Warning: fopen(111data/log202002212229.log): failed to open stream: No space left on device in /home/pde321/public_html/header.php on line 107

Warning: flock() expects parameter 1 to be resource, boolean given in /home/pde321/public_html/header.php on line 108

Warning: fclose() expects parameter 1 to be resource, boolean given in /home/pde321/public_html/header.php on line 113
BENZO- UND PYRIDOPYRANDERIVATE MIT ANXIOLYTISCHER UND ANTIKONVULSIVER AKTIVITÄT - Dokument DE69232437T2
 
PatentDe  


Dokumentenidentifikation DE69232437T2 31.10.2002
EP-Veröffentlichungsnummer 0587645
Titel BENZO- UND PYRIDOPYRANDERIVATE MIT ANXIOLYTISCHER UND ANTIKONVULSIVER AKTIVITÄT
Anmelder Smith-Kline Beecham p.l.c., Brentford, Middlesex, GB
Erfinder EVANS, J. M., Essex CM19 5AD, GB;
THOMPSON, M., Essex CM19 5AD, GB;
UPTON, Neil, Essex CM19 5AD, GB
Vertreter Vossius & Partner, 81675 München
DE-Aktenzeichen 69232437
Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IT, LI, LU, MC, NL, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 11.06.1992
EP-Aktenzeichen 929111706
WO-Anmeldetag 11.06.1992
PCT-Aktenzeichen PCT/GB92/01045
WO-Veröffentlichungsnummer 0009222293
WO-Veröffentlichungsdatum 23.12.1992
EP-Offenlegungsdatum 23.03.1994
EP date of grant 27.02.2002
Veröffentlichungstag im Patentblatt 31.10.2002
IPC-Hauptklasse A61K 31/352
IPC-Nebenklasse A61K 31/436   

Beschreibung[de]

Die europäische veröffentlichte Patentanmeldung Nr. 0126311 offenbart substituierte Benzopyranverbindungen mit einer den Blutdruck senkenden Aktivität, einschließend 6-Acetyl-trans-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-3-ol.

Auch die EP-A-0 376 524, EP-A-0 205 292, EP-A-0 250 077, EP-A-0 093 535, EP-A-0 150 202, EP-A-0 076 075 und die WO/89/05808 (Beecham Group plc) beschreiben bestimmte Benzopyranderivate, die eine antihypertonische Aktivität besitzen.

Die EP-A-0 350 805 (Biersdorf), EP-A-0-277 611, EP-A-0 277612, EP-A-0 337 179 und EP-A-0 355 565 (Hoechst Aktiengesellschaft) und die EP-A-0 466 131 (Nissan Chemical Industries Ltd.) beschreiben auch bestimmte Benzopyranderivate, von denen angenommen wird, dass sie eine antihypertonsiche Aktivität besitzen.

Die EP-A-0 430 621 und die EP-A-0 385 584 (Beecham Group plc) beschreiben die Auflösung von bestimmten Intermediaten, die bei der Herstellung der in den oben erwähnten Patentanmeldungen beschriebenen Verbindungen nützlich sind.

Die EP-A-0 194 884 (E. Lilly) beschreibt bestimmte Amino-substituierte Benzopyranderivate, die eine antikonvulsive Aktivität besitzen.

Die US 4.048.317 beschreibt bestimmte Flavanverbindungen, die als pharmazeutische Mittel mit antikonvulsiven, Anti-Ulcer- (Magengeschwür- Prophylaxe), anti-arrhythmischen und diuretischen Aktivitäten verwendet werden können.

Es ist nun überraschenderweise gefunden worden, dass bestimmte Verbindungen der Formel (I) eine anxiolytische und antikonvulsive Aktivität besitzen, von welchen Verbindungen auch angenommen wird, dass sie bei der Behandlung oder Vermeidung von Manie, Depressionen und von Wirkungen im Zusammenhang mit einem Entzug von Suchtmitteln nützlich sind.

Verbindungen der Formel (I) können daher bei der Herstellung von Medikamenten für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Störungen verwendet werden, die mit antikonvulsiven Mitteln behandel- und/oder vermeidbar sind, wie zum Beispiel Epilepsie.

Demnach stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Verfügung:

wobei:

entweder Y N bedeutet und R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet, oder Y für C-R&sub1; steht,

wobei:

einer der Reste R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet und der andere aus einem Wasserstoffatom, einem C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylrest, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen oder durch eine Hydroxygruppe substitutiert, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest oder einem substituierten Aminocarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest, einer Nitro-, Cyanogruppe, einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einem Rest CF&sub3;S oder CF&sub3;-A-, wobei A für-CF&sub2;-, -CO-, -CH&sub2;- oder CH(OH) steht, einer Trifluormethoxygruppe, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxysulfinyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxysulfonyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Arylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl-, Arylsulfinyl-, Heteroarylsulfinyl-, Arylsulfonyl-, Heteroarylsufonylrest, bei denen jede aromatische Einheit gegebenenfalls substituiert ist, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylamino-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylamino-, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylthiocarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxythiocarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiocarbonyloxy-, 1-Mercapto- C&sub2;&submin;&sub7;-alkylrest, einer Formylgruppe oder einem Aminosulfinyl-, Aminosulfonyl- oder Aminocarbonylrest, wobei jede Amino-Einheit gegebenenfalls durch einen oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste substituiert ist, oder einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinylamino-, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylsulfonylamino-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxysulfinylamino- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxysulfonylaminorest oder einem Ethylenylrest, endständig substituiert durch einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylrest, eine Nitrogruppe oder Cyanogruppe, oder einem Rest-C(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)NOH oder-C(C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl)NNH&sub2; ausgewählt ist oder einer der Reste R&sub1; und R&sub2; eine Nitrogruppe, Cyanogruppe oder einen C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonylrest bedeutet und der andere eine Methoxy- oder Aminogruppe, gegebenenfalls durch einen oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste oder durch einen C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoylrest substituiert, bedeutet;

einer der Reste R&sub3; und R&sub4; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest bedeutet und der andere einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest bedeutet oder R&sub3; und R&sub4; zusammen einen C&sub2;&submin;&sub5;- Polymethylenrest bedeuten;

R&sub5; einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxyrest, eine Benzoyloxygruppe, einen Rest ONO&sub2;, eine Benzyloxygruppe, Phenyloxygruppe oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest bedeutet und R&sub6; und R&sub9; ein Wasserstoffatom bedeuten oder R&sub5; eine Hydroxygruppe bedeutet und R&sub6; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub2;-Alkylrest bedeutet und R&sub5; ein Wasserstoffatom bedeutet;

R&sub7; eine Fluorphenylgruppe bedeutet;

R&sub8; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeutet;

wobei der Rest R&sub8;-N-CO-R&sub7; in trans-Stellung zu dem Rest R&sub5; steht;

und X ein Sauerstoffatom oder einen Rest NR&sub1;&sub0; bedeutet, wobei R&sub1;&sub0; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeutet;

wobei der Arylrest eine Phenyl- oder Naphthylgruppe bedeutet und der Heteroarylrest einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen oder 9- oder 10-gliedrigen bicyclischen Rest bedeutet, der bis zu 3 Heteroatome enthält, die gleich oder verschieden sind und aus einem Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom ausgewählt sind; und jeder Aryl- oder Heteroarylrest gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxyrest, einem Halogenatom, einer Hydroxy-, Nitro-, Cyanogruppe und einem Rest SonH ausgewählt sind, wobei n = 0 bis 2;

zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Störungen, die mit Antikonvulsiva behandel- oder vermeidbar sind.

Verbindungen der Formel (I) beinhalten diejenigen, bei denen Y für C-R&sub1; steht, wobei einer der Reste R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet und der andere aus einem Wasserstoffatom, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylcarbonyloxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylhydroxymethylrest, einer Nitro-, Cyanogruppe, einem Chloratom, einer Trifluormethylgruppe, Trifluormethoxygruppe, einem C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylsulfinyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxysulfinyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxysulfonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylcarbonylamino-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylamino-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiocarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxythiocarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiocarbonyloxy-, 1-Mercapto-C&sub2;&submin;&sub7;-alkylrest, einer Formylgruppe oder einem Aminosulfinyl-, Aminosulfonyl- oder Aminocarbonlyrest, wobei die Amino-Einheit gegebenenfalls durch ein oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste substituiert ist, oder einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinylamino-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylamino-, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxysulfinylamino- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxysulfonylamino- oder einem Ethylenylrest, endständig substituiert durch einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylrest, eine Nitro- oder Cyanogruppe, oder einem Rest -C(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)NOH oder -C(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)NNH&sub2; ausgewählt ist oder einer der Reste R&sub1; und R&sub2; eine Nitro-, Cyanogruppe oder einen C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonylrest bedeutet und der andere eine Methoxy- oder Aminogruppe, gegebenefalls substituert durch einen oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste oder durch einen C&sub2;&submin; &sub7;-Alkanoylrest, bedeutet;

einer der Reste R&sub3; und R&sub4; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest bedeutet und der andere einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest bedeutet oder R&sub5; und R&sub4; zusammen einen C&sub2;&submin;&sub5;- Polymethylenrest bedeuten;

R&sub5; eine Hydroxygruppe bedeutet und R&sub6; ein Wasserstoffatom bedeutet;

R&sub7; eine Fluorphenylgruppe bedeutet;

R&sub5; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeutet;

R&sub9; ein Wasserstoffatom bedeutet;

wobei der Rest R&sub8;-N-CO-R&sub7; in trans-Stellung zu dem Rest R&sub5; steht.

Alle einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder Alkylrest enthaltende Reste in Formel (I) sind vorzugsweise ausgewählt aus einer Methyl-, Ethyl-, n- und iso-Propyl-, n-, iso-, sec- und tert.-Butylgruppe.

Geeignete C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylreste beinhalten eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylgruppe.

Der Heteroarylrest beinhaltet einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen oder 9- oder 10-gliedrigen bicyclischen Rest, von denen ein 5- oder 6-gliedriger monocyclischer Heteroarylrest bevorzugt wird. Außerdem enthält der 5- oder 6- gliedrige monocyclische oder 9- oder 10-gliedrige bicyclische Heteroarylrest vorzugsweise ein, zwei oder drei Heteroatome, die ausgewählt sind aus einem Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatom und die, falls mehr als ein Heteroatom vorliegt, gleich oder verschieden sind. Beispiele für einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen Heteroalkylrest, der ein, zwei oder drei Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus einem Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatom, beinhalten eine Furyl-, Thienyl-, Pyrryl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl- und Thiadiazolyl-, und Pyridyl-, Pyridazyl-, Pyrimidyl-, Pyrazolyl- und Triazolylgruppe. Bevorzugte Beispiele für solche Gruppen beinhalten eine Furanyl-, Thienyl-, Pyrryl- und Pyridylgruppe, insbesondere eine 2- und 3-Furyl-, 2- und 3-Pyrryl-, 2- und 3-Thienyl- und 2-, 3- und 4-Pyridylgruppe. Beispiele für den 9- oder 10-gliedrigen bicyclischen Heteroarylrest, der einen, zwei oder drei Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatom, beinhalten eine Benzofuranyl-, Benzothienyl-, Indolyl- und Indazolyl-, Chinolyl- und Isochinolyl- und Chinazolylgruppe. Bevorzugte Beispiele für solche Gruppen beinhalten eine 2- und 3-Benzofuryl-, 2- und 3- Benzothienyl- und 2- und 3-Indolyl-, und 2- und 3 Chinolylgruppe.

Geeignete Beispiele für Gruppen oder Atome für eine mögliche Substitution eines Aryl- und Heteroarylrestes beinhalten ein, zwei oder drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest, einem Halogenatom (wie zum Beispiel ein Fluor-, Chlor-, Bromatom), einer Hydroxy-, Nitro-, Cyanogruppe und einem Rest SOnH, wobei n = 0 bis 2 ist.

R&sub2; bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffatom.

Beispiele für geeignete R&sub1;-Substituenten beinhalten eine Cyano-, Methoxy-, Trifluormethoxygruppe, ein Chloratom, eine Trifluormethylgruppe, einen Ethylcarbonyl-, Acetylrest, ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-, iso-Propyl- tert.- Butyl-, Nitrogruppe, einen Rest C&sub2;F&sub5;-, einen Methoxycarbonyl-, Phenylsulfonylrest, eine Phenylgruppe, ein Fluor-, Iodatom, eine Cyclopentyt, Aminocarbonylmethyl- und 1-Hydroxyethylgruppe. Vorzugsweise bedeutet R&sub1; eine Cyano-, Acetyl- oder Ethylgruppe.

Vorzugsweise bedeuten R&sub3; und R&sub4; beide eine Methylgruppe.

Vorzugsweise bedeutet R&sub5; eine Hydroxygruppe und R&sub6; und R&sub9; sind ein Wasserstoffatom, oder R&sub5; bedeutet eine Hydroxygruppe, R&sub6; bedeutet einen C&sub1;&submin;&sub2;- Alkylrest und R&sub9; bedeutet ein Wasserstoffatom, stärker bevorzugt bedeutet R&sub5; eine Hydroxygruppe und R&sub6; und R&sub9; bedeuten Wasserstoffatome.

Es sollte klar sein, dass der Begriff Fluorphenylgruppe, der sich auf R&sub7; bezieht, eine Phenylgruppe umfasst, bei denen 1, 2, 3, 4 oder 5 Fluorgruppen am Phenylring angelagert sind. Vorzugweise sind 1 oder 2 Fluorgruppen an dem Phenylring angelagert und am stärksten bevorzugt ist 1 Fluorgruppe an dem Ring angelagert.

Die Fluorgruppe oder -gruppen können sich an jeder Position um den Phenylring befinden, vorzugsweise befindet sich die Fluorgruppe im Fall einer Monofluorphenylgruppe an der 3- oder 4-Position.

Im Fall einer Difluorphenylgruppe befinden sich die Fluorsubstituenten vorzugsweise an den Positionen 2,4, oder 3,4.

Vorzugsweise bedeutet R&sub8; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, stärker bevorzugt bedeutet R&sub8; ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe.

Vorzugsweise bedeutet X ein Sauerstoffatom.

Es sollte klar sein, dass die Verbindungen der Formel (I) chirale Kohlenstoffatome an den Positionen 2, 3 und 4 aufweisen können und daher als Enantiomere bestehen können. Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auf jedes Enantiomer und auf Gemische davon, einschließlich Razemate. Vorzugsweise bestehen die Verbindungen der Formel (I) als 4S,3R-Enantiomere.

Es sollte auch klar sein, dass bestimmte R&sub1;-Substituenten auch chirale Zentren aufweisen und daher als Enantiomere bestehen können. Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auf jedes Enantiomer und auf Gemische davon, einschließlich Razemate.

Ein Beispiel für eine Verbindung der Formel (I) ist trans-6-Acetyl-4-(4- fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3-ol (Verbindung X).

Beispiele für Verbindungen der Formel (I), die zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, sind:

trans-6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(4-fluorbenzoylamino)2H-1-benzopyran-3- ol (Beispiel 5),

trans-6-Chlor-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(4-fluorbenzoylamino)2H-1-benzopyran-3,4- ol (Beispiel 6),

trans-6-Trifluormethyl-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-3-ol, (Beispiel 7),

trans-6-Cyano-4-(4-fluorbenzoylmethylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-3-ol, (Beispiel 8),

trans-6-Ethylcarbonyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(4-fluorbenzoylamino)2H-1- benzopyran-3-ol, (Beispiel 9),

trans-6-Ethylcarbonyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(4-fluorbenzoylmethylamino)2H-1- benzopyran-3-ol (Beispiel 10),

trans-6-Acetyl-4-(4-fluorbenzoylmethylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-3-ol, (Beispiel 11),

trans-6-Cyano-3,4-dihydro-4-(4-fluorbenzoylethylamino)-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-3-ol, (Beispiel 12),

trans-4-(4-Fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1-benzopyran-3- ol, (Beispiel 13),

trans-6-Acetyl-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3- ol, (Beispiel 18),

trans-6-Acetyl-4R-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran- 3S-ol, (Beispiel 19),

trans-6-Acetyl-4S-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran- 3R-ol, (Beispiel 20),

trans-6-Cyano-4S-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran- 3R-ol, (Beispiel 25),

trans-6-Cyano-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2,3-trimethyl-2H-1-benzopyran- 3-ol, (Beispiel 26),

trans-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-nitro-2H-1-benzopyran-3-ol, (Beispiel 27),

trans-4-(4-Fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-6-methoxycarbonyl-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-3-ol, (Beispiel 30),

trans-6-Fluor-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3- ol, (Beispiel 34),

trans-4-(4-Fluorbenzoyl-methylamino)-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-3-ol, (Beispiel 42),

trans-4-(4-Fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-6-iodo-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3- ol, (Beispiel 47), und

trans-6-Aminocarbonylmethyl-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H- 1-benzopyran-3-ol, (Beispiel 49).

Die Anwendung auf das Säugetier bzw. den Menschen kann durch orale oder parenterale Verabreichung erfolgen.

Eine Menge, die wirksam ist, um die hier oben beschriebenen Störungen zu behandeln, hängt von den üblichen Faktoren ab, wie zum Beispiel dem Wesen und der Schwere der zu behandelnden Störungen und dem Gewicht des Säugetiers bzw. des Menschen. Eine Einheitsdosis wird jedoch normalerweise 1 bis 1000 mg, geeigneterweise 1 bis 500 mg, enthalten, zum Beispiel eine Menge im Bereich von 2 bis 100 mg, wie zum Beispiel 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50 und 100 mg der aktiven Verbindung. Einheitsdosen werden normalerweise einmal oder mehr als einmal täglich verabreicht, zum Beispiel 2, 3, 4, 5 oder 6 mal täglich, eher üblich 2 bis 4 mal täglich, so dass die gesamte Tagesdosis normalerweise bei einem Erwachsenen mit 70 kg im Bereich von 1 bis 1000 mg, zum Beispiel 50 bis 500 mg, liegt, das heißt in dem Bereich von etwa 0,01 bis 50 mg/kg/Tag, eher üblich 0,1 bis 50 mg/kg/Tag, zum Beispiel 1 bis 50 mg/kg/Tag.

Es wird stark bevorzugt, dass die Verbindung der Formel (I) in der Form einer Einheitsdosiszusammensetzung verabreicht wird, wie zum Beispiel einer oralen, rektalen, örtlichen oder parenteralen (insbesondere intravenösen) Einheitsdosis.

Solche Zusammensetzungen werden durch Vermischen hergestellt und sind geeigneterweise an eine orale oder parenterale Verabreichung angepasst und können als solche in der Form von Tabletten, Kapseln, oralen Flüssigpräparaten, Pulvern, Granulat, Pastillen, löslichem Pulver, Lösungen zur Injektion und Infusion oder Suspensionen oder Zäpfchen vorliegen. Oral verabreichbare Zusammensetzungen werden bevorzugt, insbesondere geformte orale Zusammensetzungen, da sie für den allgemeinen Gebrauch zweckmäßiger sind.

Tabletten und Kapseln für die orale Verabreichung werden normalerweise in einer Einheitsdosis gereicht und enthalten herkömmliche Exzipienten, wie zum Beispiel Bindemittel, Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Tablettiermittel, Schmiermittel, Sprengmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Benetzungsmittel. Die Tabletten können gemäß in der Technik wohl bekannten Verfahren beschichtet werden.

Geeignete Füllstoffe zur Verwendung beinhalten Cellulose, Mannitol, Laktose und andere ähnliche Mittel. Geeignete Zersetzungsmittel beinhalten Stärke, Polyvinylpyrrolidon und Stärkederivate, wie zum Beispiel Natriumstärkeglykollat. Geeignete Schmiermittel beinhalten zum Beispiel Magnesiumstearat. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Benetzungsmittel beinhalten Natriumlaurylsulphat.

Diese festen oralen Zusammensetzungen können durch herkömmliche Verfahren des Mischens, Füllens, Tablettierens oder dergleichen hergestellt werden. Wiederholte Mischvorgänge können verwendet werden, um das aktive Mittel in diesen Zusammensetzungen unter Verwendung großer Mengen an Füllstoffen zu verteilen. Solche Vorgänge sind natürlich in der Technik üblich.

Orale Flüssigpräparate können zum Beispiel in der Form von wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirups oder Elixieren vorliegen oder als ein Trockenprodukt zur Auflösung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Verwendung gereicht werden. Solche Flüssigpräparate können herkömmliche Zusatzstoffe enthalten, wie zum Beispiel Suspensionsmittel, zum Beispiel Sorbitol, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte essbare Fette, Emulgatoren, zum Beispiel Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Akazie; nicht-wässrige Vehikel (die essbare Öle beinhalten können), zum Beispiel Mandelöl, zerlegtes Kokosöl, ölige Ester, wie zum Beispiel Ester von Glyzerin, Propylenglykol oder Ethylalkohol; Konservierungsmittel, zum Beispiel Methyl- oder Propyl-p- hydroxybenzoat oder Sorbinsäure, und falls gewünscht herkömmliche Geschmack- oder Farbstoffe.

Orale Formeln beinhalten auch herkömmliche Formeln mit Langzeitwirkung, wie zum Beispiel Tabletten oder Granulat mit einer Darmbeschichtung.

Für die parenterale Verabreichung werden flüssige Einheitsdosisformen hergestellt, die die Verbindung und ein steriles Vehikel enthalten. Die Verbindung kann, je nach dem Vehikel und der Konzentration, entweder suspendiert oder gelöst sein. Parenterale Lösungen werden normalerweise hergestellt, indem die Verbindung in einem Vehikel gelöst und durch einen Filter sterilisiert wird, bevor sie in eine geeignete Phiole oder Ampulle gefüllt und verschlossen wird. Vorteilhafterweise werden auch Adjuvansen, wie zum Beispiel ein örtliches Anästhetikum, Konservierungsmittel und Puffersubstanzen, in dem Vehikel gelöst. Um die Stabilität zu verbessern, kann die Zusammensetzung gefroren werden, nachdem sie in die Medizinflasche gefüllt und das Wasser unter Vakuum entfernt wurde.

Parenterale Suspensionen werden im Wesentlichen auf die gleiche Weise hergestellt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung in dem Vehikel suspendiert und nicht gelöst wird, indem sie Ethylenoxid ausgesetzt wird, und dann sterilisiert wird, bevor sie in dem sterilen Vehikel suspendiert wird. Vorteilhafterweise wird ein grenzflächenaktiver Stoff oder ein Benetzungsmittel in der Zusammensetzung eingeschlossen, um die gleichmäßige Verteilung der Verbindung der Erfindung zu erleichtern.

Wie es übliche Praxis ist, wird die Zusammensetzung normalerweise zusammen mit schriftlichen oder gedruckten Anweisungen für die Verwendung in der betreffenden medizinischen Behandlung gereicht.

Demnach kann eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von mit antikonvulsiven Mitteln behandel- oder vermeidbaren Störungen, wie zum Beispiel Epilepsie, eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, insbesondere Verbindungen der Beispiele 1 bis 50, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen.

Solche Zusammensetzungen können auf die Weise hergestellt werden, wie sie zuvor hier beschrieben wurde.

Verbindungen der Formel (I), die zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, beinhalten die Gruppe der Verbindungen, in denen R&sub7; eine 2- oder 3-Fluorphenyl-, 2,4- oder 3,4-Difluorphenylgruppe bedeutet. Solche Verbindungen werden im Folgenden als Verbindungen der Formel (Ia) bezeichnet.

Beispiele für Verbindungen der Formel (Ia) beinhalten:

trans-6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(3-fluorbenzoylamino)2H-1-benzopyran-3- ol (Beispiel 1),

trans-6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(2-fluorbenzoylamino)2H-1-benzopyran-3- ol (Beispiel 2),

trans-6-Trifluormethoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(3-fluorbenzoylamino)2H-1- benzopyran-3-ol (Beispiel 3),

trans-6-Cyano-4S-(3-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran- 3R-ol (Beispiel 21),

trans-6-Cyano-4R-(3-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran- 35-ol (Beispiel 22),

trans-6-Cyano-4S-(2-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran- 3R-ol (Beispiel 24),

trans-6-Cyano-4S-(2,4-difluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-3R-ol (Beispiel 28),

trans-6-Acetyl-4-(3-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3- ol (Beispiel 31),

trans-4-(2-Fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-pyrano[3,2-c]pyridin-3-ol (Beispiel 38),

trans-4-(3-Fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-pyrano[3,2-c]pyridin-3-ol (Beispiel 39),

trans-6-Cyano-4-(3,4-difluorbenzoyl-methylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-3-ol (Beispiel 41), und

trans-6-Cyano-4S-(3,4-difluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-3R-ol (Beispiel 44).

Verbindungen der Formel (I), die zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, beinhalten auch die Gruppe von Verbindungen, in denen Y CR&sub1; bedeutet, wobei R&sub1; und R&sub2; beide ein Wasserstoffatom oder einer der Reste R&sub1; und R&sub2; eine Trifluormethoxygruppe, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, durch ein Sauerstoffatom unterbrochen oder durch eine Hydroxygruppe substituiert, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest oder einen substituierten Aminocarbonylrest, CF&sub3;A- (wobei A für -CF&sub2;-, -CO-, -CH&sub2; steht) oder CH(OH)), einen Arylsulfonyl-, Aryl-C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, Heteroaryl-, Arylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl-, Arylsulfinyl-, Heteroarylsulfinyl-, Heteroarylsulfonylrest, bei denen jede aromatische Einheit gegebenenfalls substituiert ist, bedeutet und der andere ein Wasserstoffatom bedeutet. Solche Verbindungen werden im Folgenden als Verbindungen der Formel (Ib) bezeichnet.

Beispiele für die Verbindungen der Formel (Ib) beinhalten:

trans-3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-4-(4-fluorbenzoylamino)2H-1-benzopyran-3-ol (Beispiel 4),

trans-4-(4-Fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2,6-trimethyl-2H-1-benzopyran-3-ol (Beispiel 14),

trans-6-Ethyl-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3-ol (Beispiel 15),

trans-6-Ethyl-4-(4-fluorbenzoylethylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-3-ol (Beispiel 16),

trans-4-(4-Fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-isopropyl-2H-1- benzopyran-3-ol (Beispiel 17),

trans-6-Ethyl-4-(4-fluorbenzoylmethylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-3-ol (Beispiel 23),

trans-4-(4-Fluorbenzoylamino)-6-pentafluorethyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-3-ol (Beispiel 29),

trans-4-(4-Fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-phenylsulfonyl-2H-1- benzopyran-3-ol (Beispiel 32),

trans-4-(4-Fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-phenyl-2H-1-benzopyran- 3-ol (Beispiel 33),

trans-6-Ethyl-4S-(4-fluorbenzoyfamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran- 3R-ol (Beispiel 35),

trans-4R-(4-Fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-6-(1-hydroxyethyl)-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-3S-ol (Beispiel 36),

trans-4S-(4-Fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-6-(1-hydroxyethyl)-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-3R-ol (Beispiel 37),

trans-4-(4-Fluorbenzoyl-methylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3- ol (Beispiel 43),

trans-6-t-Butyl-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3- ol (Beispiel 46),

trans-4-(4-Fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-cyclopentyl-2H-1- benzopyran-3-ol (Beispiel 48), und

trans-4-(4-Fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-6-methoxy-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-3-ol (Beispiel 50).

Verbindungen der Formel (I) beinhalten Verbindungen, in denen Y N bedeutet und R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet. Beispiele für Verbindungen der Formel (I), in denen Y N bedeutet und R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet, beinhalten:

trans-4-(2-Fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-pyrano[3,2-c]pyridin-3-ol (Beispiel 38),

trans-4-(3-Fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-pyrano[3,2-c]pyridin-3-ol (Beispiel 39), und

trans-4-(4-Fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-pyrano[3,2-c]pyridin-3-ol (Beispiel 40).

Verbindungen der Formel (I) beinhalten auch Verbindungen, in denen X NR&sub1;&sub0; bedeutet, wobei R&sub1;&sub0; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeutet. Ein Beispiel für eine solche Verbindung ist:

trans-6-Cyano-4-(4-fluorbenzoylamino)-2,2-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-3-ol (Beispiel 45).

Im Allgemeinen können Verbindungen der Formel (I) durch Verfahren hergestellt werden, die im Allgemeinen in der EP-0126311, EP-0376524, EP-205292, EP-0250077, EP-0093535, EP-0150202, EP-0076075, WO/89105808, EP-0350805, EP-0277611, EP-0277612, EP-0337179, EP-0355565 und EP-0466131 beschrieben oder zu diesen analog sind.

Die Verbindungen der Formel (I), die im Folgenden in den Beispielen 5-13, 18- 20, 25-27, 30, 34, 42, 47 und 49 erläutert sind, oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon, können durch ein Verfahren hergestellt werden, das das Acylieren einer Verbindung der Formel (II'):

wobei Y', R&sub2;' und R&sub5;' die benötigten Variablen Y, R&sub2; oder R&sub5; mit der Bedeutung wie in Formel (1) oder einen dazu umwandelbaren Rest bedeuten und R&sub5;, R&sub4;, R&sub6;, R&sub8;, R&sub9; und X die benötigten Variablen mit der Bedeutung wie in Formel (I) bedeuten, wobei der Rest R&sub8;NH in trans-Stellung zu dem R&sub5;-Rest steht, mit einem Acylierungsmittel der Formel (IIIb):

R&sub7;COL, (IIIb)

wobei R&sub7; wie benötigt die Bedeutung wie in Formel (I) hat und L&sub1; eine abgehende Gruppe ist; anschließend gegebenenfalls oder wie benötigt und in jeder geeigneten Reihenfolge das Umwandeln jeden Restes R&sub1;', R&sub2;' und R&sub5;' zu R1, R&sub2; bzw. R&sub5;, das Umwandeln von R&sub8;, wenn es ein Wasserstoffatom bedeutet, zu einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, das Trennen aller Enantiomere und das Bilden eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats umfasst.

Verbindungen der Formel (Ia) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon können durch ein Verfahren hergestellt werden, das das Acylieren einer Verbindung der Formel (IIa):

wobei Y', R&sub2;' und R&sub5;' Y, R&sub2; oder R&sub5; mit der Bedeutung wie in Formel (I) oder einen dazu umwandelbaren Rest bedeuten und R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub5;, R&sub9; und X die Bedeutung wie in Formel (I) haben, wobei der Rest R&sub8;NH in trans-Stellung zu dem R&sub5;-Rest steht, mit einem Acylierungsmittel der Formel (IIIb):

R&sub7;aCOLI (IIIa)

wobei R&sub7;a eine 2- oder 3-Fluorphenyl- oder 2,4- oder 3,4-Difluorphenylgruppe bedeutet und L&sub1; eine abgehende Gruppe ist; anschließend gegebenenfalls oder wie benötigt und in jeder geeigneten Reihenfolge das Umwandeln jedes Restes Y, R&sub2;' oder R&sub5;' zu Y, R&sub2; bzw. R&sub5;, das Umwandeln von R&sub8;, wenn es ein Wasserstoffatom bedeutet, zu einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, das Trennen aller Enantiomere und das Bilden eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats umfasst.

Verbindungen der Formel (Ib) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon können durch ein Verfahren hergestellt werden, das das Acylieren einer Verbindung der Formel (IIb):

wobei R&sub1;' und R&sub2;' beide ein Wasserstoffatom bedeuten oder einer der Reste R&sub1; oder R&sub2; eine Trifluormethoxygruppe, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, gegebenenfalls unterbrochen durch ein Sauerstoffatom oder substituiert durch eine Hydroxygruppe, einen C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxyrest oder einen substituierten Aminocarbonylrest, einen Rest CF&sub3;A- (wobei A für CF&sub2;, -CO-, -CH&sub2;- oder CH(OH) steht), einen Aryl-, Arylsulfonyl-, Aryl-C&sub3;&submin;&sub8;- Cycloalkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, Heteroaryl-, Arylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl-, Arylsulfinyl-, Heteroarylsulfinyl-, Heteroarylsulfonylrest bedeutet, wobei jede aromatische Einheit gegebenenfalls substituiert ist, und der andere ein Wasserstoffatom bedeutet, oder Reste, die zu einem von diesen umwandelbar sind; R&sub5;', R&sub5; die Bedeutung wie in Formel (1) haben oder einen dazu umwandelbaren Rest bedeuten, und R&sub3;, R&sub4;, R&sub6;, R&sub8;, R&sub9; und X die Bedeutung wie in Formel (I) haben, wobei der Rest R&sub8;NH in trans-Stellung zu dem R&sub5;'-Rest steht, mit einer Verbindung der Formel (IIIb):

R&sub7;COL&sub1; (IIIb)

wobei R&sub7; die Bedeutung wie in Formel (I) hat und L&sub1; eine abgehende Gruppe ist; anschließend gegebenenfalls oder wie benötigt und in jeder geeigneten Reihenfolge das Umwandeln jeden Restes R&sub1;', R&sub2;' oder R&sub5;' zu R&sub1;, R&sub2; bzw. R&sub5;, das Umwandeln von R&sub8;, wenn es ein Wasserstoffatom bedeutet, zu einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, das Trennen aller Enantiomere und das Bilden eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats umfasst.

Verbindungen der Formel (I), in denen Y N bedeutet und R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon können durch ein Verfahren hergestellt werden, das das Acylieren einer Verbindung der Formel (IIc):

wobei Y N bedeutet, R&sub5;', R&sub5; die Bedeutung wie in Formel (I) haben oder einen zu R&sub5; umwandelbaren Rest bedeuten und R2' ein Wasserstoffatom oder einen dazu umwandelbaren Rest bedeutet, R&sub6;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub8;, R&sub9; und X die Bedeutung wie in Formel (I) haben, wobei der Rest R&sub8;NH in trans-Stellung zu dem R&sub5;'-Rest steht, mit einem Acylierungsmittel der Formel (IIIb):

R&sub7;COL&sub1; (IIIb)

wobei R&sub7; die Bedeutung wie in Formel (I) hat und L&sub1; eine abgehende Gruppe ist; anschließend gegebenenfalls oder wie benötigt und in jeder geeigneten Reihenfolge das Umwandeln jedes Restes R&sub2;' oder R&sub5;' zu einem Wasserstoffatom bzw. R&sub5;, das Umwandeln von R&sub8;, wenn es ein Wasserstoffatom bedeutet, zu einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, das Trennen aller Enantiomere und das Bilden eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats umfasst.

Verbindungen der Formel (I), in denen X NR&sub1;&sub0; bedeutet, wobei R&sub1;&sub0; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon können durch ein Verfahren hergestellt werden, das das Acylieren einer Verbindung der Formel (IId):

wobei X' NR&sub1;&sub0;' bedeutet, wobei R&sub1;&sub0;' ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest oder einen dazu umwandelbaren Rest bedeuten, Y', R&sub2;' und R&sub5; Y, R&sub2; bzw. R&sub5; die Bedeutung wie in Formel (I) haben oder dazu umwandelbare Reste bedeuten, und R&sub3;, R&sub4;, R&sub6;, R&sub8; und R&sub9; die Bedeutung wie in Formel (I) haben, wobei der Rest R&sub8;NH in trans-Stellung zu dem R&sub5;'-Rest steht, mit einem Acylierungsmittel der Formel (IIIb):

R&sub7;COL&sub1; (IIIb)

wobei R&sub7; die Bedeutung wie in Formel (I) hat und L&sub1; eine abgehende Gruppe ist; anschließend gegebenenfalls oder wie benötigt und in jeder geeigneten Reihenfolge das Umwandeln jedes Restes Y', R&sub1;&sub0;' R&sub2;' oder R&sub5; zu Y, R&sub1;&sub0;, R&sub2; bzw. R&sub5;, das Umwandeln von R&sub8;, wenn es ein Wasserstoffatom bedeutet, zu einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, das Trennen aller Enantiomere und das Bilden eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats umfasst.

Beispiele für geeignete abgehende Gruppen L&sub1; beinhalten diejenigen, die in den oben erwähnten Patenten, insbesondere in EP-A-0 126 311, erwähnt sind oder die in der Technik üblich sind.

Die Umsetzungsbedingungen, die verwendet werden können, um die obigen Umsetzungen durchzuführen, entsprechen denjenigen, die in den oben erwähnten Patenten, insbesondere in dem EP-A-0 126 311, angegeben sind, oder sind analog dazu.

Insbesondere ist die abgehende Gruppe (L&sub1;) eine Gruppe, die durch ein primäres oder sekundäres nukleophiles Reagens verdrängbar ist. Beispiele für eine solche Gruppe beinhalten einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonyloxyrest und ein Halogenatom, wie zum Beispiel Chlor und Brom. Wenn die abgehende Gruppe (L&sub1;) eine von diesen Beispielen ist, ist das Acylierungsmittel der Formel (IIIa) oder (IIIb) entweder ein Säureanhydrid oder ein Säurehalogenid. Wenn es ein Säureanhydrid ist, ist es vorzugsweise ein gemischtes Anhydrid, das in situ aus einer aromatischen oder heteroaromatischen Carbonsäure und einem Alkylchlorcarbonat, wie zum Beispiel einem Ethylchlorformiat, hergestellt werden kann.

Wenn das Acylierungsmittel der Formel (IIIa) oder (IIIb) ein Säureanhydrid ist, wird die Acylierung der Verbindung der Formel (IIa), (IIb), (IIc) oder (IId) vorzugsweise unter Verwendung des Anhydrids als das Lösungsmittel in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie zum Beispiel Natriumacetat, durchgeführt.

Wenn das Acylierungsmittel der Formel (IIIa) oder (IIIb) ein Säurehalogenid ist, wird die Acylierung der Verbindung der Formel (IIa), (IIb), (IIc) oder (IId) vorzugsweise in einem nicht wässrigen Medium, wie zum Beispiel Methylenchlorid, in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie zum Beispiel Triethylamin, Trimethylamin oder Pyridin, durchgeführt.

Beispiele für geeignete Reste, die zu Y (oder R&sub1;), R&sub2; und R&sub5; umwandelbar sind, beinhalten diejenigen, die in den oben erwähnten Patenten beschrieben sind oder die in der Technik üblich sind.

Umwandlungen von R&sub8;, wenn es ein Wasserstoffatom ist, zu einem C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylrest, können unter Verwendung herkömmlicher Alkylierungsverfahren zum Beispiel unter Verwendung eines Alkylhalogenids in Gegenwart einer Base durchgeführt werden.

Es sollte klar sein, dass Razemate für die Formel (I) aufgelöst sein können oder enantiomerisch gereinigte Verbindungen der Formel (I) unter Verwendung von Verfahren hergestellt werden können, die in der Technik üblich sind, und insbesondere unter Verwendung der Verfahren, die in der EP-0430631 und der EP- 0355584 angegeben sind.

Geeigneterweise können die Verfahren, die in Beispiel 35 der vorliegenden Patentschrift angegeben oder analog dazu sind, verwendet werden, um spezifische Enantiomere jeglicher Verbindungen der Formeln (I), (Ia) oder (Ib) herzustellen.

Verbindungen der Formeln (I), (IIa), (IIb), (IIc) und (IId) können aus leicht erhältlichen Ausgangsmaterialien unter Verwendung der Verfahren hergestellt werden, die in den oben erwähnten Patenten beschrieben sind oder die analog dazu sind.

Verbindungen der Formeln (IIIa) und (IIIb) sind entweder im Handel erhältlich oder können gemäß in der Technik der organischen Chemie bekannten herkömmlichen Verfahren hergestellt werden.

Verbindungen der Formel (I), in der R&sub5; eine Hydroxygruppe bedeutet, R&sub6; einen C&sub1;&submin;&sub2;-Alkylrest und R&sub9; ein Wasserstoffatom bedeuten, können gemäß den Verfahren hergestellt werden, die in R. Gericke et aL J. Med. Chem. Vol. 34, S. 3074 (1991) beschrieben sind.

Die folgenden Beispiele und pharmakologischen Testergebnisse veranschaulichen die vorliegende Erfindung:

Die folgenden Verbindungen wurden durch Verfahren hergestellt, die analog zu denjenigen sind, die in den oben erwähnten Offenlegungsschriften beschrieben sind.

Beispiel 1

trans-6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(3-fluorbenzoylamino)2H-1-benzopyran- 3,4-ol

Schmelztemperatur 193-194ºC.

Beispiel 2

trans-6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(2-fluorbenzoylamino)2H-1-benzopyran-3- ol

Schmelztemperatur 163-5ºC

Beispiel 3

trans-6-Trifluormethoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(3-fluorbenzoylamino)2H-1- benzopyran-3-ol

Schmelztemperatur 127-30ºC

Beispiel 4

trans-3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-4-(4-fluorbenzoylamino)2H-1-benzopyran-3-ol

Schmelztemperatur 174-5ºC

Beispiel 5

trans-6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(4-fluorbenzoylamino)2H-1-benzopyran-3- ol

Schmelztemperatur 229-230ºC. 3R,4S-Isomer (Verbindung B) Schmelztemperatur 224-5ºC

Beispiel 6

trans-6-Chlor-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(4-fluorbenzoylamino)2H-1-benzopyran-3-ol

Schmelztemperatur 177-9ºC

Beispiel 7

trans-6-Trifluormethyl-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-3-ol

Schmelztemperatur 185-7ºC

Beispiel 8

trans-6-Cyano-4-(4-fluorbenzoylmethylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-3-ol

Schmelztemperatur 230-4ºC

Beispiel 9

trans-6-Ethylcarbonyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(4-fluorbenzoylamino)2H-1- benzopyran-3-ol

Schmelztemperatur 205-207ºC

Beispiel 10

trans-6-Ethylcarbonyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(4-fluorbenzoylmethylamino)2H-1- benzopyran-3-ol

Schmelztemperatur 210-212ºC

Beispiel 11

trans-6-Acetyl-4-(4-fluorbenzoylmethylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-3-ol

Schmelztemperatur 207-8ºC

Beispiel 12

trans-6-Cyano-3,4-dihydro-4-(4-fluorbenzoylethylamino)-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-3-ol

Schmelztemperatur 172-175ºC

Beispiel 13

trans-4-(4-Fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1-benzopyran-3-ol

Schmelztemperatur 231-233ºC

Beispiel 14

trans-4-(4-Fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2,6-trimethyl-2H-1-benzopyran-3-ol

Schmelztemperatur 185-186ºC

Beispiel 15

trans-6-Ethyl-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3-ol

Schmelztemperatur 235-237ºC

Beispiel 16

trans-6-Ethyl-4-(4-fluorbenzoylethylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-3-ol

Schmelztemperatur 175ºC

Beispiel 17

trans-4-(4-Fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-isopropyl-2H-1- benzopyran-3-ol

Schmelztemperatur 235-236ºC

Beispiel 18

trans-6-Acetyl-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3- ol

Schmelztemperatur 203ºC

Beispiel 19

trans-6-Acetyl-4R-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran- 3S-ol

Schmelztemperatur 162-16300

Beispiel 20

trans-6-Acetyl-4S-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran- 3R-ol

Schmelztemperatur 164ºC

Beispiel 21

trans-6-Cyano-4S-(3-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran- 3R-ol

Schmelztemperatur 221ºC

Beispiel 22

trans-6-Cyano-4R-(3-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran- 3S-ol

Schmelztemperatur 221ºC

Beispiel 23

trans-6-Ethyl-4-(4-fluorbenzoylmethylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-3-ol

Schmelztemperatur 162-164ºC

Beipiel 24

trans-6-Cyano-4S-(2-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran- 3R-ol

Schmelztemperatur 163-165ºC

Beispiel 25

trans-6-Cyano-4S-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran- 3R-ol

Schmelztemperatur 224-225ºC

Beispiel 26

trans-6-Cyano-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2,3-trimethyl-2H-1-benzopyran- 3-ol,

Schmelztemperatur 218-220ºC

Beispiel 27

trans-4-(4-Fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-nitro-2H-1-benzopyran-3-ol

Schmelztemperatur 197-1980C

Beispiel 28

trans-6-Cyano-4S-(2,4-difluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-3R-ol

Schmelztemperatur 175-176ºC

Beispiel 29

trans-4-(4-Fluorbenzoylamino)-6-pentafluorethyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-3-ol

Schmelztemperatur 181ºC

Beispiel 30

trans-4-(4-Fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-6-methoxycarbonyl-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-3-ol

Schmelztemperatur 198ºC

Beispiel 31

trans-6-Acetyl-4-(3-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3- ol

Schmelztemperatur 212ºC

Beispiel 32

trans-4-(4-Fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-phenylsulfonyl-2H-1- benzopyran-3-ol

Schmelztemperatur 239-240ºC

Beispiel 33

trans-4-(4-Fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-phenyl-2H-1-benzopyran- 3-ol

Schmelztemperatur 164-165ºC

Beispiel 34

trans-6-Fluor-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3-ol

Schmelztemperatur 164-165ºC

Beispiel 35

trans-6-Ethyl-4S-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran- 3R-ol

Es wurde (-)-Mandelsäure verwendet, um den Rückstand von der Auflösung von trans-4-Amino-6-ethyl-2,2-dimethylchroman-3-ol aufzulösen (um das 3S,4R- Enantiomer zu ergeben, wie in der EP-A-412 760 beschrieben), und zwar unter Standard-Auflösungsbedingungen unter Verwendung von Aceton als Rekristallisationslösungsmittel. Dies ergab trans-4S-Amino-6-ethyl-2,2- dimethylchroman-3R-ol D-Mandelat.

Das 4S,3R-Aminoalkoholmandelat (4,0 g) wurde in Dichlormethan (250 ml) und Triethylamin (3,34 ml) gelöst und in einem Eisbad gekühlt. Dieser gerührten Lösung wurde 4-Fluorbenzoylchlorid (1,7 g) tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe ließ man das Reaktionsgemisch Raumtemperatur erreichen und rührte es über Nacht. Das Lösungsmittel verdunstete und der Rückstand wurde in Ethylacetat (150 ml) aufgenommen. Diese Lösung wurde mit einer 5%- Natriumbicarbonatlösung und Sole gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulphat getrocknet. Das Filtern und Verdunsten und die Rekristallisation des Rückstands von Ethylacetathexan ergab die Titelverbindung des Beispiels 35, Schmelztemperatur 132-136ºC, αD/20 + 69,1º (Methanol, c = 1,0).

VMR(CDCL&sub3;) δ 1,21 (3H, t, J = 8 Hz)

1,28 (3H, s)

1,49 (3H, s)

2,88 (2H, q, J = 8 Hz)

3,76 (1H, d, J = 9 Hz)

4,46 (1H, breit s)

5,21 (1H, t, J = 9,8 Hz)

6,41 (1H, d, J = 8 Hz)

6,80 (1H, d, J = 9 Hz)

7,07 (2H, unregelmäßig m)

7,17 (2H, t, J = 9 Hz)

7,74 (2H, m)

Beispiel 36

trans-4R-(4-Fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-6-(1-hydroxyethyl)-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-3S-ol

Schmelztemperatur 132-133ºC

Beispiel 37

trans-4S-(4-Fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-6-(1-hydroxyethyl)-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-3R-ol

Schmelztemperatur 133-134ºC

Beispiel 38

trans-4-(2-Fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-pyrano[3,2-c]pyridin-3-ol

Schmelztemperatur 254ºC

Beispiel 39

trans-4-(3-Fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-pyrano[3,2c]pyridin-3-ol

Schmelztemperatur 259-261ºC

Beispiel 40

trans-4-(4-Fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-pyrano[3,2-c]pyridin-3-ol

Schmelztemperatur 254-255ºC

Beispiel 41

trans-6-Cyano-4-(3,4-difluorbenzoyl-methylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-3-ol

Schmelztemperatur 199-200ºC

Beispiel 42

trans-4-(4-Fluorbenzoyl-methylamino)-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-3-ol

Schmelztemperatur 196-197ºC

Beispiel 43

trans-4-(4-Fluorbenzoyl-methylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3- ol

Schmelztemperatur 160-161ºC

Beispiel 44

trans-6-Cyano-4S-(3,4-difiluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-3R-ol

Schmelztemperatur 227ºC

Beispiel 45

trans-6-Cyano-4-(4-fluorbenzoylamino)-2,2-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-3-ol

Schmelztemperatur 244-248ºC

Beispiel 46

trans-6-t-Butyl-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3- ol

Schmelztemperatur 163-166ºC

Beispiel 47

trans-4-(4-Fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-6-iodo-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3-ol

Schmelztemperatur 204-205ºC

Beispiel 48

trans-4-(4-Fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-cyclopentyl-2H-1- benzopyran-3-ol

Schmelztemperatur 173-174ºC

Beispiel 49

trans-6-Aminocarbonylmethyl-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H- 1-benzopyran-3-ol

Schmelztemperatur 190ºC

Beispiel 50

trans-4-(4-Fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-6-methoxy-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-3-ol

Schmelztemperatur 155-156ºC

PHARMAKOLOGISCHE DATEN 1. Geller-Seifter-Verfahren

Potenzielle anxiolytische Eigenschaften werden unter Verwendung des Geller- Seifter-Verfahrens basierend auf demjenigen, das ursprünglich von Geiler und Seifter (1960) Psychopharmacologia, 1, 482-492, beschrieben wurde, bewertet. Dieses Verfahren erwies sich als selektiv für Drogen mit anxiolytischen Eigenschaften (Cook and Sepinwall, (1975) "Mechanism of Action of Benzodiazepines" ed. Costa, E. and Greengard, P., Raven Press, New York, Seiten 1-28).

Ratten wird nach einem 30-Sekunden-Zeitplan mit variablem Intervall (Variable Interval 30 sec Schedule, VI30) antrainiert, einen Hebel zu drücken, um als Belohnung Nahrung zu erhalten. Die 5-minütigen Sitzungen des VI30-Zeitplans wechseln mit 2-5 Minuten eines Zeitplans (FR5) ab, bei dem auf jedes 5. Hinunterdrücken des Hebels die Gabe eines Futterpresslings zusammen mit einem leichten Fußschock während 0,5 Sekunden folgt. Die gesamte Studie dauert etwa 30 Minuten. Ratten reagieren typischerweise mit hohen Raten des Hebeldrückens nach dem VI30-Zeitplan und mit niedrigen Reaktionsraten bei der FR5-"Konflikt"-Sitzung. Anxiolytische Drogen erhöhen die gesunkenen Reaktionsraten der Ratten in einer "Konflikt"-Sitzung.

Es werden Gruppen von 3 bis 8 Ratten 30 bis 60 Minuten vor dem Test intraperitoneal oder oral Drogen verabreicht.

Die Ergebnisse werden ausgedrückt als der Anstieg des Prozentsatzes in der Quadratwurzel der Gesamtzahl an Hebeldrücken in der FR5-"Konflikt"-Sitzung. Die Quadratwurzeltransformation ist notwendig, um die Daten für die statistische Analyse unter Verwendung von parametrischen Verfahren zu normalisieren.

Die Verbindung aus Beispiel 4 zeigte einen erheblichen Anstieg der Reaktionen in der "Konflikt"-Sitzung bei einer Dosis von 10 mg/kg p.o.

2. MES TEST

Der "Maximal Electroshock Seizure"(MES)-Test bei Nagetieren ist eines der am weitesten verbreiteten Modelle menschlicher Grand-mal-Epilepsie¹. In diesem Modell erhöhen antikonvulsive Mittel die Schwelle zu elektrisch induzierten Anfällen, während prokonvulsive Mittel die Anfallsschwelle senken.

Verfahren

Mäuse (männlich, Charles River, der Rasse U.K. CD-1, 25-30 g) werden willkürlich Gruppen von 10-20 zugeordnet und bekommen oral oder intraperitoneal bei einem Dosisvolumen von 10 ml/kg verschiedene Dosen der Verbindung (1-100 mg/kg) oder eines Vehikels verabreicht. Dann werden Mäuse 30 oder 60 Minuten nach der Gabe einem Elektroschock mit variabler Spannung (0,1 Sek., 50 Hz, Sinuswellenform) bukkal über eine subkutane Elektrode ausgesetzt. Die mittlere Spannung und der Standardfehler, die notwendig sind, um einen tonischen Anfall bei 50% (CV&sub5;&sub0;) der Mäuse in der Gruppe zu induzieren, wird durch das "Up and down"- Verfahren von Dixon und Mood (1948)² bestimmt. Statistische Vergleiche zwischen vehikel- und drogenbehandelten Gruppen werden unter Verwendung des Verfahrens von Litchfield und Wilcoxon (1949)³ angestellt.

In Kontrolltieren beträgt CV&sub5;&sub0; normalerweise 40 bis 50V. Folglich wird das erste Tier in der Kontrollgruppe einer Spannung von 45V ausgesetzt. Wenn kein tonischer Anfall erfolgt, wird die Spannung bei einer folgenden Maus erhöht. Wenn eine tonische Konvulsion auftritt, wird die Spannung gesenkt usw. bis alle Tiere in der Gruppe getestet wurden.

Der Prozentsatzanstieg oder -fall von CV&sub5;&sub0; wird für jede Gruppe verglichen mit der Kontrollgruppe berechnet.

Es werden Studien unter Verwendung eines Heathkit-Schockerzeugers mit einer völlig variablen Steuerung des Schockniveaus von 0 bis 200V durchgeführt und es werden Spannungsschritte von 5V verwendet.

Die Medikamente werden in 1% Methylcellulose suspendiert.

Nachweise

1. Swinyard, E. A. (1972). Electrically-induced convulsions. In: Experimental Models of Epilepsy ed. Purpura, D. P. et al., 433-458, Raven Press, New York.

2. Dixon, W. J. and Mood, A. M. (1948). J. Amer. Stat. Assn., 43, 109-126.

3. Litchfield, J. T. and Wilcoxon, F. (1949). J. Pharmacol. Exp. Ther 96, 99-113.

Ergebnisse:

Verbindungen der Beispiele 1-3, 5, 7, 8, 18, 20, 21, 25, 30, 31, 35 und 37 und die Verbindung X zeigten einen erheblichen Anstieg von CV&sub5;&sub0; bei einer Dosis von 10 mg/kg p.o.

3. X-Maze Einführung

Der X-Maze-Angst-Test (Handley und Mithani, 1984) untersucht die exploratorische Reaktion von naiven Ratten in einer Umgebung, die sowohl anxiogene (offene Arme) als auch relativ anxiogenfreie (geschlossene Arme) Bereiche bietet. Es wird daher vorausgesetzt, dass ein selektiver Anstieg der Exploration der offenen Arme, der einer Drogenvorbehandlung folgt, anxiolytische Wirkungen anzeigt.

Verfahren

Das X-Maze wurde 70 cm über den Boden angehoben und bestand aus zwei eingeschlossenen Armen 45 cm (lang) · 15 cm (breit) · 10 cm (hoch) und zwei offenen Armen 45 · 10 · 1 cm, die derart angeordnet waren, dass die beiden Arme jeden Typs einander gegenüberlagen. Beide Armtypen wurden in zwei gleiche Abschnitte gekennzeichnet. Ratten wurden in die Mitte des X-Maze platziert und über einen Zeitraum von 10 Minuten beobachtet, während welcher Zeit die folgenden Parameter aufgezeichnet wurden: 1) Die Anzahl des Betretens der und die verbrachte Zeit in den (a) offenen Armen, (b) geschlossenen Armen, (c) Enden von offenen Armen und (d) Enden von geschlossenen Armen, 2) die Anzahl der durchquerten Abschnitte. Der Angsttrieb, der in den offenen Armen hervorgerufen wurde, übersteigt denjenigen in den geschlossenen Armen und Ratten zeigen typischerweise eine klare Bevorzugung der geschlossenen Arme. Anxiolytische Drogen erhöhen die Anzahl des Betretens der und des Verweilens in der äußeren Hälfte der offenen Arme und auch den Prozentsatz des Betretens der und Verweilens in den gesamten offenen Armen. Diese vier Ausmaße der Angst und auch die Gesamtzahl der durchquerten Abschnitte wurden für jedes Tier berechnet. Es werden Gruppen von 6 bis 12 Ratten 30 bis 60 Minuten vor dem Test intraperitoneal oder oral Drogen verabreicht. Statistische Vergleiche zwischen vehikel- und drogenbehandelten Gruppen wurden unter Verwendung eines Mann- Whitney "U"-Tests (mit zwei Enden) angestellt.

S. L. Handley and S. Mithani, Arch. Pharmacol., 1984 327 1-5

ERGEBNISSE:

Die Verbindung von Beispiel 21 bewirkte einen erheblichen Anstieg des Betretens offener Arme bei einer Dosis von 30 mg/kg p.o.


Anspruch[de]

1. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon

in der entweder Y N bedeutet und R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet oder Y für C-R&sub1; steht, wobei

einer der Reste R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet und der andere aus einem Wasserstoffatom, einem C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylrest, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen oder durch eine Hydroxygruppe substituiert, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest oder einem substituierten Aminocarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest, einer Nitro-, Cyanogruppe, einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einem Rest CF&sub3;S oder CF&sub3;-A-, wobei A für -CF&sub2;-, -CO-, -CHr- oder CH(OH) steht, einer Trifluormethoxygruppe, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxysulfinyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxysulfonyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Arylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl-, Arylsulfinyl-, Heteroarylsulfinyl-, Arylsulfonyl-, Heteroarylsulfonylrest, bei denen jede aromatische Einheit gegebenenfalls substituiert ist, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylamino-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylamino-, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylthiocarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxythiocarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiocarbonyloxy-, 1- Mercapto-C&sub2;&submin;&sub7;-alkylrest, einer Formylgruppe oder einem Aminosulfinyl-, Aminosulfonyl- oder Aminocarbonylrest, wobei jede Amino-Einheit gegebenenfalls durch einen oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste substituiert ist, oder einem C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylsulfinylamino-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylamino-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxysulfinylamino- oder C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxysulfonylaminorest oder einem Ethylenylrest, endständig substituiert durch einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylrest, eine Nitrogruppe oder Cyanogruppe, oder einem Rest -C(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)NOH oder -C(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)NNH&sub2; ausgewählt ist oder einer der Reste R&sub1; und R&sub2; eine Nitrogruppe, Cyanogruppe oder einen C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonylrest bedeutet und der andere eine Methoxy- oder Aminogruppe, gegebenenfalls durch einen oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste oder durch einen C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoylrest substituiert, bedeutet;

einer der Reste R&sub3; und R&sub4; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest bedeutet und der andere einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest bedeutet oder R&sub3; und R&sub4; zusammen einen C&sub2;&submin;&sub5;- Polymethylenrest bedeuten;

R&sub5; einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxyrest, eine Benzoyloxygruppe, einen Rest ONO&sub2;, eine Benzyloxygruppe, Phenyloxygruppe oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest bedeutet und R&sub6; und R&sub9; ein Wasserstoffatom bedeuten oder R&sub5; eine Hydroxygruppe bedeutet und R&sub6; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub2;-Alkylrest bedeutet und R&sub9; ein Wasserstoffatom bedeutet;

R&sub7; eine Fluorphenylgruppe bedeutet;

R&sub8; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeutet;

wobei der Rest R&sub8;-N-CO-R&sub7; in trans-Stellung zu dem Rest R&sub5; steht;

und X ein Sauerstoffatom oder einen Rest NR&sub1;&sub0; bedeutet, wobei R&sub1;&sub0; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeutet;

wobei der Arylrest eine Phenyl- oder Naphthylgruppe bedeutet und der Heteroarylrest einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen oder 9- oder 10-gliedrigen bicyclischen Rest bedeutet, der bis zu 3 Heteroatome enthält, die gleich oder verschieden sind und aus einem Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom ausgewählt sind; und jeder Aryl- oder Heteroarylrest gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest, einem Halogenatom, einer Hydroxy-, Nitro-, Cyanogruppe und einem Rest SOnH ausgewählt sind, wobei n = 0 bis 2;

zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Störungen, die mit Antikonvulsiva behandel- oder vermeidbar sind.

2. Verwendung nach Anspruch 1, bei welcher die Verbindung der Formel (I) die folgenden Variablen aufweist, wobei:

Y für C-R&sub1; steht, wobei

einer der Reste R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet und der andere aus einem Wasserstoffatom, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylcarbonyloxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylhydroxymethylrest, einer Nitro-, Cyanogruppe, einem Chloratom, einer Trifluormethylgruppe, Trifluormethoxygruppe, einem C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylsulfinyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxysulfinyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxysulfonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylcarbonylamino-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylamino-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiocarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxythiocarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiocarbonyloxy-, 1-Mercapto-C&sub2;&submin;&sub7;-alkylrest, einer Formylgruppe oder einem Aminosulfinyl-, Aminosulfonyl- oder Aminocarbonylrest, wobei die Amino-Einheit gegebenenfalls durch ein oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste substituiert ist, oder einem C&sub1;&submin;&sub6;-Aikylsulfinylamino-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylamino-, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxysulfinylamino- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxysulfonylamino -oder einem Ethylenylrest, endständig substituiert durch einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylrest, eine Nitro- oder Cyanogruppe, oder einem Rest -C(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)NOH oder -C(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)NNH&sub2; ausgewählt ist oder einer der Reste R&sub1; und R&sub2; eine Nitro-, Cyanogruppe oder einen C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxycarbonylrest bedeutet und der andere eine Methoxy- oder Aminogruppe, gegebenenfalls substituiert durch einen oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste oder durch einen C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoylrest, bedeutet;

einer der Reste R&sub3; und R&sub4; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest bedeutet und der andere einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest bedeutet oder R&sub3; und R&sub4; zusammen einen C&sub2;&submin;&sub5;- Polymethylenrest bedeuten;

R&sub5; eine Hydroxygruppe bedeutet und R&sub6; ein Wasserstoffatom bedeutet;

R&sub7; eine Fluorphenylgruppe bedeutet;

R&sub8; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeutet; und

R&sub9; ein Wasserstoffatom bedeutet;

wobei der Rest R&sub8;-N-CO-R&sub7; in trans-Stellung zu dem Rest R&sub5; steht.

3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung aus:

trans-6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(3-fluorbenzoylamino)2H-1-benzopyran-3- ol,

trans-6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(2-fluorbenzoylamino)2H-1-benzopyran-3- ol,

trans-6-Trifluormethoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(3-fluorbenzoylamino)2H-1- benzopyran-3-ol,

trans-6-Cyano-4S-(3-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran- 3R-ol,

trans-6-Cyano-4R-(3-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran- 3S-ol,

trans-6-Cyano-4S-(2-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran- 3R-ol,

trans-6-Cyano-4S-(2,4-difluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-3R-ol,

trans-6-Acetyl-4-(3-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran- 3-ol,

trans-6-Cyano-4-(3,4-difluorbenzoylmethylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-3-ol und

trans-6-Cyano-4S-(3,4-difluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-3R-ol oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon ausgewählt ist.

4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel (I) eine Verbindung der Formel (Ib) oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon darstellt:

wobei die Variablen R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, R&sub9; und X wie mit Bezug auf Formel (I) in Anspruch 1 definiert sind und Y' CR&sub1; bedeutet, wobei R&sub1; und R&sub2; beide ein Wasserstoffatom bedeuten oder einer der Reste R&sub1; und R&sub2; eine Trifluormethoxygruppe, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, durch ein Sauerstoffatom unterbrochen oder durch eine Hydroxygruppe substituiert, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest oder einen substituierten Aminocarbonylrest, einen Rest CF&sub3;A- (wobei A für -CF&sub2;-, -CO-, -CH&sub2; oder CH(OH) steht), einen Arylsulfonyl-, Aryl-, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, Heteroaryl-, Arylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl-, Arylsulfinyl-, Heteroarylsulfinyl-, Heteroarylsulfonylrest bedeutet, in denen jede aromatische Einheit gegebenenfalls substituiert ist, und der andere ein Wasserstoffatom bedeutet.

5. Verwendung nach Anspruch 4, wobei die Verbindung aus:

trans-3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-4-(4-fluorbenzoylamino)-2H-1-benzopyran-3-ol,

trans-4-(4-Fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2,6-trimethyl-2H-1-benzopyran-3-ol,

trans-6-Ethyl-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3- ol,

trans-6-Ethyl-4-(4-fluorbenzoylethylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-3-ol,

trans-6-Ethyl-4-(4-fluorbenzoylmethylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-3-ol,

trans-4-(4-Fluorbenzoylamino)-6-pentafluorethyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-3-ol,

trans-4-(4-Fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-phenylsulfonyl-2H-1- benzopyran-3-ol,

trans-4-(4-Fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-phenyl-2H-1-benzopyran- 3-ol,

trans-6-Ethyl-4S-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran- 3R-ol,

trans-4R-(4-Fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-6-(1-hydroxyethyl)-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-3S-ol,

trans-4S-(4-Fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-6-(1-hydroxyethyl)-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-3R-ol,

trans-4-(4-Fluorbenzoylmethylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3- ol,

trans-6-t-Butyl-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran- 3-ol,

trans-4-(4-Fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-cyclopentyl-2H-1- benzopyran-3-olund

trans-4-(4-Fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-6-methoxy-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-3-ol oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon ausgewählt ist.

6. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung aus:

trans-6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(4-fluorbenzoylamino)2H-1-benzopyran-3- ol,

trans-6-Chlor-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(4-fluorbenzoylamino)2H-1-benzopyran-3- ol,

trans-6-Trifluormethyl-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-3-ol,

trans-6-Cyano-4-(4-fluorbenzoylmethylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-3-ol,

trans-6-Ethylcarbonyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(4-fluorbenzoylamino)2H-1- benzopyran-3-ol,

trans-6-Ethylcarbonyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(4-fluorbenzoylmethylamino)2H-1- benzopyran-3-ol,

trans-6-Acetyl-4-(4-fluorbenzoylmethylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-3-ol,

trans-6-Cyano-3,4-dihydro-4-(4-fluorbenzoylethylamino)-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-3-ol,

trans-4-(4-Fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1-benzopyran-3 - ol,

trans-6-Acetyl-4R-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran- 3S-ol,

trans-6-Acetyl-4S-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran- 3R-ol,

trans-6-Cyano-4S-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran- 3R-ol,

trans-6-Cyano-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2,3-trimethyl-2H-1- benzopyran-3-ol,

trans-4-(4-Fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-nitro-2H-1-benzopyran-3- ol,

trans-4-(4-Fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-6-methoxycarbonyl-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-3-ol,

trans-6-Fluor-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3- ol,

trans-4-(4-Fluorbenzoylmethylamino)-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H- 1-benzopyran-3-ol,

trans-4-(4-Fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-6-iod-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3-ol

und

trans-6-Aminocarbonylmethyl-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H- 1-benzopyran-3-ol oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon ausgewählt ist.

7. Verwendung nach Anspruch 4, wobei R&sub3; und R&sub4; beide eine Methylgruppe bedeuten.

8. Verwendung nach Anspruch 4, wobei R&sub5; eine Hydroxygruppe bedeutet und R&sub6; und R&sub9; ein Wasserstoffatom bedeuten.

9. Verwendung nach Anspruch 4, wobei X ein Sauerstoffatom bedeutet.

10. Verwendung nach Anspruch 4, wobei Y einen Rest CR&sub1; bedeutet und R&sub1; eine Cyano-, Methoxy-, Trifluormethoxygruppe, ein Chloratom, eine Trifluormethyl-, Ethylcarbonyl-, Acetylgruppe, ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl-, Nitrogruppe, einen Rest C&sub2;F&sub5;, eine Methoxycarbonyl-, Phenylsulfonyl-, Phenylgruppe, ein Fluor-, Iodatom, eine Cyclopentyl-, Aminocarbonylmethyl- und 1- Hydroxyethylgruppe bedeutet und R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet.

11. Verwendung nach Anspruch 4, wobei R&sub1; eine Cyano-, Ethyl- oder Acetylgruppe bedeutet und R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet.

12. Verwendung nach Anspruch 4, wobei R&sub7; eine 2-Fluorphenyl-, 3-Fluorphenyl-, 4- Fluorphenyl-, 2,4-Difluorphenyl- oder 3,4-Difluorphenylgruppe bedeutet.

13. Verwendung nach Anspruch 4, wobei R&sub8; ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet.

4. Verwendung nach Anspruch 1 oder 4, wobei die Verbindung in 4S,3R-Konfiguration vorliegt.

5. Verwendung nach Anspruch 14, wobei die Verbindung trans-6-Acetyl-4S-(4- fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3R-ol ist.







IPC
A Täglicher Lebensbedarf
B Arbeitsverfahren; Transportieren
C Chemie; Hüttenwesen
D Textilien; Papier
E Bauwesen; Erdbohren; Bergbau
F Maschinenbau; Beleuchtung; Heizung; Waffen; Sprengen
G Physik
H Elektrotechnik

Anmelder
Datum

Patentrecherche

Patent Zeichnungen (PDF)

Copyright © 2008 Patent-De Alle Rechte vorbehalten. eMail: info@patent-de.com