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Dokumentenidentifikation DE69614681T2 04.07.2002
EP-Veröffentlichungsnummer 0825871
Titel PHARMAZEUTISCHE UND/ODER DIÄTISCHE ZUSAMMENSETZUNGEN MIT ANTIOXYDATIONSWIRKUNG, WELCHE CARNOSIN UND VERZWEIGTE AMINOSÄURE ENTHALTEN
Anmelder Farmila Farmaceutici Milano S.p.A., Settimo Milanese, IT
Erfinder BIANCHI, Roberto, I-20144 Milano, IT
Vertreter Gille Hrabal Struck Neidlein Prop Roos, 40593 Düsseldorf
DE-Aktenzeichen 69614681
Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 15.05.1996
EP-Aktenzeichen 969160829
WO-Anmeldetag 15.05.1996
PCT-Aktenzeichen PCT/EP96/02079
WO-Veröffentlichungsnummer 0009636348
WO-Veröffentlichungsdatum 21.11.1996
EP-Offenlegungsdatum 04.03.1998
EP date of grant 22.08.2001
Veröffentlichungstag im Patentblatt 04.07.2002
IPC-Hauptklasse A61K 38/05

Beschreibung[de]

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische und/oder diätetische Zusammensetzungen mit Antioxidans-Aktivität, bestehend aus

a) Carnosin und Derivaten davon, wie unten besser spezifiziert, und aus

b) Leucin und/oder Isoleucin und/oder Valin;

und gegebenenfalls auch aus

c) Carnitin, Derivaten davon (wie unten genauer angegeben) und Creatin; und/oder

d) Oligoelementen; und/oder

e) Vitaminen; und/oder

f) Bioflavonoiden.

Technischer Hintergrund

Es ist seit langer Zeit bekannt, daß freie Radikale und die durch sie verursachten peroxidativen Prozesse eine der Ursachen für den strukturellen und funktionellen Abbau von Humangewebe während des Alterns und einer Anzahl von damit zusammenhängenden Pathologien sind: Tumore; Diabetes; Hypertension; exzessive Muskelspannung; Strahlungs- und Sonnenschäden; Vergiftungen; Ischämie; Atherosklerose; Hyperthermie; cerebrale Traumata; Entzündungen; Katarakt; Multiple Sklerose; Down-Syndrom; Parkinson-Erkrankung; Alzheimer-Erkrankung; Dermatitis; Muskeldystrophie; Obesität; Hyperlipidämie; Hypercholesterolämie; Tabagismus; Alkoholismus usw. (B. Cestaro, (1994), in "Per una vita inossidabile", ETASLIBRI - RCS Medicine, Seiten 7 bis 59; G. D. Bompiani, A. Galluzzo, (1990), in "Radicali Liberi in Fisiologia and Patologia", herausgegeben von Minerva Medica, Seiten 3 bis 280; Supplement von "The American Journal of Clinical Nutrition" Band 53 (Nr. 1), 1991, Seiten 1895 bis 391S; "Radicali Liberi in Medicina", Periodici UTET Scientifici Nr. 1, Dezember 1993, Seiten 1 bis 57; "Lipid Peroxidation Part II Pathological Implications", (1987), Chem and Physics of Lipids, Band 45 (Nr. 2 bis 4), Seiten 103 bis 353).

Daher ist es zur Verhinderung der Alterungsprozesse und der damit zusammenhängenden Pathologien wichtig, die Konzentration der natürlichen Antioxidans-Moleküle ("freier Radikalfänger"), die die physiologischen Waffen gegen freie Radikale sind, sowohl in den verschiedenen Geweben des Organismus als auch im Blutstrom hochzuhalten, mit dem ein kontinuierlicher funktioneller Austausch auftritt; in anderen Worten, kann Blut (und die darin enthaltenen Erythrocyten) als Träger dienen: 1) zur Bereitstellung der notwendigen Antioxidantien (sowohl exogene als auch aus oraler Gabe stammende und aus endogenen Vorräten entnommene) in einem bestimmten Gewebe (welches zu dieser Zeit einem spezifischen pathologischen Streßzustand unterliegt); 2) zur Entfernung der Produkte aus den peroxidativen Prozessen, die in einem spezifischen Bereich des Organismus akkumuliert wurden.

Es ist daher offensichtlich, daß eine geeignete chemisch-klinische Beurteilung der Empfindlichkeit von Plasma und/oder der Erythrocyten (d. h. der verschiedenen Gewebe des Organismus) gegen Peroxidation ein effektives prognostisches Mittel zur Beurteilung der Effizienz von humanen Antioxidans-Waffen und der Fähigkeit des Körpers zur Verteidigung gegen den durch die dysmetabolischen Prozesse verursachten Schaden sind, der typisch ist für das Altern und die oben angegebenen Pathologien.

Carnosin (β-Alanyl-L-Histidin) und einige Derivate davon (Homocarnosin, Acetylcarnosin, Acetylhomocarnosin usw.) waren seit einiger Zeit dafür bekannt, daß sie zu den wichtigsten natürlichen Antioxidans-Mitteln gehören (Boldyrev A., Severin S., (1990), Adv. Enz. Reg., 30, 175-194; Kohen R. et al., (1988), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 3175-79; Yoshikawa T. et al., (1991), Biochim. Biophys, Acta, 1115, 15-22) und daß die Gabe dieser Verbindungen eine effektive therapeutische Aktivität in einer Anzahl der oben erwähnten Pathologien ermöglichen würde (Davey C. L., (1960), Arch. Biochem. Biophys., 89, 303-308; Severin S., (1964); Proc. 6th Intern. Biochem. Congress, 45-61; Nagai K. und Suda T., (1988), Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol., 10, 497-507; Boldyrev A., (1990), Int. J. Biochem. 22, 129 -132; Kurelle E. et al., (1991), Byul. Exp. Biol. Med., 112, 52-53; Boldyrev A. et al.; (1993), Int. J. Biochem., 25, 1101-1107; Boldyrev A. et al., (1993), Mol: Chem. Neuropathol., 19, 185 -192), insbesondere wenn der peroxidative Schaden, der durch freie Radikale verursacht wird, einer der Hauptgründe bei der Induktion und/oder Verschlechterung der Pathologie ist. Die antiradikalische Aktivität von exogenem Carnosin (oder der Homologen davon) ist jedoch durch die Instabilität beschränkt, die dieses Peptid gegen das Enzym Carnosinase zeigt, welches zu seiner Hydrolyse zu Aminosäure-Komponenten fähig ist. Die Carnosinase ist sowohl im Blutstrom als auch in verschiedenen Gewebebereichen vorhanden.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die Kombination von Carnosin mit den verzweigten Aminosäuren Leucin, Isoleucin und Valin einen synergistischen Effekt mit der Carnosin-Antioxidans-Aktivität zeigt, indem sie bei gleichen Dosen zeitlich verlängert wird. Da ein direkter antiradikalischer Effekt dieser Aminosäuren (obwohl sie dafür bekannt sind, eine therapeutische Aktivität in verschiedenen Geweben zu fördern, insbesondere im Skelettmuskel, aufgrund ihrer Fähigkeit zur Erhöhung des energetischen Zellstoffwechsels (R. Bernarde, in "Aminoacidi ed Esercizio", (1992), EDI-ERMES editore, Mailand, Italien)), wird angenommen (ohne jedoch den Umfang der Erfindung zu beschränken), daß dieser synergistische Effekt einer inhibitorischen Wirkung auf Carnosinase zuzuschreiben ist, welche die Halbwertszeit des zirkulierenden Dipeptids verlängert und die Bioverfügbarkeit sowohl aufgrund des Erreichens der spezifischen Gewebetargets als auch der Antioxidanswirkung erhöht.

Als alternative, nicht beschränkende Interpretation könnte die erhöhte antiradikalische Effektivität in Beziehung stehen mit: 1) der Steigerung des energetischen Zellstoffwechsels durch die verzweigten Aminosäuren, was zu einer Verminderung der Bildung von freien Radikalen führen würde, insbesondere denen von Sauerstoff; 2) der indirekten antioxidativen Wirkung, vermittelt durch die durch diese Aminosäuren induzierten Zellaktivierung durch unbekannte Mechanismen und Mediatoren.

Zusammenfassung der Erfindung

Die Erfindung stellt Zusammensetzungen zur pharmazeutischen und/oder diätetischen Verwendung bereit, welche - nach in vivo-Gabe durch geeignete galenische Formulierungen - zu einem unvorhergesehenen synergistischen Anstieg der Antioxidans-Aktivität von Carnosin (und/oder den Derivaten davon) führen.

Diese Zusammensetzungen sind dadurch charakterisiert, daß sie als grundlegende, notwendige Komponenten in geeigneten Verhältnissen enthalten:

a) Carnosin und/oder Derivate davon wie Homocarnosin, Anserin, Ofidin und/oder die pharmakologisch verträglichen anorganischen und organischen Salze und/oder die Acylderivate davon mit pharmakologisch verträglichen organischen Säuren, und die anorganischen Salze davon;

b) eine verzweigte Aminosäure, ausgewählt aus Leucin, Isoleucin und Valin, oder Salze, und/oder Acylderivate oder Ester davon.

Darüber hinaus sind zusätzliche Komponenten der Zusammensetzungen in Abhängigkeit von den beabsichtigten therapeutischen Endeigenschaften:

c) Carnitin und/oder wasserlösliche Acylderivate davon (beispielsweise Acetylcarnitin, Propionylcarnitin usw.), von denen bekannt ist, daß sie eine Antioxidans-Aktivität genauso wie eine therapeutische Aktivität in einer Anzahl der oben erwähnten Pathologien aufweisen, insbesondere in denen des Nervensystems (Geremia E. et al., (1988), Med. Sci. Res., Band 16; (Nr. 13), 699-700; Calabrese V. et al., in "Brain Metabolism and Aging", Meeting in Florence (19/1/1989) Seiten 42-44; Ghirardi O. et al., in "VII General Meeting in Eur. Sc. for Neurochem." Leipzig (2317/1990); Tesco-Latorraca S. et al., (1992), Dementia, Band 3 (Nr. 1) Seiten 58-60) und Creatin;

d) Oligoelemente wie: Eisen, Zink, Mangan, Magnesium, Kupfer, Kobalt, Chrom, Molybdän, Vanadium und Selen, in Form geeigneter Salze von anorganischen oder organischen Säuren oder Komplexen mit pharmakologisch verträglichen Aminosäuren, Polypeptiden oder Proteinen;

darüber hinaus können die folgenden Bestandteile ebenfalls Teil der Zusammensetzungen zur Verwendung in der Ernährung sein:

e) Vitamine (A, B15, C, D3, E)

f) Bioflavonoide (sowie diejenigen, die von Citrus stammen: Orange, Zitrone, Grapefruit).

Die für die orale Gabe geeigneten galenischen Formulierungen sind ebenfalls ein Teil der Erfindung, vorausgesetzt, daß sie auf diesen Zusammensetzungen basieren: schluckbare Tabletten, teilbar oder nicht; geeignete aromatisierte kaubare Tabletten; Hart- und Weich- Gelatinekapseln; Granulate für die separate Herstellung wäßriger Lösungen, geeignet aromatisiert und mit pharmakologisch inerten Exzipienten versetzt wie verschiedenen Zuckern (Sachets, Feststoffe für die Verwendung in Eintauchdeckeln usw.); geeignet aromatisierte Kaugummis; Waffeln; fertige wäßrige Lösungen, gegebenenfalls aromatisiert und mit geeigneten Stabilisatoren versehen usw.).

Die Herstellung dieser galenischen Formulierungen kann das einfache trockene Mischen der Komponenten oder zuvor Trocken- oder Feuchtgranulation erfordern, mit den Fachleuten geläufigen Techniken.

Diese Formulierungen werden erfolgreich bei der Vorbeugung und der Behandlung von organischem Altern und/oder den damit zusammenhängenden Pathologien eingesetzt, die durch einem Anstieg der degenerativen Peroxidationsprozesse charakterisiert sind, welche durch freie Radikale induziert werden.

Detaillierte Offenbarung der Erfindung

Die Charakteristika und die Vorteile der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden weiter in der folgenden Offenbarung illustriert.

Diese Zusammensetzungen enthalten als aktive Basis-Komponenten:

a) Carnosin (β-Alanyl-L-Histidin) und/oder Homocarnosin (τ-Butyryl-L-Histidin) und/oder Anserin (N1-Methyl-β-alanyl-L-histidin) und/oder Ofidin (N3-Methyl-β-alanyl-L- histidin), und/oder die pharmakologisch kompatiblen anorganischen oder organischen Salze davon und/oder die Acylderivate davon mit pharmakologisch kompatiblen organischen Säuren und die anorganischen Salze davon;

wobei der Anteil der Bestandteile a) in der Endmischung von 1 bis 50 Gew.-% reicht (mit Ausnahme der inerten Materialien, die für die galenische Formulierung verwendet werden, auch einschließlich zugegebener Zucker und Geschmacksstoffe), bevorzugt von 15 bis 25%, und

b) eine oder mehr verzweigte Aminosäuren in geeigneten Verhältnissen wie: Leucin, Isoleucin und Valin, sowohl in freier Form als auch in Salzform mit anorganischen oder organischen Basen oder Säuren, vorausgesetzt, daß sie pharmakologisch kompatibel sind und/oder die Acylderivate davon, als Salze mit anorganischen oder organischen Basen, und/oder die Ester davon mit gradkettigen oder verzweigten Alkoholen, gegebenenfalls als Salze mit anorganischen oder organischen Säuren;

wobei das Gewichtsverhältnis der drei Aminosäuren in der Größenordnung von 1 : 1 : 1 bis 1 : 0 : 0 liegt, wobei Zusammensetzungen bevorzugt sind, in denen Leucin mindestens 20% der Mischung der drei Aminosäuren beträgt; wobei der Anteil der Bestandteile b) in der Endmischung von 5 bis 80 Gew.-% reicht (mit Ausnahme der inerten Materialien, die für die galenische Formulierung verwendet wurden, auch einschließlich zugegebener Zucker oder Geschmacksstoffe), bevorzugt im Bereich von 50 bis 70%.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können darüber hinaus einen oder mehr der folgenden Zusatz-Komponenten enthalten:

c) Carnitin (inneres Salz von 3-Carboxy-2-hydroxy-N,N,N-trimethyl-1-propanamin) und/oder wasserlösliche Acylderivate davon (beispielsweise Acylcarnitin, Propionylcarnitin usw.), und Creatin;

wobei der Gehalt an c) in der Endmischung von 0 bis 20 Gew.-% reicht (mit Ausnahme der für die galenische Formulierung verwendeten inerten Materialien, auch einschließlich zugegebener Zucker und Aromastoffe), bevorzugt von 2,5 bis 5%;

d) Oligoelemente wie Eisen, Zink, Mangan, Magnesium, Kupfer, Kobalt, Chrom, Molybdän, Vanadium und Selen in Form von Salzen (Fumarat, Sulfat, Oxid usw.) oder Komplexen von pharmakologisch kompatiblen Aminosäuren, Polypeptiden oder Proteinen;

wobei die Menge an c) von 0 mg bis 30 mg reicht, in Abhängigkeit vom Element in der galenischen Endformulierung für die einmalige Gabe;

e) Vitamine (A, B15, C, D3, E) in üblichen Mengen, die in Formulierungen für die Lebensmittelverwendung eingesetzt werden;

f) Bioflavonoide (wie diejenigen, die von Citrus stammen: Orange, Zitrone, Grapefruit), in den üblichen Mengen, die in den Formulierungen für die Ernährungsverwendung eingesetzt werden.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Formulierungen in Formen für die orale Gabe wie oben angegeben erfordert keine spezifischen Techniken, da die verschiedenen Pulver eine gute Mischbarkeit aufweisen und/oder auch als Gemisch leicht wasserlöslich sind.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden in den üblichen oralen pharmazeutischen Formen hergestellt: schluckbare Tabletten, teilbar oder nicht; geeignet aromatisierte kaubare Tabletten; Hart- und Weichgelatinekapseln; Granulate für die Herstellung wäßriger Lösungen, geeignet aromatisiert und mit pharmakologisch inerten Exzipienten mit verschiedenen Zuckern versetzt (Sachets, Feststoffe zur Verwendung in Eindrück-Deckeln usw.); geeignet aromatisierte Kaugummis; Waffeln; fertige wäßrige Lösungen, gegebenenfalls aromatisiert und mit geeigneten Stabilisatoren versetzt usw.).

Durch nicht beschränkende Beispiele werden einige erfindungsgemäße Formulierungen unten angegeben.

In den folgenden Beispielen werden die Zusammensetzungen als Gehalt an aktiven Bestandteilen in Gramm unabhängig vom Salzzustand bezogen auf 100 g der Endmischung ausgedrückt; die verwendeten Komponenten können in Form der freien Basen oder Salze vorliegen, wobei der Typ des Anions in Klammern gezeigt ist.

Beispiel 1 Beispiel für eine erfindungsgemäße Formulierung

Die Zusammensetzung kann in Form von Kapseln oder löslichen schäumenden Tabletten, Sachet usw., wie oben beschrieben, hergestellt werden, nachdem ein feuchtes Granulat hergestellt wurde, indem die verzweigten Aminosäuren in Wasser gelöst wurden und die Lösung anschließend auf die durch Trockenmischung erhaltene homogene feste Mischung der anderen geeigneten gepulverten Komponenten (beispielsweise in einer Kugelmühle) gesprüht wurde (beispielsweise in geeigneten Beschichtungspfannen). Die Endmischung wird dann in einem trockenen Luftstrom bei einer Temperatur unter 45ºC getrocknet.

Im Fall von löslichen schäumenden Formulierungen wird das Endprodukt, in einer Umgebung mit geeignet kontrollierter Feuchtigkeit mit trockener Wein- oder Zitronensäure versetzt, bis zur Homogenität gemischt und dann wird das Verfahren mit Natriumbicarbonat wiederholt. Anschließend wird das Produkt mit den üblichen Techniken granuliert. Die Kompression der Endmischung ergibt die schäumenden Tabletten oder Sachets, während bei direkter Verteilung des Granulats vor Zugabe der schäumenden Komponenten die Kapseln oder Tabletten hergestellt werden.

Carnosin (Base oder Hydrochlorid): 15

Leucin (Base, Hydrochlorid, Sulfat, Acetat, usw.): 15

Isoleucin (Base, Hydrochlorid, Sulfat, Acetat, usw.): 15

Valin (Base, Hydrochlorid, Sulfat, Acetat, usw.): 15

Carnitin (Base, Hydrochlorid, usw.): 15

Arginin (Base, Hydrochlorid, Glutamat usw.): 15

Mg (Carbonat-Hydroxid, basisches Citrat, Lactat, Sulfat): 8,5

Zink (Carbonat, Lactat, Sulfat usw.): 0,5

Kupfer (Acetat, basisches Carbonat, Gluconat, Sulfat usw.): 0,25

Eisen (Gluconat, Albuminat, Fumarat, Proteinat usw.): 0,75

Beispiel 2

Carnosin (Base oder Hydrochlorid): 35

Leucin (Base, Hydrochlorid, Sulfat, Acetat usw.): 50

Arginin (Base, Hydrochlorid, Glutamat usw.): 10

Mg (Carbonat-Hydroxid, basisches Citrat, Lactat, Sulfat): 3,5

Zink (Carbonat, Lactat, Sulfat usw.): 0,5

Kupfer (Acetat, basisches Carbonat, Gluconat, Sulfat usw.): 0,25

Eisen (Gluconat, Albuminat, Fumarat, Proteinat usw.): 0,75.

Beispiel 3

Carnosin (Base oder Hydrochlorid): 18

Leucin (Base, Hydrochlorid, Sulfat, Acetat usw.): 16

Isoleucin (Base, Hydrochlorid, Sulfat, Acetat usw.): 16

Valin (Base, Hydrochlorid, Sulfat, Acetat usw.): 16

Carnitin (Base, Hydrochlorid, usw.): 7,5

Creatin (Base): 7,5

Arginin (Base, Hydrochlorid, Glutamat usw.): 15

Mg (Carbonat-Hydroxid, basisches Zitrat, Lactat, Sulfat): 2,5

Zink (Carbonat, Lactat, Sulfat usw.): 0,5

Kupfer (Acetat, basisches Carbonat, Gluconat, Sulfat usw.): 0,25

Eisen (Gluconat, Albuminat, Fumarat, Proteinat usw.): 0,75.

Beispiel 4

Carnosin (Base oder Hydrochlorid): 25

Leucin (Base, Hydrochlorid, Sulfat, Acetat usw.): 25

Isoleucin (Base, Hydrochlorid, Sulfat, Acetat usw.): 10

Valin: 6

Creatin (Base): 20

Arginin (Base, Hydrochlorid, Glutamat usw.): 10

Mg (Carbonat-Hydroxid, basisches Zitrat, Lactat, Sulfat): 2,5

Zink (Carbonat, Lactat, Sulfat usw.): 0,5

Kupfer (Acetat, basisches Carbonat, Gluconat, Sulfat usw.): 0,25

Eisen (Gluconat, Albuminat, Fumarat, Proteinat usw.): 0,75.

Beispiel 5

Carnosin (Base oder Hydrochlorid): 20

Leucin (Base, Hydrochlorid, Sulfat, Acetat usw.): 25

Isoleucin (Base, Hydrochlorid, Sulfat, Acetat usw.): 15

Creatin (Base): 20

Arginin (Base, Hydrochlorid, Glutamat usw.): 15

Mg (Carbonat-Hydroxid, basisches Zitrat, Lactat, Sulfat): 2,5

Zink (Carbonat, Lactat, Sulfat usw.): 0,5

Kupfer (Acetat, basisches Carbonat, Gluconat, Sulfat usw.): 0,15

Eisen (Gluconat, Albuminat, Fumarat, Proteinat usw.): 0,75.

Mangan (Sulfat, Gluconat): 0,10

Vitamine B15/C/E/D3 : 150 mg

Zitronen- und Orangen-Bioflavonoide: 200 mg

Pharmakologische und/oder diätetische Tests

Um die pharmakologischen und/oder diätetischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zu untersuchen, wurden Tests zur Beurteilung der folgenden Effekte in Ratten durchgeführt, die eine hypovitaminische, hyperlipidämisierende und hypercholesterolämisierende Diät erhalten hatten, welche dafür bekannt ist, daß sie die Gewebe- und Plasma-Peroxidationsprozesse fördern kann:

1*) Wirkung der Zusammensetzungen auf den gastrischen Lipoperoxid-Gehalt (gemessen als Malonyldialdehyd nmol/ml)

2*) Wirkung der Zusammensetzungen auf den hepatischen Lipoperoxid-Gehalt (gemessen als Malonyldialdehyd nmol/g)

3*) Wirkung der Zusammensetzungen auf den cerebralen Lipoperoxid-Gehalt (gemessen als Malonyldialdehyd nmol/g)

4*) Wirkung der Zusammensetzungen auf den Lipoperoxid-Gehalt im Herzen (gemessen als Malonyldialdehyd nmol/g)

Es wurden 36 männliche Ratten mit einem Gewicht von 180 bis 200 g verwendet.

Die Tieren erhielten während 20 Tagen eine Standard-Hyperlipidämisierungs- und Hypercholesterolämisierungs-Diät, bestehend aus: 20% Casein, einer 3,5%igen Mischung von Oligoelementen und Mineralsalzen, einer 0,1%igen Mischung von Vitaminen, 0,2% Cholinbitartrat, 2% Cellulosepulver, 0,5% Cholesterin, 0,25% Natriumcholat, 62,44% Saccharose und 10,9% Schweineschmalz. Während dieser Zeit wurden die Tiere in 6 Gruppen aufgeteilt, die als "ad libitum" verfügbares Getränk erhielten:

1. Gruppe: Kontrolle (nur Wasser)

2. Gruppe: Test A (wäßrige 0,75%ige Carnosin-Lösung)

3. Gruppe: Test B (wäßrige 0,25%ige Carnitin-Lösung)

4. Gruppe: Test C (wäßrige 4%ige Lösung von verzweigten Aminosäuren; Leucin/Isoleucin/Valin = 30/0,5/0,5)

5. Gruppe: Test D (0,75%ige Carnosin- und 4%ige wäßrige Lösung verzweigter Aminosäuren wie in Test C)

6. Gruppe: Test E (wäßrige 0,75%ige Carnosin-Lösung plus 0,25% Carnitin mit 4% verzweigten Aminosäuren wie im obigen Test C).

Am Ende des Tests wurden die Tiere getötet, um sowohl Blutproben als auch verschiedene Organe (Leber, Gehirn und Herz) zu entnehmen, deren Lipoperoxid-Gehalt durch Messen von Malonyldialdehyd entsprechend dem Verfahren von Yagi (Yagi K, (1982), in "Lipid peroxides in biology and medicine", Academic Press, New York, Seiten 324-40) beurteilt wurde. Die Ergebnisse des Lipoperoxid-Gehalts im Plasma sind in Tabelle 1 angegeben.

Tabelle 1: Änderungen des Lipoperoxid-Gehalts im Plasma (ausgedrückt als Malonyldialdehyd nmol/ml) als Funktion der verschiedenen gegebenen Zusammensetzungen.

Es ist offensichtlich, daß die Carnosin-Gabe signifikant den Lipoperoxid-Plasmagehalt reduziert (-14,2%), während keine Effekte aus der Gabe von Carnitin allein und sogar ein negativer Effekt für den therapeutischen Zweck (+2,3%) nach Gabe nur der verzweigten Aminosäuren beobachtet wird. Ein überraschend günstiger synergistischer therapeutischer Effekt resultiert andererseits aus der gleichzeitigen Gabe von Carnosin plus verzweigte Aminosäuren (-28,5%) und von Carnosin plus verzweigte Aminosäuren plus Carnitin (-35,7%).

Tabelle II: Änderungen des Lipoperoxid-Gehalts in der Leber (ausgedrückt als Malonyldialdehyd nmol/g frisches Gewebe) als Funktion der verschiedenen gegebenen Zusammensetzungen.

Es ist offensichtlich, daß die Carnosin-Gabe signifikant den hepatischen Lipoperoxid- Gehalt reduziert (-9,5%). Andererseits resultiert ein schwach negativer therapeutischer Effekt aus der Gabe von nur Carnitin (+2,3%) und von nur verzweigten Aminosäuren (+4,7%). Andererseits wird ein überraschend günstiger synergistischer therapeutischer Effekt durch gleichzeitige Gabe von Carnosin plus verzweigte Aminosäuren (-22,8%) und von Carnosin plus verzweigte Aminosäuren plus Carnitin (-28,5%) erzielt.

Die Ergebnisse des Lipoperoxid-Gehalts im Gehirn sind in Tabelle III angegeben.

Tabelle III: Änderungen des Lipoperoxid-Gehalts im Gehirn (ausgedrückt als Malonyldialdehyd nmol/g frisches Gewebe) als Funktion der verschiedenen gegebenen Zusammensetzungen.

Aus dieser Tabelle geht offensichtlich hervor, daß die Carnosin-Gabe signifikant den Lipoperoxid-Gehalt im Gehirn reduziert (-12,7%), während keine therapeutisch günstigen Ergebnisse nach Gabe von nur Carnitin (+3,9%) oder von nur verzweigten Aminosäuren (keine Änderungen verglichen mit der Kontrolle) beobachtet werden.

Andererseits resultiert eine überraschend günstiger therapeutischer synergistischer Effekt aus der gleichzeitigen Gabe von Carnosin plus verzweigte Aminosäuren (-32,3%) und von Carnosin plus Carnitin plus verzweigte Aminosäuren (-33,3%). Die Ergebnisse des Lipoperoxid-Gehalts im Herzen sind schließlich in Tabelle IV angegeben.

??

Tabelle IV: Änderungen des Lipoperoxid-Gehalts im Herzen (ausgedrückt als Malonyldialdehyd nmol/g frisches Gewebe) als Funktion der verschiedenen gegebenen Zusammensetzungen.

Wie beobachtet werden kann, reduziert die Carnosingabe signifikant den Gehalt an Hirn- Lipoperoxid (-20%). Andererseits verursacht die Gabe von nur Carnitin (keine Veränderungen verglichen mit der Kontrolle) oder nur von verzweigten Aminosäuren (+2, 2%) keine oder sogar negative Effekte für den therapeutischen Zweck der Verhinderung von peroxidativen Schädigungen. Ein überraschend günstiger synergistischer therapeutischer Effekt wird andererseits nach der simultanen Gabe von Carnosin plus verzweigte Aminosäuren (-35,5%) und von Carnosin plus Carnitin plus verzweigte Aminosäuren (-37,7%) beobachtet.

Die Ergebnisse aus den oben beschriebenen Tests zeigen, daß die Zusammensetzungen der Erfindung zur Erhöhung der Spiegel von Antioxidans-Waffen und zur Verhinderung eines Anstiegs der peroxidativen Prozesse (im Blut und in den verschiedenen Geweben des menschlichen Körpers) verwendet werden können, die während des Alterns und in einer Anzahl von Pathologien auftreten (siehe obige Referenzen), welche häufig mit dem Alter zusammenhängen. Daher können diese Zusammensetzungen zur Herstellung von pharmazeutischen und/oder diätetischen Formeln für die orale Gabe nur oral [a) + b) + c) oder a) + b)] oder in Kombination mit anderen Substanzen wie Emulgatoren, anderen Antioxidantien, Schwermetall-Chelatisierungsmitteln und pharmakologisch (und/oder diätotherapeutisch) verträglichen üblichen Exzipienten verwendet werden.

Die tägliche Dosierung der Zusammensetzungen [a) + b) + c) oder a) + b)] variiert in Abhängigkeit von der Verwendung, die sowohl diätotherapeutisch prophylaktisch oder therapeutisch bei den verschiedenen Pathologien sein kann, wird jedoch im allgemeinen für prophylaktische Zwecke (diätetische Verwendung) von 0,1 bis 10 mg/kg/Tag Carnosin (und Derivate), 0 bis 2,5 mg/kg/Tag Carnitin (und Derivate) und von 0,1 bis 100 mg/kg/Tag für die verzweigten Aminosäuren (und Derivate) und für therapeutische Zwecke (therapeutische Verwendung) von 1 bis 100 mg/kg/Tag Carnosin (und Derivate), 0 bis 25 mg/kg/Tag Carnitin (und Derivate) und 1 bis 500 mg/kg/Tag für die verzweigten Aminosäuren und Derivate betragen.


Anspruch[de]

1. Pharmazeutische und/oder diätetische Zusammensetzungen, enthaltend:

a) Carnosin und/oder Derivate davon wie Homocarnosin, Anserin, Ofidin und/oder die pharmakologisch verträglichen anorganischen und organischen Salze und/oder die Acylderivate davon mit pharmakologisch verträglichen organischen Säuren, und deren anorganische Salze;

b) eine verzweigte Aminosäure, ausgewählt aus Leucin, Isoleucin und Valin, oder Salze und/oder Acylderivate oder Ester davon.

2. Zusammensetzungen nach Anspruch 1, wobei der Gehalt der Bestandteile a) im Bereich von 15 bis 25 Gew.-% liegt.

3. Zusammensetzungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei Leucin mindestens 20% der Mischung der drei Aminosäuren beträgt.

4. Zusammensetzung nach einem der obigen Ansprüche, wobei der Gehalt der Bestandteile b) im Bereich von 50 bis 70 Gew.-% liegt.

5. Zusammensetzungen nach einem der obigen Ansprüche, enthaltend darüber hinaus einen oder mehrere der folgenden Bestandteile:

c) Carnitin, Derivate davon und Creatin;

d) Oligoelemente;

e) Vitamine;

f) Bioflavanoide.







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