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Dokumentenidentifikation DE69526311T2 28.11.2002
EP-Veröffentlichungsnummer 0716857
Titel Verwendung von Rapamycin zur Behandlung von Anämie
Anmelder Wyeth (n.d.Ges.d. Staates Delaware), Madison, N.J., US
Erfinder Armstrong, Jay Joseph, Bucks, Pennsylvania, US
Vertreter Reitstötter, Kinzebach & Partner, 81679 München
DE-Aktenzeichen 69526311
Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 27.11.1995
EP-Aktenzeichen 953085032
EP-Offenlegungsdatum 19.06.1996
EP date of grant 10.04.2002
Veröffentlichungstag im Patentblatt 28.11.2002
IPC-Hauptklasse A61K 31/436
IPC-Nebenklasse A61P 7/06   

Beschreibung[de]
HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Anämie wird definiert als eine Verringerung der Hämoglobinkonzentration des Bluts, üblicherweise in Verbindung mit einer Verringerung der insgesamt zirkulierenden Masse an roten Blutkörperchen. Unabhängig von der Ursache verringert Anämie die Sauerstoff-tragende Kapazität des Bluts und verursacht klinische Symptome und Anzeichen, wenn sie schwerwiegend genug ist.

Klinisch ist Anämie durch Blässe der Haut und Schleimhäute gekennzeichnet und durch Auftreten von Hypoxie, meistens Schwäche, Müdigkeit, Lethargie oder Schwindel. Myokardhypoxie kann hyperdynamische Zirkulation mit einer Erhöhung der Herzfrequenz und des Schlagvolumens erzeugen. Es können sich ausstoßartige Fließgeräusche entwickeln und falls die Anämie schwerwiegend genug ist, kann Herzversagen folgen.

Anämien werden in Allgemeinen durch einen von zwei Wegen klassifiziert: entweder durch ätiologische Klassifizierung (basierend auf der Ursache) oder durch morphologische Klassifizierung (basierend auf Veränderungen in Form und Größe). Die ätiologische Klassifizierung wird meistens eingesetzt. Die durch diese Anmeldung abgedeckte Erfindung betrifft in erster Linie Anämien in Zusammenhang mit dem Immunsystem.

Durch autoimmun-hämolytische Anämie (AIHA) verursachte Hämolyse tritt aufgrund von Autoantikörperproduktion durch den Körper gegen die Membran seiner eigenen roten Blutkörperchen (RBC) auf. Diese Anämien werden in zwei Klassifikationen aufgeteilt, basierend auf der Reaktivität der beteiligten Antikörper: warm (Antikörper reagiert bei 37C) oder kalt (4C). [Hoffbrand, A. V. in Essential Hematology, 3rd. Ed., Blackwell Scientific Publications, 1993, p. 87]. Bestimmte Immunstörungen, wie Collagen-vaskuläre Erkrankungen, chronisch entzündete Darmerkrankung, chronische lymphozytische Leukämie oder Lymphome werden mit einem verstärkten Auftreten von AIHA in Verbindung gebracht [Andreaoli, T. in Essentials of Medicine, W. B. Saunders, 1986, p. 349].

Warme AIHA ist gekennzeichnet durch RBC, überzogen mit IgG allein, IgG mit Komplement oder Komplement allein. RBCs werden durch Makrophagen aufgenommen, insbesondere in der Milz. Die Zellen werden kugelförmiger, um das Volumen zu halten, und werden vorzeitig zerstört, typischerweise in der Milz, was eine Splenomegalie und Mikrozytose ergibt. Warme AIHA tritt alleine auf, oder in Verbindung mit anderen Krankheiten, und kann als Folge von Methyldopa-Therapie entstehen. Wenn sie mit idiopathischer thrombozytopenischer Purpura in Verbindung gebracht wird, ist sie als Evans-Syndrom bekannt. Warme AIHA hat einen schleichenden Beginn und einen chronischen Verlauf. Behandlungen schließen Kortikosteroide (Prednisolon), Splenektomie, Entfernen der zugrundeliegenden Ursache (Methyldopa) ein. Immunsuppressiva können versucht werden, nachdem andere Maßnahmen versagen, aber sind nicht immer von großem Wert; Azathioprin, Cyclophosphamid, Chlorambucil und Cyclosporin (CsA) sind versucht worden. Bluttransfusionen mit Blut, dass am geringsten kompatibel ist und dem Antigene fehlen (falls Auto-Ab bekannt ist) können erforderlich sein. [Hoffbrand, A. V. in Essential Hematology, 3rd. Ed., Blackwell Scientific Publications, 1993, p. 87 und Chandrasoma, P. in Concise Pathology, ist. Ed, Appleton and Lange, 1991, p. 398].

Bei kalter AIHA ist der beteiligte Antikörper üblicherweise IgM und bindet am besten bei 4ºC an RBCs. Die Antikörper richten sich normalerweise gegen das "I"-Antigen an dem RBC und binden sich an die RBCs hauptsächlich in der peripheren Zirkulation, wo die Bluttemperatur gekühlt ist. Agglutination von RBCs durch den Antikörper verursacht häufig Abnormitäten der peripheren Zirkulation. Idiopathische kalte AIHA ist eine seltene Ursache von Hämolyse, welche hauptsächlich bei älteren Patienten auftritt. Patienten können eine durch die Kälte verschlimmerte chronische, hämolytische Anämie haben. Patienten, bei welchen sich Kälteverursachte Hämolyse oder das Raynaud-Phänomen zeigt, zeigen milde Gelbsucht und können Akrocyanose (Violett-ähnliche Hautfarbe) an den Spitzen von Nase, Ohren, Fingern und Zehen aufgrund der Agglutination von RBC in den kleinen Gefäßen entwickeln. Es kann Splenomegalie vorhanden sein. Sekundäre Fälle sieht man nach Mykoplasmenpneumonie oder infektiöser Mononukleose. Die Behandlung besteht darin, den Patienten warm zu halten und die zugrundeliegende Ursache, falls vorhanden, zu behandeln. Alkylierungsmittel können brauchbar sein; Splenektomie hilft normalerweise nicht, falls nicht massive Splenomegalie vorhanden ist. Steroide sind nicht hilfreich. [Hoffbrand A. V. in Essential Hematology, 3rd. Ed., Blackwell Scientific Publications, 1993, p. 89; und Chandrasoma, P. in Concise Pathology, ist. Ed., Appleton and Lange, 1991, p. 398].

Alloimmun-hämolytische Anämie tritt auf, wenn der Antikörper eines Einzelnen mit dem RBC eines anderen reagiert. Alloimmunm-hämolytische Anämie tritt typischerweise nach Transfusion von ABO-inkompatiblem Blut und Rhesuserkrankung des Neugeborenen auf. Sie kann auch nach allogener Transplantation auftreten. [Hoffbrand, A. V. in Essential Hematology, 3rd. Ed., Blackwell Scientific Publications, 1993, p. 90].

Die Verabreichung bestimmter Arzneimittel kann vorübergehende, durch Arznei verursachte Anämie bewirken. Diese kann bei drei Mechanismen auftreten: 1) Antikörper, gerichtet gegen einen Arznei-Rote-Blutkörperchen-Membran-Komplex (z. B. Penicillin oder Cephalothin); 2) Ablagerung von Komplement durch Arzneimittel- Protein (Antigen)-Antikörper-Komplex auf die Oberfläche der roten Blutkörperchen (z. B. Chinidin oder Chloropropamid) oder 3) eine Autoimmun-hämolytische Anämie, bei welcher die Rolle der Arznei mysteriös ist (z. B. Methyldopa). In jedem Fall verschwindet die Anämie nur, nachdem die Arznei abgesetzt wird (jedoch können bei Methyldopa die Antikörper für viele Monate verharren). [Hoffbrand, A. V. in Essential Hematology, 3rd. Ed., Blackwell Scientific Publications, 1993, p. 90-1]

Aplastische Anämie wird definiert als Pancytopenie (Anämie, Leukopenie und Thrombocytopenie), welche sich aus Aplasie des Knochenmark ergibt. Es wird nach zwei primären Arten klassifiziert: einer kongenitalen Form (Fanconi-Anämie) und einer erworbenen Form ohne offensichtliche herbeiführende Ursache (idiopatisch). Sekundäre Ursachen können sich aus einer Vielfalt an industriellen, iatrogenen und infektiösen Ursachen ergeben. Die zugrundeliegende Ursache scheint eine substantielle Verringerung der Anzahl an hämopoietischen pluripotentiellen Stammzellen und ein Defekt in den verbleibenden Stammzellen oder eine Immunreaktion dagegen zu sein, welche sie unfähig machen, sich ausreichend zu teilen und differenzieren, um das Knochenmark zu besiedeln. [Hoffbrand, A. V. in Essential Hematology, 3rd. Ed., Blackwell Scientific Publications, 1993, p. 121]. Suppresser-T- Zellen, als auch Immunoglobuline, die Erythropoietin oder Blockdifferentiation von hämopoietischen Stammzellen in vitro aufweisen, sind in einigen Fällen gezeigt worden, [Andreoli, T. in Essentials of Medicine, W. B. Saunders, 1986, p. 349].

Fanconi-artige aplastische Anämie ist ein rezessiv ererbter Zustand, der mit Wachstumsverzögerung und kongenitalen Defekten des Skeletts, des Nierentrakts, der Haut und häufig geistiger Unterentwickeltheit in Verbindung gebracht wird. Das typische Erscheinungsalter ist 5-10 Jahre alt. Die Behandlung erfolgt üblicherweise mit Androgenen oder Knochenmarktransplantation. [Hoffbrand, A. V. in Essential Hematology, 3rd. Ed., Blackwell Scientific Publications, 1993, p. 122-3]

Von idiopathischer, erworbener aplastischer Anämie wird angenommen, dass es ein autoimmuner Zustand ist, bei welchem die T-Lymphocyten des Patienten die hämopoietischen Stammzellen unterdrücken. Klinische Response sieht man häufig bei Anti- Lymphocytenglobulin (ALG), Kortikosteroiden und CsA. In einigen Fällen scheint ein Defekt der Knochenmarkstammzellen wahrscheinlich, welcher ihre proliferative Kapazität einschränkt. [Hoffbrand, A. V. in Essential Hematology, 3rd. Ed., Blackwell Scientific Publications, 1993, p. 123]. Klinische Merkmale schließen Infektionen (Mund, Rachen und generalisierte Prellungen, blutendes Zahnfleisch, Epistaxis und Menorrhagie ein. Dieser Zustand ist häufig lebensbedrohend. Die Lymphknoten, Leber und Milz sind nicht vergrößert. [Hoffbrand, A. V. in Essential Hematology, 3rd. Ed., Blackwell Scientific Publications, 1993, p. 123-4].

ALG ist in etwa 50-60% der erworbenen Fälle nützlich und es wird angenommen, dass es durch die Eliminierung von Suppresser- Killer T-Zellen wirkt. Serumkrankheit, Fieber, Ausschlag, Hypotension oder Hypertension sind jedoch Nebenwirkungen. Mit ALG gegebene CsA-Therapie und hohe Dosen an Kortikosteroiden scheinen von zusätzlichem Nutzen zu sein. Etwa 50-60% der Patienten reagieren auf ALG und bis zu 80% reagieren auf kombiniertes ALG, Steroide und CsA. CsA allein sieht gelegentlich Verbesserung in einem Patienten vor. [Hoffbrand, A. V. in Essential Hematology, 3rd. Ed., Blackwell Scientific Publications, 1993, p. 126].

WO-92/02229 (SmithKline Beecham) offenbart Zusammensetzungen, welche eine nicht-spezifische (NS)-Suppressor-Zellen verursachende Verbindung und eine nicht-NS-Suppressor-Zellen verursachende Immunsuppressivverbindung enthalten. Es wird angeführt, dass diese Zusammensetzungen verwendet werden können, um eine immunsuppressive Wirkung zu verursachen.

Stern Cells, Vol 12(6), 1994 Seiten 650-653 sieht einen Bericht eines Symposiums über Anämie und Knochenmarksversagen vor, welcher Verweise auf Rapamycin einschließt.

Fr-A-2705566 (Sandoz) offenbart pharmazeutische Zusammensetzungen aus Makroliden, welche Rapamycin einschließen. Es wird angeführt, dass diese Zusammensetzungen verwendet werden können, um Autoimmunerkrankungen zu behandeln.

Rapamycin ist ein makrocyclisches Trien-Antibiotikum, hergestellt durch Streptomyces Hygroscopicus, von welchem befunden wurde, dass es Antipilzwirksamkeit aufweist, insbesondere gegen Candida albicans, und zwar in vitro, als auch in vivo [C. Vezina et al., J. Antibiot. 28, 721 (1975); S. N. Sehgal et al., J. Antibiot. 28, 727 (1975); H. A. Baker et al., J. Antibiot. 31, 539 (1978); US-Patent 3929992 und US-Patent 3993749].

Von Rapamycin allein (US-Patent 4885171) oder in Kombination mit Picibanil (US-Patent 4401653) ist gezeigt worden, dass es Antitumorwirksamkeit hat. R. Martel et al. [Can. J. Physiol. Pharmacol. 55, 48 (1977)] offenbart, dass Rapamycin wirksam im experimentellen allergischen Enzephalomyelitismodell ist, einem Modell für Multiple Sklerose; in dem Adjuvanz-Arthritis-Modell, einem Model für Rheumatoidarthritis; und wirksam die Bildung von IgE-ähnlichen Antikörpern hemmte.

Die immunsuppressiven Wirkungen von Rapamycin sind in FASEB 3, 3411 (1989) offenbart worden. Von Cyclosporin A und FK-506, anderen makrocyclischen Molekülen, ist ebenfalls gezeigt worden, dass sie als Immunsuppressivmittel wirksam sind und daher brauchbar beim Verhindern von Transplantatabstoßung [FASEB 3, 3411 (1989); FASEB 3, 5256 (1989); R. Y. Calne et al., Lancet 1183 (1978); und US-Patent 5100899].

Von Rapamycin ist ebenfalls gezeigt worden, dass es brauchbar beim Verhindern oder Behandeln von systemischem Lupus erythematosus [US-Patent 5078999], pulmonarer Entzündung [US-Patent 5080899], Insulin-abhängiger Diabetes mellitus [Fifth Int. Conf. Inflamm. Res. Assoc. 121 (Abstract), (1990)], Glattmuskelzellen- Proliferation und intimaler Verdickung nach vaskulärer Verletzung [Morris, R. J. Heart Lung Transplant 11 (pt. 2): 197 (1992)], Erwachsenen T-Zellen-Leukämie/Lymphom [Europäische Patentanmeldung 525960 A1] und okularer Entzündung [Europäische Patentanmeldung 532862 A1] ist.

BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die Erfindung sieht die Verwendung von Rapamycin bei der Herstellung eines Medikaments zum Behandeln von vorübergehender, durch Arznei hervorgerufener Anämie oder Alloimmun-Anämie in einem Säuger vor, unter der Voraussetzung, dass eine unspezifische Suppressorzelle hervorrufende Verbindung nicht in Kombination mit dem Rapamycin verwendet wird.

Vorzugsweise ist das Rapamycin dem Säuger oral, parenteral, intravaskulär, intranasal, intrabronchial, transdermal oder rektal zu verabreichen. Vorzugsweise ist der Verabreichungsweg oral oder parenteral.

Behandeln deckt Behandeln eines bestehenden Zustands, Hemmen des Fortschreitens oder der Entwicklung des Zustands, Verbessern des Zustands und Vorsehen von Linderung des Zustands ab.

Die Wirkung von Rapamycin auf mit Immun verbundener Anämie wurde in einem pharmakologischen Standardtestverfahren in vivo begründet, welches die Immun-vermittelte Anämie in Menschen nachbildet. Das verwendete Verfahren und die erhaltenen Ergebnisse werden unten beschrieben. Cyclosporin A wurde als Vergleich in dem pharmakologischen Standardtestverfahren ebenfalls bewertet.

W/Wv-Mäuse, ein kongenital anämischer Stamm, wurden in zwei Behandlungsgruppen und zwei Kontrollgruppen aufgeteilt. Eine Behandlungsgruppe erhielt Rapamycin (12 mg/kg täglich) intraperitoneal für dreißig Tage. Die zweite Behandlungsgruppe erhielt Cyclosporin A (60 mg/kg täglich) intraperitoneal für dreißig Tage. Die erste Kontrollgruppe erhielt eine tägliche intraperitoneale Injektion von Vehikel (8% Cremophor ELTM, 2% Ethanol und 90% Wasser) für dreißig Tage und die zweite Kontrollgruppe erhielt keine Behandlung. Zusätzlich erhielten nicht-anämische W/W&spplus;-Mäuse Rapamycin, Träger oder keine Behandlung gemäß den obigen Plänen. Blutparameterbewertung (RBC-Zählung, Hämoglobinkonzentration und Hämatokrit) wurde auf wöchentlicher Basis für fünfzig Tage bestimmt.

Die erhaltenen Ergebnisse werden in den Tabellen unten gezeigt. Tabelle 1 zeigt die prozentuale Veränderung ausgehend von der Basislinie der Zählung der roten Blutkörperchen; Tabelle 2 zeigt die prozentuale Veränderung ausgehend von der Basislinie des Hämoglobinstands; und Tabelle 3 zeigt die prozentuale Veränderung ausgehend von der Basislinie der Hämatokritwerte.

Tabelle 1: RBC prozentuale Veränderung ausgehend von einer Basislinie (Mittel ± S. E.)

*RAP = Rapamycin; CsA = Cyclosporin A; Veh = Vehikel; NT = keine Behandlung, Anämisch = anämische Mäuse; Nicht-anämisch = nicht anämische Mäuse

+ Standardaweichung wurde für die Gruppen ohne Behandlung nicht berechnet.

Tabelle 2: Hämoglobin prozentuale Veränderung ausgehend von einer Basislinie (Mittel ± S. E.)

*RAP = Rapamycin; CsA = Cyclosporin A; Veh = Vehikel; NT = keine Behandlung, Anämisch = anämische Mäuse; Nicht-anämisch = nicht anämische Mäuse

+ Standardaweichung wurde für die Gruppen ohne Behandlung nicht berechnet.

Tabelle 3: Hämatokrit prozentuale Veränderung ausgehend von einer Basislinie (Mittel ± S. E.)

*RAP = Rapamycin; CsA = Cyclosporin A; Veh = Vehikel; NT = keine Behandlung, Anämisch = anämische Mäuse; Nicht-anämisch = nicht anämische Mäuse

+ Standardaweichung wurde für die Gruppen ohne Behandlung nicht berechnet.

Die Ergebnisse dieses Standardtestverfahrens zeigen, dass Rapamycin brauchbar beim Behandeln von mit Immun verbundener Anämie ist. Die Zählung der roten Blutkörperchen, Hämoglobinstände und Hämatokritwerte verringerten sich nicht ausgehend von der Basislinie. Wie erwartet verringerten sich die Blutparameter ausgehend von der Basislinie in den anämischen, mit Vehikel behandelten Mäusen. Die Blutparameter für die mit Rapamycin behandelten Mäuse verbesserten sich tatsächlich gegenüber der Basislinie, was darauf hindeutet, dass Rapamycin erfolgreich anämische Zustände in kongenitalen anämischen Mäusen hemmte. Darüber hinaus wurde die Hemmung von Anämie beobachtet, nachdem die Behandlung mit Rapamycin endete, da die Mäuse nur für 30 Tage behandelt wurden. Die Ergebnisse zeigten auch, dass Cyclosporin A die Entwicklung von Anämie in der mit Cyclosporin A behandelten Gruppe nicht hemmte.

Basierend auf diesen Ergebnissen ist Rapamycin insbesondere brauchbar beim Behandeln von vorübergehender, durch Arznei hervorgerufener Anämie und Alloimun-Anämie.

Rapamycin kann allein oder mit einem pharmazeutischen Träger an einen Säuger formuliert werden, welcher es benötigt. Der pharmazeutische Träger kann fest oder flüssig sein. Wenn es oral formuliert wird ist herausgefunden worden, dass 0,01% Tween 80 in PHOSAL PG-50 (Phospholipidkonzentrat mit 1,2-Propylenglycol, A. Nattermann & Cie. GmbH) eine annehmbare orale Formulierung vorsieht.

Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen einschließen, welche auch als Geschmackmittel, Schmiermittel, Aufschlussmittel, Suspensionsmittel, Füllstoff, Gleitmittel, Kompressionshilfen, Bindemittel oder Tablettenaufschlussmittel fungieren können; es kann auch ein Einkapselungsmaterial sein. In Pulvern ist der Träger ein fein geteilter Feststoff, welcher sich in Vermischung mit dem fein geteilten Wirkstoff befindet. In Tabletten wird der Wirkstoff mit einem Träger mit den notwendigen Kompressionseigenschaften in geeigneten Anteilen gemischt und in die gewünschte Form und Größe gepresst. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise bis zu 99% des Wirkstoffs. Geeignete feste Träger schließen zum Beispiel Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidin, niedrig schmelzende Wachse und Ionenaustauschharze ein.

Flüssige Träger werden beim Herstellen von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupen, Elixieren und unter Druck stehenden Zusammensetzungen verwendet. Der Wirkstoff kann in einem pharmazeutisch annehmbaren flüssigen Träger wie Wasser, einem organischen Lösungsmittel, einem Gemisch aus beidem oder pharmazeutisch annehmbaren Ölen oder Fetten gelöst oder suspendiert werden. Der flüssige Träger kann andere geeignete pharmazeutische Zusatzstoffe, wie Aufschlussmittel, Emulgatoren, Puffer, Konservierungsstoffe, Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Suspensionsmittel, Verdickungsmittel, Farbstoffe, Viskositätsregulatoren, Stabilisatoren oder Osmo-Regulatoren enthalten. Geeignete Beispiele für flüssige Träger zur oralen und parenteralen Verabreichung schließen ein: Wasser (welches teilweise Zusatzstoffe wie oben enthält, z. B. Cellulosederivate, vorzugsweise Natriumcarboxymethylcelluloselösung), Alkohole (einschließlich einwertigen Alkoholen und mehrwertigen Alkoholen, z. B. Glycole) und ihre Derivate, Lecithine und Öle (z. B. fraktioniertes Kokosnussöl und Arachisöl). Zur parenteralen Verabreichung kann der Träger auch ein öliger Ester sein, wie Ethyloleat und Isopropylmyristat. Sterile flüssige Träger sind in Zusammensetzungen mit steriler flüssiger Form zur parenteralen Verabreichung brauchbar. Der flüssige Träger für unter Druck stehende Zusammensetzungen kann halogenierter Kohlenwasserstoff oder ein anderes pharmazeutisch annehmbares Treibmittel sein.

Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen, welche sterile Lösungen oder Suspensionen sind, können zum Beispiel für intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Injektion verwendet werden. Sterile Lösungen können auch intravenös verabreicht werden. Rapamycin kann auch oral entweder in flüssiger oder fester Zusammensetzungsform verabreicht werden.

Rapamycin kann rektal in Form von herkömmlichen Zäpfchen verabreicht werden. Zur Verabreichung durch intranasale oder intrabronchiale Inhalation oder Insufflation kann Rapamycin in eine wässerige oder teilweise wässerige Lösung formuliert werden, welche in Form eines Aerosols verwendet werden kann. Rapamycin kann auch transdermal durch die Verwendung eines transdermalen Pflasters verabreicht werden, welches den Wirkstoff und einen Träger enthält, der gegenüber dem Wirkstoff inert ist, nicht toxisch gegenüber der Haut ist und die Abgabe des Wirkstoffs zur systemischen Absorption in den Blutstrom durch die Haut erlaubt. Der Träger kann eine Anzahl an Formen annehmen, wie Cremes und Salben, Pasten, Gels und Okklusionsmittel. Die Cremes und Salben können viskös flüssige oder halbfeste Emulsionen des entweder Öl-in-Wasser oder Wasser-in-Öl Typs sein. Pasten, welche sich aus absorptiven Pulvern, dispergiert in Petroleum oder hydrophilem Petroleum zusammensetzen, welche den Wirkstoff enthalten, können auch geeignet sein. Eine Vielfalt an Okklusionsmitteln kann verwendet werden, um den Wirkstoff in den Blutstrom abzugeben, wie eine halbdurchlässige, ein Reservoir bedeckende Membran, welches den Wirkstoff mit oder ohne Träger enthält, oder eine Matrix, welche den Wirkstoff enthält. Andere Okklusionsmittel sind in der Literatur bekannt.

Zusätzlich kann Rapamycin als Lösung, Creme oder Lotion durch Formulierung mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern eingesetzt werden, welche 0,1-5 Prozent, vorzugsweise 2% an Wirkstoff enthalten, was an einen von Pilz befallenen Bereich verabreicht werden kann.

Die Dosierungsanforderungen variieren mit der speziellen eingesetzten Verbindung, dem Verabreichungsweg, der Schwere der vorhandenen Symptome und den speziellen zu behandelnden Subjekt. Basierend auf Ergebnissen, welche in den pharmakologischen Standardtestverfahren erhalten werden, wäre die geplante intravenöse tägliche Dosis an Wirkstoff 0,1 ug/kg-100 mg/kg, vorzugsweise zwischen 0,001-25 mg/kg und bevorzugterweise zwischen 0,01 und 5 mg/kg. Die geplanten täglichen Dosierungen an Rapamycin wären 0,005-50 mg/kg, vorzugsweise zwischen 0,01-25 mg/kg und bevorzugterweise zwischen 0,05-10 mg/kg. Die Behandlung wird im Allgemeinen mit kleinen Dosierungen begonnen werden, welche geringer sind, als die optimale Dosierung der Verbindung. Danach wird die Dosierung erhöht, bis die optimale Wirkung unter den Umständen erreicht ist; genaue Dosierungen zur oralen, parenteralen, nasalen oder intrabronchialen Verabreichung werden durch den verabreichenden Arzt basierend auf der Erfahrung mit dem einzelnen behandelten Subjekt bestimmt werden. Vorzugsweise befindet sich die pharmazeutische Zusammensetzung in Einheitsdosierungsform, z. B. als Tabletten oder Kapseln. In solche einer Form wird die Zusammensetzung unterteilt in Einheitsdosen, welche passende Mengen des Wirkstoffs enthalten; die Einheitsdosierungsformen können verpackte Zusammensetzungen sein, zum Beispiel verpackte Pulver, Vialen, Ampullen, vorgefüllte Spritzen oder Sachets, welche Flüssigkeit enthalten. Die Einheitsdosierungsform kann zum Beispiel eine Kapsel oder Tablette selbst sein, oder sie kann die passende Anzahl einer jeden solchen Zusammensetzung in verpackter Form sein.


Anspruch[de]

1. Verwendung von Rapamycin bei der Herstellung eines Medikaments zum Behandeln von vorübergehender, durch Arznei hervorgerufener Anämie oder Alloimmun-Anämie in einem Säuger, unter der Voraussetzung, dass eine unspezifische Suppressorzelle hervorrufende Verbindung nicht in Kombination mit dem Rapamycin verwendet wird.

2. Verwendung, wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei das Rapamycin dem besagten Säuger oral, parenteral, intravaskulär, intranasal, intrabronchial, transdermal oder rektal zu verabreichen ist.

3. Verwendung wie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 beansprucht, wobei der Verabreichungsweg oral oder parenteral ist.







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