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Dokumentenidentifikation DE69718444T2 02.10.2003
EP-Veröffentlichungsnummer 0885232
Titel NEUE DERIVATE DER 1(2H) CHINOLIN-CARBONSÄURE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG UND DEREN VERWENDUNG ZUR HERSTELLUNG VON PRODUKTEN MIT ANTIBIOTISCHEN EIGENSCHAFTEN
Anmelder Aventis Pharma S.A., Antony Cedex, FR
Erfinder BONNET, Alain, F-02400 Chateau Thierry, FR;
BOUCHET, Raphael, F-93500 Pantin, FR;
GUILMARD, Daniel, F-77680 Roissy-en-Brie, FR;
MAZURIE, Alain, F-93410 Vaujours, FR
Vertreter Zumstein & Klingseisen, 80331 München
DE-Aktenzeichen 69718444
Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, NL, PT, SE
Sprache des Dokument FR
EP-Anmeldetag 27.02.1997
EP-Aktenzeichen 979071420
WO-Anmeldetag 27.02.1997
PCT-Aktenzeichen PCT/FR97/00352
WO-Veröffentlichungsnummer 0097031926
WO-Veröffentlichungsdatum 04.09.1997
EP-Offenlegungsdatum 23.12.1998
EP date of grant 15.01.2003
Veröffentlichungstag im Patentblatt 02.10.2003
IPC-Hauptklasse C07F 9/60
IPC-Nebenklasse C07F 9/6558  

Beschreibung[de]

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate von 1(2H)-Chinolin-carbonsäure, ihr Herstellungsverfahren und ihre Verwendung bei der Synthese von Produkten mit antibiotischen Eigenschaften. Die Erfindung hat die Verbindungen der Formel (I)

zum Gegenstand, in der alc&sub1;, alc&sub2; und alc&sub3;, untereinander gleich oder verschieden, einen Rest Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen darstellen, n eine ganze Zahl von 0 bis 8 ist, R&sub1; und R&sub2; einen Rest O-Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein cyclisches Acetal bilden.

Der Rest Alkyl ist vorzugsweise ein Rest Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert.-Butyl.

Wenn R&sub1; und R&sub2; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein cyclisches Acetal bilden, so handelt es sich vorzugsweise um eine Gruppe

in der p die Zahl 1, 2, 3 oder 4 darstellt.

Die Erfindung hat ganz besonders die Verbindungen der Formel (I) zum Gegenstand, in der n die Zahl 2 darstellt und alc&sub1;, alc&sub2; und alc&sub3; einen Rest Ethyl bedeuten.

Unter den bevorzugten Verbindungen der Erfindung kann man die Verbindungen der Formel (I) nennen, in der R&sub1; und R&sub2; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest 1,3-Dioxolan

oder einen Rest 1,3-Dioxan

bilden.

Die Erfindung hat ganz besonders die Verbindungen der Formel (I) zum Gegenstand, deren Herstellung nachfolgend im experimentellen Teil angegeben ist.

Die Erfindung hat ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) zum Gegenstand, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel (II)

in der alc&sub1;, alc&sub2; und alc&sub3; ihre vorstehend genannte Bedeutung beibehalten, in Anwesenheit von tert.-Butylat oder tert.-Amylat von Natrium oder Kalium der Einwirkung einer Verbindung der Formel

unterzieht, in der Hal ein Halogenatom ist und R&sub1;, R&sub2; und n ihre vorstehend genannte Bedeutung beibehalten, um die entsprechende Verbindung der Formel (I) zu erhalten.

Die als Ausgangsprodukt verwendeten Verbindungen der Formel (II) können nach den in Tetrah. Lett. 23(16), 1709-12 (1982) oder in der japanischen Patentanmeldung 1221-102 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung ist Hal ein Atom von Brom oder Chlor.

Die Erfindung hat außerdem die Verwendung zum Gegenstand, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (I) der Einwirkung einer starken Base unterzieht, um die entsprechende Verbindung der Formel (IV)

zu erhalten, in der n, R&sub1; und R&sub2; ihre vorstehend genannte Bedeutung beibehalten.

Die Erfindung hat ganz speziell die Verwendung zum Gegenstand, die dadurch gekennzeichnet ist, daß die starke Base Natriumhydroxid oder vorzugsweise Natriumethylat sein kann.

Man kann ebenfalls in Anwesenheit eines Alkaliiodids wie Natriumiodid in einem aprotischen polaren Lösungsmittel und bei hoher Temperatur arbeiten.

In vorteilhafter Weise und insbesondere, wenn R&sub1; und R&sub2; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein cyclisches Acetal bilden, wird das Produkt der Formel (IV) in Form von Hydrochlorid gereinigt, aber es kann ebenfalls in Form von Aldehyd- Hydrat vorliegen.

Die Erfindung hat ganz speziell die Verwendung der Verbindung von Beispiel 1 und 2 zur Herstellung der Produkte der Formel (IV) zum Gegenstand, wie sie im experimentellen Teil beschrieben ist.

Die Verbindungen der Formel (IV) sind allgemein bekannte Produkte, sie können nach dem in der europäischen Patentanmeldung 676409 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die Produkte der Formel (IV) können in die entsprechenden Aldehyde

umgewandelt und anschließend gemäß dem in der vorstehenden Patentanmeldung beschriebenen Verfahren in Produkte überführt werden, die antibiotische Eigenschaften aufweisen.

So kann man ausgehend von dem Produkt der im experimentellen Teil beschriebenen Anwendung das 11,12-Dideoxy-3-de-[(2,6-dideoxy-3-C- methyl-3-O-methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl)-oxy]-6-O-methyl-3- oxo-12,11-{oxycarbonyl-[2-(3-(4-chinolinyl)-propyl)-hydrazono]}¬ erythromycin herstellen, das ein Produkt mit interessanten antibiotischen Eigenschaften darstellt, wie es in der vorstehend genannten europäischen Patentanmeldung angegeben ist.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.

BEISPIEL 1: 2-(Diethoxyphosphinyl)-4-[2-(1,3-dioxolan-2-yl)- ethyl]-1(2H)-chinolincarbonsäure-ethylester

Man gibt 75 ml einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan bei -78ºC zu einer Lösung von 33,933 g. 2-(Diethoxyphosphinyl)-1(2H)- chinolincarbonsäure-ethylester in 500 ml Tetrahydrofuran. Anschließend setzt man 18 ml 2-(2-Bromethyl)-1,3-dioxolan hinzu. Danach läßt man auf Umgebungstemperatur zurückkehren und hält die Reaktionsmischung 5 Stunden lang unter Rühren. Dann setzt man 300 ml Wasser hinzu und läßt dekantieren. Anschließend wäscht man die organische Phase mit Wasser und trocknet sie. Dann filtriert man und entfernt das Lösungsmittel. Man erhält 63,45 g Produkt, das man mittels Chromatographie reinigt, indem man mit Ethylacetat eluiert. Man erhält auf diese Weise das gesuchte Produkt.

Rf = 0,16, Ausbeute 62,7%.

NMR-Spektrum CDCl&sub3; ppm 0,97 (t), CH&sub3; von N-COOEt; 1,18 (t)-1,33 (t), die CH&sub3; von P-OEt ; 1,91 (m) (2H), CH-CH&sub2;-CH&sub2;; 2,60 (m) (2H), =C-CH&sub2;-CH&sub2;; ~3,70 bis 4,40 (~11H), die CH&sub2; von P-OEt und COOEt, die O-CH&sub2; vom Ketal ; 4,96 (t) (1H), O-CH&sub2;-CH&sub2;; 5,52 (d1) (1H), P-CH-N; 5,90 (t1), H&sub3; ; 7,11 (m) (1H), 7,20 bis 7,35 (m) (2H).

VERWENDUNG 1: 4-[2-(1,3-Dioxolan-2-yl)-ethyl]-chinolin

Man erhitzt eine Mischung von 63,45 g des in Beispiel 1 hergestellten Produktes, 430 ml einer 2 N Lösung von Natriumhydroxid und 430 ml absolutem Ethanol unter Stickstoff eine Stunde lang unter Rückfluß.

Anschließend entfernt man das Ethanol und extrahiert mit Isopropylether. Dann wäscht man die organischen Phasen mit Wasser, trocknet sie und filtriert (Ausbeute 43%). Man destilliert das Lösungsmittel ab und erhält 11,263 g Produkt, das man mittels Chromatographie über Kieselerde reinigt, indem man mit einer Mischung von Ethylacetat/Cyclohexan (70/30) eluiert. Man erhält auf diese Weise das gesuchte Produkt, Rf = 0,4.

NMR-Spektrum CDCl&sub3; ppm 2,13 (m), -CH&sub2;- zentral; 3,22 (m), =C-CH&sub2;-CH&sub2;; 3,86 bis 4,11 (m), -O-CH&sub2;-CH&sub2;-O; 5,00 (t), O-CH&sub2; (Ketal); 7,27 (d, j = 4,5) H&sub3;; 8,81 (d, j = 4,5) H&sub2;; 7,57 (dt) und 7,71 (dt), H&sub6; und H&sub7;; 8,10 (m, 2H), H&sub5; und H&sub8;.

BEISPIEL 2: 2-(Diethoxyphosphinyl)-4-[2-(1,3-dioxan-2-yl)¬ ethyl]-1(2H)-chinolincarbonsäure-ethylester

Man gibt bei 20ºC ± 2ºC 3,6 g Kalium-tert.-butylat zu einer Lösung von 9 g 2-(Diethoxyphosphinyl)-1(2H)-chinolincarbonsäure- ethylester und 45 ml Dimethylformamid. Dann hält man das Ganze 30 Minuten lang unter Rühren. Anschließend trägt man bei -20ºC ± 2ºC 9,7 g 2-(2-Iodethyl)-1,3-dioxan ein. Danach setzt man 54 ml Wasser hinzu, gießt die erhaltene Lösung in 180 ml Wässer, extra¬ hiert mit Isopropylether, wäscht mit Wasser, trocknet und wäscht von neuem mit Isopropylether. Anschließend konzentriert man unter reduziertem Druck, um 12 g des gesuchten Produktes zu erhalten.

VERWENDUNG 2: 4-[2-(1,3-Dioxan-2-yl)-ethyl]-chinolin-Hydrochlorid

Man trägt bei +20ºC ± 2ºC 7,5 g Natriumethylat in eine Lösung von 10 g des in Beispiel 1 oder 2 hergestellten Produktes und 50 ml Ethanol 100 ein. Dann bringt man die erhaltene Mischung eine Stunde lang unter Rückfluß, kühlt auf 20ºC ± 2ºC ab und rührt 1 Stunde und 30 Minuten lang. Danach destilliert man unter reduziertem Druck und setzt anschließend bei 20ºC ± 2ºC 50 ml Wasser hinzu. Man extrahiert mit Isopropylether, wäscht mit Wässer, trocknet über Natriumsulfat, zentrifugiert und wäscht mit Isopropylether. Dann konzentriert man und erhält 3,89 g des gesuchten Produktes in Form der Base. Man löst 3,76 g des erhaltenen Produktes bei 20ºC in 19 ml Ethylacetat, setzt innerhalb von 20 Minuten 7,6 ml einer Lösung von Ethylacetat mit 10% Chlorwasserstoffsäure hinzu, rührt 1 Stunde lang, filtriert, wäscht den Niederschlag mit Ethylacetat, trocknet 2 Stunden lang bei 40ºC und gewinnt 2,56 g des erwarteten Hydrochlorids.


Anspruch[de]

1. Verbindungen der Formel (I)

in der alc&sub1;, alc&sub2; und alc&sub3;, untereinander gleich oder verschieden, einen Rest Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen darstellen, n eine ganze Zahl von 0 bis 8 ist, R&sub1; und R&sub2; einen Rest O-Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein cyclisches Acetal bilden.

2. Verbindungen der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, worin n die Zahl 2 darstellt.

3. Verbindungen der Formel (I) wie in Anspruch 1 oder 2 definiert, worin alc&sub1;, alc&sub2; und alc&sub3; einen Rest Ethyl darstellen.

4. Verbindungen der Formel (I) wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, worin R&sub1; und R&sub2; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest 1,3-Dioxolan

oder einen Rest 1,3-Dioxan

bilden.

5. Verbindungen der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, mit den folgenden Namen:

- 2-(Diethoxyphosphinyl)-4-[2-(1,3-dioxolan-2-yl)-ethyl]-1(2H)- chinolincarbonsäure-ethylester

- 2-(Diethoxyphosphinyl)-4-[2-(1,3-dioxan-2-yl)-ethyl]-1(2H)- chinolincarbonsäure-ethylester.

6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II)

in der alc&sub1;, alc&sub2; und alc&sub3; ihre vorstehend genannte Bedeutung beibehalten, in Anwesenheit von tert.-Butylat oder tert.-Amylat von Natrium oder Kalium der Einwirkung einer Verbindung der Formel (III)

unterzieht, in der Hal ein Halogenatom ist und R&sub1;, R&sub2; und n ihre vorstehend genannte Bedeutung beibehalten, um die entsprechende Verbindung der Formel (I) zu erhalten.

7. Verwendung der Verbindungen der Formel (I) wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (I) der Einwirkung einer starken Base unterzieht, um die entsprechende Verbindung der Formel (IV)

zu erhalten, in der n, R&sub1; und R&sub2; ihre vorstehend genannte Bedeutung beibehalten.

8. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die starke Base Natriumethylat ist.

9. Verwendung nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß das verwendete Produkt der Formel (I) 2-(Diethoxyphosphinyl)-4- [2-(1,3-dioxolan-2-yl)-ethyl]-1(2H)-chinolincarbonsäure-ethylester gemäß Anspruch 5 ist und das hergestellte Produkt der Formel (IV) 4-[2-(1,3-Dioxolan-2-yl)-ethyl]-1(2H)-chinolincarbonsäure-ethylester ist.

10. Verwendung nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß das verwendete Produkt der Formel (I) 2-(Diethoxyphosphinyl)- 4-[2-(1,3-dioxan-2-yl)-ethyl]-1(2H)-chinolincarbonsäure-ethylester gemäß Anspruch 5 ist und das hergestellte Produkt der Formel (IV) 4-[2-(1,3-Dioxan-2-yl)-ethyl]-1(2H)-chinolincarbonsäure- ethylester ist.







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