PatentDe  


Dokumentenidentifikation DE69429816T2 19.09.2002
EP-Veröffentlichungsnummer 0716611
Titel C1-Esterasehemmer zur Verringerung von Myokardschäden bei akutem Herzinfarkt
Anmelder Stichting Sanquin Bloedvoorziening, Amsterdam, NL
Erfinder HERMENS, Theodoor, Willem, NL-6247 CV Gronsveld, NL;
HACK, Erik, Cornelis, NL-1111 ND Diemen, NL
Vertreter Patent- und Rechtsanwälte Kraus & Weisert, 80539 München
DE-Aktenzeichen 69429816
Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 31.08.1994
EP-Aktenzeichen 949290472
WO-Anmeldetag 31.08.1994
PCT-Aktenzeichen PCT/NL94/00208
WO-Veröffentlichungsnummer 0009506479
WO-Veröffentlichungsdatum 09.03.1995
EP-Offenlegungsdatum 19.06.1996
EP date of grant 06.02.2002
Veröffentlichungstag im Patentblatt 19.09.2002
IPC-Hauptklasse A61K 38/57

Beschreibung[de]
Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Immunologie/Kardiologie/Biochemie und beschreibt insbesondere pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung einer myokardialen Zellschädigung während eines akuten Myokardinfarkts.

Hinterrund der Erfindung

Mechanisches Herzversagen des Herzmuskels ist eine der Hauptursachen beim Krankenhaustod von Patienten mit akutem Myokardinfarkt (AMI). Friedberg C. K., 1968, Circulation 39 Ergänzung IV: 252. Eine wichtige Determinante bei der Entwicklung eines solchen Versagens ist die Menge an nekrotischem Gewebe im gefährdetem Myokard. Page D. L. et al., 971, New Eng J Med 285: 133. Experimentelle Untersuchungen bei Tieren haben gezeigt, dass eine irreversible Schädigung der myokardialen Zellen etwa 30 Minuten nach Okklusion der Koronargefäße beginnt und über Stunden fortschreitet. Maroko P. R. et al., 1973, Ann Int Med 79: 720. Allerdings können selbst Interventionen, die 6 Stunden nach einer koronaren Okklusion erfolgen, das Infarzierungsausmaß nach AMI um etwa 35% im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren reduzieren. Libby P. et al., 1973, J Clin Invest 52: 599. Elektrokardiographische Untersuchungen zeigen, dass auch bei Menschen myokariales Gewebe Stunden oder sogar Tage nach Okklusion der Koronargefäße, d. h. zu einer Zeit, bei der die meisten Patienten ins Krankenhaus eingeliefert wurden, nicht irreversibel geschädigt werden kann. Reid P. R. et al., 1974, New Engl J Med 290: 123. Eine Reihe experimenteller und klinischer Untersuchungen haben versucht, das Infarzierungsausmaß auf ein Minimum zu beschränken, indem sie die myokardiale Nekrose, die in den späteren Stadien von AMI auftritt, verringerten. Maroko P. R. et al., 1973, Ann Int Med 79: 720.

Die spätere Phase der Schädigung myokardialer Zellen resultiert wahrscheinlich aus einer anschließenden akuten Entzündungsreaktion, die aus einer Infiltration neutrophiler Granylozyten (Neutrophile) resultiert. Entman M. L. et al., 1991, FASEB J 5: 2529. Die Bedeutung einer inflammatorischen Reaktion bei der Vermittlung einer myokardialen Zellschädigung während eines AMI wurde erstmals in Tierversuchen erkannt, die zeigten, dass Corticosteroide das Infarzierungsausmaß um 20 bis 35% reduzieren könnten. Libby P. et al., 1973, J Clin Invest 52: 599; Maclean D. et al., 1978, J Clin Invest 61: 541. Allerdings war eine klinische Anwendung von Methylprednisolon bei AMI zur Reduzierung der myokardialen Nekrose auf ein Minimum, nicht erfolgreich, hauptsächlich weil diese Behandlung eine Narbenbildung und Heilung stört, was bei einigen Patienten zur Entwicklung eines Aneurismas und zum Reißen der Kammerwand führt. Roberts R. et al., 1976, Circulation 53, Ergänzung 1: 204. Ein ähnlicher Effekt wurde bei Langzeitexperimenten mit Ratten beobachtet. Maclean D. et al., 1978, J Clin Invest 61: 541.

Die inflammatorische Reaktion, die im Verlauf von AMI auftritt, umfasst einige wichtige Events: Die lokale Produktion von chemotaktischen Faktoren, die Infiltration und Aktivierung von Neutrophilen, die lokale Produktion von Cytokinen (z. B. Tumornekrosefaktor-α und Interleukin-6) unter Verstärkung der Haftung von Neutrophilen an Herzmuskelzellen, und die lokale Aktivierung des Komplementsystems. Entman M. L. et al., 1991, FASEB J 5: 2529.

Eine Rolle der Komplementaktivierung bei AMI wurde erstmals von Hill and Ward nahegelegt, die den Beweis lieferten, dass Komplementaktivierungsprodukte, die in infarziertem Myokard gebildet wurden, für die Infiltration von Neutrophilen verantwortlich waren. Hill J. H. et al., 1970, J Exp Med 131: 885. Spätere Untersuchungen zeigten, dass die Plasmaspiegel für aktivierte Komplementkomponenten bei Patienten mit AMI erhöht sind und dass verschiedene Komplementkomponenten im Verlauf des AMI lokalisiert werden, was sowohl bei Tieren wie auch bei Patienten bewiesen wurde. Pinckard R. N. et al., 1975, J Clin Invest 56: 740; Langlois P. F. et al., 1988, Atherosclerosis 70: 95; Yasuda M. et al., 1990, Circulation 81: 156; Pinckard R. N. et al., 1980, J Clin Invest 66: 1050; Mc- Manus L. M. et al., 1983, Lab Invest 48: 436; Schafer H. et al., 1986, J Immunol 137: 1945; Hugo F. et al., 1990, Clin Exp Immunol 81: 132.

Darüber hinaus haben eine Reihe von Untersuchungen bewiesen, dass Komplementaktivierungsprodukte, z. B. die Anaphylatoxine und TCC durch Mechanismen, die von Neutrophilen abhängig oder unabhängig sind, schädliche Wirkungen auf das Myokard haben, z. B. die lokale Produktion von Thromboxan A2 und Peptidoleukotrienen LTC4 und LTD4, die Freisetzung von Histamin, Unterbrechung der Plasmamembran und Aktivierung von Neutrophilen im Herzkreislauf mit anschließender Verstopfung von Kapillargefäßen, Bildung von toxischen Sauerstoffradikalen und Freisetzung proteolytischer Enzyme. Diese Mechanismen können zu einer Vasokonstriktion, verschlechterten Mikrozirkulation, einem Anstieg des koronaren Perfusionsdruck führen und in Ischämie, kontraktilem Versagen des Myokards, Tachykardie und Verschlechterung der atrioventrikulären Leitung resultieren. Del Balzu U. et al., 1984, Proc Natl Acad Sci USA 82: 886; Martin S. E. et al., 1988, Circ Res 63: 483; Ito B. R. et al., 1989, Circ Res 65: 1220; Del Bazzo U. et al., 1989, Circ Res 65: 847; Ito B. R. et al., 1990, Circ Res 66: 596; Stahl G. L. et al., 1990, Circ Res 66: 1103; Engler R. L. et al., 1991, FASEB J 5: 2983; Homeister J. W. et al., 1992, Circ Res 71: 303.

Der molekulare Mechanismus der beobachteten Aktivierung des Komplements während eines AMI ist nicht klar, obgleich freigesetzte Mitochondrienbestandteile, vermutlich Membranen, häufig als Verursacher der Aktivierung benannt wurden. Pinckard R. N. et al., 1973, J Immul 110: 1376; Pinckard R. N. et al., 1975, J Clin Invest 56: 740; Giclas P. C. et al., 1979, J Immul 122: 146; Storrs S. B. et al., 1981, J Biol Chem 256: 10924; Rossen R. D. et al., 1988, Circ Res 62: 572; Kagiyama A. et al., 1989, Circ Res 64: 607. Allerdings sollte betont werden, dass die meisten dieser Untersuchungen sich eher mit einer Komplementaktivierung im Anschluss an eine Reperfusion von ischämischen Myokard als mit der, die auf Ischämie in Folge permanenter Okklusion von Koronargefäßen folgt, beschäftigen. Die schädlichen Wirkungen von Komplementaktivierungsprodukten auf das Myokard wurden durch Beobachtungen bestätigt, wonach in Tiermodellen eine Komplementdepletion vor oder kurz nach einer permanenten Okldusion eines Koronargefäßes die Menge an myokardialer Nekrose deutlich verringert. Maroko P. R. et al., 1978, J Clin Invest 61: 661; Maclean D. et al., 1978, J Clin Invest 61: 541; Pinckard R. N. et al., 1980, J Clin Invest 66: 1050; Crawford H. R. et al., 1988, Circulation 78: 1449. Keine der Untersuchungen, die die Wirkung einer Komplementinhibition auf eine myokardiale Schädigung nach permanenter Okklusion eines Koronargefäßes untersuchen, haben einen echten Inhibitor der Komplementkaskade verwendet; alle dieser Untersuchungen wurden mit einem Agens, d. h. Cobra Venom-Faktor durchgeführt, der das System intravaskulär aktiviert und erschöpft. Allerdings kann diese Methode der Komplementhemmung/Depletion in klinischen Situationen, die die begleitenden Gefahren von intravaskulärer Komplementaktivierung berücksichtigen, z. B. die Entwicklung von Atemnot bei Erwachsenen, nicht eingesetzt werden. Goldstein IM, 1992, in: Gallin JI, Goldstein IM, Snyderman R (Herausgeber): Inflammation: Basic Principles and Clinical Conelates, New York, Raven Press, S. 63; Craddock P. R. et al., 1977, New Eng J Med 296: 769; Stimler N. P. et al., 1980, Am J Pathol 100: 327; Hosea S. F. et al., 1980, J Clin Invest 66: 375; Ward P. A. et al., 1985, J Clin Invest 76: 517. Die obige Diskussion beschäftigt sich mit einer Aktivierung des Komplementsystems während einer permanenten Okklusion von Koronargefäßen. Allerdings ist es nun allgemein eingeführt, Patienten mit AMI mit einer thrombolytischen Therapie oder Koronarangeoplastie zu behandeln, um das gefährdete Myokard wieder zu durchbluten. Klinische Untersuchungen zeigen, dass mehr als die Hälfte der Wirkung einer thrombolytischen Therapie verloren geht, wenn eine Behandlung 60 bis 70 Minuten aufgeschoben wird. Hermens WTh et al., 1992, Lancet 340: 1297. Allerdings erreichen mehr al 90% der Patienten mit AMI das Krankenhaus nicht innerhalb 75 Minuten nach Okklusion der Koronararterie und daher wird aus einer thrombolytischen Therapie kaum Nutzen gezogen werden.

Es gibt einen deutlichen Beweis, dass eine Reperfusion von ischämischem Myokard selbst eine inflammatorische Reaktion induzieren kann, die auch als ischämische Reperfusions-Schädigung bekannt ist und die durch Komplementaktivierung und Neutrophile und die Erzeugung von Sauerstoffradikalen verursacht wird. Rossen R. D. et al., 1985, Circ Res 57: 119; Rossen R. D. et al., 1988, Circ Res 62: 572; Dreyer W. J., 1989, Circ Res 65: 1751; Dreyer W. J. et al., 1992, Circ Res 71: 1518; Lucchesi BR et al., 1989, J Mol Cell Cardiol 21: 1271; Engler R et al., 1989, Circulation 79 : 1137. Diese ischämische Reperfusion- Schädigung kann das Herzgewebe schädigen und die günstigen Effekte einer wiederhergestellten Durchblutung begrenzen. Herdson PB et al., 1965, Am J Pathol 46: 367. Eine Reperfusionstherapie bei AMI kann daher als "doppelschneidiges Schwert" angesehen werden und wird besser nach zwei Stunden oder mehr nach Einsetzen des AMI nicht angewendet.

Bis jetzt gibt es keine klinischen Untersuchungen bei Patienten mit AMI, die eine Komplementaktivierung in Folge der Reperfusion des infarzierten Myokards zeigen. Allerdings kann eine Komplementhemmung bei diesen Patienten günstig sein, da bei Ratten, die eine Reperfusion von ischämischem Myokard erleiden, eine Behandlung mit einer rekombinanten löslichen Form des humanen Komplementrezeptors, Typ 1, gezeigt hat, dass das myokardiale Infarzierungsausmaß beträchtlich verringert wird. Weisman H. F. et al., 1990, Science 249: 146.

Bis dato gibt es keinen Artikel in der Literatur, der eine günstige Wirkung eines Komplementinhibitors (d. h. eine Proteins oder einer Substanz, die ein [aktiviertes] Komplementprotein eher hemmt als es durch Aktivierung erschöpft) auf das myokardiale Infarzierungsausmaß nach permanenter Okklusion eines Koronargefäßes beschreibt. Die vorliegende Erfindung beschreibt ein einfaches Verfahren zur Reduzierung des myokardialen Infarzierungsausmaßes durch Verabreichung eines natürlich auftretenden Inhibitors der aktivierten ersten Komplementkomponente.

Zusammenfassung der Erfindung

Es wurde nun gefunden, dass eine Verabreichung des Serinproteinase-Inhibitor-C1- Esterase-Inhibitors das Ausmaß einer myokardialen Infarzierung verringert, wenn er zwei Stunden nach Okklusion eines Koronargefäßes gegeben wird.

Daher fasst die vorliegende Erfindung eine Verwendung eines exogenen C1- Esterase-Inhibitors, allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln, wie auch pharmazeutischer Zusammensetzungen, die C1-Esterase-Inhibitor, einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und entweder eine Substanz, die die Durchblutung des Myokards verbessern kann oder eine Substanz mit antiinflammatorischen Eigenschaften oder beide umfasst, ins Auge. Die Zusammensetzungen können einem Patienten mit akutem Myokardinfarkt oder einem Patienten mit Risiko für akuten Myokardinfarkt gegeben werden. Die Behandlung ist unabhängig davon, ob der Patient eine medizinische oder chirurgische Behandlung zur Wiederherstellung der Durchblutung des gefährdeten Myokards erhält, anwendbar. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist auch bei Patienten anwendbar, die, da zwischen dem Einsetzen von AMI und der Einlieferung in ein Krankenhaus Zeit vergangen ist, nicht (oder nicht mehr) durch Reperfusionstherapie behandelt werden können. Somit stellt die Erfindung ein alternatives Verfahren zur Behandlung dieser Patienten (mehr als 90% aller Patienten mit AMI!) dar, da sie zur Verringerung der Myokardgewebeschädigung auch dann noch wirksam ist, wenn sie zwei Stunden nach der Okklusion eines Koronargefäßes gegeben wird.

Zum Beispiel kann C1-Esterase-Inhibitor aus menschlichem Plasma oder einer anderen biologischen Quelle stammen oder rekombinanter C1-Esterase-Inhibitor oder davon abgeleitete Mutanten oder rekombinanter Proteinaseinhibitor mit Spezifität für die aktivierte Form der ersten Komplementkomponente sein.

Beispiele für andere Arzneimittel, die in Kombination mit dem C1-Esterase- Inhibitor verabreicht werden können, sind Substanzen, die die Durchblutung des Myokards verbessern, z. B. Gewebe-Plasminogenaktivator, Urokinase und Streptokinase, und Substanzen mit antiinflammatorischen Eigenschaften, z. B. Sauerstoffradikal-Einfänger und Zytokin-Antagonisten.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beschreibung der Erfindung vollständiger verständlich.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

Die Wirkung einer Verabreichung von humanem C1-Esterase-Inhibitor aus Plasma auf eine myokardiale Schädigung bei AMI wurde bei Hunden untersucht, die einer permanenten Ligation der linken vorderen abwärts verlaufenden Koronararterie (LAD) unterzogen wurden. 48 Stunden nach Okklusion wurden die Tiere getötet und die Herzen herausgeschnitten. Das ischämische Myokard wurde in Stücke mit etwa einem Gramm geschnitten. Die myokardiale Schädigung wurde bestimmt, indem die Restaktivität von α-Hydroxybutyrat-Dehydrokinase (HBDH) in jedem Stück myokardialem Gewebe gemessen wurde. Die Durchblutung in jedem Stück Myokard wurde bei 15 Minuten und bei 48 Stunden gemessen, indem markierte Mikrokügelchen intravenös 15 Minuten und 48 Stunden nach Okklusion injiziert wurden und die Radioaktivität der Stücke gemessen wurde. Die Resultate wurden als Prozent ausgedrückt, wobei 100% der Wert war, der für normales Myokard beobachtet wurde. Die dargestellten Resultate wurden von 4 Hunden erhalten, die C1- Esterase-Inhibitor 2 und 8 Stunden nach Okklusion erhalten hatten (behandelt), und bei 4 Hunden, die keinen C1-Esterase-Inhibitor erhalten hatten (Kontrollen) erhalten.

Fig. 1 zeigt, dass für denselben Grad einer Anfangsischämie (Durchblutung bei 15 Minuten) die Herzen der Tiere, die mit C1-Esterase-Inhibitor behandelt waren, etwa 50% weniger Muskelenzym verloren hatten als die Kontrollen.

Fig. 2 zeigt dasselbe wie Fig. 1, außer dass die dargestellten Resultate mit epikardialen Gewebeproben erhalten wurden.

Fig. 3 zeigt, dass die Reduktion der Erschöpfung an myokardialem Enzym bei Tieren, die mit C1-Esterase-Inhibitor behandelt wurden, parallel mit einer etwa 50%-igen Wiederherstellung der Durchblutung im infarzierten Bereich während der ersten 48 Stunden parallel geht, und zwar trotz einer fortgesetzten LAD-Ligation.

Fig. 4 zeigt dasselbe wie Fig. 3, außer dass die dargestellten Resultate mit epikardialen Gewebeproben erhalten wurden.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die Erfindung stellt Zusammensetzungen bereit, die in einem Verfahren zur Hemmung der inflammatorischen Reaktion, insbesondere zur Aktivierung des Komplementsystems, die im Verlauf eines akuten Myokardinfarkts auftritt, bereit. Der bevorzugte Inhibitor ist C1-Esterase-Inhibitor, der C1-Esterase-Inhibitor, der aus Plasma gereinigt ist, oder rekombinanten C1-Esterase-Inhibitor oder rekombinante Varianten, die davon abgeleitet sind, oder rekombinante Konstrukte anderer Inhibitoren, die eine Spezifität aufweisen, die der von C1-Esterase-Inhibitor ähnlich ist, umfassen kann.

Verschiedene Patentschriften und wissenschaftliche Artikel werden im Folgenden angeführt, die verschiedene Aspekte der Materialien und Methoden diskutieren, die zur Durchführung der Erfindung eingesetzt werden. Es ist beabsichtigt, dass alle Referenzen durch Bezugnahme hier vollständig eingearbeitet sein sollen.

Grundlage für die vorliegende Erfindung ist die Realisierung, dass eine Komplementaktivierung eine wesentliche myokardiale Schädigung während eines AMI verursacht, und zwar unabhängig davon, ob eine medizinische Behandlung, z. B. eine thrombolytische Therapie, angewendet wird, um die okkludierten Koronargefäße wieder zu öffnen, und dass eine Hemmung dieser Aktivierung diese myokardiale Schädigung verringern oder verhindern würde. Das bevorzugte Verfahren zur Hemmung einer Komplementaktivierung bei Personen, die an AMI leiden, wäre eine Verabreichung von C1-Esterase-Inhibitor aus Plasma, allerdings sollte die vorliegende Erfindung keineswegs so eng konstruiert sein. Tatsächlich soll jedes Verfahren zur Hemmung der Komplementaktivierung durch Hemmung der Aktivität der ersten Komplementkomponente als in den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung aufgenommen gelten.

Um die vorliegende Erfindung klarer zu definieren, wird sie in drei Abschnitten beschrieben. Der erste Abschnitt enthält Definitionen besonderer Ausdrücke, wie sie hier verwendet werden. Diese Definitionen stimmen im Allgemeinen mit ihrer Verwendung im Fachgebiet überein. Der zweite Abschnitt beschreibt die verschiedenen C1-Esterase- Inhibitor-Moleküle, die im Schutzumfang der Erfindung liegen sollen, spezifischer. Der dritte Abschnitt beschreibt das Verfahren zur Verabreichung eines exogenen C1-Esterase- Inhibitors an einen Patienten mit AMI.

1. Definitionen

Der Ausdruck "Komplementsystem", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf einen Satz Proteine, von denen die meisten als inaktive Vorstufenproteine im Blut zirkulieren und die als Faktoren bekannt sind. Während der Aktivierung des Systems aktiviert ein Faktor den nachfolgenden durch limitierte Proteolyse usw. Dieser Aktivierungsprozess gleicht einer Kaskade und daher wird das Komplementsystem auch als eines der Hauptplasmakaskadensysteme angesehen, wobei die anderen das Koagulations-, das fibrinolytische und das Kontakt-System sind. Die physiologische Rolle des Komplementsystems besteht darin, den Körper gegen eindringende Mikroorganismen zu schützen. Das System wird auf zwei Wegen, einem klassischen und einem alternativen Weg, aktiviert, wobei beide Wege einen gemeinsamen Endweg aktivieren können. Cooper N. R., 1985, Adv Immunol 37: 151; Muller-Eberhard H. J. et al., 1980, Adv Immunol 29: 1; Muller- Eberhard H. J., 1992, In: Gallin JI, Goldstein IM, Snyderman R (Herausgeber): Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates, New York, Raven Press, S. 33. Eine Reihe biologisch aktiver Peptide, die auch als Anaphylatoxine bekannt sind, werden während der Komplementaktivierung gebildet. Vogt W., 1986, Complement 3: 177. Die Anaphylatoxine, insbesondere C3a und CSa sind für Neutrophile chemotaktisch und fähig, diese Zellen zu aggregieren, zu aktivieren und zu degranulieren. Vogt W., 1986, Comylement 3: 177; Goldstein IM, 1992, In: Gallin JI, Goldstein IM, Snyderman R (Herausgeber): Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates, New York, Raven Press, S. 63. Außerdem können sie die Vasopermeabilität erhöhen, die Adhäsion von Neutrophilen am Endothel stimulieren, Thrombozyten aktivieren und die Produktion von vasoaktiven Eicosanoiden, Thromboxan A2 und Peptidoleukotrienen, z. B. LTC4, LTD4 und LTE4, induzieren. Auch die sog. terminalen Komplementkomplexe (TCC), die bei Aktivierung des gemeinsamen Wegs gebildet werden, haben wichtige Wirkungen, z. B. die Fähigkeit, Zellen abzutöten. Muller-Eberhard H. J., 1986, Ann Rev Immunol 4: 503. Eine Aktivierung des Komplements auf klassischem Weg beginnt mit der Aktivierung der ersten Komponente, die aus einem makromolekularen Komplex von 5 Proteinen, einem C1q-, zwei C1r- und zwei C1s- Proteinen besteht. Das C1q-Protein des C1-Komplexes bindet an einen Aktivator, z. B. Immunkomplexe, was zu einer Aktivierung der beiden Subkomponenten C1r und C1s führt. Während der Aktivierung werden die Proteine C1r und C1s aus einem inaktiven Protein aus einer einzelnen Peptidkette in eine aktive Serinproteinase mit zwei Ketten umgewandelt. Cooper N. R., 1985, Adv Immunol 37: 151. Der aktivierte C1-Komplex aktiviert dann die Komplementfaktoren C4 und C2, die beide einen Komplex bilden, der den Komplementfaktor C3 aktivieren kann. Verschiedene Plasmaproteine können eine Aktivierung des klassischen Komplementwegs, nämlich C1-Esterase-Inhibitor, C4-Bindungsprotein und Serinproteinasefaktor I, hemmen. Muller-Eberhard H. J., 1992, In: Gallin JI, Goldstein IM, Snyderman R (Herausgeber): Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates, New York, Raven Press, S. 33; Cooper N. R., 1985, Adv Immunol 37: 151.

Der Ausdruck "Kontaktsystem", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf einen Satz aus Proteinen, die im Blut als inaktive Vorstufenproteine zirkulieren; dieses System ist auch als Koagulations-Kontaktsystem oder das Kallikrein-Kinin-System bekannt. Colman R. W., 1984, J Clin Invest 73: 1249; Kaplan A. P. et al., 1987, Blood 70: 1; Kozin F., et al., 1992, In: Gallin JI, Goldstein IM, Snyderman R (Herausgeber): Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates, New York, Raven Press, S. 103. Das Kontaktsystem gehört auch zu den Hauptplasmakaskadensystemen und wird oft als einer der zwei Wege angesehen, über welche das Koagulationssystem aktiviert werden kann, wobei der sog. extrinsische Koagulationsweg der andere ist. Die physiologische Rolle des Kontaktsystems ist nicht genau bekannt, obgleich bekannt ist, dass dieses System bei inflammatorischen Krankheitsbildern aktiviert werden kann. Colman R. W., 1984, J Clin Invest 73: 1249; Kaplan A. P. et al., 1987, Blood 70: 1; Kozin F., et al., 1992, In: Gallin JI, Goldstein IM, Snyderman R (Herausgeber): Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates, New York, Raven Press, S. 103. Die Aktivierung des Kontaktsystems beginnt mit einer Bindung des Faktors XII, auch als Hagemann-Faktor bekannt, an einen Aktivator. Anschließend kann gebundener Faktor XII aktiviert werden; während dieses Prozesses wird dieser von einer inaktiven Einzelkette zu einer aktiven Serinprotease mit zwei Ketten umgewandelt. Tans G. et al., 1987, Sem Throm Hemost 13: 1. Aktivierter Faktor XII aktiviert dann Prekallikrein, das zusammen mit seinem Cofaktor hochmolekular gewichtiges Kininogen an den Aktivator gebunden wird, zu der aktiven Serinproteinase Kallikrein. Kallikrein kann umgekehrt gebundenen, aber noch nicht aktivierten Faktor XII (Reziprokaktivierung) und/oder Faktor XI, der umgekehrt Faktor IX aktivieren kann, aktivieren, um eine Koagulationsaktivierung zu starten. Cochrane C. G. et al., 1982, Adv Immunol 33: 290; Colman R. W., 1984, J Clin Invest 73: 1249; Kaplan A. P. et al., 1987, Blood 70: 1; Kozin F., et al., 1992, In: Gallin JI, Goldstein IM, Snyderman R (Herausgeber): Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates, New York, Raven Press, S. 103. Die Aktivierung des Kontaktsystems wird durch dasselbe Protein reguliert, das auch den klassischen Komplementweg hemmt, nämlich C1-Esterase-Inhibitor. Während einer Aktivierung des Kontaktsystems werden verschiedene biologisch aktive Komponenten, z. B. Bradykinin, Kallikrein und aktivierter Faktor XII gebildet, die eine Aktivierung und Degranulierung von Neutrophilen verstärken können, welche die Gefäßpermeabilität erhöhen können und den vaskulären Tonus senken können. Colman R. W., 1984, J Clin Invest 73: 1249; Kozin F., et al., 1992, In: Gallin JI, Goldstein IM, Snyderman R (Herausgeber): Inflammation: Basic Principles and Clinical Correaltes, New York, Raven Press, S. 103.

Der Ausdruck "C1-Esterase-Inhibitor", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf ein Protein, das im Blut vorliegt und das der Hauptinhibitor des klassischen Wegs des Komplements und des Kontaktsystems ist. C1-Esterase-Inhibitor kann die aktivierte Form der ersten Komplementkomponente und aktivierten Faktor XII hemmen und ist auch ein Hauptinhibitor von Kallikrein. Schapira M. et al., 1985, Complement 2: 111; Davis A. E., 1988, Ann Rev Immunol 6: 595; Sim R. B. et al., 1979, FEBS Lett 97: 11 l; De Agostini A. et al., 1984, J Clin Invest 73: 1542; Prixley R. A. et al., 1985, J Biol Chem 260: 1723; Schapira M. et al., 1982, J Clin Invest 69 : 462; Van der Graaf F. et al., 1983, J Clin Invest 71: 149; Harpel P. C. et al., 1975, J Clin Invest 55: 593. Außerdem kann C1-Esterase- Inhibitor aktivierten Faktor XI, Plasminogenaktivator des Gewebetyps und Plasmin inhibieren. Meijers J. C. M. et al., 1988, Biochemistry 27: 959; Harpei P. C. et al., 1975, J Clin Invest 55: 149; Booth N. A. et al., 1987, Blood 69: 1600.

C1-Esterase-Inhibitor hemmt Proteinasen durch Bildung stabiler Komplexe mit diesen Proteinasen, die schnell aus dem Kreislauf entfernt werden. De Smet B. J. G. L. et al., 1993, Blood 8?: 56. Genomische DNA voller Länge und cDNA, die für C1-Esterase- Inhibitor codiert, wurde kloniert. Bock S. C. et al., 1986, Biochemistry 25: 4292; Carter P. E. et al., 1988, Eur J Biochem 173 : 163. Funktionelles rekombinantes C1-Esterase- Inhibitor-Protein wurde in COS-Zellen exprimiert und es wurde festgestellt, dass es dem Plasmaprotein ähnlich ist. Eldering E. et al., 1988, J Biol Chem 263: 11776. Außerdem wurden verschiedene Varianten von rekombinantem C1-Esterase-Inhibitor mit Aminosäuremutationen in der P1- und der P3- und/oder PS-Position des reaktiven Zentrums im selben System exprimiert. Eldering E. et al., 1988, J Biol Chem 263: 11776; Eldering E. et al., 1993, J Biol Chem 267: 7013; Eldering E. et al., 1993 J Clin Invest 91: 1035; Patent Cetus Corp, US617920. Darüber hinaus wurden einige Varianten, die aus Patienten mit erblicher Urtikaria isoliert worden waren, kloniert und im selben System exprimiert. Davis A. E. et al., Nature Genetics 1: 354.

C1-Esterase-Inhibitor gehört zu einer Superfamilie homologer Proteine, die zusammen als Serinproteinase-Inhibitoren bekannt sind und auch Serpine genannt werden. Travis J. et al., 1983, Ann Rev Biochem 52: 655; Carrell R. W. et al., 1985, Trends Bioch Sci 10: 20. Die Serpine teilen einen ähnlichen Inhibierungsmechanismus, der durch Bildung stabiler bimolekularer Komplexe mit der zu hemmenden Proteinase charakterisiert ist. In diesen Komplexen wird die aktive Stelle der Proteinase an das sog. reaktive Zentrum des Serpins gebunden und macht es daher inaktiv. Travis J. et al., 1983, Ann Rev Biochem 52: 655.

Serpine besitzen Spezifität für bestimmte Proteinasen und diese Spezifität beruht zum Teil auf der Aminsäuresequenz des reaktiven Zentrums. Eine Reihe von Untersuchungen haben gezeigt, dass es möglich ist, die Spezifität eines Serpins zu verändern, indem die Aminosäuresequenz des reaktiven Zentrums und/oder anderer Teile des Inhibitors verändert werden, z. B. durch eine auf eine Stelle gerichtete Mutagenese. Owen M. C. et al., 1983, New Eng J Med 309: 694; Carrel R. W. et al., 1985, Trends Bioch Sci 10: 20; Courtney M. et al., 1985, Nat? 313: 77; George P. M. et al., 1989, Blood 73: 490; Rubin H. et al., 1990, J Biol Chem 265: 1199; Homes W. E. et al., 1987, Biochemistry 26: 5133. Obgleich eine rekombinante Variante von anderen Serpinen als C1-Esterase mit Spezifität für aktiviertes C1 noch nicht beschrieben wurde, ist es vernünftig, zu erwarten, dass solche Inhibitoren konstruiert werden können.

Der Ausdruck "akuter Myokardinfarkt" ("AMI"), wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf ein gängiges klinisches Krankheitsbild, das durch Nekrose von Myokardgewebe verursacht wird. Dieses Krankheitsbild ist auf dem Fachgebiet gut bekannt und wird durch das Auftreten von Schmerzen, in den meisten Fällen präcordiale, charakteristische elektrokardiographische Änderungen und einen Anstieg bei den Plasmaspiegeln intrazellulärer Enzyme, die durch nekrotisches Herzgewebe freigesetzt werden, z. B. Kreatininphosphokinase und α-Hydroxybutynatdehydrogenase charakterisiert. AMI kann von Bluthochdruck, Kreislaufversagen, Lungenödem und Rhythmusstörungen begleitet sein. In den meisten Fällen, aber nicht ausschließlich, resultiert AMI aus einer Gefäßschädigung und Thrombose in den Koronargefäßen, was bewirkt, dass diese Gefäße okkludiert werden und die Durchblutung des gefährdeten Myokards verschlechtert wird. Fuster V. et al., 1992, New Engl J Med 326: 242 und 310. In den meisten Fällen kann die Zeit der Okklusion des Koronargefäßes aus der medizinischen Geschichte, dem Verlauf der Plasmalevel intrazellulärer Herzmuskelenzyme und elektrokardiographischen Veränderungen abgeschätzt werden.

II. C1-Esterase-Inhibitor-Präparate

Die Aktivität von C1-Esterase-Inhibitor in Plasma oder in gereinigten Präparaten kann mit verschiedenen Assays einschließlich chromogener und esterolytischer Assays bestimmt werden, in denen die Inhibierung der Umwandlung von Substraten durch aktive C1s überwacht wird. Diese Assays sind auf dem Fachgebiet gut bekannt. Es kann auch ein Radioimmunoassay, in dem die Bindung des C1-Esterase-Inhibitors an Festphasen gebundene C1s untersucht wird, zur Messung der Level an funktionellem C1-Esterase-Inhibitor eingesetzt werden. Nuijens J. H. et al., 1989, J Clin Invest 84: 443. Die Spiegel an funktionellem C1-Esterase-Inhibitor können auf verschiedenen Wegen ausgedrückt werden. Hier werden Einheiten pro ml (E/ml) verwendet, wobei eine E pro ml die Konzentration an funktionellem C1-Esterase-Inhibitor ist, die im gesammelten Normalplasma vorliegt; diese ist etwa 270 ug pro ml Plasma. Nuijens J. H. et al., 1989, J Clin Invest 84: 443.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung soll die Anwendung der folgenden Formen von C1-Esterase-Inhibitormolekülen liegen: nativer C1-Esterase-Inhibitor, gereinigt aus humanem oder tierischem Plasma oder einer anderen biologischen Quelle, oder daraus stammende Fragmente, die die biologische Aktivität beibehalten; rekombinanter nativer C1-Esterase-Inhibitor, human oder tierisch, oder Varianten oder Fragmente daraus, die die biologische Aktivität aufrecht erhalten; oder rekombinante Inhibitoren, die so manipuliert sind, dass sie die aktivierte Form der ersten Komplementkomponente inhibieren.

Das C1-Esterase-Inhibitorpräparat wird in einem pharmazeutisch annehmbaren Vehikel gelöst und in der bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung durch intravenöse Injektion verabreicht. Solche Vehikel sind auf dem Fachgebiet gut bekannt und Beispiele umfassen Wasser, Salzlösung, Dextroselösung, Ringers Lösung und Lösungen, die geringe Menge humanes Serumalbumin enthalten. Es wird natürlich zu verstehen sein, dass es beabsichtigt ist, jedes Verfahren in den Rahmen der vorliegenden Erfindung einzuschließen, das tatsächlich in der Lage ist, C1-Esterase-Inhibitor so zu verabreichen, dass ausreichende Konzentrationen dieses Inhibitors im gefährdeten Myokard erreicht werden.

III. Behandlung von akutem Myokardinfarkt mit C1-Esterase-Inhibitor

Das C1-Esterase-Inhibitorpräparat, das hier beschrieben wird, kann allein oder in Kombination zur Behandlung eines Wirtsorganismus, der entweder an AMI leidet oder bei dem ein Risiko zur Entwicklung dieses Krankheitsbildes besteht, verwendet werden.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird C1-Esterase-Inhibitor in einer Zusammensetzung verwendet, wobei die Zusammensetzung intravenös einem Patienten mit AMI während der ersten 24 Stunden nach Okklusion der Koronargefäße verabreicht werden kann, um ausreichende Mengen an C1-Esterase-Inhibitor dem gefährdeten Myokard zuzuführen. In den meisten Fällen kann dies erreicht werden, indem C1-Esterase- Inhibitor verabreicht wird, bis Plasmaspiegel an funktionellem C1-Esterase-Inhibitor im Bereich von 2 bis 2,5 E pro ml liegen. Bei den meisten Patienten werden zwei intravenöse Injektionen von 30 bis 40 E C1-Esterase-Inhibitor pro kg Körpergewicht jeweils, z. B. zur Zeit der Einlieferung des Patienten in das Krankenhaus und 6 Stunden später, diese Plasmaspiegel ergeben. Im Fall eines klinischen und biochemischen Beweises für ein weiteres Fortschreiten der Nekrose von myokardialem Gewebe, wie es durch den Verlauf von intrazellulären Herzmuskelenzymen oder elektrokardiographischen Veränderungen bewiesen wird, können zusätzlich Gaben an C1-Esterase-Inhibitor verabreicht werden. Eine C1- Esterase-Inhibitor-Therapie kann bei Patienten angewendet werden, die in Folge der Zeit, die zwischen dem Einsetzen des AMI und der Einlieferung in das Krankenhaus vergangen ist, keinen Nutzen mehr aus einer Reperfusionstherapie ziehen können.

Eine Aktivierung des Komplementsystems trägt nicht nur Schädigung des Myokardgewebes in Folge einer permanenten Okklusion eines Koronargefäßes bei, sondern auch zu der, die durch Reperfusion der ischämischen Gewebe nach koronarer Angioplastie oder Behandlung mit thrombolytischen Agenzien verursacht wird. Daher können Patienten mit AMI mit C1-Esterase-Inhibitor behandelt werden, unabhängig davon, ob sie eine medizinische oder chirurgische Behandlung erhalten, um koronare Gefäße wieder zu öffnen. Typischerweise wird ein Patient wegen AMI in ein Krankenhaus eingeliefert. Wenn dies geeignet ist, kann der Patient eine thrombolytische Therapie oder eine akute perkutane transluminale Koronarangioplastie erhalten; diese Verfahren sind auf dem Fachgebiet gut bekannt; gleichzeitig kann ihm C1-Esterase-Inhibitor intravenös in einer Dosis von 30 bis 40 E pro kg Körpergewicht injiziert werden. Daran kann sich 6 Stunden später eine zweite Gabe von C1-Esterase-Inhibitor mit ähnlicher Konzentration anschließen. In einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird eine Behandlung durch C1-Esterase-Inhibitorverabreichung geeigneterweise bei einem Patienten mit AMI erfolgen, der keine Angioplastie oder thrombolytische Therapie erhält. Typischerweise kann ein solcher Patient eine intravenöse Injektion von C1-Esterase-Inhibitor in einer Dosis von 30 bis 40 E pro kg Körpergewicht bei Einlieferung in das Krankenhaus erhalten, wobei die Verabreichung 6 Stunden später wiederholt werden kann.

Patienten mit partieller Okklusion der Koronargefäße können eine medizinische Therapie, z. B. perkutane transluminale Koronarangioplastie, die von einer temporären vollständigen Okklusion der Koronargefäße begleitet ist, erhalten. Eine Reperfusion des gefährdeten Myokards kann von inflammatorischen Reaktionen begleitet sein, die die Funktion der Myokardgefäße beeinträchtigen können. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sollen Zusammensetzungen für die profilaktische Behandlung dieser Patienten durch Verabreichung einer einzelnen intravenösen Injektion von C1-Esterase-Inhibitor in einer Dosis von 30 bis 40 E pro kg Körpergewicht liegen.

Vorstehend wurde das beschrieben, von dem die Erfinder annehmen, dass es ihre Erfindung ist; die folgenden Beispiele werden zur Erläuterung der Erfindung angeführt. Die Beispiele sollen als erläuternd für die Erfindung und nicht beschränkend gelten.

Beispiel 1

In der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält die therapeutische Zusammensetzung C1-Esterase-Inhibitor aus Plasma als Wirksubstanz, das nach Boogelaar E. F. et al., 1974, Vox Sang. 26: 118 hergestellt wurde. Die Virussicherheit dieser Präparation wird durch Zusatz von Hepatitis-β-Immunglobulin und eine Wärmebehandlung der gefriergetrockneten Präparation im endgültigen Behälter sichergestellt. Brummelhuis H. G. J. et al., 1983, Vox Sang. 45: 205, Tersmette et al., 1986, Vox Sang. 51: 239. C1- Esterase-Inhibitor wird aus humanem Plasma, welches an Vitamin K-abhängigen Koagulationsfaktoren erschöpft ist, nach einem Verfahren hergestellt, das die folgenden Reinigungsschritte beinhaltet: 1) das Ausgangsplasma wird 1: 10 mit sterilem destilliertem Wasser verdünnt; 2) das verdünnte Plasma wird mit DEAE-Sephadex A50 (Pharmacia Fine Chemicals, Uppsala, Schweden) in einer Konzentration von 2 g/kg für 60 Minuten bei 8 bis 10ºC inkubiert; 3) das DEAE-Sephadex wird gesammelt und mit 150 mM Natriumchlorid, pH 7,0 gewaschen und mit 10 mM Trinatriumzitrat, 2 M Natriumchlorid, pH 7,0 eluiert; 4) Ammoniumsulfat wird zu dem Eluat gegeben, um eine Endkonzentration von 50%, Volumen/Volumen, zu erhalten; 5) nach Zentrifugation bei 13000 Upm wird Ammoniumsulfat zu dem Überstand gegeben, um eine Endkonzentration von 65%, Volumen/Volumen, zu erhalten; 6) das Präzipitat wird durch Zentrifugation gesammelt und in 10 mM Trinatriumzitrat, pH 7,0, gelöst; 7) eine Diafiltration wird durchgeführt, um das Ammoniumsulfat zu entfernen und die Lösung zu einer Proteinkonzentration von 40 bis 50 mg/ml zu konzentrieren; 8) nach Zusatz von Hepatitis-B-Immunglobulin (0,4 IE/ml) wird die Lösung durch ein 0,22 um-Filter filtriert, in Phiolen verteilt und gefriergetrocknet; 9) das gefriergetrocknete Produkt wird für 72 Stunden bei 60ºC wärmebehandelt.

In der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird C1-Esterase-Inhibitor durch intravenöse Injektion verabreicht. Zur parentaralen Verabreichung wird gefriergetrockneter, wärmebehandelter C1-Esterase-Inhibitor in Wasser für Injektionen gelöst. Die Endkonzentration an funktionellem C1-Esterase-Inhibitor in der Präparation, die verabreicht werden soll, kann etwa 50 E/ml sein.

Beispiel 2

Die Verwendung von Tiermodellen für AMI ist auf dem Fachgebiet gut bekannt. Ein Modell, das von Forschern häufig verwendet wird, besteht darin, AMI bei Hunden durch Okkludieren der linken vorderen abwärts verlaufenden Koronararterie (LAD) zu induzieren. Die Nützlichkeit der Verabreichung von C1-Esterase-Inhibitor als therapeutische Behandlung für AMI wird unter Verwendung dieses Modells erläutert. Experimentelle Details des Modells sind anderswo angegeben. Hermens W. Th et al., 1990, Circulation 81: 649.

Nach einer geeigneten Vormedikation und Anästhesie wurde eine Thoracotomie bei Mongrel-Hunden jedes Geschlechts durchgeführt. Dann wurde eine Schlinge (Mersilene; 3 Meter) um die LAD, die seziert worden war, distal zu der ersten diagonalen Verzweigung gelegt und in einem Polyethylenschlauch derart fixiert, dass ein Ziehen nach außen über einen Abstand von 2 cm eine vollständige Ligation der LAD bewirkte. Außerdem wurde ein Katheter (Tygon S 50 HL1) durch den Vorhofdes linken Atriums zur Mikrosphäreninjektion, Sammlung von Blutproben und Verabreichung von Medikation eingesetzt. Der Thorax wurde geschlossen und die Hunde wurden sich erholen gelassen. Nach einer Woche wurde die LAD nach geeigneter Medikation der Hunde okkludiert, indem die Schleife 2 cm aus dem Polyethylenschlauch gezogen wurde. Eine Okklusion wurde durch Elektrokardiographie und Untersuchung der Okklusionsstelle am Ende des Experiments bestätigt. In verschiedenen Zeitintervallen wurde die regionale Myokarddurchblutung bestimmt, indem 3 bis 5 · 10&sup6; Tracer-Mikrokügelchen (New England Nucear Corp.; Durchmesser 15 um), die mit verschiedenen Isotopen markiert waren, injiziert wurden. Nach 48 Stunden wurden die Tiere mit einer Überdosis an Natriumpentobarbital getötet. Die Herzen wurden herausgeschnitten, gespült und weiter verarbeitet. Der rechte Ventrikel wurde entfernt, der linke wurde von der Basis zur Spitze in fünf 1 bis 2 cm dicke Scheiben geschnitten. Diese Scheiben wurden dann insgesamt in 108 Stücke geschnitten. Jedes Stück wurde gewogen. Die Restaktivität des intrazellulären Enzyms α-Hydroxybutyratdehydrogenase wie auch die Radioaktivität der Tracer-Mikrokügelchen wurde in jedem Gewebestück gemessen. Die Relation zwischen der beeinträchtigten regionalen Myokarddurchblutung nach der Okklusion und die Schädigung der myokardialen Zellen kann sichtbar gemacht werden, indem die Aktivität der Tracer-Mikrokügelchen, die 15 Minuten nach der Okklusion injiziert worden waren, für jedes Gewebestück gegen restliches β-Hydroxybutyrat aufgetragen wird. Bei nicht behandelten Hunden, die eine permanente Okklusion der LAD erlitten, besteht eine lineare Korrelation zwischen der regionalen myokardialen Durchblutung 15 Minuten nach der Okklusion und der Schädigung myokardialer Zellen nach 48 Stunden (Fig. 1 und 2, linke Abbildung). Diese Korrelation ist bei Hunden, die einer permanenten Okklusion der LAD unterzogen wurden und die mit intravenösen Injektionen von C1-Esterase- Inhibitor in einer Dosis von 35 E pro kg Körpergewicht 2 und 8 Stunden nach der Okklusion behandelt wurden, verändert. In diesen letztgenannten Tieren wird deutlich mehr restliche β-Hydroxybutyrataktivität in den myokardialen Gewebestücken, insbesondere in den endokardialen Gewebestücken, gefunden, als dies auf der Basis der regionalen myokardialen Durchblutung 15 Minuten nach der Okklusion (Fig. 1 und 2, rechte Abbildungen) erwartet wird, was veranschaulicht, dass eine Verabreichung von C1-Esterase-Inhibitor an die Hunde die Schädigung myokardialer Zellen nach permanenter Okklusion der LAD signifikant verringert. Entsprechend besteht bei nicht behandelten Tieren mit permanenter Okklusion der LAD eine lineare Korrelation zwischen der regionalen myokardialen Durchblutung bei 15 Minuten und der bei 48 Stunden nach Okklusion (Fig. 3 und 4, linke Abbildungen). Die Behandlung von Hunden mit permanenter Okklusion der LAD mit C1- Esterase-Inhibitor wird von einer besseren Durchblutung bei 48 Stunden begleitet, als dies auf Grund der Durchblutung bei 15 Minuten nach der Okklusion (Fig. 3 und 4, rechte Abbildungen) erwartet wird, was nahe legt, dass die Behandlung mit C1-Esterase-Inhibitor geeignet ist, eine regionale Durchblutung im gefährdeten Myokard partiell wiederherzustellen.


Anspruch[de]

1. Verwendung eines exogenen C1-Esterase-Inhibitors bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die therapeutische oder prophylaktische Behandlung von akutem Myokardinfarkt.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der C1-Esterase- Inhibitor in einer Menge verwendet wird, die ausreicht, um die Schädigung myokardialer Zellen zu reduzieren.

3. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der C1-Esterase-Inhibitor in einer Menge im Bereich von 30 bis 40 E pro kg Körpergewicht verwendet wird.

4. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der C1-Esterase-Inhibitor ein C1-Esterase-Inhibitor ist, der aus humanem Plasma gereinigt wurde.

5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der C1- Esterase-Inhibitor ein C1-Esterase-Inhibitor ist, der aus humanem Plasma gereinigt wurde und danach durch chemische oder andere Manipulationen unter Aufrechterhaltung der C1- Esterase-Inhibitor-Aktivität modifiziert wurde.

6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der C1- Esterase-Inhibitor ein C1-Esterase-Inhibitor, der aus tierischem Plasma gereinigt wurde, ist.

7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der C1- Esterase-Inhibitor ein C1-Esterase-Inhibitor ist, der aus tierischem Plasma gereinigt wurde und danach durch chemische oder andere Manipulationen unter Aufrechterhaltung der C1- Esterase-Inhibitor-Aktivität modifiziert wurde.

8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der C1- Esterase-Inhibitor ein C1-Esterase-Inhibitor ist, der aus anderem humanem biologischem Material als Plasma gereinigt wurde.

9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der C1- Esterase-Inhibitor ein C1-Esterase-Inhibitor ist, der aus anderem humanem biologischem Material als Plasma gereinigt und danach durch chemische oder andere Manipulationen unter Beibehaltung der C1-Esterase-Inhibitor-Aktivität modifiziert wurde.

10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der C1-Esterase-Inhibitor ein C1-Esterase-Inhibitor ist, der aus anderem tierischem biologischem Material als Plasma gereinigt wurde.

11. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der C1-Esterase-Inhibitor ein C1-Esterase-Inhibitor ist, der aus anderem tierischem biologischem Material als Plasma gereinigt wurde und danach durch chemische oder andere Manipulationen unter Aufrechterhaltung der C1-Esterase-Inhibitor-Aktivität modifiziert wurde.

12. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der C1-Esterase-Inhibitor ein rekombinanter C1-Esterase-Inhibitor ist.

13. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der C1-Esterase-Inhibitor ein rekombinanter C1-Esterase-Inhibitor ist, der durch chemische oder andere Manipulationen unter Aufrechterhaltung der C1-Esterase-Inhibitor-Aktivität modifiziert wurde.

14. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der C1-Esterase-Inhibitor eine Variante des rekombinanten C1- Esterase-Inhibitors ist, in dem die C1-Esterase-Inhibitor- Aktivität aufrechterhalten wurde.

15. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der C1-Esterase-Inhibitor eine Variante des rekombinanten C1- Esterase-Inhibitors ist, der durch chemische oder andere Manipulationen unter Aufrechterhaltung der C1-Esterase- Inhibitor-Aktivität modifiziert wurde.

16. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der C1-Esterase-Inhibitor ein anderer rekombinanter Proteinase- Inhibitor als C1-Esterase-Inhibitor ist, der mutiert wurde, um C1-Esterase-Inhibitor-Aktivität zu erhalten.

17. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der C1-Esterase-Inhibitor ein anderer rekombinanter Proteinase- Inhibitor als C1-Esterase-Inhibitor ist, der mutiert wurde, um C1-Esterase-Inhibitor-Aktivität zu erhalten, und der durch chemische oder andere Manipulationen unter Aufrechterhaltung der C1-Esterase-Inhibitor-Aktivität manipuliert wurde.

18. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, die außerdem die Verwendung einer Substanz, die den Blutfluss zum Myocard verbessert, und/oder einer Substanz mit antiinflammatorischen Eigenschaften umfasst.

19. Verwendung nach Anspruch 18, wobei die Substanz, die den Blutfluss zum Myocard verbessert, Gewebeplasminogenaktivator, Urokinase und/oder Streptokinase ist.

20. Verwendung nach Anspruch 18 oder 19, wobei die Substanz mit antiinflammatorischen Eigenschaften ein Sauerstoffradikal-Einfangmittel und/oder ein Zytokin-Antagonist ist.

21. Pharmazeutische Zusammensetzung, die C1-Esterase- Inhibitor, einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und entweder eine Substanz, die den Blutfluss zum Myocard verbessern kann, oder eine Substanz mit antiinflammatorischen Eigenschaften oder beide umfasst.







IPC
A Täglicher Lebensbedarf
B Arbeitsverfahren; Transportieren
C Chemie; Hüttenwesen
D Textilien; Papier
E Bauwesen; Erdbohren; Bergbau
F Maschinenbau; Beleuchtung; Heizung; Waffen; Sprengen
G Physik
H Elektrotechnik

Anmelder
Datum

Patentrecherche

Patent Zeichnungen (PDF)

Copyright © 2008 Patent-De Alle Rechte vorbehalten. eMail: info@patent-de.com