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Dokumentenidentifikation DE69619753T2 08.08.2002
EP-Veröffentlichungsnummer 0764444
Titel Verwendung mindestens eines die Tripeptidsequenz Lys-DPro-Arg enthaltenden Peptids zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Entzündung
Anmelder L'Oréal S.A., Paris, FR
Erfinder Mahe, Yann, 91390 Morsang sur Orge, FR;
Buan, Bruno, 93170 Bagnolet, FR
Vertreter Beetz & Partner, 80538 München
DE-Aktenzeichen 69619753
Vertragsstaaten DE, ES, FR, GB, IT
Sprache des Dokument FR
EP-Anmeldetag 13.08.1996
EP-Aktenzeichen 964017842
EP-Offenlegungsdatum 26.03.1997
EP date of grant 13.03.2002
Veröffentlichungstag im Patentblatt 08.08.2002
IPC-Hauptklasse A61K 38/06
IPC-Nebenklasse A61K 7/06   A61K 7/48   

Beschreibung[de]

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer wirksamen Menge mindestens eines Peptids, das die Tripeptidsequenz Lysin-Prolin- Valin aufweist, oder eines beliebigen in der biologischen Funktion äquivalenten Peptids, wobei der Prolinrest in Form des optisch rechtsdrehenden Isomers vorliegt, in einem physiologisch akzeptablen Medium als Wirkstoff zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Entzündungen.

Entzündungen (oder entzündliche Prozesse) umfassen eine Abfolge biologischer Reaktionen, die in allen Tierarten angetroffen werden. Beim Menschen wird bei zwei von drei erkrankten Menschen ein entzündliches Syndrom festgestellt. Die Entzündung kann örtlich sein.

Sie kann sich als erste Antwort auf jeden lokal einwirkenden Reiz in einer Reihe unspezifischer Reaktionen äußern, die unabhängig von dem verursachenden Reiz ausgelöst werden, und läuft in drei Schritten ab: vaskuläre Reaktion, zellulär-vaskuläre Reaktion und Bindegewebsvermehrung.

Die Ausdrücke Schwellung, Schmerz, Rötung und Erwärmung können zur Beschreibung von lokalen Entzündungen verwendet werden. Ihre Ursache ist im allgemeinen das Entstehen von Ödemen in dem verletzten Gewebe und/oder die Vasodilatation von Kapillaren.

Die Anzeichen einer Entzündung können bis zu Fieber, einem allgemeinen Erkrankungszustand und/oder der Erhöhung der Konzentration verschiedener Proteine im Blutplasma gehen.

Es handelt sich um ein Phänomen, an dem unter anderem eine Reihe von lokalen zellulären Reaktionen und die Freisetzung von Cytokinen und anderen Mediatoren, wie beispielsweise Substanz P, Prostaglandinen, Histamin oder auch Serotonin, beteiligt sind.

Sie zeigt sich durch eine Modifikation der Strömungsgeschwindigkeit des Blutes in Verbindung mit einer Erhöhung der vaskulären Permeabilität im Entzündungsbereich, die dazu führt, daß plasmatische Proteine und Zellen in die extrazelluläre Flüssigkeit strömen, und eine Extravasation von Leukocyten und hauptsächlich neutrophilen Leukocyten und Macrophagen zum entzündeten Bereich.

Diese Phänomene sind das Ergebnis der Wirkung von Entzündungsmediatoren.

Von den Mediatoren, die an entzündlichen Prozessen beteiligt sind, können die Cytokine und von diesen insbesondere Interleukin-1α, Interleukin-1β, Interleukin-6, der Tumornekrosefaktor-α und der Tumornekrosefaktor-β (TNF-α und -β), die Chemokine, wie Interleukin-8, oder der chemotaktisch und aktivierend auf Monocyten wirkende Faktor (MCAF, macrophage chemotactic activating factor), oder auch weitere chemotaktische Faktoren genannt werden, die für die Initiierung des Auftretens von Lymphocyten, Monocyten, Langerhans-Zellen oder basophilen Zellen am Entzündungsort verantwortlich sind, wie die Leukotriene B&sub4;, oder auch weitere Faktoren, die an der Entzündungskaskade beteiligt sind, wie Arachidonsäure oder die Prostaglandine, und von diesen insbesondere die Prostaglandine E&sub2;.

Entzündliche Prozesse sind mit zahlreichen Pathologien verbunden. Es können beispielsweise angegeben werden: durch Sonnenlicht verursachten Erytheme, Pruritus, Erythema nodosum, Urticaria, systemische Mastozytose, Psoriasis, Insektenstiche, andere dermatologische Erkrankungen, wie die Polychondritis atrophicans, Erythermalgie und Necrobiosis lipoidica. Es können außerdem der disseminierte Lupus erythematodes, Spondylarthropathien oder artikuläre Beeinträchtigungen bei chronischen Enteropathien angegeben werden.

In der pharmazeutischen Industrie wird seit vielen Jahren nach Substanzen geforscht, mit denen Entzündungen behandelt werden können.

Es wurde zu diesem Zweck die Verwendung eines Derivats des Melanocycten-stimulierenden Hormons vom Typ α (α-MSH) (oder Melanotropin) in einer wirksamen Menge vorgeschlagen, und insbesondere des Peptids, das das Tripeptid Lysin-Prolin-Valin enthält (US 5 028 592 und US 5 157 023).

Es wurde jedoch gezeigt, daß die optische Form der in der Zusammensetzung verwendeten Isomeren des Tripeptids von großer Bedeutung ist. Es wurde dargelegt, daß das Tripeptid oder das Peptid, das das Tripeptid enthält, jegliche Wirksamkeit für die Behandlung von Entzündungen verliert, wenn der in dem Tripeptid vorhandene Prolinrest in seiner optisch rechtsdrehenden Form (DPro) vorliegt (Hiltz et al., Peptides. Band 12, Seiten 767-771, 1991).

Die Anmelderin hat nun nach umfangreichen zu dieser Frage durchgeführten Untersuchungen festgestellt, daß durch ein Peptid, das die Tripeptidsequenz Lysin-Prolin-Valin enthält, wobei der Prolinrest in dem Tripeptid als optisch rechtsdrehendes Isomer (DPro) vorliegt, oder beliebige in der biologischen Funktion äquivalente Peptide in wirksamer Weise Entzündungen behandelt werden können.

Unter einem in der biologischen Funktion äquivalenten Peptid wird ein Peptid verstanden, das bezüglich der biologischen Funktion funktionell äquivalent ist, wobei mindestens einer der Aminosäurereste gegen einen Aminosäurerest mit einem ähnlichen hydropathischen Index ausgetauscht sein kann.

Diese Feststellung ist die Grundlage der vorliegenden Erfindung.

Die Erfindung betrifft daher die Verwendung mindestens eines Peptids, das die Tripeptidsequenz Lysin-Prolin-Valin aufweist, wobei der Prolinrest in dem Tripeptid als optisch rechtsdrehendes Isomer (DPro) vorliegt, oder beliebiger in der biologischen Funktion äquivalenter Peptide zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von Entzündungen vorgesehen ist.

Auf dem Gebiet der Aminosäuren ist die Geometrie der Moleküle derart, daß sie theoretisch in Form von unterschiedlichen optischen Isomeren vorliegen können. Es gibt nämlich eine molekulare Konfiguration der Aminosäure (AS), die die Polarisationsebene des Lichts nach rechts dreht (rechtsdrehende Konfiguration oder D-AS), und eine molekulare Konfiguration der Aminosäure (AS), die die Polarisationsebene des Lichts nach links dreht (linksdrehende Konfiguration oder L-AS).

In der Natur kommen die Aminosäuren nur in der linksdrehenden Konfiguration vor. Es ergibt sich als Konsequenz, daß ein Peptid natürlichen Ursprungs aus Aminosäuren des Typs L-AS besteht.

Durch chemische Synthese im Labor können jedoch Aminosäuren mit beiden möglichen Konfigurationen hergestellt werden. Je nach dem eingesetzten Ausgangsmaterial ist es möglich, bei der Peptidsynthese Aminosäuren in Form der rechtsdrehenden oder auch der linksdrehenden optischen Isomeren einzusetzen.

Bei der Peptidsynthese können die Aminosäuren Lysin und Valin neben dem D-Prolinrest (D-Pro) frei wählbar in Form von D-Lysin (D-Lys), L- Lysin (L-Lys), D-Valin (D-Val) oder L-Valin (L-Val) eingesetzt werden.

Die Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung einer wirksamen Menge des oben definierten Peptids, die dadurch gekennzeichnet ist, daß die Aminosäurereste Lysin oder Valin des Tripeptids Lysin- (D)Prolin-Valin, die das Peptid bilden, frei wählbar in Form der rechtsdrehenden oder linksdrehenden optischen Isomeren vorliegen.

Es können somit die Peptide genannt werden, die mindestens eine der folgenden Tripeptidsequenzen aufweisen:

D-Lys-D-Pro-D-Val,

D-Lys-D-Pro-L-VaI,

L-Lys-D-Pro-D-Val, und

L-Lys-D-Pro-L-Val.

Das Tripeptid befindet sich vorteilhaft am C-terminalen Ende des Peptids.

Das erfindungsgemäß verwendete Peptid ist vorzugsweise das Tripeptid Lysin-Prolin-Valin, in dem der Prolinrest in seiner optisch rechtsdrehenden Form (DPro) vorliegt.

Ebenfalls bevorzugt enthält das erfindungsgemäß verwendete Peptid das Tripeptid Lysin-Prolin-Valin, worin die Reste Lysin, Prolin und Valin in ihrer optisch rechtsdrehenden Form (DLys-DPro-DVal) vorliegen.

Erfindungsgemäß kann selbstverständlich mehr als ein Peptid verwendet werden. In diesem Fall kann das Peptidgemisch aus einer der möglichen Kombinationen der oben beschriebenen Peptide bestehen.

Im folgenden Text ist der Ausdruck Prolin ganz allgemein so zu verstehen, daß der Prolinrest in Form des optisch rechtsdrehenden Isomers (DPro) vorliegt; der Ausdruck "Peptid" deckt sowohl das "Peptid, das die Tripeptidsequenz Lysin-Prolin-Valin aufweist, oder ein beliebiges in der biologischen Funktion äquivalentes Peptid" als auch das isolierte "Tripeptid Lysin-Prolin-Valin" ab, worin der Prolinrest in seiner optisch rechtsdrehenden Form (DPro) vorliegt.

Aus Gründen der Beständigkeit gegenüber Zersetzung kann es erfindungsgemäß notwendig sein, eine geschützte Form des Peptids zu verwenden. Die geschützte Form muß natürlich biologisch kompatibel sein. Von den zahlreichen biologisch kompatiblen Schutzformen können beispielsweise die Acylierung oder Acetylierung der Amino-Endgruppen oder die Amidbildung an den Carboxy-Endgruppen in Betracht gezogen werden.

Die Erfindung betrifft daher auch die oben definierte Verwendung, die dadurch gekennzeichnet ist, daß das Peptid in geschützter oder ungeschützter Form vorliegt.

Erfindungsgemäß wird vorzugsweise eine Schutzform verwendet, die auf der Acylierung oder Acetylierung der Amino-Endgruppe oder auf der Amidierung der Carboxy-Endgruppe oder auch auf beiden Maßnahmen basiert.

Die wirksame Menge an Wirkstoff entspricht der Menge, die notwendig ist, um das gewünschte Resultat zu erzielen.

Das Peptid liegt insbesondere in einem solchen Mengenanteil vor, daß das Tripeptid Lysin-Prolin-Valin in einer Konzentration im Bereich von 10&supmin;¹² bis 1 M und vorzugsweise 10&supmin;&sup6; bis 10&supmin;¹ IM verwendet werden kann.

Es ist selbstverständlich, daß der Fachmann den Mengenanteil des Materials in Abhängigkeit davon einstellen kann, ob ein Peptid, welches das Tripeptid Lysin-Prolin-Valin enthält, oder beliebige in der biologischen Funktion äquivalente Peptide oder das Tripeptid Lysin-Prolin- Valin verwendet werden.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann parenteral, enteral oder auch auf topischem Weg verabreicht werden. Die Zusammensetzung kann vorzugsweise topisch verabreicht werden.

Das physiologisch akzeptable Medium, in dem das Peptid erfindungsgemäß verwendet wird, kann wasserfrei oder wäßrig sein. Unter einem wasserfreien Medium wird ein Lösungsmittelmedium verstanden, das weniger als 1% Wasser enthält. Das Medium kann aus einem Lösungsmittel oder aus einem Lösungsmittelgemisch bestehen, wobei das Lösungsmittel insbesondere unter den niederen C&sub2;&submin;&sub4;-Alkoholen, wie Ethanol, den Alkylenglykolen, wie Propylenglykol, sowie den Alkylenglykolalkylethern oder Dialkylenglykolalkylethern ausgewählt sein kann, wobei die Alkylgruppen oder Alkylengruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten. Unter einem wäßrigen Medium wird ein Medium verstanden, das aus Wasser oder einem Gemisch von Wasser und einem weiteren physiologisch akzeptablen Lösungsmittel besteht, wobei das Lösungsmittel insbesondere unter den oben genannten organischen Lösungsmitteln ausgewählt ist. Im diesem Fall machen die weiteren Lösungsmittel, falls sie vorliegen, etwa 5 bis 95 Gew.-% der Zusammensetzung aus.

Es ist möglich, daß das physiologisch akzeptable Medium weitere üblicherweise in der Pharmazie verwendete Hilfsstoffe enthält, wie grenzflächenaktive Stoffe, Verdickungsmittel oder Gelbildner, Konservierungsmittel und im Stand der Technik wohlbekannte Mittel zum Alkalischmachen oder Ansäuern; diese werden in Mengenanteilen zugegeben, die zur Herstellung der gewünschten Form und insbesondere zur Herstellung von mehr oder weniger dickflüssigen Lotionen, Gelen, Emulsionen oder Cremes ausreichend sind. Die Verwendung kann gegebenenfalls in einer Form durchgeführt werden, bei der die Zusammensetzung als Aerosol unter Druck gesetzt ist oder aus einem Pumpflakon versprüht werden kann.

Es ist ferner möglich, Verbindungen in Kombination mit dem Peptid zu verwenden, die bereits für ihre entzündungshemmende Wirkung beschrieben wurden.

Von diesen Verbindungen kommen insbesondere die Glucocorticoide, Vitamin D und seine Derivate und die nichtsteroidalen entzündungshemmenden Wirkstoffe in Betracht.

Die Verwendung des Peptids kann gemäß der Erfindung erfolgen, indem eine Zusammensetzung, die eine wirksame Menge mindestens eines Peptids, das die Tripeptidsequenz Lysin-Prolin-Valin aufweist, oder beliebiger in der biologischen Funktion äquivalenter Peptide enthält, wobei der Prolinrest in dem Tripeptid als optisch rechtsdrehendes Isomer (DPro) vorliegt, auf Bereiche des Körpers aufgetragen werden, die Symptome von Entzündungen zeigen.

Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch die Verwendung, die dadurch gekennzeichnet ist, daß auf die Bereiche der Haut, Kopfhaut und/oder Schleimhäute, die Symptome von Entzündungen zeigen, eine kosmetische Zusammensetzung aufgetragen wird, die eine wirksame Menge mindestens, eines Peptids enthält, das die Tripeptidsequenz Lysin-Prolin-Valin aufweist, wobei der Prolinrest in dem Tripeptid als optisch rechtsdrehendes Isomer (DPro) vorliegt.

Die erfindungsgemäße Verwendung kann insbesondere erfolgen, indem die oben definierten Zusammensetzungen nach für diese Zusammensetzungen üblichen Anwendungstechniken aufgebracht werden, beispielsweise: Auftragen von Cremes, Gelen, Seren, Lotionen, Milchen zum Abschminken oder Sonnenschutzmitteln auf die Haut oder Auftragen von Haarwaschmittel auf die Kopfhaut oder Aufbringen von Zahncreme auf das Zahnfleisch.

Im folgenden werden Beispiele angegeben, die die Erfindung erläutern, aber den Rahmen der Erfindung keinesfalls einschränken. Die Mengenanteile sind für die Zusammensetzungen in Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, angegeben.

Beispiel 1: Dosisabhängige Wirkung des Tripeptids Ac-LPV-NH&sub2;* auf die Bildung von Interleukin-1α im Überstand von epilierten Haaren, die von einer Person mit entzündlicher Alopezie stammen:

Epilierte Haare werden an einer freiwilligen Versuchsperson mit entzündlicher Alopezie im Bereich des Scheitels entnommen. Sie werden in ein Williams' E-Medium (von der Firma Gibco BRL erhältlich) gegeben, das Penicillin G (100 Einheiten/ ml), Streptomycin-S (100 ug/ ml) und Amphotericin (250 ng/ml) enthält, wobei das Tripeptid Ac-LPV-NH&sub2;*, das von der Firma Neosystem S. A. (Straßburg) in Auftragsarbeit synthetisiert wurde, in den angegebenen Dosen zugegen oder nicht zugegen (Kontrolle) ist. Nach 20stündiger Inkubation werden die Überstände der Kultur in einem Röhrchen gesammelt und dann 5 min bei 14 000 U/min (Zentrifuge Eppendorff, Modell 5415C) zentrifugiert. Die Überstände werden anschließend in einem sauberen Röhrchen gesammelt und bei 4ºC aufbewahrt.

In der Folge wird die Konzentration an Interleukin-1 α an 100 ul Überstand mit einem Kit ELISA Biotrak, das von der Firma Amersham im Handel erhältlich ist, gemäß den Anweisungen des Herstellers bestimmt.

Ergebnisse:

Beispiel 2: Inhibierung der Expression von Messenger-RNA von proinflammatorischen und inflammatorischen Cytokinen als Reaktion auf das Tripeptid Ac-LPV-NH&sub2;*

Zehn epilierte Haare werden an einer freiwilligen Testperson mit entzündlicher Alopezie im Bereich des Scheitels entnommen. Sie werden in Williams' E-Medium (von der Firma Gibco BRL im Handel) gegeben, das Penicillin G (100 Einheiten/ml), Streptomycin-S (100 ug/ml) und Amphotericin (250 ng/ml) enthält, wobei das Tripeptid Ac-LPV-NH&sub2;*, das von der Firma Neosystem S. A., Straßburg in Auftragsarbeit synthetisiert wurde, zugegen ist (behandelte Charge) oder nicht zugegen ist (Kontrollprobe).

Nach 3 h 30 min Inkubation werden die Messenger-RNA, die zu diesen beiden Chargen gehören, mit einem Kit "Quick prep mRNA purification Kit" von der Firma Pharmacia gereinigt. Anschließend werden mit einem Reverse-Transkription-Kit, der von der Firma Pharmacia im Handel erhältlich ist, nach den Anweisungen des Herstellers zu diesen mRNA komplementäre DNA hergestellt und dann einer Polymerase- Kettenreaktion (PCR) unterzogen, wobei spezielle Primer für mRNA von Glyceraldehyd-3-phosphat Dehydrogenase (GAPDH), IL-1α, dem Rezeptor von IL-1 vom Typ 1 und dem Rezeptor von IL-1 vom Typ 2 eingesetzt werden. Die Mengen der amplifizierten DNA werden dann mit Hilfe von Gelelektrophorese an Agarosegel von 1,5% in Gegenwart von Ethidiumbromid bestimmt. Die Intensität der Banden wird unter UV-Bestrahlung mit einer Videokamera und einer entsprechenden Auswerte-Software (Bioprofil TM) von der Firma Vilbert-Lourmat ermittelt. Die Intensität der Banden, die mit dem IL-1α-, IL-1R1- und IL-1R2-Primer erhalten werden, wird durch die Intensität der Banden dividiert, die mit den Primern erhalten werden, die den internen Standard GAPDH amplifizieren.

Ergebnisse:

Beispiel 3: Inhibierungswirkung von Ac-LPV-NH&sub2;* auf die Expression der mRNA von IL-1α, Berechnung des Verhältnisses IL-1α/GAPDH:

An zwei verschiedenen Versuchspersonen werden 5 Haare epiliert und anschließend 20 h bei 37ºC (5% CO&sub2;) in einem Williams' E-Medium unter Zusatz von Antibiotika und Glutamin in Gegenwart von Ac-LPV-NH&sub2;* bei den angegebenen Konzentrationen inkubiert. Es wird auch eine Kontrollprobe hergestellt, in der kein Peptid enthalten ist. Die Ergebnisse sind in Prozent, bezogen auf die Kontrollprobe, ausgedrückt.

NB: nicht bestimmt

Beispiel 4: Inhibierung der Bildung von PGE2 durch Zellen der Papille im Katagenstadium (in-vitro-Kultur):

Die Zellen (1000 pro Vertiefung) werden in dem Medium 199 von der Firma GIBCO in Gegenwart von 1% fetalem Kälberserum und Antibiotika inkubiert. Nach 20 h wird das Medium durch ein identisches Medium ersetzt, das jedoch die zu bestimmenden Tripeptide in einer Endkonzentration von 10 uM enthält. 5 h darauf wird Interleukin-1α in einer Endkonzentration von 10 ng/ml zugegeben. Weitere 20 h danach wird der Gehalt an PGE2, das in den Zellen der Papille in Kultur gebildet wurde, mit einem Kit Biotrak von der Firma Amersham gemäß den Anweisungen des Anbieters bestimmt. Mit dieser Methode kann die Inhibierungswirkung der Tripeptide auf die Bildung von PGE2, die von einem proinflammatorischen Cytokin: Interleukin-1α induziert wird, ermittelt werden.

Aus den Ergebnissen geht hervor, daß in überraschender Weise die entzündungshemmende Wirkung von Tripeptiden, die entweder die Form (D)-Pro oder die natürliche Form (L)-Pro aufweisen, vergleichbar ist.

Beispiel 5: Beispiele für Zusammensetzungen, die das Tripeptid Ac-LPV-NHa* enthalten.

Diese Zusammensetzungen werden nach herkömmlichen Verfahren hergestellt, insbesondere durch einfaches Mischen der Bestandteile.

Zusammensetzung 1: Spray

Ac-LPV-NHa* 5·10&supmin;&sup6; g

Minoxidil 0,5 g

Ethanol von 95º 55,1 g

Propylenglykol 22,8 g

Parfum qs

entmineralisiertes Wasser ad 100 g

Zusammensetzung 2: Lotion zur täglichen Anwendung

Ac-LPV-NH&sub2;* 12,5.10&supmin;&sup6; g

2,4-Diaminopyrimidin-3-oxid 0,75 g

Ethanol von 95º 30 g

Parfum qs

Farbmittel qs

entmineralisiertes Wasser ad 100 g

Zusammensetzung 3: Liposomengel

Natipide II¹ (entsprechend 2 g Phospholipide) 10 g

Ac-LPV-NH&sub2; 5·10&supmin;&sup5; g

Carbomer 0,25 g

Triethanolamin qs pH = 7

Konservierungsmittel qs

entmineralisiertes Wasser ad 100 g

¹ Gemisch von Wasser/Alkohol/Lecithin der Fa. Nattermann

Zusammensetzung 4: Niosomengel

Chimexane NS1 1,8 g

Mononatriumstearoylglutamat 0,2 g

Ac-LPV-NH&sub2;* 7,5·10&supmin;&sup4; g

Carbomer 0,2 g

Triethanolamin qs pH = 7

Konservierungsmittel qs

Parfums qs

entmineralisiertes Wasser ad 100 g

¹ Nichtionischer grenzflächenaktiver Stoff, von der Firma Chimex im Handel

Zusammensetzung 5: Niosomenlotion

Chimexane NL¹ 0,475 g

Cholesterin 0,475 g

Mononatriumstearoylglutamat 0,05 g

Ac-LPVIMH&sub2;* 10&supmin;³ g

Konservierungsmittel qs

Farbmittel qs

Parfum qs

entmineralisiertes Wasser ad 100 g

¹ Nichtionischer grenzflächenaktiver Stoff, von der Firma Chimex im Handel

Zusammensetzung 6: Pflegecreme: O/W-Emulsion

Cetylstearylalkohol/mit 33 mol Ethylenoxid ethoxylierter Cetylstearylalkohol (80/20)5 g

Glycerinmonostearat 1,5 g

Cetylalkohol 0,75 g

Vaselineöl 10 g

Polydimethylsiloxan 0,75 g

Glycerin 4 g

Konservierungsmittel qs

Ac-LPV-NH&sub2;* 5·10&supmin;³

entmineralisiertes Wasser ad 100 g

Zusammensetzung 7: auf intradermalem Weg injizierbare Lösung

Ac-LPV-NH&sub2;* 0,7 mg

physiologisches Serum (NaCl 9 g/H&sub2;O ad 100ml) ad 1 ml

*: Acetyl-(D)Lys-(D)Pro-(D)Val-NH&sub2;

**: Acetyl-(L)Lys-(L)Pro-(L)Val-NH&sub2;

***: Acetyl-(L)Lys-(D)Pro-(L)Val-NH&sub2;


Anspruch[de]

1. Verwendung einer wirksamen Menge mindestens eines Peptids, das die Tripeptidsequenz Lysin-Prolin-Valin aufweist, worin der Prolinrest in Form des optisch rechtsdrehenden Isomers (DPro) vorliegt, oder beliebiger in der biologischen Funktion äquivalenter Peptide zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Entzündungen.

2. Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, daß sich das Tripeptid am C-terminalen Ende des Peptids befindet.

3. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Peptid um das Tripeptid Lysin-Prolin-Valin handelt, worin der Prolinrest in Form des optisch rechtsdrehenden Isomers (DPro) vorliegt.

4. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Peptid um das Tripeptid Lysin-Prolin-Valin handelt, worin die Reste Lysin, Prolin und Valin in Form der optisch rechtsdrehenden Isomere (D-Lys-D-Pro-D-Val) vorliegen.

5. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Peptid in geschützter Form oder in nicht geschützter Form vorliegt.

6. Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, daß der Schutz auf der Acylierung oder Acetylierung der Amino-Endgruppe oder auf der Amidbildung an der Carboxy- Endgruppe oder auf beiden Maßnahmen beruht.

7. Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Tripeptidsequenz Lysin-Prolin-Valin, worin der Prolinrest als optisch rechtsdrehendes Isomer (DPro) vorliegt, in einer Konzentration im Bereich von 10&supmin;¹² bis 1 M und vorzugsweise von 10&supmin;&sup6; bis 10&supmin;¹ M verwendet wird.







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