, welches anschließend mittels Säulenchromatographie auf Silikagel (Entwicklungssystem, n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 1) gereinigt wurde, um 12 mg (Ausbeute: 59%) der Verbindung 36 als farblosen Feststoff zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm

0.91 (3H, s), 0.94 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.14 (3H, s), 1.15 (3H, s), 1.18 (3H, s), 1.25 (3H, s), 0.80-2.75 (21H, m), 3.32-3.39 (1H, m), 3.41-3.49 (1H, m), 4.21 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.40 (1H, t-artig),

MS FAB (m/z): 471 (M+H)&spplus;

Verbindung 27 22-Oxolean-12-en-3β,21β,24(4β)-triol (Verbindung 37)

Verbindung 35 (25 mg) wurde in 1 ml Dichlormethan und 2 ml Methanol gelöst, 0,5 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure wurden zu der Lösung zugegeben, und die Mischung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das anorganische Salz wurde mittels Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um ein Konzentrat zu erhalten, welches anschließend mittels Säulenchromatographie auf Silikagel (Entwicklungssystem, n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 1) gereinigt wurde, um 13 mg (Ausbeute: 61%) der Verbindung 37 als farblosen Feststoff zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm

0.69 (3H, s), 0.90 (3H, s), 0.94 (3H, s), 1.05 (3H, s), 1.11 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.26 (3H, s), 0.80-2.73 (21H, m), 3.32-3.38 (1H, m), 3.42-3.49 (1H, m), 3.65 (1H, d, J = 4.1 Hz), 4.18 (1H, d, J = 4.1 Hz), 4.21 (1H, d, J = 11.2 HZ), 5.30 (1H, t-artig),

MS FAB (m/z): 473 (M+H)&spplus;

Beispiel 28 3β,24(4β)-Benzylidendioxyolean-12-en-21β,22β-diol (Verbindung 23), 3β,24(4β)-Benzylidendioxyolean-12-en-21α,22α-diol (Verbindung 38) 3β,24(4β)-Benzylidendioxyolean-12-en-21α,22α-diol (Verbindung 39) und 3β,24(4β)-Benzylidendioxyolean-12-en-21β,22α-diol (Verbindung 40)

Lithiumaluminiumhydrid (30 mg) wurde in 3 ml wasserfreiem THF suspendiert. Eine Lösung der Verbindung 34 (193 mg) in 2 ml wasserfreiem THF wurde zu der Lösung unter Eiskühlen zugetropft, und die Mischung wurde 2 Stunden gerührt. Ein gesättigtes Natriumsulfat wurde zu der Reaktionslösung zugegeben, und es wurde für eine Weile bei Raumtemperatur gerührt. Die unlöslichen Stoffe wurde mittels Filtration entfernt, das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um ein Konzentrat zu erhalten, welches anschließend mittels Säulenchromatographie auf Silikagel (Entwicklungssystem, n-Hexan : Ethylacetat = 3 : 1) gereinigt wurde, um 89 mg (Ausbeute: 46%) einer Mischung aus Verbindung 23/Verbindung 38, 11 mg (Ausbeute 5%) der Verbindung 39 und 8 mg (Ausbeute 4%) der Verbindung 40 zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm (Verbindung 39)

0.85 (3H, s), 0.89 (3H, s), 0.89 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.08 (6H, s), 1.10 (3H, s), 1.48 (3H, s), 0.85-2.48 (21H, m), 3.21-3.44 (2H, m), 3.60-3.68 (2H, m), 4.30 (1H, d, J = 11.3 Hz), 5.30 (1H, t-artig), 5.78 (1H, s), 7.31-7.40 (3H, m), 7.48-7.53 (2H, m)

MS FAB (m/z): 585 (M+Na&spplus;)

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm (Verbindung 40)

0.91 (3H, s), 0.97 (3H, s), 1.00 (3H, s), 1.01 (3H, s), 1.07 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.48 (3H, s), 0.85-2.48 (21H, m), 3.27-3.35 (2H, m), 3.60-3.68 (2H, m), 4.30 (1H, d, J = 11.3 Hz), 5.25 (1H, t-artig), 5.78 (2H, s), 7.30-7.39 (3H, m), 7.48-7.52 (2H, m)

MS FAB (m/z): 585 (M+Na&spplus;)

Beispiel 29 Olean-12-en-3β,21α,22β,24(4β)-tetraol (Verbindung 41)

Verbindung 39 (11 mg) wurde in 0,5 ml Dichlormethan und 1 ml Methanol gelöst, 0,1 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure wurden zu der Lösung zugegeben, und die Mischung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das anorganische Salz wurde mittels Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um ein Konzentrat zu erhalten, welches anschließend mittels Säulenchromatographie auf Silikagel (Entwicklungssystem, n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 1) gereinigt wurde, um 3 mg (Ausbeute: 34%) der Verbindung 41 als farblosen Feststoff zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm

0.83 (3H, s), 0.87 (3H, s), 0.90 (3H, s), 0.91 (3H, s), 1.05 (3H, s), 1.08 (3H, s), 1.23 (3H, s), 0.85-2.27 (23H, m), 3.20-3.35 (3H, m), 3.40-3.46 (1H, m), 4.19 (1H, d, J = 11.3 Hz), 5.26 (1H, t-artig),

MS EI (m/z): 474 (M&spplus;)

Beispiel 30 Olean-12-en-3β,21β,22α,24(4β)-tetraol (Verbindung 42)

Verbindung 40 (9 mg) wurde in 0,5 ml Dichlormethan und 1 ml Methanol gelöst, 0,1 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure wurden zu der Lösung zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das anorganische Salz wurde mittels Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um ein Konzentrat zu erhalten, welches anschließend mittels Säulenchromatographie auf Silikagel (Entwicklungssystem, n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 1) gereinigt wurde, um 4 mg (Ausbeute: 58%) der Verbindung 42 als farblosen Feststoff zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm

0.89 (3H, s), 0.90 (3H, s), 0.93 (3H, s), 0.99 (6H, s), 1.14 (3H, s), 1.25 (3H, s), 0-82-2.44 (21H, m), 3.00-3.05 (1H, m), 3.10-3.14 (1H, m), 3.22-3.47 (3H, m), 3.42 (1H, dd, J = 6.6 Hz, 11.0 Hz), 4.20 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.23 (1H, t-artig),

MS EI (m/z): 474 (M&spplus;)

Beispiel 31 21β-Acetoxy-3β,24(4β)-benzylidendioxy-22-oxolean-12-en (Verbindung 43)

Verbindung 43 (49 mg, Ausbeute: 54%) wurde aus 91 mg der Verbindung 25 auf gleiche Weise wie in Beispiel 18 hergestellt.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm

0.86 (3H, s), 0.97 (3H, s), 1.03 (3H, s), 1.04 (3H, s), 1.08 (3H, s), 1.27 (3H, s), 1.49 (3H, s), 2.18 (3H, s), 0.90-2.49 (19H, m), 3.60-3.68 (2H, m), 4.30 (1H, d, J = 11.3 Hz), 5.32 (2H, t-artig), 5.78 (1H, s), 7.31-7.40 (3H, m), 7.48-7.52 (2H, m)

MS EI (m/z): 602 (M&spplus;)

Beispiel 32 21β-Acetoxy-3β,24(4β)-benzylidendioxy-22β-mesyloxyolean- 12-en (Verbindung 44)

Verbindung 25 (316 mg) wurde in 8 ml wasserfreiem Pyridin gelöst, 162 ul Methansulfonylchlorid und eine katalytische Menge 4-DMAP wurden zu der Lösung zugegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Eiswasser wurde zu der Reaktionslösung zugegeben, die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das anorganische Salz wurde mittels Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter Vermindertem Druck konzentriert, um einen Feststoff zu erhalten, welcher anschließend mit einer gemischten Lösung aus n-Hexan und Ethylacetat gewaschen wurde, um 331 mg (Ausbeute: 93%) der Verbindung 44 zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm

0.91 (3H, s), 0.98 (3H, s), 1.00 (3H, s), 1.08 (3H, s), 1.10 (3H, s), 1.19 (3H, s), 1.49 (3H, s), 2.14 (3H, s), 0.93-2.48 (18H, m), 3.08 (3H, s), 3.60-3.68 (2H, m), 3.72-3.78 (1H, m), 4.30 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.59 (1H, d, J = 3.1 Hz). 4.97 (1H, d, J = 3.1 Hz), 5.30 (1H, t-artig), 5.78 (1H, s), 7.30-7.39 (3H, m), 7.49-7.52 (2H, m)

MS TSP (m/z): 700 (M+NH&sub4;&spplus;)

Beispiel 33 3β,24(4β)-Benzylidendioxyolean-12-en-21β-ol (Verbindung 45)

Triethylborlithiumhydrid (1,0 M THF-Lösung, 4,6 ml) wurde zu 315 mg der Verbindung 44 unter Kühlen mit Eis zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionslösung zugegeben, die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und das Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das anorganische Salz wurde mittels Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um ein Konzentrat zu erhalten, welches anschließend mittels Säulenchromatographie auf Silikagel (Entwicklungssystem, n-Hexan : Ethylacetat = 5 : 1) gereinigt wurde, um 221 mg (Ausbeute: 88%) der Verbindung 45 als Schaumsubstanz zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm

0.85 (3H, s), 0.94 (6H, s), 0.96 (3H, s), 1.08 (3H, s), 1.18 (3H, s), 1.48 (3H, s), 0.90-2.48 (22H, m), 3.47 (1H, br s), 3.62 (1H, d, J = 11.3 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 5.1 Hz, 12.1 Hz), 4.30 (1H, d, J = 11.3 Hz), 5.24 (1H, t-artig), 5.78 (1H, s), 7.30-7.39 (3H, m), 7.49-7.52 (2H, m)

MS TSP (m/z) : 564 (M+NH&sub4;&spplus;)

Beispiel 34 Olean-12-en-3β,21β,24(4β)-triol (Verbindung 46)

Verbindung 46 (18 mg, Ausbeute 46%) als farbloser Feststoff wurde aus 46 mg der Verbindung 45 auf gleiche Weise wie in Beispiel 12 hergestellt.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm

0.84 (3H, s), 0.89 (3H, s), 0.92 (3H, s), 0.93 (6H, s), 1.16 (3H, s), 1.24 (3H, s), 0.86-2.48 (24H, m), 3.33 (1H, d, J = 11.3 Hz), 3.39-3.48 (2H, m), 4.20 (1H, d, J = 11.3 Hz), 5.22 (1H, t-artig),

MS TSP (m/z): 476 (M+NH&sub4;&spplus;)

Beispiel 35 3β,24(4β)-Benzylidendioxy-21-oxolean-12-en (Verbindung 47)

Verbindung 47 (56 mg, Ausbeute 51%) als farbloser Feststoff wurde aus 110 mg der Verbindung 45 auf gleiche Weise wie in Beispiel 25 hergestellt.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm (Verbindung 34)

0.96 (3H, s), 0.98 (3H, s), 1.02 (3H, s), 1.08 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.21 (3H, s), 1.48 (3H, s), 0.90-2.50 (21H, m), 3.62 (1H, d, J = 11.3 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 4.9 Hz, 12.6 Hz), 4.30 (1H, d, J = 11.3 Hz), 5.34 (1H, t-artig), 5.79 (1H, s), 7.30-7.39 (3H, m), 7.49-7.53 (2H, m)

MS FAB (m/z): 567 (M+Na&spplus;)

Beispiel 36 3β,24(4β)-Benzylidendioxyolean-12-en-21α-ol (Verbindung 48)

Verbindung 48 (11 mg, Ausbeute 20%) als farbloser Feststoff wurde aus 55 mg der Verbindung 47 auf gleiche Weise wie in Beispiel 28 hergestellt.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm (Verbindung 34)

0.86 (3H, s), 0.87 (3H, s), 0.96 (3H, s), 0.97 (3H, s), 1.08 (3H, s), 1.14 (3H, s), 1.48 (3H, s), 0.90-2.48 (22H, m), 3.52 (1H, dd, J = 4.6 Hz, 12.1 Hz), 3.62 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 5.1 Hz, 11.8 Hz) 4.30 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.23 (1H, t-artig), 5.78 (1H, s), 7.30-7.39 (3H, m), 7.49-7.53 (2H, m)

MS FAß (m/z): 569 (M+Na&spplus;)

Verbindung 37 Olean-12-en-3β,21α,24(4β)-triol (Verbindung 49)

Verbindung 49 (7 mg, Ausbeute 82%) als farbloser Feststoff wurde aus 11 mg der Verbindung 48 auf gleiche Weise wie in Beispiel 19 hergestellt.

¹H-NMR (CDCl&sub3; + CD&sub3;OD) δ ppm

0.85 (3H, s), 0.86 (3H, s), 0.89 (3H, s), 0.92 (6H, s), 0.96 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.23 (3H, s), 0.83-2.21 (21H, m), 3.32 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.39-3.45 (1H, m) 3.50 (1H, dd, J = 5.6 Hz, 11.8 Hz), 4.19 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.21 (1H, t-artig)

MS TSP (m/z): 459 (M+H)&spplus;

Beispiel 38 3β,24(4β)-Isopropylidendioxy-22β-tosyloxyolean-12-en (Verbindung 50)

Verbindung 1 (500 mg) wurde in Pyridin gelöst, 287 mg p- Toluolsulfonylchlorid und eine katalytische Menge 4- Dimethylaminopyridin wurden der Lösung zugegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionslösung zugegeben, die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und das Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das anorganische Salz wurde mittels Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um 654 mg (Ausbeute 100%) der Verbindung 50 als farblosen Feststoff zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm

0.76 (3H, s), 0.84 (9H, s), 0.94 (3H, s), 0.96 (3H, s), 1.10 (3H, s), 1.14 (3H, s), 1.21 (3H, s), 1.37 (3H, s), 1.44 (3H, s), 0.78-2.10 (21H, m), 2.45 (3H, s), 3.22 (1H d, J = 11.65 Hz), 3.43-3.46 (1H, m), 4.03 (1H, d, J = 11. 65 Hz), 4.34-4.37 (1H, m), 5.22 (1H, t-artig)

MS FD (m/z): 652 (M&spplus;)

Beispiel 39 3β,24(4β)-Isopropylidendioxyolean-12,21-dien (Verbindung 51)

Triethylborlithiumhydrid (1,0 M THF-Lösung, 2 ml) wurde zu 65 mg der Verbindung 50 unter Kühlen mit Eis zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde bei 65ºC gerührt. Die Temperatur der Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur zurückgeführt. Wasser wurde zu der Reaktionslösung zugegeben, die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und das Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das anorganische Salz wurde mittels Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um einen Feststoff zu erhalten, welcher anschließend mittels Säulenchromatographie auf Silikagel (Entwicklungssystem, n-Hexan : Ethylacetat = 10 : 1) gereinigt wurde, um 38 mg (Ausbeute: 79%) der Verbindung 51 als farblosen Feststoff zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm

0.68 (3H, s), 0.96 (9H, s), 0.98 (3H, s), 0.99 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.22 (3H, s), 1.38 (3H, s), 1.44 (3M, s), 0.90-2.13 (19H, m), 3.23 (1H, d, J = 11.54 Hz), 3.45-3.48 (1H, m), 4.05 (1H, d, J = 11.54 Hz), 5.20-5.32 (3H, m)

MS EI (m/z): 480 (M&spplus;)

Beispiel 40 Olean-12,21-dien-3β,24(4β)-diol (Verbindung 52)

Verbindung 51 (48 mg) wurde in 1 ml Methanol und 1 ml Dichlormethan gelöst, 0,5 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure wurden zu der Lösung zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das anorganische Salz wurde mittels Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um 36 mg (Ausbeute: 82%) der Verbindung 52 als farblosen Feststoff zu ergeben.

¹H-NHR (CDCl&sub3;) δ ppm

0.87 (3H, s), 0.90 (3H, s), 0.94 (3H, s), 0.95 (3H, s), 0.98 (3H, s), 1.11 (3H, s), 1.25 (3H, s), 0.84-2.13 (19H, m), 2.36 (1H, d, J = 4.10 Hz), 2.68 (1H, d, J 6.67 Hz), 3.32-3.37 (1H, m), 3.43-3.48 (1H, m), 4.21 (1H, d, J = 11.28 Hz), 5.20-5.30 (3H, m)

MS EI (m/z): 440 (M&spplus;)

Beispiel 41 Olean-12-en-3β,24(4β)-diol (Verbindung 53)

Verbindung 51 (30 mg) wurde in 2 ml Methanol und 1 ml Dichlormethan gelöst und 5 mg 20%iges Pd(OH)&sub2;-C wurde zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde unter atmosphärischem Druck über Nacht katalytisch reduziert. Die Reaktionslösung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um 26 mg (Ausbeute 93%) der Verbindung 53 als farblosen Feststoff zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm

O.82 (3H, s), 0.87 (6H, s), 0.89 (3H, s), 0.93 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.25 (3H, s), 0.78-2.03 (23H, m), 2.37 (1H, d, J = 4.16 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 2.50 Hz, 8.88 Hz), 3.32-3.37 (1H, m), 3.42-3.48 (1H, m), 4.21 (1H, d, J = 10.88 Hz), 5.18 (1H, t-artig)

MS EI (m/z): 442 (M&spplus;)

Beispiel 42 3β-Benzoylolean-12-en-24(4β)-ol (Verbindung 56)

Verbindung 53 (1,00 g, 2,26 mMol) wurde in 10 ml Pyridin gelöst. Tritylchlorid (881 mg, 3,16 mMol) wurde zu der Lösung zugegeben und die Mischung wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt, Wasser wurde zu dem Rückstand zugegeben, die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und das Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das anorganische Salz wurde mittels Filtration entfernt und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um 1,5 g der Verbindung 54 (Rohprodukt) zu erhalten. Die Verbindung 54 (Rohprodukt) wurde in 20 ml Dichlormethan gelöst, 690 mg 4-DMAP und 476,5 mg Benzoylchlorid wurden zu der Lösung zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das anorganische Salz wurde mittels Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um 1,7 g der Verbindung 55 (Rohprodukt) zu ergeben. Die Verbindung 55 (Rohprodukt, 1,7 g) wurde in 20 ml Methanol und 50 ml Aceton gelöst. Konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,5 ml) wurde zu der Lösung zugegeben, und die Mischung wurde bei 70ºC 2 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde anschließend mit 1 N Natriumhydroxid neutralisiert, und das Lösungsmittel wurde mittels Destillation entfernt. Wasser wurde zu dem Rückstand zugegeben, die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und das Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das anorganische Salz wurde mittels Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um ein Rohprodukt zu erhalten, welches anschließend mittels Säulenchromatographie auf Silikagel (Entwicklungssystem, n-Hexan : Ethylacetat = 10 : 1) gereinigt wurde, um 818 mg (Ausbeute: 66%) der Verbindung 56 als farblosen Feststoff zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm

0.84 (3H, s), 0.87 (3H, s), 0.88 (3H, s), 0.98 (3H, s), 1.14 (3H, s), 1.15 (3H, s), 1.60 (3H, s), 0.80-2.10 (24H, m), 3.59 (1H, t, J = 10.7 Hz), 4.26 (1H, dd, J = 11.7 Hz, 2.6 Hz), 4.92 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 7.6 Hz), 5.19 (1H, t, J = 3.6 Hz), 7.43-7.60 (3H, m), 7.96-8.00 (2H, m).

FABMS (m/z): 569 (M&spplus;+Na)

Beispiel 43 3β-Benzoyloxy-24(4β)-oxolean-12-en (Verbindung 57)

Die Verbindung 56 (1,50 mg) wurde in 5 ml Dichlormethan gelöst, 71,1 mg Pyridiniumchlorochromat wurden zu der Lösung zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde gerührt. 1 Stunde nach Beginn des Rührens wurden 71,1 mg Pyridiniumchlorochromat zu der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde für eine weitere Stunde gerührt. Silikagel wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und nachfolgend wurde filtrieret. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um ein Rohprodukt zu erhalten, welches anschließend mittels Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt wurde (Entwicklungssystem n-Hexan : Ethylacetat = 20 : 1), um 142 mg (Ausbeute 95%) der Verbindung 57 als farblosen Feststoff zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm

0.83 (3H, s), 0.88 (3H, s), 0.91 (3H, s), 0.96 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.58 (3H, s), 0.80-2.20 (23H, m), 4.93 (1H, dd, J = 11.4 Hz, 5.9 Hz), 5.20 (1H, t, J = 3.5 Hz), 7.41-7.59 (3H, m), 7.97-8.00 (2H, m), 10.23 (1H, s).

FABMS (m/z): 545 (M&spplus;+1)

Beispiel 44 24(4β)-Oxolean-12-en-3β-ol (Verbindung 58)

Verbindung 57 (121 mg, 0,222 mMol) wurde in 3 ml Methanol und 4 ml THF gelöst, 0,5 ml 1 N Natriumhydroxid wurden zu der Lösung zugegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und das Lösungsmittel wurde mittels Destillation entfernt. Wasser wurde zu dem Rückstand zugegeben, die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und das Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das anorganische Salz wurde mittels Filtration entfernt und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um ein Rohprodukt zu erhalten, welches anschließend mittels Silikagel-Säulenchromatographie (Entwicklungssystem n-Hexan : Ethylacetat = 12 : 1) gereinigt wurde, um 75,4 mg (Ausbeute 77%) der Verbindung 58 als farblosen Feststoff zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm

0.83 (3H, s), 0.87 (9H, s), 0.99 (3H, s), 1.14 (3H, s), 1.29 (3H, s), 0.80-2.10 (23H, m), 3.10-3.25 (2H, m), 5.19 (1H, t, J 3.6 Hz), 9.77 (1H, d, J = 2.3 Hz).

FABMS (m/z): 441 (M&spplus;+1)

Beispiel 45 24(4β)-Methylolean-12-en-3β,24(4β)-diol (Verbindung 59)

Verbindung 58 (50,0 mg, 0,114 mMol) wurde in 2 ml THF gelöst und die Lösung wurde auf -78ºC abgekühlt. Eine Etherlösung aus MeLi (0,42 ml, 1,08 mMol/ml) wurde zu der Lösung bei der gleichen Temperatur zugegeben. Die Temperatur der Mischung wurde nach und nach auf 0ºC über eine Periode von 30 Minuten erhöht und nachfolgend wurde bei 0ºC zusätzliche 10 Minuten gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionslösung zugegeben, die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und das Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das anorganische Salz wurde mittels Filtration entfernt und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um ein Rohprodukt zu erhalten, welches anschließend durch präparative TLC (Entwicklungssystem n-Hexan THF = 2,2 : 1) gereinigt wurde, um 39,0 mg (Ausbeute 75%) der Verbindung 59 als farblosen Feststoff zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm

0.83 (3H, s), 0.87 (6H, s), 0.96 (3H, s), 0.97 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.23 (3H, d, J = 6.3 Hz), 0.80-2.10 (25H, m), 3.42 (1H, dd, J = 12.1 Hz, 3.8 Hz), 4.57 (1H, q, J = 6.3 Hz), 5.19 (1H, t, J = 3.6 Hz).

FABMS (m/z): 479 (M&spplus;+Na)

Beispiel 46 3β-Benzyloxyolean-12-en-24(4β)-Säure (Verbindung 60)

Verbindung 57 (300 mg) wurde in 15 ml tert-Butanol gelöst und 2,93 ml 2-Methyl-2-buten wurden zu der Lösung zugegeben. Eine Lösung aus 250 mg Natriumchlorit und 430 mg Mononatriumphosphat in 2,0 ml Wasser wurde zu der Mischung zugegeben, und die Mischung wurde anschließend bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, das Konzentrat wurde mit Ethylacetat extrahiert und das Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das anorganische Salz wurde mittels Filtration entfernt und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um ein Öl zu erhalten, welches anschließend mittels Silikagel- Säulenchromatographie gereinigt wurde, Entwicklungssystem n- Hexan-Ethylacetat = 4 : 1), um 261 mg (Ausbeute: 85%) der Verbindung 60 als farblosen Feststoff zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm

0.84 (3H, s), 0.87 (3H, s), 0.88 (3H, s), 1.00 (3H, s), 1.01 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.37 (3H, s), 0.80-2.60 (23H, m), 4.81 (1H, dd, J = 12.3 Hz, 4.3 Hz), 5.21 (1H, t, J = 3.4 Hz), 7.40-7.58 (3H, m), 8.05-8.08 (2H, m),

FABMS (m/z): 583 (M&spplus;+Na)

Beispiel 47 Methyl{olean-12-en-3β-ol-24(4β)-at} (Verbindung 62)

Verbindung 60 (251 mg) wurde in 1 ml Methanol und 6 ml THF gelöst, 1 ml 4 N Natriumhydroxid wurde zu der Lösung zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Sie wurde anschließend auf pH 3 durch Zugabe von 1 N Chlorwasserstoffsäure eingestellt und das Lösungsmittel wurde mittels Destillation entfernt. Wasser wurde zu dem Rückstand zugegeben, die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und das Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das anorganische Salz wurde mittels Filtration entfernt und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um ein Konzentrat zu erhalten, welches in 6 ml Methanol und 6 ml THF gelöst wurde. Eine überschüssige Menge einer Lösung aus Trimethylsilyldiazomethan in Hexan wurde zu der Lösung zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Minute gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um ein Rohprodukt zu erhalten, welches anschließend mittels Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt wurde (Entwicklungssystem n-Hexan : Ethylacetat = 15 : 1), um 136 mg (Ausbeute: 65%) der Verbindung 62 als farblosen Feststoff zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm

0.79 (3H, s), 0.83 (3H, s), 0.87 (3H, s), 0.98 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.41 (3H, s), 1.58 (3H, s), 0.80-2.10 (23H, m), 3.09 (1H, td, J = 12.0 Hz, 4.5 Hz), 3.34-3.38 (1H, m), 3.68 (3H, s), 5.19 (1H, t, J = 3.5 Hz).

FABMS (m/z): 493 (M&spplus;+Na)

Beispiel 48 24(4β)-Methyl-24(4β)oxolean-12-en-3β-ol (Verbindung 63) und 24(4β),24(4β)-Dimethylolean-12-en-3β,24(4β)-diol Verbindung 64

Verbindung 62 (30,0 mg) wurde in 2 ml THF gelöst und die Lösung wurde auf -78ºC abgekühlt. Eine Etherlösung aus MeLi (0,71 ml, 1,08 mMol/ml) wurde zu der Lösung bei der gleichen Temperatur zugegeben. Die Temperatur der Mischung wurde nach und Nach auf Raumtemperatur über eine Periode von 30 Minuten erhöht, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionslösung zugegeben, die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und das Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das anorganische Salz wurde mittels Filtration entfernt und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um ein Rohprodukt zu erhalten, welches anschließend mittels präparativer TLC gereinigt wurde (Entwicklungssystem n-Hexan : THF = 6 : 1), um 16,7 mg (Ausbeute 58%) der Verbindung 63 und 3,4 mg (Ausbeute 11%) der Verbindung 64 als farblosen Feststoff zu erhalten.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm (Verbindung 63)

0.81 (3H, s), 0.83 (3H, s), 0.87 (3H, s), 1.01 (.3H, s), 1.14 (3H, s), 1.39 (3H, s), 1.59 (3H, s), 2.18 (3H, s), 0.80-2.20 (23H, m), 3.05 (1H, td, J = 11.9 Hz, 4.1 Hz), 3.18-3.22 (1H, m), 5.20 (1H, t, J = 3.6 Hz).

FABMS (m/z): 454 (M&spplus;+1)

Beispiel 49 22-Methylenolean-12-en-3-ol (Verbindung 65)

Verbindung 58 (25 mg) wurde in 1 ml THF gelöst, 0,57 ml einer 0,5 mMol/ml-Lösung aus Tebbe-Reagenz in Toluol wurde zu der Lösung bei 0ºC zugegeben, und die Mischung wurde bei 0ºC für 30 Minuten und anschließend bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Diethylether und 1 N NaOH wurden zu der Reaktionslösung zugegeben und nachfolgend wurde filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Wasser wurde zu dem Konzentrat zugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und das Extrakt wurde anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Das anorganische Salz wurde mittels Filtration entfernt und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um ein Rohprodukt zu erhalten, welches anschließend mittels präparativer TLC (Entwicklungssystem n- Hexan : THF = 5 : 1) gereinigt wurde, um 17,9 mg (Ausbeute 72%) der Verbindung 65 als farblosen Feststoff zu ergeben,

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm

0.83 (3H, s), 0.87 (6H, s), 0.93 (3H, s), 0.94 (3H, s), 1.14 (3H, s), 1.18 (3H, s), 0.80-2.10 (24H, m), 3.20-3.35 (1H, m), 5.09 (1H, dd, J = 17.6 Hz, 1.7 Hz), 5.17-5.24 (2H, m), 6.06 (1H, dd, J = 17.6 Hz, 11.2 Hz).

FABMS (m/z): (M&spplus;+Na)

Beispiel 50 21-Oxolean-12-en-3β,24(4β)-diol (Verbindung 66)

Verbindung 66 (6 mg, Ausbeute 100%) wurde aus 7 mg der Verbindung 47 auf die gleiche Weise wie in Beispiel 19 hergestellt.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm

0.89 (3H, s), 0.93 (3H, s), 0.94 (3H, s), 1.00 (6H, s), 1.11 (3H, s), 1.20 (3H, s), 1.25 (3H, s), 0.83-2.50 (23H, m), 3.34 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.45 (1H, dd, J = 3.8 Hz, 11.0 Hz), 4.21 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.32 (1H, t-artig)

MS TSP (m/z):474 (M+NH&sub4;&spplus;)

Beispiel 51 22β-Ethylmalonyloxy-3β,24(4β)-isopropylidendioxyolean-12-en (Verbindung 67)

Verbindung 3 (100 mg) wurde in 3 ml Dichlormethan gelöst, 37 mg 4-Dimethylaminopyridin und 38 ul Ethylmalonylchlorid wurden der Lösung zugegeben, die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung wurde der Reaktionslösung zugegeben und die Reaktionslösung wurde mit Dichlormethan zweimal extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Saline gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das anorganische Salz wurde mittels Filtration entfernt und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um ein Konzentrat zu erhalten, welches anschließend mittels Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt wurde (Entwicklungssystem n-Hexan : Ethylacetat = 5 : 1), um 85 mg (Ausbeute 67%) der Verbindung 67 als farblosen Feststoff zu ergeben.

¹H-NNR (CDCl&sub3;) δ ppm

0.83 (3H, s), 0.90 (3H, s), 0.98 (3H, s), 0.99 (3H, s), 1.15 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.22 (3H, s), 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.38 (3H, s), 1.44 (3H, s), 0.86-2.21 (21H, m), 3.23 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.35 (2H, s), 3.46 (1H, dd, J = 4.6 Hz, 9.5 Hz), 4.05 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.73 (1H, t-artig), 5.32 (1H, t-artig)

MS TSP (m/z): 635 (M+Na&spplus;)

Beispiel 52 22β-Malonyloxyolean-12-en-3β,24(4β)-diol (Verbindung 68)

Verbindung 67 (73 mg) wurde in 5 ml Ethanol und 1 ml Dichlormethan gelöst, 0,8 ml 1 N Natriumhydroxid wurde zu der Lösung zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. die Reaktionslösung wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Das Extrakt wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde in 2 ml Methanol und 1 ml Dichlormethan gelöst, 0,5 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure wurden zu der Mischung zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionslösung zugegeben, die Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert, und das Extrakt wurde anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das anorganische Salz wurde mittels Filtration entfernt und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um ein 54 mg (Ausbeute 83%) der Verbindung 68 als farblosen Feststoff zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl&sub3; + CD&sub3;OD) δ ppm

0.81 (3H, s), 0.87 (3H, s), 0.88 (3H, s), 0.91 (3H, s), 0.96 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.22 (3H, s), 0.84-2.20 (21H, m), 3.28-3.44 (2H, m), 3.33 (2H, s), 4.18 (1H, d, J = 11.3 Hz), 4.71 (1H, t-artig), 5.22 (1H, t-artig)

MS FAB (m/z): 567 (M+Na&spplus;)

Beispiel 53 3β,24(4β)-Isopropylidendioxy-22β-methoxycarbonylpropoxyolean- 12-en (Verbindung 69)

Verbindung 3 (50 mg) wurde in 1 ml wasserfreiem DMF gelöst, 20 mg 60%iges Natriumhydrid wurden zu der Lösung zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2,5 Stunden gerührt. Anschließend wurden 76 ul Trimethyl-4-bromorthobutyrat zu der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde bei 50ºC über Nacht gerührt. Ethylacetat wurde zu der Reaktionslösung zugegeben, und die Mischung wurde zweimal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das anorganische Salz wurde mittels Filtration entfernt und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um ein Konzentrat zu erhalten, welches anschließend mittels Silikagel- Säulenchromatographie gereinigt wurde (Entwicklungssystem n- Hexan : Ethylacetat = 5 : 1), um 15 mg (Ausbeute 24%) der Verbindung 69 als farblosen Feststoff zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm

0.86 (3H, s), 0.88 (3H, s) 0.99 (3H, s), 1.00 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.22 (3H, s), 1.38 (3H, s), 1.44 (3H, s), 0.82-2.13 (23H, m), 2.43 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.86-2.89 (1H, m), 3.16-3.22 (1H, tu), 3.23 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.456 (1H, dd, J = 4.6 Hz, 9.5 Hz), 3.52-3.58 (1H, m), 3.67 (3H, s), 4.05 (1H, d, J = 11.5 Hz), 5.23 (1H, t-artig)

MS TSP (m/z): 599 (M+H)&spplus;

Beispiel 54 22β-Methoxycarbonylpropoxyolean-12-en-3β,24(4β)-diol (Verbindung 70)

Verbindung 69 (15 mg) wurde in 1 ml Methanol und 0,5 ml Dichlormethan gelöst, 0,2 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure wurden zu der Lösung zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Dichlormethan extrahiert und das Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das anorganische Salz wurde mittels Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um 13 mg (Ausbeute 94%) der Verbindung 40 als farblosen Feststoff zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm

0.86 (3H, s), 0.87 (3H, s), 0.89 (3H, s), 0.94 (3H, s), 1.00 (3H, s), 1.11 (3H, s), 1.25 (3H, s), 0.83-2.13 (25H, m), 2.42 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.86-2.88 (1H, m), 3.16-3.22 (1H, m), 3.32-3.38 (1H, m), 3.42-3.48 (1H, m), 3.52-3.58 (1H, m), 3.67 (3H, s), 4.21 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.21 (1H, t-artig)

MS TSP (m/z): 576 (M+NH&sub4;&spplus;)

Beispiel 55 Olean-12-en-3β,24(4β)-diol-22β-o-propancarbonsäure (Verbindung 71)

Verbindung 70 (13 mg) wurde in 2 ml Methanol und 1 ml Dichlormethan gelöst, 0,8 ml 1 N Natriumhydroxid wurden zu der Lösung zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 10 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert, und das Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das anorganische Salz wurde mittels Filtration entfernt und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um 10 mg (Ausbeute 83%) der Verbindung 71 als farblosen Feststoff zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl&sub3; + CD&sub3;OD) δ ppm

0.86 (3H, s), 0.88 (3H, s), 0.89 (3H, s), 0.94 (3H, s), 1.00 (3H, s), 1.11 (3H, s), 1.24 (3H, s), 0.82-2.12 (23H, m), 2.43 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.88-2.91 (1H, m), 3.20-3.26 (1H, m), 3.33 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.39-3.44 (1H, m), 3.53-3.60 (1H, m), 4.20 (1H, m), 5.22 (1H, t-artig)

MS TSP (m/z): 543 (M-H)&supmin;

Beispiel 56 3β,24(4β)-Isopropylidendioxy-22β-anilincarbonyloxyolean- 12-en (Verbindung 72)

Verbindung 3 (30,0 mg) wurde in 2 ml Pyridin gelöst, 14 mg Phenylisocyanat wurden zu der Lösung zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Wasser wurde zu der Reaktionslösung zugegeben, die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und das Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das anorganische Salz wurde mittels Filtration entfernt und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um einen Feststoff zu erhalten, welcher anschließend mittels präparativer TLC (Entwicklungssystem n-Hexan : THF = 7 : 1) gereinigt wurde, um 23,0 mg (Ausbeute 62%) der Verbindung 72 als farblosen Feststoff zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm

0.89 (3H, s), 0.92 (3H, s), 1.00 (3H, s), 1.02 (3H, s), 1.16 (6H, s), 1.23 (3H, s), 1.38 (3H, s), 1.44 (3H, s), 0.80-2.30 (21H, m). 3.23 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.46 (1H, dd, J = 9.3, 4.1 Hz), 4.05 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.65 (1H, t, J = 3.8 Hz), 5.27 (1H, t-artig), 6.50 (1H, s), 7.05 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.28-7.42 (4H, m).

FABMS (m/z): 640 (M+Na)&spplus;

Beispiel 57 22β-Anilincarbonyloxyolean-12-en-3β,24(4β)-diol (Verbindung 73)

Verbindung 72 (20,0 mg) wurde in 1 ml Methanol gelöst, 0,1 ml 1 N HCl wurde zu der Lösung zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 5 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde mittels Destillation entfernt, eine gesättigte NaHCO&sub3;-Lösung wurde dem Rückstand zugegeben, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das anorganische Salz wurde mittels Filtration entfernt und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um ein Feststoff zu erhalten, welches anschließend mittels präparativer TLC gereinigt wurde (Entwicklungssystem n-Hexan : THF = 2,5 : 1), um 16,2 mg (Ausbeute 87%) der Verbindung 73 als farblosen Feststoff zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm

0.88 (3H, s), 0.90 (3H, s), 0.92 (3H, S), 0.95 (3H, s), 1.02 (3H, s), 1.15 (3H, s), 1.25 (3H, s), 0.80-2.70 (23H, m), 3.31-3.49 (2H, m), 4.21 (1H, dd, J = 11.4, 2.0 Hz), 4.65 (1H, t, J = 4.1 Hz), 5.26 (1H, t, J = 3.2 Hz), 6.49 (1H, s), 7.05 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.27-7.43 (4H, m).

FABMS (m/z): 600 (M+Na)&spplus;

Beispiel 58 22β-Aminocarbonyloxyolean-12-en-3β,24(4β)-diol (Verbindung 74)

Verbindung 3 (5,6 mg) wurde in 0,2 ml Pyridin, 4,2 mg Trichloracetylisocyanat wurden zu der Lösung zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um einen Feststoff zu erhalten. Methanol (0,5 ml) und 6,2 mg Kaliumcarbonat wurden zu dem Feststoff zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde mittels Destillation entfernt, Wasser wurde zu dem Rückstand zugegeben, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das anorganische Salz wurde mittels Filtration entfernt und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um einen Feststoff, welcher anschließend mittels präparativer TLC gereinigt wurde (Entwicklungssystem n-Hexan : AcOEt = 5 : 1,5), um 2,5 mg (Ausbeute 44%) der Verbindung 74 als farblosen Feststoff zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm

0.84 (3H, s), 0.89 (3H, s), 0.90 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.00 (3H, s), 1.14 (3H, s), 1.25 (3H, s), 0.80-2.80 (23H, m), 3.32-3.48 (2H, m), 4.21 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.48-4.56 (3H, m), 5.24 (1H, t, J = 3.5 Hz)

FABMS (m/z): 524 (M+Na)&spplus;

Herstellungsbeispiel 1 Tabletten

Die erfindungsgemäße Verbindung wurde durch den Nassprozess granuliert, Magnesiumstearat wurde zugegeben, und die Mischung wurde zur Herstellung von Tabletten gepresst. Jede der Tabletten besaß folgende Zusammensetzung.

Verbindung 2 200 mg

Lactose 50 mg

Carboxymethylstärkenatrium 20 mg

Hydroxypropylmethylcellulose 5 mg

Magnesiumstearat 3 mg

Gesamt 278 mg

Herstellungsbeispiel 2 Zäpfchen

Weilapzol H-15 wurde bei 60ºC erhitzt, die Verbindung 2 wurde zugegeben und in der resultierenden Schmelze dispergiert, und die Dispersion wurde in Zäpfchenbehälter eingefüllt. Die mit der Dispersion gefüllten Zäpfchenbehälter wurden auf Raumtemperatur abgekühlt, um Zäpfchen herzustellen. Jedes Zäpfchen besaß folgende Zusammensetzung.

Verbindung 2 200 mg

Weilapzol H-15 1000 mg

Gesamt 1200 mg

Testbeispiel 1 Effekt beim Hepatocytotoxizitäts-Hemmmodel (in vitro)

Eine Testverbindung wurde mit einer Konzentration von 0,1 bis 10 ug/ml zu Hep G2-Zellen in Gegenwart von Aflatoxin B&sub1; (10&supmin;&sup5; M) zugegeben, und die Zellen wurden in einem CO&sub2;-Inkubator bei 37ºC 48 Stunden inkubiert. Nach Vervollständigung der Inkubation wurden die Zellen mit Trypan-Blau gefärbt und die Kapazität des Farbstoffeinbaus wurde mit Monocellater (hergestellt von Olympus Optical Co., Ltd.) gemessen. Die Hepatocytotoxizitäts-Hemmaktivität (%) wurde gemäß folgender Gleichung berechnet. In der Gleichung ist der Wert für die Kontrollgruppe die Extinktion (%) in Gegenwart von Aflatoxin B&sub1; allein, und der Wert für die behandelte Gruppe ist die Extinktion (%) in Gegenwart von Aflatoxin B&sub1; und der Testverbindung.

Als Ergebnis war die Hepatocytotoxizitäts-Hemmaktivität der Verbindungen 2, 6, 10, 17, 20, 22, 26, 27, 32, 33, 36, 37, 46, 49, 66 und 73 nicht weniger als 5%.

Testbeispiel 2 Effekt im Concanavalin A-(Con A)-Hepatitismodell

Con A, gelöst in physiologischer Saline wurde intravenös verabreicht mit einer Dosis von 20 mg/kg an männlichen BALB/c- Mäuse (8 Wochen alt) mit einem Körpergewicht von 21 bis 25 g, um Hepatitis auszulösen. Eine Testverbindung (Verbindung 7) wurde in einer gemischten Lösung (Kontrollvehikel) suspendiert, zusammengesetzt aus 25% Dimethylsulfoxid, 25% Polyethylenglykol 400 und 0,25% Carboxymethylcellulose, und die Suspension wurde subkutan 2 Stunden und 14 Stunden vor der Verabreichung von Con A mit drei Dosispegeln verabreicht, d. h. 0,2 mg/Maus, 1,0 mg/Maus und 2,0 mg/Maus. Das Kontrollvehikel allein wurde einer Gruppe von Kontrollmäusen verabreicht. 24 Stunden nach Verabreichung von Con A wurden die Mäuse geopfert unter Ätheranästhesie, um die Alaninaminotransferase(ALT)-Aktivität im Plasma als Index für die Hepatitis (Hepatopathy) zu sichern.

Die Ergebnisse sind in Fig. 1 gezeigt. Spezifisch betrug die ALT-Aktivität 2068 ± 518 (u/l) für die Gruppe der Mäuse, welche nicht mit der Testverbindung behandelt wurde (Kontrollgruppe), während die ALT-Aktivität auf das gleiche Niveau erniedrigt wurde, wie für die Gruppe von Mäusen, welche nicht mit Con A behandelt wurde (d. h. Normalwert), d. h. 55 ±16 (u/l) für die Gruppe der Mäuse die mit der Verbindung 7 mit einer Dosis von 1,0 mg/Maus, und für die Gruppe der Mäuse, welche mit der Verbindung 7 mit einer Dosis von 2,0 mg/Maus behandelt wurden.


Anspruch[de]

1. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Lebererkrankung, umfassend einen aktiven Bestandteil eines Triterpen-Derivats, dargestellt durch folgende Formel (I) oder ein Salz davon:

worin

eine Hydroxylgruppe,

Arylmethyloxy,

C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder

C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy

bedeutet;

R² bedeutet

C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,

C&sub2;&submin;&sub6;&submin;Alkenyl,

-CH&sub2;OR&sup5;, worin R&sup5; ein Wasserstoffatom, Arylmethyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl bedeutet,

Formyl,

-COOR&sup6;, worin R&sup6; ein Wasserstoffatom oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet, oder

-CH&sub2; N(R&sup7;)R&sup8;, worin R&sup7; und R&sup8;, welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl oder C&sub1;&submin;&sub6;- Alkanoyl bedeuten;

oder R¹ und R² können unter Ausbildung von -O-C(R&sup9;)R¹&sup0;-O-CH&sub2;- kombinieren, worin R&sup9; und R¹&sup0;, welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aryl bedeuten;

R³ und R&sup4;, welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom,

eine Hyroxylgruppe,

C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,

C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl,

Aryl,

Hydroxymethyl,

-N(R¹¹)R¹² bedeuten, worin R¹¹ und R¹², welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl bedeuten,

Formyl,

-COOR&sup6;, worin R&sup6; wie oben definiert ist,

-OR¹³, worin R¹³ C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Cyclo-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aralkyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkanoyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;- Alkenylcarbonyl oder Aryl-C&sub2;&submin;&sub6;-alkenylcarbonyl bedeuten;

oder R³ und R&sup4; können unter Ausbildung von Oxo, Hydroxyimino oder Alkyliden kombinieren, und

X bedeutet O, CH&sub2; oder NH,

mit der Maßgabe, dass Verbindungen, worin R¹ eine Hydroxylgruppe, R² Hydroxymethyl, R³ ein Wasserstoffatom, R&sup4; eine Hydroxylgruppe und X O bedeuten, ausgeschlossen sind.

2. Pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung einer Lebererkrankung nach Anspruch 1, worin R¹ eine Hydroxylgruppe, R³ ein Wasserstoffatom und X O bedeuten.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Lebererkrankung nach Anspruch 1, worin R¹ eine Hydroxylgruppe, R² Hydroxymethyl, R³ ein Wasserstoffatom, R&sup4; eine Hydroxylgruppe oder -OR¹³ und X O bedeuten.

4. Triterpen-Derivat, dargestellt durch folgende Formel (Ia) oder ein Salz davon:

worin

R¹ eine Hydroxylgruppe, C&sub1;&submin;&sub6;-cAlkoxy oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy bedeutet;

R² bedeutet Hydroxymethyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxymethyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkanoyloxymethyl oder Carboxyl;

oder R¹ und R² können unter Ausbilden von -O-C(R¹&sup4;)R¹&sup5;-O-CH&sub2;- kombinieren, worin R¹&sup4; und R¹&sup5;, welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeuten;

R³ und R&sup4;, welche gleich oder verschieden sein können, bedeuten

ein Wasserstoffatom,

eine Hydroxylgruppe,

C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,

C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl,

Aryl,

Hydroxymethyl,

-N(R¹¹)R¹², worin R¹¹ und R¹², welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl bedeuten,

Formyl,

-COOR&sup6;, worin R&sup6; wie oben definiert ist,

-Or¹³, worin R¹³ C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Cyclo-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aralkyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkanoyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;- Alkenylcarbonyl oder Aryl-C&sub2;&submin;&sub6;-alkenylcarbonyl bedeuten;

oder R³ und R&sup4; können unter Ausbildung von Oxo, Hydroxyimino oder Alkyliden kombinieren; und

X bedeutet O, CH&sub2; oder NH,

mit der Maßgabe, dass Verbindungen, worin R¹ eine Hydroxylgruppe, R² Hydroxymethyl, R³ ein Wasserstoffatom, R&sup4; eine Hydroxylgruppe und X O bedeuten, ausgeschlossen sind.

5. Verbindung oder Salz davon nach Anspruch 4, worin R¹ eine Hydroxylgruppe, R³ ein Wasserstoffatom und X O bedeuten.

6. Verbindung oder Salz davon nach Anspruch 4, worin R¹ eine Hydroxylgruppe, R² -CH&sub2;OH, R³ ein Wasserstoffatom, R&sup4; Methoxy und X O bedeuten.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Lebererkrankung, umfassend als einen aktiven Bestandteil ein Triterpen-Derivat, dargestellt durch folgende Formel (II) oder ein Salz davon:

worin

R¹&sup6;

eine Hydroxylgruppe,

Arylmethoxyloxy,

C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder

C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy

bedeutet;

R¹&sup7; bedeutet

C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,

C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl,

-CH&sub2;OR&sup5;, worin R&sup5; wie oben definiert ist,

Formyl,

-COOR&sup6;, worin R&sup6; wie oben definiert ist,

-CH&sub2;OCON(R&sup9;)R¹&sup0;, worin R&sup9; und R¹&sup0; wie oben definiert sind,

-CON(R²&sup9;)R³&sup0;, worin R²&sup9; und R³&sup0;, welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten;

-CH&sub2; N(R&sup7;)R&sup8;, worin R&sup7; und R&sup5; wie oben definiert sind;

-C(R&sup6;)&sub2;OH, worin R&sup6; wie oben definiert ist;

-COR6a, worin R6a C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl bedeutet;

-CH=CHR&sup6;, worin R&sup6; wie oben definiert ist;

oder R¹&sup6; und R¹&sup7; können unter Ausbildung von -O-C(R&sup9;)R¹&sup0;-O-CH&sub2;- kombinieren, worin R&sup9; und R¹&sup0; wie oben definiert sind;

R¹&sup8; und R¹&sup9;, welche gleich oder verschieden sein können, bedeuten

ein Wasserstoffatom,

eine Hydroxylgruppe,

Arylmethyloxy,

C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,

-N(R¹¹)R¹², worin R¹¹ und R¹² wie oben definiert sind,

-COOR&sup6;, worin R&sup6; wie oben definiert ist,

-OR¹³, worin R¹³ wie oben definiert ist,

-O-(CH&sub2;)m-R²²,

worin

R²²

Amino,

-H-COOR²³, worin R²³ Arylmethyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet, eine Hydroxylgruppe,

Arylmethyloxy, oder

-COOR²&sup4;, worin R²&sup4; ein Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Arylmethyl bedeutet, und

m ist eine ganze Zahl von 1 bis 4,

-OCOCH(R²&sup5;) (CH&sub2;)n-R²², worin R²² wie oben definiert ist, R²&sup5; bedeutet ein Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aralkyl oder Aryl, und n ist eine ganze Zahl von 0 bis 3,

-OCOCH=CH-COOR&sup6;, worin R&sup6; wie oben definiert ist, oder

-OCON(R²&sup9;)R³&sup0;, worin R²&sup9; und R³&sup0; wie oben definiert sind, bedeuten;

oder R¹&sup8; und R¹&sup9; können unter Ausbildung von Oxo miteinander kombinieren,

R²&sup0; und R²¹ besitzen die gleiche Bedeutungen wie R¹&sup8; und R¹&sup9;, mit der Maßgabe, dass R²&sup0; und R²¹ nicht ein Wasserstoffatom bedeuten;

oder R¹&sup8; und R²&sup0; können miteinander unter Ausbildung von

-O-[C(R&sup9;)R¹&sup0;]p-O- kombinieren, worin R&sup9; und R¹&sup0; wie oben definiert sind und p ist eine ganze Zahl von 1 bis 3, oder unter Ausbildung von -OCO-[C(R&sup9;)R¹&sup0;]q-OCO, worin R&sup9; und R¹&sup0; wie oben definiert sind, und q eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; und

Y bedeutet O, CH&sub2;, NH oder eine Einfachbindung zur Ausbildung einer Doppelbindung im Ring, an welchem Y gebunden ist.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung einer Lebererkrankung nach Anspruch 7, worin R¹&sup6; eine Hydroxylgruppe, R¹&sup7; -CH&sub2;OH, beide R¹&sup8; und R²&sup0; ein Wasserstoffatom, beide R¹&sup9; und R²¹ eine Hydroxylgruppe bedeuten, und Y bedeutet eine Einfachbindung zur Ausbildung einer Doppelbindung im Ring, an welchen Y gebunden ist.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Lebererkrankung nach Anspruch 7, worin R¹&sup6; eine Hydroxylgruppe, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy, R¹&sup7; -CH&sub2;OR&sup5;, R¹&sup8; ein Wasserstoffatom, R¹&sup9; -OR¹³, R²&sup0; ein Wasserstoffatom, R²¹ -OR¹³ bedeuten, und Y bedeutet eine Einfachbindung zur Ausbildung einer Doppelbindung in dem Ring, an welchen Y gebunden ist.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Lebererkrankung nach Anspruch 7, worin R¹&sup6; eine Hydroxylgruppe, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy bedeutet, R¹&sup7; bedeutet -CH&sub2;OR&sup5;, R¹&sup8; und R¹&sup9; miteinander unter Ausbildung von Oxo kombinieren, R²&sup0; und R²¹ miteinander unter Ausbildung von Oxo kombinieren, und Y bedeutet eine Einfachbindung zur Ausbildung einer Doppelbindung in dem Ring, an welchen Y gebunden ist.

11. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Lebererkrankung nach Anspruch 7, worin R¹&sup6; eine Hydroxylgruppe, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy bedeutet, R¹&sup7; bedeutet -CH&sub2;OR&sup5;, R¹&sup8; und R¹&sup9; kombinieren unter Ausbildung von Oxo miteinander, R²&sup0; bedeutet ein Wasserstoffatom, R²¹ bedeutet eine Hydroxylgruppe und Y bedeutet eine Einfachbindung zur Ausbildung einer Doppelbindung in dem Ring, an welchen Y gebunden ist.

12. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Lebererkrankung nach Anspruch 7, worin R¹&sup6; eine Hydroxylgruppe, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy bedeutet, R¹&sup7; bedeutet -CH&sub2;OR&sup5;, R¹&sup8; und R¹&sup9; bedeuten ein Wasserstoffatom, R²&sup0; und R²¹ kombinieren miteinander unter Ausbildung von Oxo und Y bedeutet eine Einfachbindung zur Ausbildung einer Doppelbindung in dem Ring, an welchen Y gebunden ist.

13. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Lebererkrankung nach Anspruch 7, worin R¹&sup6; eine Hydroxylgruppe, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy bedeutet, R¹&sup7; bedeutet -CH&sub2;OR&sup5;, R¹&sup8; und R¹&sup9; bedeuten ein Wasserstoffatom, R²&sup0; bedeutet ein Wasserstoffatom, R²&sup0; bedeutet ein Wasserstoffatom, R²¹ bedeutet eine Hydroxylgruppe und Y bedeutet eine Einfachbindung zur Ausbildung einer Doppelbindung in dem Ring, an welchen Y gebunden ist.

14. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Lebererkrankung nach Anspruch 7, worin R¹&sup6; eine Hydroxylgruppe bedeutet, R¹&sup7; bedeutet -CH&sub2;OR&sup5;, R¹&sup8; bedeutet ein Wasserstoffatom, R¹&sup9; bedeutet eine Hydroxylgruppe oder -OR¹³, R²&sup0; bedeutet ein Wasserstoffatom, R²¹ bedeutet eine Hydroxylgruppe oder -OR¹³ und Y bedeutet eine Einfachbindung und bedeutet daher O.

15. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Lebererkrankung nach Anspruch 7, worin R¹&sup6; eine Hydroxylgruppe, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy bedeutet, R¹&sup7; bedeutet -C(R&sup6;)&sub2;OH, R¹&sup8; bedeutet ein Wasserstoffatom, R¹&sup9; bedeutet eine Hydroxylgruppe oder -OR¹³, R²&sup0; bedeutet ein Wasserstoffatom, R²¹ bedeutet eine Hydroxylgruppe oder -OR¹³ und Y bedeutet eine Einfachbindung zur Ausbildung einer Doppelbindung in dem Ring, an welchen Y gebunden ist.

16. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Lebererkrankung nach Anspruch 7, worin R¹&sup6; eine Hydroxylgruppe, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy bedeutet, R¹&sup7; bedeutet -COR6a, R¹&sup8; bedeutet ein Wasserstoffatom, R¹&sup9; bedeutet eine Hydroxylgruppe oder -OR¹³, R²&sup0; bedeutet ein Wasserstoffatom, R²¹ bedeutet eine Hydroxylgruppe oder -OR¹³ und Y bedeutet eine Einfachbindung zur Ausbildung einer Doppelbindung in dem Ring, an welchen Y gebunden ist.

17. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Lebererkrankung nach Anspruch 7, worin R¹&sup6; eine Hydroxylgruppe, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy bedeutet, R¹&sup7; bedeutet -CH=CHR&sup6;, R¹&sup8; bedeutet ein Wasserstoffatom, R¹&sup9; bedeutet eine Hydroxylgruppe oder -OR¹³, R²&sup0; bedeutet ein Wasserstoffatom, R²¹ bedeutet eine Hydroxylgruppe oder -OR¹³ und Y bedeutet eine Einfachbindung zur Ausbildung einer Doppelbindung in dem Ring, an welchen Y gebunden ist.

18. Triterpen-Derivat, dargestellt durch die folgende Formel (Iia) oder ein Salz davon:

worin

R¹&sup6;

eine Hydroxylgruppe,

Arylmethoxyloxy,

C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, ausgeschlossen Methoxy, oder niederes Alkanoyloxy, ausgeschlossen Acetoxy, bedeutet;

R¹&sup7; bedeutet

C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,

C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl,

-CH&sub2;OR&sup5;, worin R&sup5; wie oben definiert ist,

Formyl,

-COOR&sup5;, worin R&sup5; wie oben definiert ist,

-CH&sub2;OCON(R&sup9;)R¹&sup0;, worin R&sup9; und R¹&sup0; wie oben definiert sind,

-CON(R&sup7;)R&sup8;, worin R&sup7; und R&sup8; wie oben definiert sind,

-CH&sub2; N(R&sup7;)R&sup8;, worin R&sup7; und R&sup8; wie oben definiert sind;

-C(R&sup5;)&sub2;OH, worin R&sup6; wie oben definiert ist;

-COR6a, worin R6a C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl bedeutet;

-CH=CHR&sup6;, worin R&sup6; wie oben definiert ist;

R¹&sup6; und R¹&sup7; miteinander kombinieren können unter Ausbildung von -O-C(R&sup9;)R¹&sup0;-O-CH&sub2;-, worin R&sup9; und R¹&sup0; wie oben definiert sind;

R¹&sup8; und R¹&sup9;, welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom,

eine Hydroxylgruppe,

Arylmethyloxy,

C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,

-N(R¹¹)R¹², worin R¹¹ und R¹² wie oben definiert sind,

-COOR&sup6;, worin R&sup6; wie oben definiert ist,

-OR¹³, worin R¹³ wie oben definiert ist,

-O-(CH&sub2;)m-R²²,

worin

R²²

Amino,

-NH-COOR²³, worin R²³ Arylmethyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet,

eine Hydroxylgruppe,

Arylmethyloxy, oder

-COOR²&sup4;, worin R²&sup4; ein Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder

Arylmethyl bedeutet, und

m ist eine ganze Zahl von 1 bis 4,

-OCOCH(R²&sup5;) (CH&sub2;)n-R²², worin R²² wie oben definiert ist, R²&sup5; bedeutet ein Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aralkyl oder Aryl, und n ist eine ganze Zahl von 0 bis 3,

-OCOCH=CH-COOR&sup6;, worin R&sup6; wie oben definiert ist, oder

-OCON (R²&sup9;) R³&sup0;, worin R²&sup9; und R³&sup0; wie oben definiert sind, bedeuten;

oder R¹&sup8; und R¹&sup9; können unter Ausbildung von Oxo miteinander kombinieren,

R²&sup0; und R²¹ besitzen die gleiche Bedeutungen wie R¹&sup8; und R¹&sup9;, mit der Maßgabe, dass R²&sup0; und R²¹ nicht zur gleichen Zeit ein Wasserstoffatom bedeuten;

oder R¹&sup8; und R²&sup0; können miteinander unter Ausbildung von -O-[C(R&sup9;)R¹&sup0;]p-O- kombinieren, worin R&sup9; und R¹&sup0; wie oben definiert sind und p ist eine ganze Zahl von 1 bis 3, oder unter Ausbildung von -OCO-[C(R&sup9;)R¹&sup0;]q-OCO, worin R&sup9; und R¹&sup0; wie oben definiert sind, und q eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; und

Y bedeutet 0, CH&sub2;, NH oder eine Einfachbindung zur Ausbildung einer Doppelbindung im Ring, an welchem Y gebunden ist;

mit der Maßgabe, dass die Verbindungen, worin R¹&sup6; eine Hydroxylgruppe, R¹&sup7; -CH&sub2;CCH&sub3;, R²&sup0; eine Hydroxylgruppe oder Methoxy, beide R¹&sup8; und R²¹ ein Wasserstoffatom, R¹&sup9; eine Hydroxylgruppe oder Methoxy bedeuten, und Y eine Einfachbindung bedeutet, und Verbindungen, worin R¹&sup6; eine Hydroxylgruppe, R¹&sup7; -CH&sub2;OH, R²&sup0; eine Hydroxylgruppe, R¹&sup8;, R¹&sup9; und R²¹ ein Wasserstoffatomen bedeuten, und Y eine Einfachbindung bedeutet, ausgeschlossen sind.

19. Verbindung nach Anspruch 18, worin R¹&sup6; eine Hydroxylgruppe, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, einchließlich Methoxy, oder C&sub1;&submin;&sub6;- Alkanoyloxy, einschließlich Acetoxy, R¹&sup7; -CH&sub2;OR&sup5;, R¹&sup8; ein Wasserstoffatom, R¹&sup9; -OR¹³, R²&sup0; ein Wasserstoffatom, R²¹ -OR¹³ bedeuten, und Y eine Einfachbindung bedeutet zur Ausbildung einer Doppelbindung in dem Ring, an welchen Y gebunden ist.

20. Verbindung nach Anspruch 18, worin R¹&sup6; eine Hydroxylgruppe, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, einchließlich Methoxy, oder C&sub1;&submin;&sub6;- Alkanoyloxy, einschließlich Acetoxy, R¹&sup7; -CH&sub2;OR&sup5; bedeuten, R¹&sup8; und R¹&sup9; unter Ausbildung von Oxo miteinander kombinieren, R²&sup0; und R²¹ miteinander unter Ausbildung von Oxo kombinieren, und Y eine Einfachbindung bedeutet zur Ausbildung einer Doppelbindung in dem Ring, an welchen Y gebunden ist.

21. Verbindung nach Anspruch 18, worin R¹&sup6; eine Hydroxylgruppe, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, einchließlich Methoxy, oder C&sub1;&submin;&sub6;- Alkanoyloxy, einschließlich Acetoxy, R¹&sup7; -CH&sub2;OR&sup5; bedeuten, R¹&sup8; und R¹&sup9; unter Ausbildung von Oxo miteinander kombinieren, R²&sup0; ein Wasserstoffatom bedeutet, R²¹ eine Hydroxylgruppe bedeutet, und Y eine Einfachbindung bedeutet zur Ausbildung einer Doppelbindung in dem Ring, an welchen Y gebunden ist.

22. Verbindung nach Anspruch 18, worin R¹&sup6; eine Hydroxylgruppe, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, einchließlich Methoxy, oder C&sub1;&submin;&sub6;- Alkanoyloxy, einschließlich Acetoxy, R¹&sup7; -CH&sub2;OR&sup5;, R1&sup8; und R¹&sup9; ein Wasserstoffatom bedeuten, R²&sup0; und R²¹ unter Ausbildung von Oxo miteinander kombinieren, und Y eine Einfachbindung bedeutet zur Ausbildung einer Doppelbindung in dem Ring, an welchen Y gebunden ist.

23. Verbindung nach Anspruch 18, worin R¹&sup6; eine Hydroxylgruppe, R¹&sup7; -CH&sub2;OR³, R¹&sup8; ein Wasserstoffatom, R¹&sup9; eine Hydroxylgruppe oder -OR¹³, R²&sup0; ein Wasserstoffatom, R²¹ eine Hydroxylgruppe oder -OR¹³ bedeuten, und Y eine Einfachbindung und bedeutet daher O.

24. Verbindung nach Anspruch 18, worin R¹&sup6; eine Hydroxylgruppe, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, ausschließlich Methoxy, oder C&sub1;&submin;&sub6;- Alkanoyloxy, ausschließlich Acetoxy, R¹&sup7; -C(R6)&sub2;OH, R¹&sup8; ein Wasserstoffatom, bedeuten, R¹&sup9; eine Hydroxylgruppe oder -OR¹³ R²&sup0; ein Wasserstoffatom bedeutet, R²¹ eine Hydroxylgruppe oder -OR¹³ bedeuten, und Y eine Einfachbindung bedeutet zur Ausbildung einer Doppelbindung in dem Ring, an welchen Y gebunden ist.

25. Verbindung nach Anspruch 18, worin R¹&sup6; eine Hydroxylgruppe, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, ausschließlich Methoxy, oder C&sub1;&submin;&sub6;- Alkanoyloxy, ausschließlich Acetoxy, R¹&sup7; -C(R&sup6;)&sub2;OH, R¹&sup8; ein Wasserstoffatom, R¹&sup9; eine Hydroxylgruppe oder -OR¹³, R²&sup0; ein Wasserstoffatom, R²¹ eine Hydroxylgruppe oder OR¹³ bedeuten, und Y eine Einfachbindung bedeutet zur Ausbildung einer Doppelbindung in dem Ring, an welchen Y gebunden ist.

26. Verbindung nach Anspruch 18, worin R¹&sup6; eine Hydroxylgruppe, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, ausschließlich Methoxy, oder C&sub1;&submin;&sub6;- Alkanoyloxy, ausschließlich Acetoxy, R¹&sup7; -CH=CHR&sup6;, R¹&sup8; ein Wasserstoffatom, R¹&sup9; eine Hydroxylgruppe oder -OR¹³, R²&sup0; ein Wasserstoffatom, R²¹ eine Hydroxylgruppe oder -OR¹³ bedeuten, und Y eine Einfachbindung bedeutet zur Ausbildung einer Doppelbindung in dem Ring, an welchen Y gebunden ist.

27. Ein Triterpen-Derivat, dargestellt durch folgende Formel (III) oder ein Salz davon:

worin

R¹, R² und Y wie oben definiert sind; und

R²&sup7; bedeutet

-O-(CH&sub2;)m-R²², worin R²² und m wie oben definiert sind,

-OCOCH(R²&sup5;) (CH&sub2;)n-R²², worin R²², R²&sup5; und n wie oben definiert sind,

-OCON(R²&sup9;)R³&sup0;, worin R²&sup9; und R³&sup0; wie oben definiert sind,

-OCO-(CH&sub2;)n-R¹&sup6;, worin R¹&sup6; wie oben definiert ist, oder

-OCOCH=CH-COOR&sup6;, worin R&sup6; wie oben definiert ist.

28. Triterpen-Derivat nach Anspruch 27, worin R¹ eine Hydroxylgruppe, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy, R² -CH&sub2;OR&sup5;, R²&sup7; -OCO-(CH&sub2;)n-R¹&sup6; bedeuten, und Y eine Einfachbindung bedeutet zur Ausbildung einer Doppelbindung in dem Ring, an welchen Y gebunden ist.

29. Triterpen-Derixrat nach Anspruch 27, worin R¹ eine Hydroxylgruppe, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy, R² -CH&sub2;OR&sup5;, R²&sup7; -O-(CH&sub2;)m-R²² bedeuten, und Y eine Einfachbindung bedeutet zur Ausbildung einer Doppelbindung in dem Ring, an welchen Y gebunden ist.

30. Triterpen-Derivat nach Anspruch 27, worin R¹ eine Hydroxylgruppe, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy, R² -CH&sub2;OR&sup5;, R²&sup7; -OCOCH (R²&sup5;) (CH&sub2;)n-R²² oder -OCOCH=CH-COOR&sup6; bedeuten, und Y eine Einfachbindung bedeutet zur Ausbildung einer Doppelbindung in dem Ring, an welchen Y gebunden ist.

31. Triterpen-Derivat nach Anspruch 27, worin R¹ eine Hydroxylgruppe, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy, R² -CH&sub2;OR&sup5;, R²&sup7; -OCON(R²&sup9;)R³&sup0; bedeuten, und Y eine Einfachbindung bedeutet zur Ausbildung einer Doppelbindung in dem Ring, an welchen Y gebunden ist.

32. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Lebererkrankung, umfassend die Verbindung nach einem der Ansprüche 27 bis 31 als einem aktiven Bestandteil.

33. Triterpen-Derivat, dargestellt durch folgende Formel (IV) oder ein Salz davon:

worin

R¹, R¹&sup8;, R¹&sup9; und Y wie oben definiert sind;

R²&sup8; bedeutet

-CON(R²&sup9;)R³&sup0;, worin R²&sup9; und R³&sup0; wie oben definiert sind,

-C(R&sup6;)&sub2;OH, worin R&sup6; wie oben definiert ist,

-COR6a, worin R6a C-&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet, oder

-CH=CHR&sup6;, worin R&sup6; wie oben definiert ist,

mit der Ausnahme, dass R²&sup8; nicht gleich mit -C(R&sub6;)&sub2;OH ist, wenn R&sup6; Wasserstoff bedeutet.

34. Verbindung nach Anspruch 33, worin R¹&sup6; und R¹&sup9; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder -OR¹³ bedeuten, R²&sup8; bedeutet -CON(R²&sup9;)R³&sup0;, worin R²&sup9; und R³&sup0; wie oben definiert sind, -C(R&sup6;)&sub2;OH, worin R&sup6; wie oben definiert ist, -COR6a, worin R6a wie oben definiert ist, oder -CH=CHR&sup6;, worin R&sup6; wie oben definiert ist.

35. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Lebererkrankung, umfassend die Verbindung nach Anspruch 33 oder 34 als aktiven Bestandteil.

36. Verwendung eines Triterpen-Derivats nach Anspruch 1, worin R¹ eine Hydroxylgruppe, R² Hydroxymethyl, R³ ein Wasserstoffatom, R&sup4; eine Hydroxylgruppe und X O bedeuten, für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer Lebererkrankung.







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