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Dokumentenidentifikation DE69232818T2 18.06.2003
EP-Veröffentlichungsnummer 0653205
Titel Fluorchlorkohlenwasserstofffreie Aerosolformulierungen
Anmelder Schering Corp., Kenilworth, N.J., US
Erfinder Berry, Julianne, Hastings-on-Hudson, New York 10706, US;
Chaudry, Imtiaz A., North Caldwell NY 07006, US;
Sequeira, Joel A., New York NY 10009, US;
Kopcha, Michael, East Brunswick NY 08816, US
Vertreter Uexküll & Stolberg, 22607 Hamburg
DE-Aktenzeichen 69232818
Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 08.06.1992
EP-Aktenzeichen 951017623
EP-Offenlegungsdatum 17.05.1995
EP date of grant 16.10.2002
Veröffentlichungstag im Patentblatt 18.06.2003
IPC-Hauptklasse A61K 9/72
IPC-Nebenklasse A61K 31/58   

Beschreibung[de]
EINFÜHRUNG IN DIE ERFINDUNG

Die Erfindung ist auf Aerosol-Formulierungen gerichtet, die im wesentlichen frei von Chlorfluorkohlenwasserstoffen (CFCs) sind. Spezieller ist die Erfindung auf Formulierungen gerichtet, die im wesentlichen frei von CFCs sind und bei medizinischen Anwendungen, insbesondere bei unter Druck stehenden Maß-Dosier- Inhalatoren ("metered dose pressurized inhalators") (MDIs) besonders nützlich sind.

Maß-Dosier-Inhalatoren haben sich als wirksame Methode zur oralen und nasalen Abgabe von Wirkstoffen erwiesen. Sie sind in großem Umfang verwendet worden, um bronchienerweiternde Verbindungen und Steroidverbindungen an Asthmatiker abzugeben, und können auch zur Abgabe änderer Verbindungen, wie Pentamidin und nicht-bronchienerweiternden entzündungshemmenden Mitteln, nützlich sein. Der schnelle Aktivitätseintritt von Verbindungen, die auf diese Weise verabreicht werden, und das Fehlen jeglicher signifikanter Nebenwirkungen haben dazu geführt, dass eine große Anzahl von Verbindungen für eine Verabreichung über diesen Weg formuliert worden ist. Typischerweise wird das Arzneimittel an den Patienten durch ein Treibmittelsystem abgegeben, das im allgemeinen ein oder mehrere Treibmittel, die den passenden Dampfdruck aufweisen und die für eine orale oder nasale Verabreichung geeignet sind, umfasst. Die mehr bevorzugten Treibmittelsysteme umfassen typischerweise Treibmittel 11, Treibmittel 12, Treibmittel 114 oder Mischungen davon. Oftmals wird der Dampfdruck der Treibmittelsysteme durch Mischen eines flüssigen Trägers mit dem Treibmittel angepasst.

Die Treibmittel 11, 12 und 114 gehören jedoch zu einer Klasse von Verbindungen, welche als Chlorfluorkohlenwasserstoffe bekannt sind, die mit der Abreicherung von Ozon in der Atmosphäre in Verbindung gebracht worden sind. Es ist postuliert worden, dass Ozon bestimmte gefährliche UV-Strahlen blockiert und dass eine Abnahme des atmosphärischen Ozongehalts zu einer Zunahme der Inzidenz von Hautkrebs führen wird. In den 1970-er Jahren wurden bestimmte Schritte unternommen, um die CFC-Emissionen ausgehend von Aerosolen zu verringern. Es wurden andere Treibmittel, wie Kohlenwasserstoffe, verwendet oder das Produkt wurde auf eine unterschiedliche Weise abgegeben. Da die CFC- Verwendung in medizinischen Anwendungen relativ gering ist, d. h. geringer als 1% der gesamten CFC-Emissionen, und aufgrund der Gesundheitsvorteile, die mit Maß-Dosier-Inhalatoren verbunden sind, wurden zu der damaligen Zeit keine Schritte unternommen, die Verwendung von CFC-Treibmitteln in Maß-Dosier-Inhalatoren einzuschränken.

Jedoch haben andauernde und aufwendigere Ozonmessungen gezeigt, dass die früheren Einschränkungen bei der CFC-Verwendung unzureichend waren und dass zusätzliche, signifikante Schritte unternommen werden sollten, um die CFC-Emissionen drastisch zu verringern. Unlängst wurden Empfehlungen gemacht, dass die CFC- Produktion mit dem Ende dieses Jahrhunderts praktisch aufgegeben werden sollte. Als Ergebnis könnte es nicht möglich sein, CFC- Treibmittel mittel- und langfristig weiterhin zu verwenden. Obwohl einige Anstrengungen unternommen worden sind, nicht unter Druck stehende Maß-Dosier-Inhalatoren zu verwenden, waren viele dieser Vorrichtungen nicht vollständig erfolgreich. Viele geben keine gleichförmigen Dosierungen ab, sind mechanisch komplex, stellen nicht die 100-200 Dosen pro Einheit von gegenwärtigen Aerosol-Behältern bereit, sind für Personen schwierig zu verwenden, sind sperrig und/oder beschwerlich für die Patienten zu verwenden, insbesondere wenn sie die Medikation akut benötigen.

Als Ergebnis gibt es einen Bedarf an Aerosol-Formulierungen, die im wesentlichen frei von CFCs sind. Nicht-CFC-Treibmittel müssen mehrere Kriterien für unter Druck stehende Maß-Dosier-Inhalatoren erfüllen. Sie müssen nicht-toxisch, stabil und nicht-reaktiv gegenüber dem Wirkstoff und den anderen Hauptkomponenten in dem Ventil/Betätigungselement sein. Ein Treibmittel, das sich als geeignet erwiesen hat, ist CF&sub3;-CH&sub2;F, das auch als Freon 134a, HFA 134a, HFC 134a oder 1,1,1,2-Tetrafluorethan bekannt ist. Jedoch unterscheiden sich die physikalischen Eigenschaften, d. h. Dampfdruck, Polarität, Löslichkeit, Dichte und Viskosität von HFC 134a von jenen der gewöhnlicherweise verwendeten Treibmittel. Das Treibmittel HFC 134a hat einen Dampfdruck von 5,84 · 105 Newton/m² absolut (84,7 psia), der für eine Verwendung in Maß-Dosier-Inhalatoren zu hoch ist. Ferner können gewöhnlicherweise verwendete Tenside in HFC 134a unlöslich sein. Darüber hinaus ist, wenn der Wirkstoff als Lösung abgegeben werden soll, der Wirkstoff möglicherweise in diesem Treibmittel nicht leicht löslich. Der Dichte- und Polaritätsunterschied zwischen HFC 134a und dem früher verwendeten CFC-Treibmittel kann zu einer unterschiedlichen Abgabe des Wirkstoffs führen, wenn HFC 134a ein CFC-Treibmittel ersetzt. Der Wirkstoff kann in dem nicht- CFC-Treibmittel aufschwimmen, sich absetzen oder agglomerieren, auch wenn dies in dem CFC-Treibmittel nicht auftrat.

Die Verwendung von HFA 134a ist zuvor für eine Verwendung in medizinischen Inhalatoren offenbart worden. Die Europäische Patentveröffentlichung Nr. 0 372 777 ist auf medizinische Aerosol-Formulierungen gerichtet, die Freon 134a und einen Hilfsstoff, der eine höhere Polarität als das Treibmittel aufweist, enthalten. Diese Veröffentlichung listet mehrere mögliche Hilfsstoffe und Tenside für eine Verwendung in Kombination mit dem Treibmittel und dem Wirkstoff auf.

Die Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 91/04011 offenbart die Kombination von 1,1,1,2-Tetrafluorethan und eines pulverförmigen Wirkstoffs, der vor dem Dispergieren des pulverförmigen Wirkstoffs in dem Treibmittel vorab mit einem nichtperfluorierten Tensid überzogen worden ist. Die Seiten 6-7 der Veröffentlichung listen geeignete Tenside für eine Verwendung mit dem Treibmittel auf. Gegebenenfalls könnte ein perfluorierter Hilfsstoff zugesetzt werden. Jedoch ist das vorab erfolgende Überziehen des Wirkstoffs möglicherweise nicht vorteilhaft, da es dem Herstellungsverfahren einen zusätzlichen komplexen Schritt hinzufügt.

Recherche-Veröffentlichung Nr. 30161, Mai 1989, offenbart, dass nicht-CFC-Treibmittel, wie Fluorkohlenwasserstoffe, bei unter Druck stehenden Wirkstoffen, die direkt an die Lungen abgegeben werden, z. B. Bronchodilatatoren, verwendet werden können.

Das U.S.-Patent Nr. 4,174,295 offenbart die Kombination von HFC 134a mit verschiedenen Chlorfluorkohlenwasserstoffen und gegebenenfalls einem gesättigten Kohlenwasserstoff.

Das U.S.-Patent Nr. 2,885,427 offenbart die Verwendung von HFC- 134a als Aerosol-Treibmittel.

Das U.S.-Patent Nr. 3,261,748 offenbart die Verwendung von HFC- 134a für die Anästhesie.

Die U.S.-Patente Nr. 4,129,603, 4,311,863, 4,851,595 und die Europäische Veröffentlichung Nr. 379,793 offenbaren ebenfalls die Verwendung von HFC-134a als Aerosol-Treibmittel.

Europäische Patentanmeldung EP 57401 offenbart Aerosol-Formulierungen zur topischen oder lokalen Verabreichung, die Mometason- Furoat und Chlorfluorkohlenwasserstoff-Treibmittel umfassen und für die Behandlung Corticosteroid-reaktiver Dermatosen geeignet sind.

Europäische Patentanmeldung EP 504112 offenbart pharmazeutische Zusammensetzungen für die Verwendung in Aerosol-Formulierungen zur Inhalationstherapie bei der Behandlung von Atemwegserkrankungen. Mometason is jedoch als Steroid-Kandidat für die Inhalationsverwendung nicht genannt.

Jedoch können die oben aufgeführten speziellen Kombinationen nicht die gewünschte Löslichkeit, Stabilität, geringe Toxizität, genaue Dosierung, korrekte Partikelgröße (sofern Suspension) und/oder Verträglichkeit mit gewöhnlicherweise verwendeten Ventil-Baueinheiten von Inhalatoren bereitstellen.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die Erfindung ist auf nicht-toxische Formulierungen gerichtet, die im wesentlichen frei von CFCs sind, verbesserte Stabilität und Verträglichkeit gegenüber dem Wirkstoff und den Ventilkomponenten aufweisen und die relativ leicht hergestellt werden können.

Die Erfindung ist auch auf Formulierungen gerichtet, die in einer vorhandenen Aerosol-Abfüllapparatur mit nur relativ geringfügigen Modifizierungen und ohne ein vorab erfolgendes Überziehen des Wirkstoffs eingesetzt werden können.

Die Erfindung umfasst eine Aerosol-Formulierung für die Inhalation, umfassend:

A. eine wirksame Menge eines Wirkstoffs umfassend Mometason- Furoat und

B. 1,1,1,2-Tetrafluorethan.

Die Formulierung umfasst gegebenenfalls ferner einen Träger, der aus der Gruppe bestehend aus:

Propylenglycoldiestern von Fettsäuren mittlerer Kettenlänge;

Triglyceridestern von Fettsäuren mittlerer Kettenlänge;

Perfluordimethlycyclobutan;

Perfluorcyclobutan;

Polyethylenglykol;

Menthol;

Lauroglykol;

Diethylenglykolmonoethylether;

Polglykolglyceride mittlerer Kettenlänge; Fettsäuren;

Alkohole;

Eukalyptusöl;

Fettsäuren kurzer Kettenlänge;

und Kombinationen davon

ausgewählt wurde.

Die Formulierung kann gegebenenfalls des weiteren ein Tensid umfassen. Das Tensid wird vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus:

Ölsäure,

Sorbitantrioleat,

Cetylpyridiniumchlorid;

Sojalecithin;

Polyoxyethylen(20)-sorbitanmonolaurat;

Polyoxyethylen(20)-sorbitanmonostearat;

Polyoxyethylen(20)-sorbitanmonooleat;

Polyoxypropylen-Polyoxyethylen-Blockcopolymeren;

Polyoxyethylen(10)-stearylether;

Polyoxyethylen(2)-oleylether;

Polyoxypropylen-Polyoxyethylen-Ethylendiamin-Blockcopolymeren;

Rizinusölethoxylat; und Kombinationen davon

ausgewählt.

Die bevorzugten flüssigen Träger sind Diethylenglykolmonoethylether, Propylenglycoldiester von Fettsäuren mittlerer Kettenlänge, Perfluordimethlycyclobutan und Polyethylenglykol.

Die bevorzugten Tenside sind Ölsäure, Sorbitantrioleat, Cetylpyridiniumchlorid, Polyoxyethylen(20)-sorbitanmonolaurat; Polyoxypropylen-Polyoxyethylen-Blockcopolymere, Sojalecithin und Polyoxypropylen-Polyoxyethylen-Ethylendiamin-Blockcopolymere, wobei Ölsäure besonders bevorzugt ist.

Die Erfindung ist von besonderem Nutzen, wenn der Wirkstoff Mometason-Furoat und Salze und Clathrate davon ist.

Ein Formulierungsbereich umfasst:

A. 1,1,1,2-Tetrafluorethan 25-99,99 Gew.-%

B. Wirkstoff 0,01-1 Gew.-%

C. Träger 0-75 Gew.-%

D. Tensid (sofern vorhanden) 0-3 Gew.-%

Die Erfindung ist auch auf ein Verfahren zur Behandlung von Asthma bei Säugetieren gerichtet, welche die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Aerosol-Formulierung für die Inhalation, umfassend:

A. einen Wirkstoff, ausgewählt aus Mometason-Furoat und Salze und Clathrate davon;

B. 1,1,1,2-Tetrafluorethan und

C. gegebenenfalls einen Träger, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:

Propylenglycoldiestern von Fettsäuren mittlerer Kettenlänge; und

Triglyceridestern von Fettsäuren mittlerer Kettenlänge,

Perfluordimethlycyclobutan;

Perfluorcyclobutan;

Polyethylenglykol;

Menthol;

Lauroglykol;

Diethylenglykolmonoethylether;

Polglykolglyceride mittlerer Kettenlänge;

Fettsäuren;

Alkohole;

Fettsäuren kurzer Kettenlänge;

Eukalyptusöl

und Kombinationen davon.

an Säugetiere, die einer solchen Behandlung bedürfen, umfasst.

Gegebenenfalls ist ein Tensid vorhanden. Das Tensid wird vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus:

Ölsäure,

Sorbitantrioleat,

Cetylpyridiniumchlorid;

Sojalecithin;

Polyoxyethylen(20)-sorbitanmonolaurat;

Polyoxyethylen(20)-sorbitanmonostearat;

Polyoxypropylen-Polyoxyethylen-Blockcopolymeren;

Polyoxyethylen(10)-stearylether;

Polyoxyethylen(2)-oleylether;

Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Ethylendiamin-Blockcopolymeren;

Rizinusölethoxylat; und Kombinationen davon,

ausgewählt.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die Formulierungen der Erfindung verwenden alle das Treibmittel 134a in Kombination mit dem Wirkstoff, gegebenenfalls einem flüssigen Träger und gegebenenfalls einem Tensid. Der Träger fördert die Verträglichkeit des Wirkstoffs mit dem Treibmittel und verringert auch den Entladungsdruck auf einen akzeptablen Bereich, d. h. ungefähr 2,76-5,52 · 10&sup5; Newton/m² absolut (40 bis 80 psia), vorzugsweise 3,45-4,83 · 10&sup5; Newton/m² absolut (50 bis 70 psia). Der ausgewählte Träger muss gegenüber dem Wirkstoff nicht-reaktiv, relativ nicht-toxisch sein und sollte einen Dampfdruck unter ungefähr 3,45 · 10&sup5; Newton/m² absolut (50 psia) haben. Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff "Fettsäuren mittlerer Kettenlänge" auf Ketten von Alkylgruppen, die in einer -COOH-Gruppe enden und 6-12 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 8-10 Kohlenstoffatome aufweisen. Der Begriff "Fettsäure mit kurzer Kettenlänge" bezieht sich auf Ketten von Alkylgruppen, die in einer -COOH-Gruppe enden und 4-8 Kohlenstoffatome aufweisen. Der Begriff "Alkohol" umfasst C&sub1;-C&sub3;- Alkohole, wie Methanol, Ethanol und Isopropanol. Unter den bevorzugten Trägern befinden sich:

Propylenglycoldiester von Fettsäuren mittlerer Kettenlänge, die unter dem Handelsnamen Miglyol 840 erhältlich sind (von Hüls America, Inc., Piscataway, N. J.);

Triglyceridester von Fettsäuren mittlerer Kettenlänge, die unter dem Handelsnamen Miglyol 812 erhältlich sind (von Hüls);

Perfluordimethlycyclobutan erhältlich unter dem Handelsnamen Vertrel 245 (von E. I. DuPont de Nemours and Co. Inc., Wilmington, Delaware);

Perfluorcyclobutan erhältlich unter dem Handelsnamen Octafluorocyclobutane (von PCR Gainsville, Florida);

Polyethylenglykol erhältlich unter dem Handelsnamen PEG 400 (von BASF Parsippany, N. J.);

Menthol (von Pluess-Stauffer International Stanford, Connecticut);

Polyethylenglykolmonolaureat erhältlich unter dem Handelsnamen Lauroglykol (von Gattefosse Elmsford, N. Y.)

Diethylenglykolmonoethylether erhältlich unter dem Handelsnamen Transcutol (von Gattefosse);

Polglykolglyceride mittlerer Kettenlänge erhältlich unter dem Handelsnamen Labrafac Hydro WL 1219 (Gattefosse);

Alkohole wie Ethanol, Methanol und Isopropanol;

Eukalyptusöl (erhältlich von Pluess-Stauffer);

und Mischungen davon.

Gegebenenfalls kann ein Tensid zugesetzt werden, um die Oberflächen- und Grenzflächenspannung zwischen dem Wirkstoff und dem Treibmittel zu verringern. Wenn der Wirkstoff, das Treibmittel und der Träger eine Suspension bilden sollen, wird möglicherweise ein Tensid benötigt oder nicht. Wenn der Wirkstoff, das Treibmittel und der Träger eine Lösung bilden sollen, wird ein Tensid möglicherweise benötigt oder nicht, abhängig zum Teil von der Löslichkeit des jeweiligen Wirkstoffs und Trägers. Das Tensid kann eine beliebige geeignete, nicht- toxische Verbindung sein, die gegenüber dem Wirkstoff nicht- reaktiv ist und die die Oberflächenspannung zwischen dem Wirkstoff, dem Träger und dem Treibmittel substantiell ver ringert und/oder als Ventilgleitmittel wirkt. Unter den bevorzugten Tensiden befinden sich:

Ölsäure, die unter dem Handelsnamen Ölsäure NF6321 erhältlich ist (von Henkel Corp., Emery Group, Cincinnati, Ohio);

Cetylpyridiniumchlorid (von Arrow Chemical, Inc., Westwood, N. J.);

Sojalecithin, das unter dem Handelsnamen Epikuron 200 erhältlich ist (von Lucas Meyer Decatur, Illinbis);

Polyoxyethylen(10)-stearylether, der unter dem Handelsnamen Briji 76 erhältlich ist (von ICI);

Polyoxyethylen(2)-oleylether, der unter dem Handelsnamen Brij 92 erhältlich ist (von ICI);

Polyoxyethylen-Polypropylen-Ethylendiamin-Blockcopolymer, das unter dem Handelsnamen Tetronic 150 R1 erhältlich ist (von BASF);

Polyoxyethylen(20)-sorbitanmonolaurat, das unter dem Handelsnamen Tween 20 erhältlich ist (von ICI Specialty Chemicals, Wilmington, Delaware);

Polyoxyethylen(20)-sorbitanmonostearat, das unter dem Handelsnamen Tween 60 erhältlich ist (von ICI);

Polyoxyethylen(20)-sorbitanmonooleat, das unter dem Handelsnamen Tween 80 erhältlich ist (von ICI);

Polyoxypropylen-Polyoxyethylen-Blockcopolymere, die unter den Handelsnamen Pluronic L-92, Pluronic L-121 und Pluronic F 68 erhältlich sind (von BASF);

Rizinusölethoxylat, das unter dem Handelsnamen Alkasurf CO- 40 erhältlich ist (von Rhone-Poulenc, Mississauga Ontario, Kanada);

und Mischungen davon.

Die Wirkstoffe der Erfindung umfassen Mometason-Furoat und dies kann entweder als freie Base, als Salz oder als Clathrat abhängig von der Stabilität und Löslichkeit des Wirkstoffs in der speziellen Formulierung eingesetzt werden. Wenn Clathrate verwendet werden, sind P-11- und Hexan-Clathrate besonders bevorzugt.

Wenn der Wirkstoff eine Suspension bildet, sollte die Partikelgröße relativ gleichförmig sein, wobei im wesentlichen alle Partikel vorzugsweise zwischen ungefähr 0,1 und 25 Mikrometern, vorzugsweise 0,5 und 10 Mikrometern, mehr bevorzugt 1 und 5 Mikrometern liegen. Partikel, die größer als 25 Mikrometer sind, könnten in der Mundrachenhöhle aufgehalten werden, wohingegen Partikel, die kleiner als ungefähr 0,5 Mikrometer sind, vorzugsweise nicht eingesetzt werden, da sie mit höherer Wahrscheinlichkeit ausgeatmet werden und dementsprechend die Lungen des Patienten nicht erreichen.

Die Formulierungen der Erfindung können unter Verwendung der herkömmlichen Abfüllapparaturen in die Aerosolbehälter gefüllt werden. Da das Treibmittel 134a möglicherweise nicht mit allen Elastomerverbindungen, die gegenwärtig in Aerosol-Ventil- Baueinheiten verwendet werden, verträglich ist, kann es erforderlich sein, ersatzweise andere Materialien, wie weißen Buna-Kautschuk, zu verwenden oder Träger und gegebenenfalls Tenside zu verwenden, die die abträglichen Wirkungen von Treibmittel 134a auf die Ventilkomponenten mildern. Man kann gegebenenfalls eine Betätigungsvorrichtung mit einem Abstandshalter verwenden, um den Druck des Sprays aus einem MDI zu verringern.

Um eine gleichförmige Dispergierung des Wirkstoffs sicherzustellen, werden die Formulierungen typischerweise die folgenden Komponenten umfassen:

Abhängig von der jeweiligen Anwendung kann der Behälter mit einer vorher festgelegten Formulierungsmenge für eine einfache oder mehrfache Dosierung befüllt werden. Typischerweise ist der Behälter für ein mehrfaches Dosieren ausgelegt, und dementsprechend ist es sehr wichtig, dass die abgegebene Formulierung für jede Dosierung im wesentlichen gleichförmig ist. Wenn beispielsweise die Formulierung zur Bronchienerweiterung dient, wird der Behälter typischerweise mit einer ausreichenden Menge der Formulierung für 200 Einsätze befüllt.

Auf geeignete Suspensionen kann zum Teil gescreent werden, indem mehrere physikalische Eigenschaften der Formulierung, d. h. die Rate der Teilchenagglomeration, die Größe der Agglomerate und die Rate des Aufschwimmens/Absetzens des teilchenförmigen Materials, beobachtet werden und diese mit einem akzeptablen Standard verglichen werden. Auf geeignete Lösungen kann gescreent werden, indem die Löslichkeit des Wirkstoffs über den gesamten empfohlenen Lagerungstemperaturbereich beobachtet wird.

Suspensionen der Erfindung können vorzugsweise entweder durch Abfüllen unter Druck oder Kaltabfüllverfahren, die in diesem Fachgebiet wohlbekannt sind, hergestellt werden.

Für Maß-Dosier-Inhalatoren können Suspensionen aufgrund von Wirksamkeits- und Stabilitätserwägungen besonders bevorzugt sein.

Die Fachleute auf diesem Gebiet können die Wahl treffen, einen oder mehrere Konservierungsstoffe, Puffer, Antioxidationsmittel, Süßstoffe und/oder Geschmacksstoffe oder andere den Geschmack maskierende Mittel abhängig von den Eigenschaften der Formulierung zuzusetzen.

Die nachfolgenden Beispiele beschreiben repräsentative Formulierungen der Erfindung eingehender, wobei einige Beispiele alternative Formulierungen "A" und "B" zeigen.

Beispiel I

Beispiel II

Komponente Gew.-%

Mometason-Furoat 0,1

Ölsäure 0,2

Transcutol 18,0

HFC-134a 81,7

Beispiel III

Komponente Gew.-%

Mometason-Furoat 0,1

Tween 20 0,1

Miglyol 840 9,8

HFC-134a 90,0

Beispiel IV

Komponente Gew.-%

Mometason-Furoat 0,1

Pluronic L-121 0,4

Miglyol 840 9,0

HFC-13a 90,5

Beispiel V

Komponente Gew.-%

Mometason-Furoat 0,1

Tetronic 150 R1 0,1

Miglyol 840 9,8

HFC-134a 90

Beispiel VI

Komponente Gew.-%

Mometason-Furoat 0,1

HFC-134a 99,9

Beispiel VII

Komponente Gew.-%

Mometason-Furoat 0,1

Tween 20 0,01

HFC-134a 99,89

Beispiel VIII

Komponente Gew.-%

Mometason-Furoat 0,1

Tween 20 0,01

Ölsäure 0,0005

HFC-134a 99,8895

Beispiel IX

Komponente Gew.-%

Mometason-Furoat 0,1

Miglyol 840 9

Ölsäure 0,005

Tetronic 150 R1 0,01

HFC-134a 90,885


Anspruch[de]

1. Aerosol-Formulierung für die Inhalation, umfassend:

A. eine wirksame Menge Mometason-Furoat;

B. 1,1,1,2-Tetrafluorethan;

C. gegebenenfalls einen oder mehrere Bestandteile ausgewählt aus einem oder mehreren der folgenden:

Tenside;

Träger;

Konservierungsmittel;

Puffer;

Antioxidantien;

Süßstoffe; und

Geschmacksmaskierungsmittel.

2. Formulierung gemäß irgendeinem der vorstehenden Ansprüche, die 0,01 bis 1 Gew.-% Mometason-Furoat enthält.

3. Formulierung gemäß Anspruch 2, die 0,03 bis 0,7 Gew.-% Mometason-Furoat enthält.

4. Formulierung gemäß Anspruch 3, die 0,05 bis 0,5 Gew.-% Mometason-Furoat enthält.

5. Formulierung gemäß irgendeinem der vorstehenden Ansprüche, in der Mometason-Furoat als Pulver mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von 1-5 Mikron vorliegt.

6. Formulierung gemäß irgendeinem der vorsehenden Ansprüche, die folgenden Bestandteile umfassend:

Bestandteil Gew.-%

Mometason-Furoat 0,01-1

1,1,1,2-Tetrafluorethan 25-99,99

Träger 0-75

Tensid 0-3.

7. Formulierung gemäß Anspruch 6, die folgenden Bestandteile umfassend:

Bestandteil Gew.-%

Mometason-Furoat 003-0,7

1,1,1,2-Tetrafluorethan 50-99,97

Träger 0-50

Tensid 0-2.

8. Formulierung gemäß Anspruch 7, die folgenden Bestandteile umfassend:

Bestandteil Gew.-%

Mometason-Furoat 0,05-0,5

1,1,1,2-Tetrafluorethan 50-99,95

Träger 0-50

Tensid 0-1.

9. Formulierung gemäß irgendeinem der vorstehenden Ansprüche zur Behandlung von Asthma.

10. Aerosol-Dispersion für die Inhalation von Mometason- Furoat in 1,1,1,2-Tetrafluorethan zur Behandlung von Asthma.

11. Verwendung von Mometason-Furoat in Verbindung mit 1,1,1,2-Tetrafluorethan zur Herstellung einer pharmazeutischen Aerosol-Zusammensetzung für die Inhalation zur oralen und/oder nasalen Verabreichung an einen Patienten, der unter Asthma leidet.

12. Verwendung gemäß Anspruch 11, worin die pharmazeutische Aerosol-Zusammensetzung für die Inhalation ein Tensid umfaßt.

13. Verwendung gemäß Anspruch 11, worin die pharmazeutische Aerosol-Zusammensetzung für die Inhalation einen Träger umfaßt.

14. Verwendung von Mometason-Furoat zur Herstellung einer pharmazeutischen Aerosol-Zusammensetzung für die Inhalation zur Behandlung von Asthma durch orale und/oder nasale Verabreichung, wobei die Zusammensetzung als Treibmittel 1,1,1,2-Tetrafluorethan umfaßt.







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