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Dokumentenidentifikation DE69903398T2 30.01.2003
EP-Veröffentlichungsnummer 1008583
Titel Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-3-hydroxybenzoesäuren
Anmelder Dow AgroSciences LLC, Indianapolis, Ind., US
Erfinder Kelly, Martha Jean, Norristown, Pennsylvania 19403, US
Vertreter Weickmann & Weickmann, 81679 München
DE-Aktenzeichen 69903398
Vertragsstaaten CH, DE, FR, GB, IT, LI
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 26.11.1999
EP-Aktenzeichen 993094762
EP-Offenlegungsdatum 14.06.2000
EP date of grant 09.10.2002
Veröffentlichungstag im Patentblatt 30.01.2003
IPC-Hauptklasse C07C 51/09
IPC-Nebenklasse C07C 51/347   C07C 65/03   C07C 67/30   C07C 69/88  

Beschreibung[de]

Diese Erfindung bezieht sich auf ein neues und zweckmäßiges Zweischritt-Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-3-hydroxybenzoesäuren oder Derivaten von Benzoesäuren, indem man zunächst einen Allenylester oder ein Äquivalent davon mit Furan reagieren lässt, gefolgt von der Ringöffnungs-Reaktion des erhaltenen Bicyclo-Intermediats mit Base. Die so gebildeten Benzoesäuren sind nützliche Intermediate zur Herstellung von landwirtschaftlichen und pharmazeutischen Stoffen.

Verschiedene Routen zu solchen Benzoesäuren sind bekannt, zum Beispiel die Umwandlung einer Amino-substituierten Benzoesäure oder eines Benzoesäureesters zu einer Alkoxy- oder Hydroxy-substituierten Benzoesäure oder einem Benzoesäureester unter Verwendung einer Diazotierungsreaktion, wie es in US 5,530,028 beschrieben ist, und Verfahren, die zu gegebenenfalls substituierten Hydroxybenzoesäuren und Alkoxybenzoesäuren führen, sowie zu gegebenenfalls substituierten Hydroxybenzonitrilen und Alkoxybenzonitrilen aus substituierten 2,6- Dihalobenzolen, wie es in EP 0 831 083 A beschrieben ist.

So beschreiben zum Beispiel Kozinowski et al. sowohl in J. C. S. Chem. Commun. (1977) als auch in J. Org. Chem., 43, 2083 (1978) die Reaktion von Heterocyclen, einschließlich Furan, mit Allenen, die in der Position 1 und 3 mit elektronenziehenden Gruppen substituiert sein müssen, während Ishar, M. P. S. et al. im J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 8, 2185 (1990) über katalysierte und unkatalysierte Diels-Alder- Reaktionen von allenischen Estern mit Furan beziehungsweise 2-Methylfuran berichten. Darüber hinaus beschreiben Guilford A. J. et al. in J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1983, 466 die Diels-Alder-Reaktion von Phenylsulphonylpropadien und Furan, um hauptsächlich 7-Oxabicyclo[2.2.1]hepten zu erhalten, wovon die Hydrierungsprodukte einen einfachen Einstieg für die Synthese von substituierten Cyclohexenolen bereitstellen. Obwohl eine Vielfalt von Routen zu Benzoesäure- Derivaten bekannt ist, besteht ein anhaltendes Bedürfnis, diese Art von Säuren und Nitrilen mit geringeren Kosten und in höherer Reinheit bereitzustellen. Die vorliegende Erfindung stellt eine vorteilhafte Route zur Herstellung der gewünschten Benzoesäuren, Ester und Benzonitrile bereit, wobei das Verfahren der vorliegenden Erfindung im Stand der Technik weder vorbeschrieben noch nahegelegt ist.

Ich habe Bedingungen gefunden, die die Herstellung von substituierten Hydroxybenzoesäuren und Derivaten davon durch Reaktion von substituierten Allenen mit Furan in einer Diels-Alder-Reaktion gefolgt von einer Behandlung des resultierenden Cycloaddukts mit einer Base in einem zweiten Schritt erlaubt. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung vermeidet die mit der Verwendung von potentiell instabilen Diazoniumsalzen oder Cyanierungs-Bedingungen in Mehrschritt- Verfahren verbundenen Probleme.

Zusammengefasst stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereit, umfassend die Umsetzung von Furan mit einem substituierten Allen der Formel (II), um eine bicyclische Verbindung der Formel (III) in einem ersten Schritt zu bilden

gefolgt von einer Umsetzung der bicyclischen Verbindung der Formel (III) mit einer Base, um die Verbindung der Formel (I) in einem zweiten Schritt zu bilden

wobei

G Carboxy, Alkoxycarbonyl oder Cyano ist und

R und R' jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder Alkyl sind.

In dieser Erfindung bezieht sich der Ausdruck Alkyl entweder auf einen geradkettigen (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylrest, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl und n-Butyl, ist aber nicht darauf beschränkt, oder auf einen verzweigtkettigen (C&sub3;-C&sub4;)-Alkylrest, wie Isopropyl und Isobutyl, ist aber nicht darauf beschränkt. Alkoxycarbonyl bezieht sich auf eine lineare (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy- oder eine verzweigte (C&sub3;-C&sub4;)-Alkoxy-Einheit, gebunden an eine Carbonylgruppe, und schließt zum Beispiel Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Isobutyloxycarbonyl ein.

In einer bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung ist G Carboxy, (C&sub1;-C&sub2;)- Alkoxycarbonyl oder Cyano, R ist ein Wasserstoffatom oder (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl und R' ist ein Wasserstoffatom. In einer mehr bevorzugten Ausführungsform ist R ein Wasserstoffatom oder Methyl.

Der erste Schritt des Verfahrens kann durchgeführt werden unter Verwendung von Furan im Überschuss als das Lösungsmittel. Alternativ kann auch ein inertes Lösungsmittel wie ein chlorierter Kohlenwasserstoff, zum Beispiel Methylenchlorid, ein aliphatischer Ether, zum Beispiel Diethylether, ein cyclischer Ether, zum Beispiel Tetrahydrofuran, oder ein aromatischer Kohlenwasserstoff, zum Beispiel Toluol, in geringerer Menge als Furan vorhanden sein. Es kann auch ein Antioxidans wie 2,6- Di-tert-butyl-4-methylphenol (BHT) zur Verhinderung der Bildung von Nebenprodukten zugegeben werden. Dieser Schritt kann unter Druck oder bei Atmosphären-Druck durchgeführt werden. Normalerweise wird ein Katalysator verwendet, um diese Diels-Alder-Kondensation zu erleichtern. Solche Katalysatoren schließen eine Lewis-Säure wie Zinkchlorid, Zinkiodid, Aluminiumtrichlorid, Bortrifluorid, Ti[OCH(CH&sub3;)&sub2;]&sub4; oder ClTi[OCH(CH&sub3;)&sub2;]&sub3;, einen Lanthanidkomplex wie Eu(fod)&sub3;, ein leicht saures Lösungsmittel wie Hexafluorisopropanol, ein Metallausgetauschtes Zeolith wie Cul-ausgetauschtes Y-Zeolith oder Lithiumperchlorat in Ether ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Die Reaktionstemperatur für den ersten Schritt kann von -78ºC bis 150ºC, vorzugsweise von 0ºC bis 100ºC und mehr bevorzugt von 18ºC bis 100ºC reichen.

Der zweite Schritt des Verfahrens kann mit einer Vielzahl von Basen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kalium-tert-butoxid, Natriumhydrid, Lithiumhexamethyldisilazan und dergleichen durchgeführt werden, ist aber nicht darauf beschränkt. Die Temperatur kann von -78ºC bis 100ºC, vorzugsweise von 0ºC bis 100ºC reichen.

Die allenischen Ester oder ihre Äquivalente können hergestellt werden, indem das von Lang et al. in Organic Synthesis, M. F. Semmelhack, Ed., 62, 202 (1984) beschriebene Verfahren unter Verwendung von Wittig-Chemie angewandt wird. Es gibt mehrere weitere mögliche Verfahren, durch die die allenischen Ester oder ihre Äquivalente hergestellt werden können. Viele Routen zu Verbindungen dieses Typs sind von Landor in The Chemistry of Allenes, Landor, Ed., 1. 131-154 (1982), Academic Press, beschrieben. Ein Zugang ist, mit einem Acetoacetat zu beginnen, es zu dem entsprechenden Enolphosphat oder Vinylchlorid umzusetzen, und dann diese Gruppe zu eliminieren, um den Allenylester zu bilden. Ein zweites mögliches Verfahren wäre, Natriumacetylid mit einem Alkylchloracetat zur Reaktion zu bringen, um das Alkyl-3-butynoat zu bilden. Von diesen Verbindungen wurde berichtet, dass sie in ausgezeichneten Ausbeuten zu dem Allenylester isomerisieren. Die Reaktion von Propargylhalogeniden mit Cyanid (in Gegenwart von Kupfer) gefolgt von einer Isomerisierung würde das Allenylnitril ergeben. Es gibt auch Berichte über eine Palladium-katalysierte Carbonylierung von propargylischen Carbonaten. Diese Reaktionen sind in Schema 1 zusammengefasst, wobei X Chlor oder OP(=O)(OR)&sub2;, Ph Phenyl und R Alkyl ist.

Schema 1

Die folgenden Beispiele werden gegeben, um die Durchführung dieser Erfindung näher zu erläutern.

Beispiel 1: Herstellung von Ethyl-2,3-butadienoat

Ethyl-2,3-butadienoat wurde gemäß dem in Lang et al. vide supra beschriebenen Verfahren hergestellt. Dieser Ester hat einen starken, unangenehmen Geruch.

Beispiel 2: Herstellung von 2-Ethoxycarbonyl-3-methylen-7-oxa-5-norbornen via Diels-Alder-Reaktion

Ethyl-2,3-butadienoat (0,84 g, 7,5 mmol) und 2,52 g Furan (37 mmol) wurden in einem Kolben unter Stickstoff zusammengebracht und auf 0ºC gekühlt. Es wurde wasserfreies Zinkchlorid (0,25a, 1,8 mmol) zugegeben, dann wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. NMR- Analyse zeigte, dass die Reaktion beendet war. Es wurden Toluol und verdünnte HCl zugegeben. Es schied sich ein schwarzer Substanzklumpen ab. Die Toluol- und Wasser-Phasen wurde abdekantiert. Die Toluol-Phase wurde mit Wasser gewaschen, filtriert und am Rotationsverdampfer entfernt. Es wurden Methylenchlorid und wässrige HCl zu den schwarzen Feststoffen zugegeben, die sich lösten. Die Methylenchlorid-Phase wurde mit Wasser gewaschen, mit der am Rotationsverdampfer eingeengten Toluol-Phase vereinigt und abgezogen. Es wurden insgesamt 1,18 g einer leicht braunen Flüssigkeit erhalten.

Die Reaktion wurde auch unter ähnlichen Bedingungen durchgeführt, mit der Ausnahme, dass der Zinkchlorid-Katalysator gegen Lithiumperchlorat in Ether ausgetauscht wurde.

Beispiel 3: Herstellung von 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure

Das Cycloaddukt (1,05 g) aus Beispiel 2, 1,80 g Kalium-tert-butoxid und 9 ml tert- Butanol wurden in einem Kolben zusammengebracht und insgesamt 9 Stunden unter Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen. Es wurde Toluol zugegeben. Die Toluol-Phase wurde zweimal mit verdünnter Natriumhydroxid- Lösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit HCl angesäuert, dann mehrere Male mit n-Butylacetat extrahiert. Das n-Butylacetat wurde abgezogen, und das Produkt wurde in einem Vakuumofen getrocknet, um 0,87 g 3-Hydroxy-2- methylbenzoesäure mit 94% Reinheit und 79% Ausbeute zu ergeben.


Anspruch[de]

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), umfassend die Umsetzung von Furan mit einem substituierten Allen der Formel (II), um eine bicyclische Verbindung der Formel (III) in einem ersten Schritt zu bilden

gefolgt von einer Umsetzung der bicyclischen Verbindung der Formel (III) mit einer Base, um die Verbindung der Formel (I) in einem zweiten Schritt zu bilden

wobei

G Carboxy, Alkoxycarbonyl oder Cyano ist und

R und R' jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder Alkyl sind.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei G Carboxy, (C&sub1;-C&sub2;)-Alkoxycarbonyl oder Cyano, R ein Wasserstoffatom oder (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl und R' ein Wasserstoffatom ist.

3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei R ein Wasserstoffatom oder Methyl ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1, ferner umfassend die Verwendung eines Lösungsmittels im ersten Schritt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei das Lösungsmittel Furan im Überschuss ist.

6. Verfahren nach Anspruch 1, ferner umfassend die Verwendung eines Antioxidans im ersten Schritt.

7. Verfahren nach Anspruch 1, ferner umfassend die Verwendung eines Katalysators im ersten Schritt, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer Lewis-Säure, einem Lanthanidkomplex, einem leicht sauren Lösungsmittel, einem Metall-ausgetauschten Zeolith und Lithiumperchlorat in Ether.

8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei der Katalysator Zinkchlorid, Zinkiodid, Aluminiumtrichlorid, Bortrifluorid, Ti[OCH(CH&sub3;)&sub2;]&sub4;, ClTi[OCH(CH&sub3;)&sub2;]&sub3;, Eu(fod)&sub3;, Hexafluorisopropanol, Cul-ausgetauschtes Y-Zeolith oder Lithiumperchlorat in Ether ist.

9. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die im zweiten Schritt verwendete Base Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kalium-tert-butoxid, Natriumhydrid oder Lithiumhexamethyldisilazan ist.







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