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Dokumentenidentifikation DE69718668T2 02.10.2003
EP-Veröffentlichungsnummer 0942721
Titel FLÜSSIGE ZUSAMMENSETZUNG, HIV PROTEASE INHIBITOREN UND C12-C18 FETTSAURE ENTHALTEND
Anmelder Abbott Laboratories, Abbott Park, Ill., US
Erfinder LIPARI, John, Racine, US;
AL-RAZZAK, A., Laman, Highland Park, US;
GHOSH, Soumojeet, Lindenhurst, US;
GAO, Rong, Park City, US;
KAUL, Dilip, Gurnee, US
Vertreter Schieber und Kollegen, 80469 München
DE-Aktenzeichen 69718668
Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 12.11.1997
EP-Aktenzeichen 979475100
WO-Anmeldetag 12.11.1997
PCT-Aktenzeichen PCT/US97/20794
WO-Veröffentlichungsnummer 0098022106
WO-Veröffentlichungsdatum 28.05.1998
EP-Offenlegungsdatum 22.09.1999
EP date of grant 22.01.2003
Veröffentlichungstag im Patentblatt 02.10.2003
IPC-Hauptklasse A61K 31/425
IPC-Nebenklasse A61K 31/535   A61K 31/55   A61K 47/10   A61K 47/12   A61K 9/48   

Beschreibung[de]
Technisches Gebiet

Eine flüssige pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine verbesserte orale Bioverfügbarkeit liefert, wird für Verbindungen offenbart, welche Inhibitoren der HIV Protease sind. Genauer gesagt ist die Zusammensetzung eine Lösung, welche (a) den HIV Proteaseinhibitor, (b) ein pharmazeutisch verträgliches organisches Lösungsmittel und wahlweise (c) einen oberflächenaktiven Stoff umfaßt. Die Zusammensetzung kann wahlweise in entweder harten Gelatinekapseln oder weichen elastischen Kapseln (SEC) eingekapselt sein.

Hintergrund der Erfindung

Ein Maß der potentiellen Nützlichkeit einer oralen Dosierform eines neuen pharmazeutischen Wirkstoffes ist die Bioverfügbarkeit, welche nach oraler Verabreichung der Dosierform beobachtet wird. Verschiedene Faktoren können die Bioverfügbarkeit eines Arzneistoffes beeinflussen, wenn er oral verabreicht wird. Diese Faktoren schließen die Wasserlöslichkeit, die Arzneistoffabsorption durch den Gastrointestinaltrakt, die Stärke der Dosierung und den First- Pass-Effekt ein. Die Wasserlöslichkeit ist eine der wichtigsten dieser Faktoren. Wenn ein Arzneistoff eine geringe Wasserlöslichkeit besitzt, werden oft Versuche unternommen, um Salze oder andere Derivate des Arzneistoffs zu identifizieren, welche eine verbesserte Wasserlöslichkeit besitzen. Wenn ein Salz oder ein anderes Derivat des Arzneistoffs identifiziert wird, welches gute Wasserlöslichkeit besitzt, wird es im allgemeinen akzeptiert, daß eine wässerige Lösungsformulierung dieses Salzes oder Derivats die optimale orale Bioverfügbarkeit liefern wird. Die Bioverfügbarkeit der oralen Lösungsformulierung eines Arzneistoffs wird dann allgemein verwendet als der Standard oder die ideale Bioverfügbarkeit, gegen welche andere orale Dosierformen gemessen werden.

Aus einer Vielzahl von Gründen, wie beispielsweise der Patientencompliance und der Geschmacksmaskierung, wird eine feste Dosierform, wie beispielsweise Kapseln, üblicherweise bevorzugt gegenüber einer flüssigen Dosierform. Jedoch liefern orale feste Dosierformen eines Arzneistoffs im allgemeinen eine niedrigere Bioverfügbarkeit als orale Lösungen des Arzneistoffs. Ein Ziel der Entwicklung einer geeigneten Kapseldosierform ist es, eine Bioverfügbarkeit des Arzneistoffs zu erhalten, welche so nah wie möglich an der idealen Bioverfügbarkeit liegt, die durch die orale Lösungsformulierung des Arzneistoffs gezeigt wird.

Es wurde kürzlich bestimmt, daß HIV Protease-hemmende Verbindungen nützlich sind zur Hemmung der HIV Protease in vitro und in vivo, daß sie nützlich sind zur Hemmung von HIV (humanes Immundefizienzvirus)-Infektionen und daß sie nützlich sind zur Behandlung von AIDS (erworbenes Immunitätsdefizitsyndrom). HIV Protease-hemmende Verbindungen sind typischerweise dadurch charakterisiert, daß sie eine niedrige orale Bioverfügbarkeit besitzen und es besteht ein andauerndes Bedürfnis für die Entwicklung von verbesserten oralen Dosierformen für HIV- Proteaseinhibitoren, welche geeignete orale Bioverfügbarkeit, Stabilität und Nebeneffektprofile besitzen.

Von WO 95/09614 sind pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verbesserung der oralen Bioverfügbarkeit eines HIV Proteaseinhibitors bekannt, wobei solche Zusammensetzungen einen HIV Proteaseinhibitor umfassen, der vorzugsweise Ritonavir ist, ein organisches Lösungsmittel und eine pharmazeutisch verträgliche Säure. Die Säure kann inter alia Undecansäure sein. In einer bevorzugten Zusammensetzung ist die Menge an Ritonavir bis zu 40% m/m und die Menge der Säure ist bis zu 2 Mol-Äquivalenten basierend auf der Menge von Ritonavir.

Beispiele von HIV Protease-hemmenden Verbindungen schließen N-(2-(R)-Hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-phenylmethyl-4(S)-hydroxy 5-(1-(4-(3-pyridylmethyl)-2(S)-N'-(t-butylcarboxamid)- piperazinyl))-pentanamid (d. h., Indinavir) und verwandte Verbindungen ein, offenbart in EP-A-541168, veröffentlicht am 12. Mai 1993, und U.S. Patent Nr. 5,413,999, veröffentlicht am 9. Mai 1995;

N-tert-Butyl-decahydr-2-[2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-[[N-(2- chinolylcarbonyl)-L-asparaginyl]amino]butyl]-(4aS,8aS)- isochinolin-3(S)-carboxamid (d. h., Sachinavir) und verwandte Verbindungen, offenbart in U.S. Patent Nr. 5,195,438, veröffentlicht am 23. März 1993;

5(S)-Boc-Amino-4(S)-hydroxy-6-phenyl-2(R)- phenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(1)-Phe-morpholin-4-ylamid und verwandte Verbindungen, offenbart in EP-A-532466, veröffentlicht am 17. März 1993;

1-Naphthoxyacetyl-beta-methylthio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hydroxy- 4-butanoyl-1,3-thiazolidin-4-t-butylamid (d. h., 1- Naphthoxyacetyl-Mta-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NHtBu), 5- Isochinolinoxyacetyl-beta-methylthio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2- hydroxy-4-butanoyl-1,3-thiazolidin-4-t-butylamid (d. h., iQoa- Mta-Apns-Thz-NHtBu) und verwandte Verbindungen, offenbart in EP- A-490667, veröffentlicht am 17. Juni 1992 und in Chem. Pharm. Bull. 40 (8) 2251 (1992);

[1S-[1R*(R*),2S*]}-N1[3-[[[(1,1-Dimethylethyl)amino]carbonyl](2- methylpropyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]-2-[(2- chinolinylcarbonyl)amino]-butandiamid (d. h., SC-52151) und verwandte Verbindungen, offenbart in PCT Patentanmeldung Nr. WO 92/08701, veröffentlicht am 29. Mai 1992 und PCT Patentanmeldung Nr. WO 93/23368, veröffentlicht am 25. November 1993;

(d. h., VX-478) und verwandte Verbindungen, offenbart in PCT Patentanmeldung WO 94/05639, veröffentlicht am 17. März 1994;

(d. h., DMP-323) oder

(d. h., DMP-450)

und verwandte Verbindungen, offenbart in PCT Patentanmeldung Nr. WO 93/07128, veröffentlicht am 15. April 1993;

(d. h., AG1343, (Nelfinavir)),

offenbart in PCT Patentanmeldung Nr. WO 95/09843, veröffentlicht am 13. April 1995 und U.S. Patent Nr. 5,484,926, veröffentlicht am 16. Januar 1996;

(d. h., BMS 186.318),

offenbart in EP-A-580402, veröffentlicht am 26. Januar 1994;

(d. h., SC-55389a)

und verwandte Verbindungen, offenbart in PCT Patenanmeldung Nr. WO 95/06061, veröffentlicht am 2. März 1995, und auf der zweiten nationalen Konferenz über humane Retroviren und verwandte Infektionen, (Washington, D. C., 29. Januar - 2. Februar 1995) Konferenz 88; und

(d. h., BILA 1096 BS) und verwandte Verbindungen, offenbart in EP-A-560268, veröffentlicht am 15. September 1993; und

(d. h., U-140690) und

verwandte Verbindungen, offenbart in PCT Patentanmeldung Nr. WO 95/30670, veröffentlicht am 16. November 1995;

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von irgendeinem der oben genannten.

Andere Beispiele von HIV Protease-hemmenden Verbindungen schließen Verbindungen der Formel I ein:

worin R&sub1; niederes Alkyl und R&sub2; und R&sub3; Phenyl sind, und verwandte Verbindungen oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, offenbart in PCT Patentanmeldung Nr. WO 94/14436, veröffentlicht am 7. Juni 1994 und U.S. Patent Nr. 5,541,206, veröffentlicht am 30. Juli 1996.

Die Verbindungen von Formel I sind nützlich, um HIV Infektionen zu hemmen, und sind daher nützlich für die Behandlung von AIDS.

Insbesondere wurde herausgefunden, daß die Verbindung von Formel II besonders wirksam ist als ein HIV Proteaseinhibitor.

Die am meisten bevorzugte Verbindung von Formel II ist (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)-amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan (Ritonavir; Verbindung III) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

Andere Beispiele von. HIV Protease-hemmenden Verbindungen schließen ebenfalls Verbindungen der Formel IV ein:

worin R&sub1; Benzyl ist, R&sub2; ist Benzyl oder Niederalkyl, R&sub3; ist Niederalkyl und R&sub5; ist

und verwandte Verbindungen oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, offenbart in der internationalen Patentanmeldung Nr. WO 97/21685, veröffentlicht am 19. Juni 1997.

Eine bevorzugte Verbindung ist die Verbindung von Formel IV, worin R&sub1; und R&sub2; Benzyl sind, R&sub3; ist Isopropyl und R&sub5; ist

Eine am meisten bevorzugte Verbindung der Formel IV ist (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S(1- tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-1,6- diphenylhexan (Verbindung V) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon. Die Herstellung von Verbindung V ist offenbart in der internationalen Patentanmeldung Nr. WO 97/21685, veröffentlicht am. 19. Juni 1997.

Verbindung III besitzt eine Wasserlöslichkeit von ungefähr 6 Mikrogramm pro Milliliter bei pH > 2. Dies gilt als extrem geringe Wasserlöslichkeit und daher wird von Verbindung III in der freien Basenform erwartet, daß sie eine sehr niedrige orale Bioverfügbarkeit liefert. In der Tat ist die freie Basenform von Verbindung III, verabreicht als ein unformulierter Feststoff in einer Kapseldosierform, durch eine Bioverfügbarkeit von weniger als 2% nach einer 5 mg/kg oralen Dosierung in Hunden charakterisiert.

Säureadditionssalze von Verbindung III (beispielsweise bis- Hydrochlorid, bis-Tosylat, bis-Methansulfonat und ähnliches) besitzen Wasserlöslichkeiten von < 0,1 Milligramm/Milliliter. Dies ist nur eine leichte Verbesserung gegenüber der Löslichkeit der freien Base. Diese niedrige Wasserlöslichkeit würde die Verabreichung von therapeutischen Mengen eines Säureadditionssalzes von Verbindung III als eine wässerige Lösung nicht praktikabel machen. Es ist weiterhin, hinsichtlich dieser niedrigen Wasserlöslichkeit, nicht überraschend, daß das bis-Tosylat von Verbindung III verabreicht als ein umformulierter Feststoff in einer Kapseldosierform durch eine Bioverfügbarkeit von weniger als 2% nach einer 5 mg/kg oralen Dosierung in Hunden charakterisiert ist.

Um eine geeignete orale Dosierform von Verbindung III zu erhalten, sollte die orale Bioverfügbarkeit von Verbindung III mindestens 20% betragen. Vorzugsweise sollte die orale Bioverfügbarkeit von Verbindung III von der Dosierform größer sein als ungefähr 40% und, noch bevorzugter, größer als ungefähr 50%.

Während von einigen Arzneistoffen erwartet werden würde, daß sie eine gute Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln besitzen, würde daraus nicht notwendigerweise folgen, daß die orale Verabreichung einer solchen Lösung eine gute Bioverfügbarkeit für den Arzneistoff liefern würde. Es wurde herausgefunden, daß Verbindung III eine gute Löslichkeit in pharmazeutisch verträglichen organischen Lösungsmitteln besitzt und daß die Löslichkeit in solchen Lösungsmitteln verstärkt wird durch die Anwesenheit einer pharmazeutisch verträglichen langkettigen Fettsäure. Die Verabreichung der Lösung als eine verkapselte Dosierform (weiche elastische Kapseln oder Hartgelatinekapseln) liefert eine orale Bioverfügbarkeit, die so hoch ist wie ungefähr 60% oder mehr.

Offenbarung der Erfindung

In Übereinstimmung der vorliegenden Erfindung gibt es eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Lösung ist, die folgendes umfaßt:

(a) eine HIV Protease-hemmende Verbindung gemäß der Formel II oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, vorzugsweise eine Verbindung der Formel III oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, oder eine Kombination einer Verbindung der Formel II oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und eines anderen HIV Proteaseinhibitors oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon (vorzugsweise die Verbindung von Formel IV oder Saquinavir oder Indinavir oder Nelfinavir oder VX-478), oder, noch bevorzugter, eine Kombination einer Verbindung der Formel III und eines anderen HIV Proteaseinhibitors (vorzugsweise die Verbindung von Formel V oder Saquinavir oder Indinavir oder Nelfinavir oder VX-478), oder, am meisten bevorzugt, eine Kombination einer Verbindung von Formel III und einer Verbindung von Formel V in der Gesamtmenge von 1% bis 50% (vorzugsweise von 15% bis 40%; noch bevorzugter von 10% bis 40%; am meisten bevorzugt von 15% bis 40%) bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung,

(b) ein pharmazeutisch verträgliches organisches Lösungsmittel, welches folgendes umfaßt: (i) eine pharmazeutisch verträgliche langkettige Fettsäure in der Menge von 30% bis 99% (vorzugsweise von 30% bis 70%; noch bevorzugter von 40% bis 60%) bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung, oder (ii) eine Mischung aus (1) einer pharmazeutisch verträglichen langkettige Fettsäure in der Menge von 30% bis 99% (vorzugsweise von 30% is 70%; noch bevorzugter von 40% bis 60%) bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung und (2) eines pharmazeutisch verträglichen Alkohols in der Menge von 0% bis 15% (vorzugsweise von 6% bis 12%) bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung, und

(c) ein pharmazeutisch verträglicher oberflächenaktiver Stoff in der Menge von 0% bis 40% (vorzugsweise von 2% bis 20%, und am meisten bevorzugt von 5% bis 15%) bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Lösung in einen weichen elastischen Gelatinekapsel (SEC) oder einer harten Gelatinekapsel eingekapselt.

Die Lösungszusammensetzung der Erfindung kann ebenfalls ein Antioxidans umfassen (zum Beispiel Ascorbinsäure, BHA (butyliertes Hydroxyanisol), BHT (butyliertes Hydroxytoluen), Vitamin E, Vitamin E PEG 1000 Succinat oder ähnliches) zur chemischen Stabilisierung.

Die Zusammensetzungen dieser Erfindung (Lösung oder verkapselte Lösung) liefern eine verbesserte orale Bioverfügbarkeit für HIV Proteaseinhibitoren. Insbesondere liefern die Zusammensetzungen dieser Erfindung (Lösung oder verkapselte Lösung) eine verbesserte orale Bioverfügbarkeit für Verbindung III, verglichen mit nicht formulierter Verbindung III (Base) oder nicht formulierter Verbindung III (Säureadditionssalz).

Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche langkettige Fettsäure", wie hierin verwendet, bezieht sich auf gesättigte, mono-ungesättigte oder di-ungesättigte C&sub1;&sub2; bis C&sub1;&sub8; Carbonsäuren, welche bei Raumtemperatur flüssig sind. Bevorzugte langkettige Fettsäuren sind mono-ungesättigte C&sub1;&sub6;-C&sub1;&sub8; Carbonsäuren, welche bei Raumtemperatur flüssig sind. Eine am meisten bevorzugte langkettige Fettsäure ist Ölsäure.

Der Ausdruck "pharmazeutisch verträglicher Alkohol", wie hierin verwendet, bezieht sich auf Alkohole, welche bei ungefähr Raumtemperatur flüssig sind, ungefähr bei 20ºC, beispielsweise Ethanol, Propylenglykol, 2-(2-Ethoxyethoxy)ethanol (Transcutol®, Gattefosse, Westwood, NJ 07675), Benzylalkohol, Glycerol, Polyethylenglykol 200, Polyethylenglykol 300, Polyethylenglykol 400 und ähnliches. Ein bevorzugter pharmazeutisch verträglicher Alkohol ist Ethanol oder Propylenglykol oder eine Mischung daraus.

Der Ausdruck "pharmazeutisch verträglicher oberflächenaktiver Stoff", wie hierin verwendet, bezieht sich auf einen pharmazeutisch verträglichen nicht ionischen oberflächenaktiven Stoff, beispielsweise auf Polyoxyethylenrizinusölderivate (beispielsweise Polyoxyethylenglyceroltriricinoleat oder olyoxyl 35 Rizinusöl (Cremophor®EL, BASF Corp.) oder Polyoxyethylenglyceroloxystearat (Cremophor®RH 40 (Polyethylenglycol 40 hydriertes Rizinusöl)) oder Cremophor®RH 60 (Polyethylenglycol 60 hydriertes Rizinusöl), BASF Corp. oder ähnliches) oder Blockcopolymere von Ethylenoxid und Propylenoxid, ebenfalls bekannt als Polyoxyethylenpolyoxypropylen-Blockcopolamere oder Polyoxyethylenpolypropylenglycol, wie beispielsweise Poloxamer®124, Poloxamer®188, Poloxamer®237, Poloxamer®388, Poloxamer®407 und ähnliches, (BASF Wyandotte Corp.) oder ein mono Fettsäureester von Polyoxyethylen (20) Sorbitan (beispielsweise Polyoxyethylen (20) Sorbitanmonooleat (Tween® 80), Polyoxyethylen (20) Sorbitanmonostearat (Tween® 60), Polyoxyethylen (20) Sorbitanmonopalmitat (Tween® 40), Polyoxyethylen (20) Sorbitanmonolaurat (Tween® 20) und ähnliches) und ähnliches) oder ein Sorbitanfettsäureester (einschließlich Sorbitanlaurat, Sorbitanoleat, Sorbitanpalmitat, Sorbitanstearat und ähnliches). Ein bevorzugter pharmazeutisch verträglicher oberflächenaktiven Stoff ist Polyoxyl 35 Rizinusöl (Cremophor®EL, BASF Corp.) Polyoxyethylen (20) Sorbitanmonolaurat (Tween® 20), Polyoxyethylen (20) Sorbitanmonooleat (Tween® 80) oder ein Sorbitanfettsäureester, beispielsweise Sorbitanoleat. Ein am meisten bevorzugter pharmazeutisch verträglicher oberflächenaktiver Stoff ist Polyoxyl 35 Rizinusöl (Cremophor®EL, BASF Corp.).

Vorzugsweise umfaßt das pharmazeutisch verträgliche organische Lösungsmittel von 50 bis 99 Gewichtsprozent der gesamten Lösung. Noch bevorzugter umfaßt das pharmazeutisch verträgliche organische Lösungsmittel oder die Mischung aus pharmazeutisch verträglichen organischen Lösungsmitteln von 50 bis 75 Gewichtsprozent der gesamten Lösung.

Bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Lösungsmittel umfassen folgendes: (1) eine pharmazeutisch verträgliche langkettige Fettsäure in der Menge von 40 bis 70 Gewichtsprozent der gesamten Lösung und (2) Ethanol oder Propylenglycol in der Menge von 1 bis 15 Gewichtsprozent der gesamten Lösung oder eine Mischung aus Ethanol und Propylenglycol in der Menge von 1 bis 15 Gewichtsprozent der gesamten Lösung. Noch bevorzugtere pharmazeutisch verträgliche Lösungsmittel umfassen (1) eine pharmazeutisch verträgliche langkettige Fettsäure in der Menge von 40 bis 70 Gewichtsprozent der gesamten Lösung und (2) Ethanol in der Menge von 10 bis 12 Gewichtsprozent der gesamten Lösung oder Propylenglycol in der Menge von 5 bis 10 Gewichtsprozent der gesamten Lösung oder eine Mischung aus Ethanol oder Propylenglycol in der Menge von 5 bis 15 Gewichtsprozent der gesamten Lösung. Noch mehr bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Lösungsmittel umfassen (1) Ölsäure in der Menge von 40 bis 70 Gewichtsprozent der gesamten Lösung und (2) Ethanol in der Menge von 10 bis 12 Gewichtsprozent der gesamten Lösung oder Propylenglycol in der Menge von 5 bis 10 Gewichtsprozent der gesamten Lösung oder eine Mischung aus Ethanol und Propylenglycol in der Menge von 10 bis 15 Gewichtsprozent der gesamten Lösung.

In einer Ausführungsform der Erfindung ist eine bevorzugtere Zusammensetzung der Erfindung eine Lösung, welche folgendes umfaßt:

(a) Ritonavir in der Menge von 1% bis 30% (vorzugsweise von 5% bis 25%) bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung,

(b) ein pharmazeutisch verträglich organisches Lösungsmittel, welches (i) eine pharmazeutisch verträgliche langkettige Fettsäure in der Menge von 30% bis 99% (vorzugsweise von 30% bis 70%; noch bevorzugter von 40% bis 60%) bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung umfaßt, oder (ii) eine Mischung aus (1) einer pharmazeutisch verträglichen langkettigen Fettsäure in der Menge von 30% bis 99% (vorzugsweise von 30% bis 70%; noch bevorzugter von 40% bis 60%) bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung und bei (2) eins pharmazeutisch verträglichen Alkohols in der Menge von 0% bis 15% (vorzugsweise von 6% bis 12%) bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung, und

(c) ein pharmazeutisch verträglicher oberflächenaktiver Stoff in der Menge von 0% bis 20% (vorzugsweise von 5% bis 10%) bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung. In einer bevorzugteren Ausführungsform der Erfindung ist die Lösung in einer weichen elastischen Gelatinekapsel (SEC) oder einer harten Gelatinekapsel eingekapselt.

Eine noch mehr bevorzugte Zusammensetzung der Erfindung ist eine Lösung, die folgendes umfaßt:

(a) Ritonavir in der Menge von 1% bis 30% (vorzugsweise von 5% bis 25%) bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung,

(b) ein pharmazeutisch verträgliches organisches Lösungsmittel, welches (i) Ölsäure in der Menge von 30% bis 99% (vorzugsweise von 30% bis 70%; noch bevorzugter von 40% bis 60%) bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung umfaßt, oder (ii) eine Mischung aus (1) Ölsäure in der Menge von 30% bis 99% (vorzugsweise von 30% bis 70%; noch bevorzugter von 40% bis 60%) bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung, und

(2) Ethanol in der Menge von 0% bis 12% (vorzugsweise von 10% bis 12%) bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung oder Propylenglycol in der Menge von 0% bis 10% (vorzugsweise von 5% bis 10%) bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung, oder eine Mischung daraus in der Menge von 0% bis 15% (vorzugsweise von 10% bis 15%) bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung, und

(c) Polyoxyl 35 Rizinusöl in der Menge von 0% bis 20% (vorzugsweise von 5% bis 10%) bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung. In einer noch bevorzugteren Ausführungsform der Erfindung ist die Lösung in einer weichen Gelatinekapsel (SEC) oder einer harten Gelatinekapsel eingekapselt.

Eine am meisten bevorzugte Zusammensetzung der Erfindung ist eine Lösung, die folgendes umfaßt:

(a) Ritonavir in der Menge von ungefähr 20% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung,

(b) ein pharmazeutisch verträgliches organisches Lösungsmittel, welches eine Mischung aus (1) Ölsäure in der Menge von 62% bis 64% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung umfaßt, und (2) Ethanol in der Menge von 10% bis 12%, vorzugsweise ungefähr 12%, bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung, und

(c) Polyoxyl 35 Rizinusöl in der Menge von ungefähr 6% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung. In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Lösung in einer weichen elastischen Gelatinekapsel (SEC) oder einer harten Gelatinekapsel eingekapselt, und die Lösung umfaßt ebenfalls ein Antioxidans (vorzugsweise BHT (butyliertes Hydroxytoluen)) in der Menge von ungefähr 0,05% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung.

Eine andere am meisten bevorzugte Zusammensetzung der Erfindung ist eine Lösung, die folgendes umfaßt:

(a) Ritonavir in der Menge von ungefähr 20% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung,

(b) ein pharmazeutisch verträgliches organisches Lösungsmittel, welches eine Mischung aus (1) Ölsäure in der Menge von ungefähr 65% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung umfaßt, und (2) Ethanol in der Menge von ungefähr 10% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung, und

(c) Polyoxyl 35 Rizinusöl in der Menge von ungefähr 5% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung. In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Lösung in einer weichen elastischen Gelatinekapsel (SEC) oder einer harten Gelatinekapsel eingekapselt, und die Lösung umfaßt ebenfalls ein Antioxidans (vorzugsweise BHT (butyliertes Hydroxytoluen)) in der Menge von ungefähr 0,01% bis 0,08% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung (vorzugsweise von 0,01% bis 0,05% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung).

Eine andere am meisten bevorzugte Zusammensetzung der Erfindung ist eine Lösung, die folgendes umfaßt:

(a) Ritonavir in der Menge von ungefähr 20% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung,

(b) ein pharmazeutisch verträgliches organisches Lösungsmittel, welches eine Mischung aus (1) Ölsäure in der Menge von ungefähr 60% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung und (2) Ethanol in der Menge von 10% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung umfaßt, und

(c) Polyoxyl 35 Rizinusöl in der Menge von ungefähr 10% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung. In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Lösung in einer weichen elastischen Gelatinekapsel (SEC) oder einer harten Gelatinekapsel eingekapselt, und die Lösung umfaßt ebenfalls ein Antioxidans (vorzugsweise BHT (butyliertes Hydroxytoluen)) in der Menge von 0,01% bis 0,08%, bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung (vorzugsweise von 0,01% bis 0,05% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung).

Eine andere am meisten bevorzugte Zusammensetzung der Erfindung ist eine Lösung, die folgendes umfaßt:

(a) Ritonavir in der Menge von ungefähr 20% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung,

(b) ein pharmazeutisch verträgliches organisches Lösungsmittel, welches eine Mischung aus (1) Ölsäure in der Menge von ungefähr 70% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung und (2) eine Mischung aus Ethanol in der Menge von ungefähr 5% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung und Propylenglycol in der Menge von ungefähr 5% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung umfaßt. In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Lösung in eine weiche elastische Gelatinekapsel (SEC) oder eine harte Gelatinekapsel eingekapselt, und die Lösung umfaßt ebenfalls ein Antioxidans (vorzugsweise BHT (butyliertes Hydroxytoluen)) in der Menge von 0,01% bis 0,08% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung (vorzugsweise von 0,01% bis 0,05% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung).

In wiederum einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist eine noch bevorzugtere Zusammensetzung der Erfindung eine Lösung, welches folgendes umfaßt:

(a) eine Mischung aus Ritonavir in der Menge von 1% bis 30% (vorzugsweise von 5% bis 25%) bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung und einem anderen HIV Proteaseinhibitor in der Menge von 1% bis 50% (vorzugsweise von 5% bis 40%) bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung,

(b) ein pharmazeutisch verträgliches organisches Lösungsmittel, welches (1) eine pharmazeutisch verträgliche langkettige Fettsäure in der Menge von 30% bis 98% (vorzugsweise von 30% bis 70%; noch bevorzugter von 40% bis 65%) bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung umfaßt, oder (ii) eine Mischung aus pharmazeutisch verträglichen langkettigen Fettsäure in der Menge von 30% bis 98% (vorzugsweise von 30% bis 70%; noch bevorzugter von 40% bis 65%) bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung und (2) einem pharmazeutisch verträglichen Alkohol in der Menge von 0% bis 15% (vorzugsweise von 6% bis 12%) bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung, und

(c) einem pharmazeutisch verträglichen oberflächenaktiven Stoff in der Menge von 0% bis 20% (vorzugsweise von 5% bis 10%) bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung. In einer noch bevorzugteren Ausführungsform der Erfindung ist die Lösung in eine weiche elastische Gelatinekapsel (SEC) oder eine harte Gelatinekapsel eingekapselt.

Eine noch bevorzugtere Zusammensetzung ist eine Lösung, die folgendes umfaßt:

(a) eine Mischung aus Ritonavir in der Menge von 1% bis 30% (vorzugsweise von 5% bis 25%) bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung, und einem anderen HIV Proteaseinhibitor in der Menge von 1% bis 50% (vorzugsweise von 5% bis 40%) bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung,

(b) ein pharmazeutisch verträgliches organisches Lösungsmittel, welches (i) Ölsäure in der Menge von 30% bis 98% (vorzugsweise von 30% bis 70%; noch bevorzugter von 40% bis 65%) bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung und

(2) Ethanol in der Menge von 0% bis 12% (vorzugsweise von 10 bis 12%) bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung oder Propylenglycol in der Menge von 0% bis 10% (vorzugsweise von 5% bis 10%) bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung oder eine Mischung daraus in der Menge von 0% bis 15% (vorzugsweise von 10% bis 15%) bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung und

(c) Polyoxyl 35 Rizinusöl in der Menge von 0% bis 20% (vorzugsweise von 5% bis 10%) bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung. In einer noch bevorzugteren Ausführungsform der Erfindung ist die Lösung in eine weiche elastische Gelatinekapsel (SEC) oder eine harte Gelatinekapsel eingekapselt.

Eine am meisten bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Lösung, die folgendes umfaßt:

(a) eine Mischung aus Ritonavir in der Menge von 1% bis 30% (vorzugsweise von 5% bis 25%) bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung und (2S,3S,5S)-2-(2,6- Dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-1,6-diphenylhexan in der Menge von 1% bis 50% (vorzugsweise von 5% bis 40%) bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung,

(b) ein pharmazeutisch verträgliches organisches Lösungsmittel, welches eine Mischung aus (1) Ölsäure in der Menge von 30% bis ungefähr 88% (vorzugsweise von 40% bis 65%) bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung umfaßt, und (2) Ethanol in der Menge aus ungefähr 10% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung, und

(c) Polyoxyl 35 Rizinusöl in der Menge von 10% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung. In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Lösung in eine weiche elastische Gelatinekapsel (SEC) oder eine harte Gelatinekapsel eingekapselt, und die Lösung umfaßt ebenfalls ein Antioxidans (vorzugsweise BHT (butyliertes Hydroxytoluen)) in der Menge von ungefähr 0,01% bis ungefähr 0,08% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung (vorzugsweise von ungefähr 0,01% bis ungefähr 0,05% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung.

Eine andere am meisten bevorzugte Zusammensetzung der Erfindung ist eine Lösung, die folgendes umfaßt:

(a) eine Mischung aus Ritonavir in der Menge von 1% bis 30% (vorzugsweise von 5% bis 25%) bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung, und (2S,3S,5S)-2-(2,6- Dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutonyl]amino-1,6-diphenylhexan in der Menge von 1% bis 50% (vorzugsweise von 5% bis 40%) bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung,

(b) ein pharmazeutisch verträgliches organisches Lösungsmittel, welches eine Mischung aus (1) Ölsäure in der Menge von 30% bis 88% (vorzugsweise von 40% bis 65%) bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung umfaßt, und (2) Propylenglycol in der Menge von 5% bis 10% (vorzugsweise von 6% bis 8%) bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung, und

(c) Polyoxyl 35 Rizinusöl in der Menge von ungefähr 10% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung. In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Lösung in eine weiche elastische Gelatinekapsel (SEC) oder eine harte Gelatinekapsel eingekapselt, und die Lösung umfaßt ebenfalls ein Antioxidans (vorzugsweise BHT (butyliertes Hydroxytoluen)) in der Menge von ungefähr 0,01% bis ungefähr 0,08% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung (vorzugsweise von ungefähr 0,01% bis ungefähr 0,05% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung).

Eine am aller meisten bevorzugte Zusammensetzung der Erfindung ist eine Lösung, die folgendes umfaßt:

(a) eine Mischung aus Ritonavir in der Menge von ungefähr 5% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung und (2S,3S,5S)- 2-(2,6-Dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1- tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-1,6- diphenylhexan in der Menge von ungefähr 30% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung,

(b) ein pharmazeutisch verträgliches organisches Lösungsmittel, welches eine Mischung aus (1) Ölsäure in der Menge von ungefähr 45% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung und (2) Ethanol in der Menge von ungefähr 10% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung umfaßt, und

(c) Polyoxyl 35 Rizinusöl in der Menge von ungefähr 10% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung. In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Lösung in eine weiche Gelatinekapsel (SEC) oder eine harte Gelatinekapsel eingekapselt, und die Lösung umfaßt ebenfalls eine Antioxidans (vorzugsweise BHT (butyliertes Hydroxytoluen)) in der Menge von ungefähr 0,01% bis ungefähr 0,08% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung (vorzugsweise von ungefähr 0,03% bis ungefähr 0,05% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung).

Eine andere am meisten bevorzugte Zusammensetzung der Erfindung ist eine Lösung, die folgendes umfaßt:

(a) eine Mischung aus Ritonavir in der Menge von ungefähr 15% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung und (2S,3S,5S)- 2-(2,6-Dimethylphenoxyacetvl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1- tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-1,6- diphenylhexan in der Menge von ungefähr 15% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung,

(b) ein pharmazeutisch verträgliches organisches Lösungsmittel, welches eine Mischung aus (1) Ölsäure in der Menge von ungefähr 50% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung und (2) Ethanol in der Menge von ungefähr 10% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung umfaßt, und

(c) Polyoxyl 35 Rizinusöl in der Menge von ungefähr 10% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung. In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Lösung in eine weiche elastische Gelatinekapsel (SEC) oder eine harte Gelatinekapsel eingekapselt, und die Lösung umfaßt ebenfalls ein Antioxidans (vorzugsweise BHT (butyliertes Hydroxytoluen)) in der Menge von ungefähr 0,01% bis ungefähr 0,08% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung (vorzugsweise von ungefähr 0,03% bis ungefähr 0,05% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung).

Eine andere am meisten bevorzugte Zusammensetzung der Erfindung ist eine Lösung, die folgendes umfaßt:

(a) eine Mischung aus Ritonavir in der Menge von ungefähr 15% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung und (2S,3S,5S)- 2-(2,6-Dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1- tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-1,6- diphenylhexan in der Menge von ungefähr 5% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung,

(b) ein pharmazeutisch verträgliches organisches Lösungsmittel, welches eine Mischung aus (1) Ölsäure in der Menge von ungefähr 60% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung und (2) Ethanol in der Menge von ungefähr 10% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung umfaßt, und

(c) Polyoxyl 35 Rizinusöl in der Menge von ungefähr 10% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung. In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Lösung in eine weiche elastische Gelatinekapsel (SEC) oder eine harte Gelatinekapsel eingekapselt, und die Lösung umfaßt ebenfalls ein Antioxidans (vorzugsweise BHT (butyliertes Hydroxytoluen)) in der Menge von ungefähr 0,01% bis ungefähr 0,08% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung (vorzugsweise von ungefähr 0,03% bis ungefähr 0,05% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung).

Eine andere am meisten bevorzugte Zusammensetzung der Erfindung ist eine Lösung, die folgendes umfaßt:

(a) eine Mischung aus Ritonavir in der Menge von ungefähr 10% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung und (2S,3S,5S)- 2-(2,6-Dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1- tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-1,6- diphenylhexan in der Menge von ungefähr 20% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung,

(b) ein pharmazeutisch verträgliches organisches Lösungsmittel, welches eine Mischung aus (1) Ölsäure in der Menge von ungefähr 50% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung und (2) Ethanol in der Menge von ungefähr 10% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung umfaßt, und

(c) Polyoxyl 35 Rizinusöl in der Menge von ungefähr 10% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung. In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Lösung in eine weiche elastische Gelatinekapsel (SEC) oder eine harte Gelatinekapsel eingekapselt, und die Lösung umfaßt ebenfalls ein Antioxidans (vorzugsweise BHT (butyliertes Hydroxytoluen)) in der Menge von ungefähr 0,01% bis ungefähr 0,08% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung (vorzugsweise von ungefähr 0,03% bis ungefähr 0,05% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung).

Eine andere am meisten bevorzugte Zusammensetzung der Erfindung ist eine Lösung, die folgendes umfaßt:

(a) eine Mischung aus Ritonavir in der Menge von ungefähr 13% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung und (2S,3S,5S)- 2-(2,6-Dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1- tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-1,6- diphenylhexan in der Menge von ungefähr 17% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung,

(b) ein pharmazeutisch verträgliches organisches Lösungsmittel, welches eine Mischung aus (1) Ölsäure in der Menge von ungefähr 50% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung und (2) Ethanol in der Menge von ungefähr 10% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung umfaßt, und

(c) Polyoxyl 35 Rizinusöl in der Menge von ungefähr 10% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung. In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Lösung in eine weiche elastische Gelatinekapsel (SEC) oder eine harte Gelatinekapsel eingekapselt, und die Lösung umfaßt ebenfalls ein Antioxidans (vorzugsweise BHT (butyliertes Hydroxytoluen)) in der Menge von ungefähr 0,01% bis ungefähr 0,08% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung (vorzugsweise von ungefähr 0,03% bis ungefähr 0,05% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung).

Eine andere am meisten bevorzugte Zusammensetzung der Erfindung ist eine Lösung, die folgendes umfaßt:

(a) eine Mischung aus Ritonavir in der Menge von ungefähr 6% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung und (2S,3S,5S)- 2-(2,6-Dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1- tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-1,6- diphenylhexan in der Menge von ungefähr 24% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung,

(b) ein pharmazeutisch verträgliches organisches Lösungsmittel, welches eine Mischung aus (1) Ölsäure in der Menge von ungefähr 52,5% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung und (2) Ethanol in der Menge von ungefähr 7,5% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung umfaßt, und

(c) Polyoxyl 35 Rizinusöl in der Menge von ungefähr 10% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung. In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Lösung in eine weiche elastische Gelatinekapsel (SEC) oder eine harte Gelatinekapsel eingekapselt, und die Lösung umfaßt ebenfalls ein Antioxidans (vorzugsweise BHT (butyliertes Hydroxytoluen)) in der Menge von ungefähr 0,01% bis ungefähr 0,08% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung (vorzugsweise von ungefähr 0,03% bis ungefähr 0,05% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung).

Eine andere am meisten bevorzugte Zusammensetzung der Erfindung umfaßt eine Lösung aus

(a) einer Mischung aus Ritonavir in der Menge von ungefähr 5% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung und (2S,3S,5S)- 2-(2,6-Dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1- tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-1,6- diphenylhexan in der Menge von ungefähr 25% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung und

(b) Polyoxyl 35 Rizinusöl in der, Menge von ungefähr 10% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung, in einem pharmazeutisch verträglichen organischen Lösungsmittel, welches eine Mischung aus (1) Ölsäure in der Menge von ungefähr 52,5% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung und (2) Propylenglycol in der Menge von ungefähr 7,5% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung umfaßt. In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Lösung in eine weiche elastische Gelatinekapsel (SEC) oder eine harte Gelatinekapsel eingekapselt, und die Lösung umfaßt ebenfalls ein Antioxidans (vorzugsweise BHT (butyliertes Hydroxytoluen)) in der Menge von ungefähr 0,01% bis ungefähr 0,08% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung (vorzugsweise von ungefähr 0,03% bis ungefähr 0,05% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung).

Eine andere am meisten bevorzugte Zusammensetzung der Erfindung ist eine Lösung, die folgendes umfaßt:

(a) eine Mischung aus Ritonavir in der Menge von ungefähr 8% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung und (2S,3S,5S)- 2-(2,6-Dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1- tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-1,6- diphenylhexan in der Menge von ungefähr 24% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung und

(b) Polyoxyl 35 Rizinusöl in der Menge von ungefähr 10% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung, in einem pharmazeutisch verträglichen organischen Lösungsmittel, welches eine Mischung aus (1) Ölsäure in der Menge von ungefähr 50,5% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung und (2) Propylenglycol in der Menge von ungefähr 7,5% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung umfaßt. In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Lösung in eine weiche elastische Gelatinekapsel (SEC) oder eine harte Gelatinekapsel eingekapselt, und die Lösung umfaßt ebenfalls ein Antioxidans (vorzugsweise BHT (butyliertes Hydroxytoluen)) in der Menge von ungefähr 0,01% bis ungefähr 0,08% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung (vorzugsweise von ungefähr 0,03% bis ungefähr 0,05% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung).

Eine andere am meisten bevorzugte Zusammensetzung der Erfindung ist eine Lösung, die folgendes umfaßt:

(a) eine Mischung aus Ritonavir in der Menge von ungefähr 8,25% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung und (2S,3S,5S)- 2-(2,6-Dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1- tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-1,6- diphenylhexan in der Menge von ungefähr 22% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung und

(b) ein pharmazeutisch verträglich organisches Lösungsmittel, welches eine Mischung aus (1) Ölsäure in der Menge von ungefähr 52,25% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung und (2) Propylenglycol in der Menge von ungefähr 7,5% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung umfaßt. In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Lösung in eine weiche elastische Gelatinekapsel (SEC) oder eine harte Gelatinekapsel eingekapselt, und die Lösung umfaßt ebenfalls ein Antioxidans (vorzugsweise BHT (butyliertes Hydroxytoluen)) in der Menge von ungefähr 0,01% bis ungefähr 0,08% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung (vorzugsweise von ungefähr 0,03% bis ungefähr 0,05% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung).

Eine andere am meisten bevorzugte Zusammensetzung der Erfindung ist eine Lösung, die folgendes umfaßt:

(a) eine Mischung aus Ritonavir in der Menge von ungefähr 5% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung und (2S,3S,5S)- 2-(2,6-Dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1- tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-1,6- diphenylhexan in der Menge von ungefähr 30% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung, und

(b) ein pharmazeutisch verträgliches organisches Lösungsmittel, welches eine Mischung aus (1) Ölsäure in der Menge von ungefähr 47,5% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung und (2) Propylenglycol in der Menge von ungefähr 7,5% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung umfaßt, und

(c) Polyoxyl 35 Rizinusöl in der Menge von ungefähr 10% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung. In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Lösung in eine weiche elastische Gelatinekapsel (SEC) oder eine harte Gelatinekapsel eingekapselt, und die Lösung umfaßt ebenfalls ein Antioxidans (vorzugsweise BHT (butyliertes Hydroxytoluen)) in der Menge von ungefähr 0,01% bis ungefähr 0,08% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung (vorzugsweise von ungefähr 0,03% bis ungefähr 0,05% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung).

Eine andere am meisten bevorzugte Zusammensetzung der Erfindung ist eine Lösung, die folgendes umfaßt:

(a) eine Mischung aus Ritonavir in der Menge von ungefähr 13% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung und (2S,3S,5S)- 2-(2,6-Dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1- tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-1,6- diphenylhexan in der Menge von ungefähr 17% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung,

(b) ein pharmazeutisch verträgliches organisches Lösungsmittel, welches eine Mischung aus (1) Ölsäure in der Menge von ungefähr 52,5% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung und (2) Propylenglycol in der Menge von ungefähr 7,5% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung umfaßt, und

(c) Polyoxyl 35 Rizinusöl in der Menge von ungefähr 10% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung. In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Lösung in eine weiche elastische Gelatinekapsel (SEC) oder eine harte Gelatinekapsel eingekapselt, und die Lösung umfaßt ebenfalls ein Antioxidans (vorzugsweise BHT (butyliertes Hydroxytoluen)) in der Menge von ungefähr 0,01% bis ungefähr 0,08% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung (vorzugsweise von ungefähr 0,03% bis ungefähr 0,05% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung).

Eine andere am meisten bevorzugte Zusammensetzung der Erfindung ist eine Lösung, die folgendes umfaßt:

(a) eine Mischung aus Ritonavir in der Menge von ungefähr 15% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung und (2S,3S,5S)- 2-(2,6-Dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1- tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-1,6- diphenylhexan in der Menge von ungefähr 15% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung und

(b) ein pharmazeutisch verträgliches organisches Lösungsmittel, welches eine Mischung aus (1) Ölsäure in der Menge von ungefähr 52,5% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung und (2) Propylenglycol in der Menge von ungefähr 7,5% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung, und

(c) Polyoxyl 35 Rizinusöl in der Menge von ungefähr 10% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung. In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Lösung in eine weiche elastische Gelatinekapsel (SEC) oder eine harte Gelatinekapsel eingekapselt, und die Lösung umfaßt ebenfalls ein Antioxidans (vorzugsweise BHT (butyliertes Hydroxytoluen)) in der Menge von ungefähr 0,01% bis ungefähr 0,08% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung (vorzugsweise von ungefähr 0,01% bis ungefähr 0,05% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung).

Eine andere am meisten bevorzugte Zusammensetzung der Erfindung ist eine Lösung, die folgendes umfaßt:

(a) eine Mischung aus Ritonavir in der Menge von ungefähr 10% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung und (2S,3S,5S)- 2-(2,6-Dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1- tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-1,6- diphenylhexan in der Menge von ungefähr 20% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung und

(b) ein pharmazeutisch verträgliches organisches Lösungsmittel, welches eine Mischung aus (1) Ölsäure in der Menge von ungefähr 52,5% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung und (2) Propylenglycol in der Menge von ungefähr 7,5% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung umfaßt, und

(c) Polyoxyl 35 Rizinusöl in der Menge von ungefähr 10% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung. In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Lösung in eine weiche elastische Gelatinekapsel (SEC) oder eine harte Gelatinekapsel eingekapselt, und die Lösung umfaßt ebenfalls ein Antioxidans (vorzugsweise BHT (butyliertes Hydroxytoluen)) in der Menge von ungefähr 0,01% bis ungefähr 0,08% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung (vorzugsweise von ungefähr 0,01% bis ungefähr 0,05% bezogen auf das Gewicht der gesamten Lösung).

In den Zusammensetzungen der Erfindung schließen bevorzugte Kombinationen von HIV Proteaseinhibitoren Ritonavir und (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy- 5-[2S-(1-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-1,6- diphenylhexan, Ritonavir und Indinavir, Ritonavir und Saquinavir, Ritonavir und Nelfinavir, und Ritonavir und VX-478, ein.

In den Zusammensetzungen der Erfindung, welche eine Mischung aus Ritonavir und (2S,3S,5S)-2-(2,6- Dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-1,6-diphenylhexan umfassen, beträgt das Verhältnis (m/m) von Ritonavir zu (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy- 5-[2S-(1-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-1,6- diphenylhexan von 1 : 16 bis 5 : 1 (vorzugsweise von 1 : 8 bis 3 : 1).

Die Verbindungen von Formel I, II und IV enthalten zwei oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome und können daher als reine Diastereomere, Mischungen von Diastereomeren, diastereomere Racetame oder Mischungen von diastereomeren Racematen existieren. Die vorliegende Erfindung soll innerhalb ihres Schutzumfangs alle der isomeren Formen einschließen. Die Ausdrücke "R" und "S" Konfiguration, wie hierin verwendet, sind wie definiert durch die IUPAC 1974 Empfehlungen für Abschnitt E, Fundamentelle Stereochemie, Pure Appl. Chem. (1976) 45. 13-30.

Das bevorzugte Isomer der Verbindung von Formel II ist (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)-amino)carbonyl)-valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan (Verbindung III). Das bevorzugte Isomer der Verbindung von Formel IV ist (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimethylphenoxyacetyl)amino-3- hydroxy-5-[2S-(1-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3- methylbutanoyl]amino-1,6-diphenylhexan (Verbindung V).

Der Ausdruck "niederes Alkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf gerade- oder verzweigtkettige Alkylradikale, welche von 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2,2- Dimethylbutyl, 2-Methylpentyl, 2,2-Dimethylpropyl, n-Hexyl und ähnliches.

Die HIV Protease-hemmenden Verbindungen können in der Form von Salzen verwendet werden, die von anorganischen oder organischen Säuren abgeleitet sind. Diese Salze schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Citrat, Aspartat, Benzoat, Benzensulfonat, Bisulfat, Butyrat, Camphorat, Camphorsulfonat, Digluconat, Cyclopentanpropionat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Fumarat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, 2- Hydroxy-ethansulfonat (Isethionat), Lactat, Maleat, Methansulfonat, Nicotinat, 2-Naphthalensulfonat, Oxalat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Picrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, p-Toluensulfonat und Undecanoat. Ebenso können die basischen Stickstoff-enthaltenden Gruppen quaternisiert werden mit solchen Wirkstoffen wie Niederalkylhaliden, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl und Butylchlorid, Bromid und Jodid; Dialkylsulfaten wie Dimethyl, Diethyl, Dibutyl und Diamylsulfaten, langkettigen Haliden wie beispielsweise Decyl, Lauryl, Myristyl und Stearylchloriden, Bromiden und Jodiden, Arylalkylhaliden wie Benzyl und Phenethylbromiden und anderen. Dabei werden Wasser oder öllösliche oder dispersierbare Produkte erhalten.

Beispiele von Säuren, welche verwendet werden können, um pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze zu bilden, schließen solche anorganischen Säuren ein, wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und solche organischen Säuren wie Oxalsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure und Zitronensäure. Andere Salze schließen Salze mit Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen ein, wie beispielsweise Natrium, Kalium, Kalzium oder Magnesium oder mit organischen Basen.

Die Zusammensetzung und Herstellung der weichen elastischen Gelatinekapseln selbst ist wohl bekannt im Fachgebiet. Die Zusammensetzung einer weichen elastischen Gelatinekapsel umfaßt typischerweise von ungefähr 30 Gewichtsprozent bis ungefähr 50 Gewichtsprozent von Gelatin NF, von ungefähr 10 Gewichtsprozent bis ungefähr 40 Gewichtsprozent eines Weichmachers oder eine Mischung aus Weichmachern oder von ungefähr 25 Gewichtsprozent bis ungefähr 40 Gewichtsprozent Wasser. Weichmacher, die nützlich sind bei der Herstellung von weichen elastischen Gelatinekapsel sind Glycerin, Sorbitol oder Sorbitolderivate (zum Beispiel Sorbitol-Special und ähnliches) oder Propylenglycol und ähnliches; oder Kombinationen davon.

Das Material der weichen elastischen Gelatinekapsel kann ebenfalls Zusätze umfassen, wie beispielsweise Konservierungsmittel, trübende Stoffe, Pigmente, Färbemittel oder Geschmacksstoffe oder ähnliches.

Verschiedene Verfahren können verwendet werden zur Herstellung und Füllung der weichen elastischen Gelatinekapseln, beispielsweise ein nahtloses Kapselverfahren, ein rotierendes Verfahren (entwickelt durch Scherer) oder ein Verfahren, welches eine Liner-Maschine verwendet oder eine Accogel-Maschine und ähnliches. Ebenso können verschiedene Herstellungsmaschinen verwendet werden zur Herstellung der Kapseln.

Typischerweise wird die weiche elastische Gelatinekapsel hergestellt durch (1) Herstellen der Gelmasse, (2) Einkapseln des Füllungsmaterials (bilden, füllen und verschließen der Kapsel) und(3) Softgeltrocknung.

Während der Herstellung der Gelmasse werden die Inhaltsstoffe, welche die Gelmasse umfassen, (typischerweise Gelatine, Wasser und Weichmacher) zusammengemischt, eine einheitliche Flocke zu bilden. Nach dem Mischen wird die flockige Gelmasse geschmolzen, vorzugsweise unter Vakuum, und die geschmolzene Gelmasse wird zu erhitzten Auffangbehältern transferiert. Färbemittel oder andere Zusatzstoffe können zu der geschmolzenen Gelmasse zugefügt werden, welche dann gemischt wird bis sie einheitlich ist.

In einem Verfahren wird dann ein rotierender Farbverkapselungsapparat verwendet, um die flüssige Kapselfüllmasse einzukapseln. Im allgemeinen werden bei diesem Verfahren zwei Gelbänder zwischen zwei rotierenden Düsen eingespeist. Die Düsen enthalten paarweise Taschen, welche die Form des Weichgels bilden und den Verschlußmechanismus bereitstellen. In dem Moment, in welchem sich die beiden Düsenhalbtaschen gemeinsam aufstellen, wird das Füllmaterial durch einen Verkapselungskeil zwischen den Gelbändern eingespritzt. Das Softgel wird gebildet und verschlossen als Ergebnis von Druck zwischen den Düsen und von Hitze, die durch den Verkapselungskeil eingebracht wird.

Schließlich werden die gefüllten Softgele getrocknet. In einem Verfahren werden die gefüllten Softgele zuerst in einen rotierenden Trockner platziert in einer Umgebung mit niedriger Feuchtigkeit unter Zwangsluft. Ein finaler Schritt im Trocknungsprozeß schließt das Laden der gefüllten Softgele von dem rotierenden Trockner und das Platzieren der gefüllten Softgele in einer Einzelschicht auf flachen Trocknungshorden, über welche eine zirkulierte Luft mit geringer Feuchtigkeit von weniger als 50% relativer Feuchtigkeit zirkuliert wird. Der Trocknungsprozeß wird gestoppt, in dem die Softgele in tiefe Haltehorden überführt werden.

Bevorzugte weiche elastische Gelatinekapseln werden hergestellt durch R. P. Scherer Corp.

Harte Gelatinekapseln können erworben werden von Capsugel, Greenwood, SC und anderen Lieferanten. Die Kapseln werden manuell oder durch Kapselfüllmaschinen gefüllt. Das Zielfüllvolumen/-gewicht hängt von der Kapazität der Füllungslösung in Kombination mit der gewünschten Dosierungsstärke ab.

Im allgemeinen können die Zusammensetzungen dieser Erfindung in der folgenden Art und Weise hergestellt werden. Die pharmazeutisch verträgliche langkettige Fettsäure und der pharmazeutisch verträgliche Alkohol werden bei Raumtemperatur gemischt, zusammen mit dem Antioxidans. Der HIV Proteaseinhibitor oder die Mischung von HIV Proteaseinhibitoren wird hinzugefügt und gerührt bis zur Auflösung. Der pharmazeutisch verträgliche oberflächenaktive Stoff wird unter Rühren hinzugefügt. Das geeignete Volumen der resultierenden Mischung, welches benötigt wird, um die gewünschte Dosierung der HIV Protease-hemmendens Verbindung(en) wird in die harten Gelatinekapseln oder die weichen Gelatinekapsel eingefüllt.

Die folgenden Beispiele sollen dazu dienen, die Erfindung weiterhin zu illustrieren.

Beispiel 1 (nicht formulierte Kapsel)

Eine Menge von Verbindung III (freie Base), welche äquivalent ist zu einer 5 mg/kg Dosis wurde in harte Gelatinekapseln (grau, Größe 0) platziert. Diese Kapseln wurden ausgehungerten Hunden mit 10 ml Wasser verabreicht.

Beispiel 2 (Kapsel)

Eine Menge von Verbindung III (freie Base), die äquivalent ist zu einer 5 mg/kg Dosis, wurde in harte Gelatinekapseln (grau, Größe 0) platziert. Diese Kapseln wurden nicht-ausgehungerten Hunden mit zehn Milliliter Wasser verabreicht.

Beispiel 3 (Kapsel)

Eine Menge des bis-Tosylatsalzes von Verbindung III, die äquivalent ist zu einer 5mg/kg Dosis von Verbindung III (Basenäquivalent) wurde in harte Gelatinekapseln (grau, Größe 0) eingefüllt. Diese Kapseln wurden gefütterten Hunden mit zehn Milliliter Wasser verabreicht.

Beispiel 4 (Kapsel)

Komponente Gewichtsprozent

Ritonavir (freie Base) 20

Ethanol (USP, 200 geprüft) 10

Ölsäure, 6321, NF 69,99

butyliertes Hydroxytoluen (BHT), NF 0,01

Beispiel 5 (Kapsel)

Komponente Gewichtsprozent

Ritonavir (freie Base) 20

Ethanol (USP, 200 geprüft) 10

Tween® 80 (NF) 5

Ölsäure, 6321, NF 64,99

butyliertes Hydroxytoluen (BHT), NF 0,01

Beispiel 6 (Kapsel)

Komponente Gewichtsprozent

Ritonavir (freie Base) 20

Ethanol (USP, 200 geprüft) 10

Tween® 80 (NF) 5

Ölsäure, 6321, NF 64,99

butyliertes Hydroxytoluen (BHT), NF 0,01

Beispiel 7 (Kapsel oder SEC)

Komponente Gewichtsprozent

Ritonavir (freie Base) 20

Ethanol (USP, 200 geprüft) 10

Polyoxyl 35 Rizinusöl (Cremophor® EL) 5

Ölsäure, 6321, NF 64,99

butyliertes Hydroxytoluen (BHT), NF 0,01

Der Mischbehälter wurde mit Stickstoff beladen. Ölsäure (649,9 g) und Ethanol (100 g) wurden in dem Behälter gemischt. Diese Lösung wurde erwärmt auf ungefähr 33ºC (28-37ºC) und bei dieser Temperatur gehalten. Das butylierte Hydroxytoluen (0,1 g) wurde in den Behälter geladen und gemischt bis die Lösung klar war. Das Ritonavir (200 g) wurde langsam in den Behälter geladen und gemischt bis die Lösung klar war. Das Polyoxyl 35 Rizinusöl (50 g) wurde zu dem Behälter hinzugefügt und gemischt. Das Erhitzen wurden unterbrochen und die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen gelassen (20-30ºC). Die resultierende Lösung wurde in weiche elastische Kapseln gefüllt (0,5 g Lösung/SEC), um eine Dosierung von 100 mg Ritonavir/SEC oder 1,0 g Lösung/SEC bereitzustellen, um eine Dosierung von 200 mg Ritonavir/SEC zu liefern.

Beispiel 8 (Kapsel)

Komponente Gewichtsprozent

Ritonavir (freie Base) 20

Ethanol (USP, 200 geprüft) 10

Polyoxyl 35 Rizinusöl (Cremophor® EL) 4,5

Sorbitanmonooleat 0,5

Ölsäure, 6321, NF 64,99

butyliertes Hydroxytoluen (BHT), NF 0,01

Beispiel 9 (Kapsel oder SEC)

Komponente Gewichtsprozent

Ritonavir (freie Base) 20

Ethanol (USP, 200 geprüft) 10

Polyoxyl 35 Rizinusöl (Cremophor® EL) 10

Ölsäure, 6321, NF 59,99

butyliertes Hydroxytoluen (BHT), NF 0,01

Der Mischbehälter wurde mit Stickstoff geladen. Ölsäure (599,9 g) und Ethanol (100 g) wurden in dem Behälter gemischt. Die Lösung wurde auf ungefähr 33ºC erwärmt (28-37ºC) und bei dieser Temperatur gehalten. Das butylierte Hydroxytoluen (0,1 g) wurde in den Behälter geladen und gemischt, bis die Lösung klar war. Das Ritonavir (200 g) wurde langsam in den Tank geladen und gemischt bis die Lösung klar war. Das Polyoxyl 35 Rizinusöl (100 g) wurde zu dem Behälter hinzugefügt und gemischt. Das Erhitzen wurde unterbrochen und die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen gelassen (20-30ºC). Die resultierende Lösung wurde in weiche elastische Kapseln gefüllt (0,5 g Lösung/SEC), um eine Dosierung von 100 mg Ritonavir/SEC oder 1,0 g Lösung/SEC bereitzustellen, um eine Dosierung von 200 mg Ritonavir/SEC zu liefern.

Beispiel 10 (SEC)

Komponente Gewichtsprozent

Ritonavir (freie Base) 20

Ethanol (USP, 200 geprüft) 12

Polyoxyl 35 Rizinusöl (Cremophor® EL) 6

Ölsäure, 6321, NF 61,95

butyliertes Hydroxytoluen (BHT), NF 0,05

Der Mischbehälter wurde mit Stickstoff geladen. Ethanol (118 g) wurde ausgewogen und mit, Stickstoff gereinigt. Ethanol (2 g) und butyliertes Hydroxytoluen (0,5 g) wurden in einen zweiten Mischbehälter geladen und unter einem Stickstoffschutz bis zur Gleichförmigkeit gemischt. Der Hauptmischbehälter wurde auf eine Temperatur von 28ºC (Bereich 23-33ºC) eingestellt. Ölsäure (614,5 g) wurde in den Hauptmischbehälter geladen und das Mischen begann. Ritonavir (200 g) wurde in den Hauptmischbehälter geladen während gemischt wurde und bis zur Gleichförmigkeit gemischt. Das Ethanol und die Ethanol/butyliertes Toluenmischung wurde in den Hauptmischbehälter geladen und bis zur Klarheit gemischt. Das Polyoxyl 35 Rizinusöl (60 g) wurde in den Hauptmischbehälter geladen. Ölsäure (5 g) wurde in den Hauptmischbehälter geladen und bis zur Klarheit gemischt. Die resultierende Lösung wurde durch einen 70 Maschen oder feineren Filter zur Lagerung bei 2-8ºC unter Stickstoff entladen vor der Einkapselung. Die resultierende Lösung wurde in weiche elastische Kapseln (1000 mg Lösung/SEC) gefüllt, um eine Dosierung von 200 mg Ritonavir/SEC oder (500 mg Lösung/SEC) zu ergeben, um eine Dosierung von 100 mg Ritonavir/SEC zu liefern.

Beispiel 12 (Kapsel)

Komponente Gewichtsprozent

Ritonavir (freie Base) 9

Verbindung V (freie Base) 27

Ethanol (USP, 200 geprüft) 10

Polyoxyl 35 Rizinusöl (Cremophor® EL) 10

Ölsäure, 6321, NF 43,99

butyliertes Hydroxytoluen (BHT), NF 0,01

Beispiel 13 (Kapsel)

Komponente Gewichtsprozent

Ritonavir (freie Base) 7,5

Verbindung V (freie Base) 30

Ethanol (USP, 200 geprüft) 10

Polyoxyl 35 Rizinusöl (Cremophor® EL) 10

Ölsäure, 6321, NF 42,49

butyliertes Hydroxytoluen (BHT), NF 0,01

Beispiel 14 (Kapsel)

Komponente Gewichtsprozent

Ritonavir (freie Base) 17,5

Verbindung V (freie Base) 17,5

Ethanol (USP, 200 geprüft) 10

Polyoxyl 35 Rizinusöl (Cremophor® EL) 10

Ölsäure, 6321, NF 44,99

butyliertes Hydroxytoluen (BHT), NF 0,01

Beispiel 15 (Kapsel)

Komponente Gewichtsprozent

Ritonavir (freie Base) 14

Verbindung V (freie Base) 28

Ethanol (USP, 200 geprüft) 10

Polyoxyl 35 Rizinusöl (Cremophor® EL) 10

Ölsäure, 6321, NF 37,99

butyliertes Hydroxytoluen (BHT), NF 0,01

Beispiel 16 (Kapsel)

Komponente Gewichtsprozent

Ritonavir (freie Base) 9

Verbindung V (freie Base) 27

Ethanol (USP, 200 geprüft) 5

Polyoxyl 35 Rizinusöl (Cremophor® EL) 10

Ölsäure, 6321, NF 48,99

butyliertes Hydroxytoluen (BHT), NF 0,01

Beispiel 17 (Kapsel)

Komponente Gewichtsprozent

Ritonavir (freie Base) 7,5

Verbindung V (freie Base) 30

Ethanol (USP, 200 geprüft) 5

Polyoxyl 35 Rizinusöl (Cremophor® EL) 10

Ölsäure, 6321, NF 47,49

butyliertes Hydroxytoluen (BHT), NF 0,01

Beispiel 18 (SEC)

Komponente Gewichtsprozent

Ritonavir (freie Base) 5

Verbindung V (freie Base) 30

Ethanol (USP, 200 geprüft) 10

Polyoxyl 35 Rizinusöl (Cremophor® EL) 10

Ölsäure, 6321, NF 44,99

butyliertes Hydroxytoluen (BHT), NF 0,01

Der Mischbehälter wurde mit Stickstoff beladen. Ölsäure (449,9 g) und Ethanol (100 g) wurden in dem Behälter gemischt. Das butylierte Hydroxytoluen (0,1 g) wurde in den Behälter geladen und gemischt, bis die Lösung klar war. Das Ritonavir (50 g) wurde langsam in den Behälter geladen und gemischt, bis die Lösung klar war. Die Verbindung V (300 g) wurde langsam in den Behälter geladen und gemischt, bis die Lösung klar war. Das Polyoxyl 35 Rizinusöl (100 g) wurde zu dem Behälter zugefügt und gemischt. Die resultierende Lösung wurde bei 2-8ºC gelagert, bevor sie in weiche elastische Kapseln gefüllt wurden.

Beispiel 19A (SEC)

Komponente Gewichtsprozent

Ritonavir (freie Base) 15

Verbindung V (freie Base) 15

Ethanol (USP, 200 geprüft) 10

Polyoxyl 35 Rizinusöl (Cremophor® EL) 10

Ölsäure, 6321, NF 49,99

butyliertes Hydroxytoluen (BHT), NF 0,01

Der Mischbehälter wurde mit Stickstoff beladen. Ölsäure (499,9 g) und Ethanol (100 g) wurden in dem Behälter gemischt. Das butylierte Hydroxytoluen (0,1 g) wurde in den Tank geladen und gemischt, bis die Lösung klar war. Das Ritonavir (150 g) wurde langsam in den Tank geladen und gemischt, bis die Lösung klär war. Die Verbindung V (150 g) wurde langsam in den Tank geladen und gemischt, bis die Lösung klar war. Das Polyoxyl 35 Rizinusöl (100 g) wurde zu dem Behälter hinzugefügt und gemischt. Die resultierende Lösung in weiche elastische Kapseln gefüllt (1,0 g Lösung/SEC), um eine Dosierung von 150 mg jeweils von Ritonavir und Verbindung V/SEC zu liefern.

Beispiel 19B (SEC)

Komponente Gewichtsprozent

Ritonavir (freie Base) 15

Verbindung V (freie Base) 15

Ethanol (USP, 200 geprüft) 10

Polyoxyl 35 Rizinusöl (Cremophor® EL) 5

Ölsäure, 6321, NE 54,99

butyliertes Hydroxytoluen (BHT), NF 0,01

Beispiel 20 (SEC)

Komponente Gewichtsprozent

Ritonavir (freie Base) 15

Verbindung V (freie Base) 5

Ethanol (USP, 200 geprüft) 10

Polyoxyl 35 Rizinusöl (Cremophor® EL) 10

Ölsäure, 6321, NF 59,99

butyliertes Hydroxytoluen (BHT), NF 0,01

Beispiel 21 (SEC)

Komponente Gewichtsprozent

Ritonavir (freie Base) 10

Verbindung V (freie Base) 20

Propylenglycol (USP) 7,5

Ölsäure, 6321, NF 52,47

Polyoxyl 35 Rizinusöl (Cremophor® EL) 10

butyliertes Hydroxytoluen (BHT), NF 0,03

Beispiel 22 (SEC)

Komponente Gewichtsprozent

Ritonavir (freie Base) 10

Verbindung V (freie Base) 20

Propylenglycol (USP) 6

Ölsäure, 6321, NF 53,97

Polyoxyl 35 Rizinusöl (Cremophor® EL) 10

butyliertes Hydroxytoluen (BHT), NF 0,03

Beispiel 23 (SEC)

Komponente Gewichtsprozent

Ritonavir (freie Base) 11

Verbindung V (freie Base) 22

Propylenglycol (USP) 7,5

Ölsäure, 6321, NF 49,47

Polyoxyl 35 Rizinusöl (Cremophor® EL) 10

butyliertes Hydroxytoluen (BHT), NF 0,03

Beispiel 24 (SEC)

Komponente Gewichtsprozent

Ritonavir (freie Base) 9

Verbindung V (freie Base) 27

Propylenglycol (USP) 7,5

Ölsäure, 6321, NF 46,47

Polyoxyl 35 Rizinusöl (Cremophor® EL) 10

butyliertes Hydroxytoluen (BHT), NF 0,03

Beispiel 25 (SEC)

Komponente Gewichtsprozent

Ritonavir (freie Base) 6,5

Verbindung V (freie Base) 32,5

Propylenglycol (USP) 7,5

Ölsäure, 6321, NF 43,47

Polyoxyl 35 Rizinusöl (Cremophor® EL) 10

butyliertes Hydroxytoluen (BHT), NF 0,03

Beispiel 26 (SEC)

Komponente Gewichtsprozent

Ritonavir (freie Base) 4,4

Verbindung V (freie Base) 35

Propylenglycol (USP) 7,5

Ölsäure, 6321, NF 53,07

Polyoxyl 35 Rizinusöl (Cremophor® EL) 10

butyliertes Hydroxytoluen (BHT), NF 0,03

Beispiel 27 (SEC)

Komponente Gewichtsprozent

Ritonavir (freie Base) 5

Verbindung V (freie Base) 30

Propylenglycol (USP) 7,5

Ölsäure, 6321, NF 47,47

Polyoxyl 35 Rizinusöl (Cremophor® EL) 10

butyliertes Hydroxytoluen (BHT), NF 0,03

Beispiel 28 (SEC)

Komponente Gewichtsprozent

Ritonavir (freie Base) 5

Verbindung V (freie Base) 30

Propylenglycol (USP) 6

Ölsäure, 6321, NF 48,97

Polyoxyl 35 Rizinusöl (Cremophor® EL) 10

butyliertes Hydroxytoluen (BHT), NF 0,03

Beispiel 29 (SEC)

Komponente Gewichtsprozent

Ritonavir (freie Base) 10

Verbindung V (freie Base) 20

Propylenglycol (USP) 7,5

Ölsäure, 6321, NF 52,47

Polyoxyl 35 Rizinusöl (Cremophor® EL) 10

butyliertes Hydroxytoluen (BHT), NF 0,03

Der Mischbehälter wurde mit Stickstoff beladen. Ölsäure (524,7 g) und Propylenglycol (75 g) wurden in den Behälter gemischt. Das butylierte Hydroxytoluen (0,3 g) wurde in dem Behälter geladen und gemischt, bis die Lösung klar war. Das Ritonavir (100 g) wurde langsam in den Behälter geladen und gemischt, bis die Lösung klar war. Wenn nötig, wurde Hitze verwendet. Das Polyoxyl 35 Rizinusöl (100 g) wurde zu dem Behälter hinzugefügt und gemischt. Verbindung V (200 g) wurde langsam in den Behälter geladen und gemischt, bis die Lösung klar war. Wenn nötig wurde Hitze verwendet. Die resultierende Lösung wurde bei 2-8ºC gelagert, bevor sie in weiche elastische Kapseln gefüllt wurde.

Beispiel 30 (SEC)

Komponente Gewichtsprozent

Ritonavir (freie Base) 5,5

Verbindung V (freie Base) 33

Propylenglycol (USP) 7,5

Ölsäure, 6321, NF 43,97

Polyoxyl 35 Rizinusöl (Cremophor® EL) 10

butyliertes Hydroxytoluen (BHT), NF 0,03

Beispiel 31 (SEC)

Komponente Gewichtsprozent

Ritonavir (freie Base) 6,0

Verbindung V (freie Base) 24

Propylenglycol (USP) 7,5

Ölsäure, 6321, NF 52,47

Polyoxyl 35 Rizinusöl (Cremophor® EL) 10

butyliertes Hydroxytoluen (BHT), NF 0,03

Der Mischbehälter wurde mit Stickstoff beladen. Ölsäure (524,7 g) und butyliertes Hydroxytoluen (0,3 g) wurden in den Behälter geladen und gemischt. Propylenglycol (75,0 g) wurde in den Behälter geladen. Das Ritonavir (60 g) wurde langsam in den Behälter geladen und gemischt, bis die Lösung klar war. Wenn nötig, kann Hitze verwendet werden. Das Polyoxyl 35 Rizinusöl (100 g) wurde zu dem Behälter hinzugefügt und gemischt. Verbindung V (240 g) wurde langsam in den Behälter geladen und gemischt, bis die Lösung klar war. Wenn nötig, kann Hitze verwendet werden. Die resultierende Lösung wurde in weiche elastische Kapseln gefüllt (1,0 g Lösung/SEC), um eine Dosierung von 60 mg Ritonavir und 240 g Verbindung V/SEC zu liefern.

Beispiel 32 (SEC)

Komponente Gewichtsprozent

Ritonavir (freie Base) 5

Verbindung V (freie Base) 25

Propylenglycol (USP) 7,5

Ölsäure, 6321, NF 52,47

Polyoxyl 35 Rizinusöl (Cremophor® EL) 10

butyliertes Hydroxytoluen (BHT), NF 0,03

Beispiel 33 (SEC)

Komponente Gewichtsprozent

Ritonavir (freie Base) 8

Verbindung V (freie Base) 24

Propylenglycol (USP) 7,5

Ölsäure, 6321, NF 50,47

Polyoxyl 35 Rizinusöl (Cremophor® EL) 10

butyliertes Hydroxytoluen (BHT), NF 0,03

Beispiel 34 (SEC)

Komponente Gewichtsprozent

Ritonavir (freie Base) 8,25

Verbindung V (freie Base) 22

Propylenglycol (USP) 7,5

Ölsäure, 6321, NF 52,22

Polyoxyl 35 Rizinusöl (Cremophor® EL) 10

butyliertes Hydroxytoluen (BHT), NF 0,03

Beispiel 35 (SEC)

Komponente Gewichtsprozent

Ritonavir (freie Base) 20

Propylenglycol (USP) 5

Ethanol (USP, 200 geprüft) 5

Ölsäure, 6321, NF 69,99

butyliertes Hydroxytoluen (BHT), NF 0,01

Beispiel 36 (SEC)

Komponente Gewichtsprozent

Ritonavir (freie Base) 10

Verbindung V (freie Base) 20

Ethanol (USP, 200 geprüft) 10

Polyoxyl 35 Rizinusöl (Cremophor® EL) 10

Ölsäure, 6321, NF 49,99

butyliertes Hydroxytoluen (BHT), NF 0,01

Der Mischbehälter wurde mit Stickstoff geladen. Ölsäure (499,9 g) und Ethanol (100 g) wurden in den Behälter gemischt. Das butyliertes Hydroxytoluen (0,1 g) wurde in den Behälter geladen und gemischt, bis die Lösung klar war. Das Ritonavir (100 g) wurde langsam in den Behälter geladen und gemischt, bis die Lösung klar war. Die Verbindung verträglich (200 g) wurde langsam in den Behälter geladen und gemischt, bis die Lösung klar war. Das Polyoxyl 35 Rizinusöl (100 g) wurde zu dem Behälter hinzugefügt und gemischt. Die resultierende Lösung wurde bei 2- 8ºC gelagert, bevor sie in weiche elastische Kapseln gefüllt wurde.

Beispiel 37 (SEC)

Komponente Gewichtsprozent

Ritonavir (freie Base) 13

Verbindung V (freie Base) 17

Ethanol (USP, 200 geprüft) 10

Polyoxyl 35 Rizinusöl (Cremophor® EL) 10

Ölsäure, 6321, NF 49,99

butyliertes Hydroxytoluen (BHT), NF 0,01

Beispiel 38 (SEC)

Komponente Gewichtsprozent

Ritonavir (freie Base) 13

Verbindung V (freie Base) 17

Ethanol (USP, 200 geprüft) 7,5

Polyoxyl 35 Rizinusöl (Cremophor® EL) 10

Ölsäure, 6321, NF 52,47

butyliertes Hydroxytoluen (BHT), NF 0,03

Beispiel 39 (SEC)

Komponente Gewichtsprozent

Ritonavir (freie Base) 15

Verbindung V (freie Base) 15

Propylenglycol (USP) 7,5

Polyoxyl 35 Rizinusöl (Cremophor® EL) 10

Ölsäure, 6321, NF 52,47

butyliertes Hydroxytoluen (BHT), NF 0,03

Beispiel 40 (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methyl-N-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)-amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan (Ritonavir; Verbindung III)

Verbindung III kann hergestellt werden gemäß den Verfahren die in U.S. Patent Nr. 5,541,206, veröffentlicht am 30. Juli 1996, U.S. Patent Nr. 5,491,253, veröffentlicht am 13. Februar 1996 und U.S. Patent Nr. 5,567,823, veröffentlicht am 22. Oktober 1996 offenbart sind.

Beispiel 41 (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy- 5-[2S-(1-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-1,6- diphenylhexan (Verbindung V)

Verbindung V kann hergestellt werden gemäß den Verfahren, welche in der internationalen Patentanmeldung Nr. WO 97/21685, veröffentlicht am 19. Juni 1997 offenbart sind.

Protokoll für orale Bioverfügbarkeitsstudien

Man ließ Hunde (Beagle Hunde, gemischte Geschlechter, mit einem Gewicht von 7-14 kg) über Nacht vor der Dosierung hungern, aber Wasser war ad libitum. Jeder Hund erhielt eine 100 ug/kg subkutane Dosis von Histamin, ungefähr 30 Minuten vor der Dosierung. Jeder Hund erhielt eine einzelne feste Dosierform, die einer 5 mg/kg Dosis des Arzneistoffes entsprach. Nach dieser Dosis folgten ungefähr 10 ml Wasser. Man nahm Blutproben von jedem Tier vor der Dosierung und 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 und 12 Stunden nach der Arzneistoffverabreichung. Das Plasma wurde von den roten Zellen abgetrennt durch Zentrifugation und gefroren (-30ºC) bis zur Analyse. Die Konzentrationen des Stammarzneistoffes wurden bestimmt durch reverse Phase HPLC mit UV Detektion niedriger Wellenlänge, gefolgt von Flüssig-Flüssig-Extraktion der Plasmaproben. Die Fläche unter der Kurve des Stammarzneistoffes wurde berechnet durch das Trapezverfahren über den zeitlichen Verlauf der Studie. Die absolute Bioverfügbarkeit von jeder Testzusammensetzung wurde berechnet, indem die Fläche unter der Kurve nach oraler Dosierung mit derjenigen verglichen wurde, die von einer einzelnen intravenösen Dosis erhalten wurde. Jede Kapsel oder Kapselzusammensetzung wurde in einer Gruppe bewertet, die mindestens sechs Hunde enthielt; die berichteten Werte sind Durchschnittswerte für jede Gruppe von Hunden. Die durchschnittlichen Bioverfügbarkeitsdaten für die Zusammensetzungen der Beispiele sind in Tabelle 1 gezeigt.

TABELLE 1

Beispielnr. mittlere Bioverfügbarkeit %

Beispiel 1 0,0

Beispiel 2 0,0

Beispiel 3 2,5

Beispiel 4 39

Beispiel 5 38,8

Beispiel 6 39,6

Beispiel 7 55,7

Beispiel 8 40,3

Beispiel 9 61,9

Diese Daten zeigen, daß die bereitgestellten Lösungszusammensetzungen eine signifikant bessere Bioverfügbarkeit besitzen als nicht-formulierte Verbindung III. Zusätzlich zeigte die Lösungszusammensetzung, eingekapselt in eine harte Gelatinekapsel oder in eine weiche elastische Kapsel, eine in großen Maße verbesserte Bioverfügbarkeit.

Verbindungen I, II, III, IV und V sind Inhibitoren der HIV- Protease. Sie sind nützlich zur Hemmung einer HIV Infektion und zur Behandlung von AIDS in Menschen. Die gesamte tägliche Dosis von Verbindung I, II oder III, welche einem Menschen in einzelner oder geteilter Dosierung verabreicht wird, kann in Mengen vorliegen, beispielsweise von 0,001 bis 1000 mg/kg Körpergewicht täglich, aber üblicherweise 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht täglich. Die gesamte tägliche Dosierung von Verbindung IV oder V, die einem Menschen in einzelner oder geteilter Dosis verabreicht wird, kann in Mengen vorliegen, beispielsweise von 0,001 bis 300 mg/kg Körpergewicht täglich und üblicherweise 0,1 bis 20 mg/kg Körpergewicht täglich. Dosierungseinheitszusammensetzungen können solche Mengen von Teilern davon enthalten, um die tägliche Dosierung auszumachen. Es versteht sich jedoch, daß der spezifische Dosierungslevel für jeden speziellen Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängen wird, einschließlich dem Alter, dem Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht, der Ernährung, der Verabreichungszeit, der Excretionsgeschwindigkeit, den Arzneistoffen, welche in Kombination verabreicht werden und von der Schwere der einzelnen Krankheit, welche behandelt wird.


Anspruch[de]

1. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Lösung ist, die folgendes umfaßt:

(a) eine HIV-Protease-hemmende Verbindung mit der Formel

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wahlweise in Kombination mit einer anderen HIV-Protease-hemmenden Verbindung oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, in der Gesamtmenge von 1 Gew.-% bis 50 Gew.-% der gesamten Lösung,

(b) ein pharmazeutisch verträgliches organisches Lösungsmittel, welches (i) eine pharmazeutisch verträgliche Fettsäure umfaßt, die gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus gesättigten, mono- ungesättigten und di-ungesättigten C&sub1;&sub2; bis C&sub1;&sub8; Carbonsäuren, welche bei Raumtemperatur Flüssigkeiten sind, in der Menge von 30 Gew.-% bis 99 Gew.-% der gesamten Lösung, oder (ii) eine Mischung aus (1) einer pharmazeutisch verträglichen Fettsäure gewählt aus der Gruppe bestehend aus gesättigten, mono-ungesättigten und diungesättigten C&sub1;&sub2; bis C&sub1;&sub8; Carbonsäuren, welche bei Raumtemperatur Flüssigkeiten sind, in der Menge von 30 Gew.-% bis 99 Gew.-% der gesamten Lösung, und (2) einem pharmazeutisch verträglichen Alkohol in der Menge von 0 Gew.-% bis 15 Gew.-% der gesamten Lösung, und

(c) einen pharmazeutisch verträglichen oberflächenaktiven Stoff in der Menge von 0 Gew.-% bis 40 Gew.-% der gesamten Lösung.

2. Die Zusammensetzung von Anspruch 1, worin die Lösung in eine Hartgelatinekapsel oder eine weiche elastische Gelatinekapsel eingekapselt ist.

3. Die Zusammensetzung von Anspruch 1, worin das Lösungsmittel (1) eine pharmazeutisch verträgliche Fettsäure umfaßt, die gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus gesättigten, mono-ungesättigten und di-ungesättigten C&sub1;&sub2; bis C&sub1;&sub8; Carbonsäuren, welche bei Raumtemperatur Flüssigkeiten sind, in der Menge von 40 Gew.-% bis 70 Gew.-% der gesamten Lösung, und (2) Ethanol oder Propylenglykol in der Menge von 1 Gew.-% bis 15 Gew.-% der gesamten Lösung oder eine Mischung aus Ethanol und Propylenglykol in der Menge von 1 Gew.-% bis 15 Gew.-% der gesamten Lösung.

4. Die Zusammensetzung von Anspruch 1, worin das Lösungsmittel (1) eine pharmazeutisch verträgliche Fettsäure umfaßt, die gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus gesättigten, mono-ungesättigten und di-ungesättigten C&sub1;&sub2; bis C&sub1;&sub8; Carbonsäuren, welche bei Raumtemperatur Flüssigkeiten sind, in der Menge von 40 Gew.-% bis 70 Gew.-% der gesamten Lösung, und (2) Ethanol in der Menge von. 10 Gew.-% bis 12 Gew.-% der gesamten Lösung, oder Propylenglykol in der Menge von 5 Gew.-% bis 10 Gew.-% der gesamten Lösung, oder eine Mischung aus Ethanol und Propylenglykol in der Menge von 5. Gew.-% bis 15 Gew.-% der gesamten Lösung.

5. Die Zusammensetzung von Anspruch 1, worin das Lösungsmittel (1) Ölsäure in der Menge von 40 Gew.-% bis 70 Gew.-% der gesamten Lösung, und (2) Ethanol in der Menge von 10 Gew.-% bis 12 Gew.-% der gesamten Lösung, oder Propylenglykol in der Menge von 5 Gew.-% bis 10 Gew.-% der gesamten Lösung, oder eine Mischung aus Ethanol und Propylenglykol in der Menge von 10 Gew.-% bis 15 Gew.-% der gesamten Lösung umfaßt.

6. Die Zusammensetzung von Anspruch 1, worin die HIV- Protease-hemmende Verbindung (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-methyl- N-((2-isopropyl-4-thiazolyl)methyl)- amino)carbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5- thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1,6-diphenyl-3-hydroxyhexan (Ritonavir) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.

7. Die Zusammensetzung von Anspruch 1, worin die HIV- Protease-hemmende Verbindung in Kombination mit der Verbindung von Formel II gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus

N-(2(R)-Hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-phenylmethyl-4(S)-hydroxy- 5-(1-(4-(3-pyridylmethyl)-2(S)-N'-(t-butylcarboxamido)- piperazinyl))-pentaneamid(indinavir);

N-tert-Butyl-decahydro-2-(2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-))N-(2- chinolylcarbonyl)-L-asparaginyl)amino)butyl)-(4aS,8aS)- isochinolin-3(S)-carboxamid(saquinavir);

(Nelfinavir); und

eine Verbindung mit der Formel

worin R&sub1; Benzyl ist, R&sub2; ist Benzyl oder C&sub1;-C&sub6; Alkyl, R&sub3; ist C&sub1;-C&sub6; Alkyl und R&sub5; ist

oder

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von irgendeinem der obigen.

8. Die Zusammensetzung von Anspruch 1, worin die HIV- Protease-hemmende Verbindung Ritonavir ist, oder eine Kombination aus Ritonavir und einer anderen HIV-Proteasehemmenden Verbindung.

9. Die Zusammensetzung von Anspruch 1, worin die Kombination aus HIV-Protease-hemmenden Verbindungen folgende ist:

Ritonavir und (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylphenoxyacetyl)amino-3- hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methyl butanoyl) amino-1,6-diphenylhexan;

Ritonavir und Indinavir;

Ritonavir und Saquinavir;

Ritonavir und Nelfinavir; oder

Ritonavir und VX-478.

10. Die Zusammensetzung von Anspruch 1, worin die HIV- Protease-hemmende Verbindung Ritonavir oder eine Kombination aus Ritonavir und (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylphenoxyacetyl)amino-3- hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methyl butanoyl) amino-1,6-diphenylhexan ist.

11. Die Zusammensetzung von Anspruch 1, die folgendes umfaßt:

(a) Ritonavir in der Menge von 1 Gew.-% bis 30 Gew.-% der gesamten Lösung,

(b) ein pharmazeutisch verträgliches organisches Lösungsmittel, welches (i) eine pharmazeutisch verträgliche Fettsäure umfaßt, die gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus gesättigten, mono- ungesättigten und di-ungesättigten C&sub1;&sub2; bis C&sub1;&sub8; Carbonsäuren, welche bei Raumtemperatur Flüssigkeiten sind, in der Menge von 30 Gew.-% bis 99 Gew.-% der gesamten Lösung, oder (ii) eine Mischung aus (1) einer pharmazeutisch verträglichen Fettsäure gewählt aus der Gruppe bestehend aus gesättigten, mono-ungesättigten und diungesättigten C&sub1;&sub2; bis C&sub1;&sub8; Carbonsäuren, welche bei Raumtemperatur Flüssigkeiten sind, in der Menge von 30 Gew.-% bis 99 Gew.-% der gesamten Lösung, und (2) einem pharmazeutisch verträglichen Alkohol in der Menge von 0 Gew.-% bis 15 Gew.-% der gesamten Lösung, und

(c) einen pharmazeutisch verträglichen oberflächenaktiven Stoff in der Menge von 0 Gew.-% bis 20 Gew.-% der gesamten Lösung.

12. Die Zusammensetzung von Anspruch 11, worin die Lösung in eine weiche elastische Gelatinekapsel (SEC) eingekapselt ist.

13. Die Zusammensetzung von Anspruch 11, die folgendes umfaßt.

(a) Ritonavir in der Menge von 5 Gew.-% bis 25 Gew.-% der gesamten Lösung,

(b) ein pharmazeutisch verträgliches organisches Lösungsmittel, welches (i) eine pharmazeutisch verträgliche Fettsäure umfaßt, die gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus gesättigten, mono- ungesättigten und di-ungesättigten C&sub1;&sub2; bis C&sub1;&sub8; Carbonsäuren, welche bei Raumtemperatur Flüssigkeiten sind, in der Menge von 30 Gew.-% bis 70 Gew.-% der gesamten Lösung, oder (ii) eine Mischung aus (1) einer pharmazeutisch verträglichen Fettsäure gewählt aus der Gruppe bestehend aus gesättigten, mono-ungesättigten und diungesättigten C&sub1;&sub2; bis C&sub1;&sub8; Carbonsäuren, welche bei Raumtemperatur Flüssigkeiten sind, in der Menge von 30 Gew.-% bis 70 Gew.-% der gesamten Lösung, und (2) einem pharmazeutisch verträglichen Alkohol in der Menge von 6 Gew.-% bis 12 Gew.-% der gesamten Lösung, und

(c) einen pharmazeutisch verträglichen oberflächenaktiven Stoff in der Menge von 5 Gew.-% bis 10 Gew.-% der gesamten Lösung.

14. Die Zusammensetzung von Anspruch 13, worin die Lösung in eine weiche elastische Gelatinekapsel (SEC) eingekapselt ist.

15. Die Zusammensetzung von Anspruch 1, die folgendes umfaßt:

(a) Ritonavir in der Menge von 1 Gew.-% bis 30 Gew.-% der gesamten Lösung,

(b) ein pharmazeutisch verträgliches organisches Lösungsmittel, welches (i) Ölsäure in der Menge von 30 Gew.-% bis 99 Gew.-% der gesamten Lösung, oder (ii) eine Mischung aus (1) Ölsäure in der Menge von 30 Gew.-% bis 99 Gew.-% der gesamten Lösung, und (2) Ethanol in der Menge von 0 Gew.-% bis 12 Gew.-% der gesamten Lösung, oder Propylenglykol in der Menge von 0 Gew.-% bis 10 Gew.-% der gesamten Lösung, oder einer Mischung daraus in der Menge von 0 Gew.-% bis 15 Gew.-% der gesamten Lösung, umfaßt und

(c) Polyoxyl 35 Rizinusöl in der Menge von 0 Gew.-% bis 20 Gew.-% der gesamten Lösung.

16. Die Zusammensetzung von Anspruch 15, die folgendes umfaßt:

(a) Ritonavir in der Menge von 5 Gew.-% bis 25 Gew.-% der gesamten Lösung,

(b) ein pharmazeutisch verträgliches organisches Lösungsmittel, welches (i) Ölsäure in der Menge von 30 Gew.-% bis 70 Gew.-% der gesamten Lösung, oder (ii) eine Mischung aus (1) Ölsäure in der Menge von 30 Gew.-% bis 70 Gew.-% der gesamten Lösung, und (2) Ethanol in der Menge von 10 Gew.-% bis 12 Gew.-% der gesamten Lösung, oder Propylenglykol in der Menge von 5 Gew.-% bis 10 Gew.-% der gesamten Lösung, oder einer Mischung daraus in der Menge von 10 Gew.-% bis 15 Gew.-% der gesamten Lösung, umfaßt und

(c) Polyoxyl 35 Rizinusöl in der Menge von 5 Gew.-% bis 10 Gew.-% der gesamten Lösung.

17. Die Zusammensetzung von Anspruch 15, worin die Lösung in eine weiche elastische Gelatinekapsel (SEC) eingekapselt ist.

18. Die Zusammensetzung von Anspruch 15, die folgendes umfaßt:

(a) Ritonavir in der Menge von ungefähr 20 Gew.-% der gesamten Lösung,

(b) ein pharmazeutisch verträgliches organisches Lösungsmittel, welches eine Mischung aus (1) Ölsäure in der Menge von 62 Gew.-% bis 64 Gew.-% der gesamten Lösung und (2) Ethanol in der Menge von 10 Gew.-% bis 12 Gew.-% der gesamten Lösung umfaßt, und

(c) Polyoxyl 35 Rizinusöl in der Menge von ungefähr 6 Gew.-% der gesamten Lösung.

19. Die Zusammensetzung von Anspruch 15, die folgendes umfaßt;

(a) Ritonavir in der Menge von ungefähr 20 Gew.-% der gesamten Lösung,

(b) ein pharmazeutisch verträgliches organisches Lösungsmittel, welches eine Mischung aus (1) Ölsäure in der Menge von ungefähr 65 Gew.-% der gesamten Lösung und (2) Ethanol in der Menge von ungefähr 10 Gew.-% der gesamten Lösung umfaßt, und

(c) Polyoxyl 35 Rizinusöl in der Menge von ungefähr 5 Gew.-% der gesamten Lösung.

20. Die Zusammensetzung von Anspruch 15, die folgendes umfaßt:

(a) Ritonavir in der Menge von ungefähr 20 Gew.-% der gesamten Lösung,

(b) ein pharmazeutisch verträgliches organisches Lösungsmittel, welches eine Mischung aus (1) Ölsäure in der Menge von ungefähr 60 Gew.-% der gesamten Lösung und (2) Ethanol in der Menge von ungefähr 10 Gew.-% der gesamten Lösung umfaßt, und

(c) Polyoxyl 35 Rizinusöl in der Menge von ungefähr 10 Gew.-% der gesamten Lösung.

21. Die Zusammensetzung von Anspruch 1, die folgendes umfaßt:

(a) eine Mischung aus Ritonavir in der Menge von 1 Gew.-% bis 30 Gew.-% der gesamten Lösung und einem anderen HIV Proteaseinhibitor in der Menge von 1 Gew.-% bis 50 Gew.-% der gesamten Lösung,

(b) ein pharmazeutisch verträgliches organisches Lösungsmittel, welches (i) eine pharmazeutisch verträgliche Fettsäure umfaßt, die gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus gesättigten, mono- ungesättigten und di-ungesättigten C&sub1;&sub2; bis C&sub1;&sub8; Carbonsäuren, welche bei Raumtemperatur Flüssigkeiten sind, in der Menge von 30 Gew.-% bis 98 Gew.-% der gesamten Lösung, oder (ii) eine Mischung aus (1) einer pharmazeutisch verträglichen Fettsäure gewählt aus der Gruppe bestehend aus gesättigten, mono-ungesättigten und diungesättigten C&sub1;&sub2; bis C&sub1;&sub8; Carbonsäuren, welche bei Raumtemperatur Flüssigkeiten sind, in der Menge von 30 Gew.-% bis 98 Gew.-% der gesamten Lösung, und (2) einem pharmazeutisch verträglichen Alkohol in der Menge von 0 Gew.-% bis 15 Gew.-% der gesamten Lösung, und

(c) einen pharmazeutisch verträglichen oberflächenaktiven Stoff in der Menge von 0 Gew.-% bis 20 Gew.-% der gesamten Lösung.

22. Die Zusammensetzung von Anspruch 21, die folgendes umfaßt:

(a) eine Mischung aus Ritonavir in der Menge von 5 Gew.-% bis 25 Gew.-% der gesamten Lösung und einem anderen HIV Proteaseinhibitor in der Menge von 5 Gew.-% bis 40 Gew.-% der gesamten Lösung,

(b) ein pharmazeutisch verträgliches organisches Lösungsmittel, welches (i) eine pharmazeutisch verträgliche Fettsäure umfaßt, die gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus gesättigten, mono- ungesättigten und di-ungesättigten C&sub1;&sub2; bis C&sub1;&sub8; Carbonsäuren, welche bei Raumtemperatur Flüssigkeiten sind, in der Menge von 30 Gew.-% bis 70 Gew.-% der gesamten Lösung, oder (ii) eine Mischung aus (1) einer pharmazeutisch verträglichen Fettsäure gewählt aus der Gruppe bestehend aus gesättigten, mono-ungesättigten und diungesättigten C&sub1;&sub2; bis C&sub1;&sub8; Carbonsäuren, welche bei Raumtemperatur Flüssigkeiten sind, in der Menge von 30 Gew.-% bis 70 Gew.-% der gesamten Lösung, und (2) einem pharmazeutisch verträglichen Alkohol in der Menge von 6 Gew.-% bis 12 Gew.-% der gesamten Lösung, und

(c) einen pharmazeutisch verträglichen oberflächenaktiven Stoff in der Menge von 5 Gew.-% bis 10 Gew.-% der gesamten Lösung.

23. Die Zusammensetzung von Anspruch 21, die folgendes umfaßt:

(a) eine Mischung aus Ritonavir in der Menge von 1 Gew.-% bis 30 Gew.-% der gesamten Lösung und einen anderen HIV Proteaseinhibitor in der Menge von 1 Gew.-% bis 50 Gew.-% der gesamten Lösung,

(b) ein pharmazeutisch verträgliches organisches Lösungsmittel, welches (i) Ölsäure in der Menge von 30 Gew.-% bis 98 Gew.-% der gesamten Lösung, oder (ii) eine Mischung aus (1) Ölsäure in der Menge von 30 Gew.-% bis 98 Gew.-% der gesamten Lösung, und (2) Ethanol in der Menge von 0 Gew.-% bis 12 Gew.-% der gesamten Lösung, oder Propylenglykol in der Menge von 0 Gew.-% bis 10 Gew.-% der gesamten Lösung, oder einer Mischung daraus in der Menge von 0 Gew.-% bis 15 Gew.-% der gesamten Lösung, umfaßt und

(c) Polyoxyl 35 Rizinusöl in der Menge von 0 Gew.-% bis 20 Gew.-% der gesamten Lösung.

24. Die Zusammensetzung von Anspruch 23, die folgendes umfaßt:

(a) eine Mischung aus Ritonavir in der Menge von 5 Gew.-% bis 25 Gew.-% der gesamten Lösung und einen anderen HIV Proteaseinhibitor in der Menge von 5 Gew.-% bis 40 Gew.-% der gesamten Lösung,

(b) ein pharmazeutisch verträgliches organisches Lösungsmittel, welches (i) Ölsäure in der Menge von 30 Gew.-% bis 70 Gew.-% der gesamten Lösung, oder (ii) eine Mischung aus (1) Ölsäure in der Menge von 30 Gew.-% bis 70 Gew.-% der gesamten Lösung, und (2) Ethanol in der Menge von 10 Gew.-% bis 12 Gew.-% der gesamten Lösung, oder Propylenglykol in der Menge von 5 Gew.-% bis 10 Gew.-% der gesamten Lösung, oder einer Mischung daraus in der Menge von 10 Gew.-% bis 15 Gew.-% der gesamten Lösung, umfaßt und

(c) Polyoxyl 35 Rizinusöl in der Menge von 5 Gew.-% bis 10 Gew.-% der gesamten Lösung.

25. Die Zusammensetzung von Anspruch 23, die folgendes umfaßt:

(a) eine Mischung aus Ritonavir in der Menge von 1 Gew.-% bis 30 Gew.-% der gesamten Lösung und (2S,3S,5S)-2-(2,6- dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl butanoyl)amino-1,6-diphenylhexan in der Menge von 1 Gew.-% bis 50 Gew.-% der gesamten Lösung,

(b) ein pharmazeutisch verträgliches organisches Lösungsmittel, welches eine Mischung aus (1) Ölsäure in der Menge von 30 Gew.-% bis 88 Gew.-% der gesamten Lösung, und (2) Ethanol in der Menge von ungefähr 10 Gew.-% der gesamten Lösung umfaßt, und

(c) Polyoxyl 35 Rizinusöl in der Menge von ungefähr 10 Gew.-% der gesamten Lösung.

26. Die Zusammensetzung von Anspruch 25, die folgendes umfaßt:

(a) eine Mischung aus Ritonavir in der Menge von 5 Gew.-% bis 25 Gew.-% der gesamten Lösung und (2S,3S,5S)-2-(2,6- dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl butanoyl)amino-1,6-diphenylhexan in der Menge von 5 Gew.-% bis 40 Gew.-% der gesamten Lösung,

(b) ein pharmazeutisch verträgliches organisches Lösungsmittel, welches eine Mischung aus (1) Ölsäure in der Menge von 40 Gew.-% bis 65 Gew.-% der gesamten Lösung, und (2) Ethanol in der Menge von ungefähr 10 Gew.-% der gesamten Lösung umfaßt, und

(c) Polyoxyl 35 Rizinusöl in der Menge von ungefähr 10 Gew.-% der gesamten Lösung.

27. Die Zusammensetzung von Anspruch 21, die folgendes umfaßt:

(a) eine Mischung aus Ritonavir in der Menge von ungefähr 5 Gew.-% der gesamten Lösung und (2S,3S,5S)-2-(2,6- dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl butanoyl)amino-1,6-diphenylhexan in der Menge von ungefähr 30 Gew.-% der gesamten Lösung,

(b) ein pharmazeutisch verträgliches organisches Lösungsmittel, welches eine Mischung aus (1) Ölsäure in der Menge von ungefähr 45 Gew.-% der gesamten Lösung, und (2) Ethanol in der Menge von ungefähr 10 Gew.-% der gesamten Lösung umfaßt, und

(c) Polyoxyl 35 Rizinusöl in der Menge von ungefähr 10 Gew.-% der gesamten Lösung.

28. Die Zusammensetzung von Anspruch 21, die folgendes umfaßt:

(a) eine Mischung aus Ritonavir in der Menge von ungefähr 15 Gew.-% der gesamten Lösung und (2S,3S,5S)-2-(2,6- dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl butanoyl)amino-1,6-diphenylhexan in der Menge von ungefähr 15 Gew.-% der gesamten Lösung,

(b) ein pharmazeutisch verträgliches organisches Lösungsmittel, welches eine Mischung aus (1) Ölsäure in der Menge von ungefähr 50 Gew.-% der gesamten Lösung, und (2) Ethanol in der Menge von ungefähr 10 Gew.-% der gesamten Lösung umfaßt, und

(c) Polyoxyl 35 Rizinusöl in der Menge von ungefähr 10 Gew.-% der gesamten Lösung.

29. Die Zusammensetzung von Anspruch 21, die folgendes umfaßt:

(a) eine Mischung aus Ritonavir in der Menge von ungefähr 15 Gew.-% der gesamten Lösung und (2S,3S,5S)-2-(2,6- dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl butanoyl)amino-1,6-diphenylhexan in der Menge von ungefähr 5 Gew.-% der gesamten Lösung,

(b) ein pharmazeutisch verträgliches organisches Lösungsmittel, welches eine Mischung aus (1) Ölsäure in der Menge von ungefähr 60 Gew.-% der gesamten Lösung, und (2) Ethanol in der Menge von ungefähr 10 Gew.-% der gesamten Lösung umfaßt, und

(c) Polyoxyl 35 Rizinusöl in der Menge von ungefähr 10 Gew.-% der gesamten Lösung.

30. Die Zusammensetzung von Anspruch 21, die eine Mischung aus Ritonavir und (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylphenoxyacetyl)amino- 3-hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methyl butanoyl) amino-1,6-diphenylhexan umfaßt, wobei das (m/m) Verhältnis von Ritonavir zu (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylphenoxyacetyl)amino-3- hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methyl butanoyl) amino-1,6-diphenylhexan von 1 : 16 bis 5 : 1 ist.

31. Die Zusammensetzung von Anspruch 30, die eine Mischung aus Ritonavir und (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylphenoxyacetyl)amino- 3-hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methyl butanoyl) amino-1,6-diphenylhexan umfaßt, wobei das (m/m) Verhältnis von Ritonavir zu (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylphenoxyacetyl)amino-3- hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methyl butanoyl) amino-1,6-diphenylhexan von 1 : 8 bis 3 : 1 ist.

32. Die Zusammensetzung von Anspruch 1, die folgendes umfaßt:

(a) eine Mischung aus Ritonavir in der Menge von 1 Gew.-% bis 30 Gew.-% der gesamten Lösung und eine andere HIV Protease-hemmende Verbindung in der Menge von 1 Gew.-% bis 50 Gew.-% der gesamten Lösung,

(b) ein pharmazeutisch verträgliches organisches Lösungsmittel, welches eine Mischung aus (1) Ölsäure in der Menge von 30 Gew.-% bis 88 Gew.-% der gesamten Lösung, und (2) Propylenglykol in der Menge von 5 Gew.-% bis 10 Gew.-% der gesamten Lösung umfaßt, und

(c) Polyoxyl 35 Rizinusöl in der Menge von ungefähr 10 Gew.-% der gesamten Lösung.

33. Die Zusammensetzung von Anspruch 32, die folgendes umfaßt:

(a) eine Mischung aus Ritonavir in der Menge von 5 Gew.-% bis 25 Gew.-% der gesamten Lösung und (2S,3S,5S)-2-(2,6- dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl butanoyl)amino-1,6-diphenylhexan in der Menge von 5 Gew.-% bis 40 Gew.-% der gesamten Lösung,

(b) ein pharmazeutisch verträgliches organisches Lösungsmittel, welches eine Mischung aus (1) Ölsäure in der Menge von 40 Gew.-% bis 65 Gew.-% der gesamten Lösung, und (2) Propylenglykol in der Menge von 6 Gew.-% bis 8 Gew.-% der gesamten Lösung umfaßt, und

(c) Polyoxyl 35 Rizinusöl in der Menge von ungefähr 10 Gew.-% der gesamten Lösung.

34. Die Zusammensetzung von Anspruch 32, die folgendes umfaßt:

(a) eine Mischung aus Ritonavir in der Menge von 1 Gew.-% bis 30 Gew.-% der gesamten Lösung und (2S,3S,5S)-2-(2,6- dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl butanoyl)amino-1,6-diphenylhexan in der Menge von 1 Gew.-% bis 50 Gew.-% der gesamten Lösung,

(b) ein pharmazeutisch verträgliches organisches Lösungsmittel, welches eine Mischung aus (1) Ölsäure in der Menge von 30 Gew.-% bis 88 Gew.-% der gesamten Lösung, und (2) Propylenglykol in der Menge von 5 Gew.-% bis 10 Gew.-% der gesamten Lösung umfaßt, und

(c) Polyoxyl 35 Rizinusöl in der Menge von ungefähr 10 Gew.-% der gesamten Lösung.

35. Die Zusammensetzung von Anspruch 34, die folgendes umfaßt:

(a) eine Mischung aus Ritonavir in der Menge von 5 Gew.-% bis 25 Gew.-% der gesamten Lösung und (2S,3S,5S)-2-(2,6- dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl butanoyl)amino-1,6-diphenylhexan in der Menge von 5 Gew.-% bis 40 Gew.-% der gesamten Lösung,

(b) ein pharmazeutisch verträgliches organisches Lösungsmittel, welches eine Mischung aus (1) Ölsäure in der Menge von 40 Gew.-% bis 65 Gew.-% der gesamten Lösung, und (2) Propylenglykol in der Menge von 6 Gew.-% bis 8 Gew.-% der gesamten Lösung umfaßt, und

(c) Polyoxyl 35 Rizinusöl in der Menge von ungefähr 10 Gew.-% der gesamten Lösung.

36. Die Zusammensetzung von Anspruch 35, die folgendes umfaßt:

(a) eine Mischung aus Ritonavir in der Menge von ungefähr 6,0 Gew.-% der gesamten Lösung und (2S,3S,5S)-2-(2,6- dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl butanoyl)amino-1,6-diphenylhexan in der Menge von ungefähr 24 Gew.-% der gesamten Lösung,

(b) ein pharmazeutisch verträgliches organisches Lösungsmittel, welches eine Mischung aus (1) Ölsäure in der Menge von ungefähr 52,5 Gew.-% der gesamten Lösung, und (2) Propylenglykol in der Menge von ungefähr 7,5 Gew.-% der gesamten Lösung umfaßt, und

(c) Polyoxyl 35 Rizinusöl in der Menge von ungefähr 10 Gew.-% der gesamten Lösung.

37. Die Zusammensetzung von Anspruch 35, die eine Lösung aus (a) einer Mischung aus Ritonavir in der Menge von ungefähr 5 Gew.-% der gesamten Lösung und (2S,3S,5S)-2-(2,6- dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl butanoyl)amino-1,6-diphenylhexan in der Menge von ungefähr 25 Gew.-% der gesamten Lösung und (b) Polyoxyl 35 Rizinusöl in der Menge von ungefähr 10 Gew.-% der gesamten Lösung in einem pharmazeutisch verträglichen organischen Lösungsmittel umfaßt, welches eine Mischung aus (1) Ölsäure in der Menge von ungefähr 52,5 Gew.-% der gesamten Lösung, und (2) Propylenglykol in der Menge von ungefähr 7,5 Gew.-% der gesamten Lösung umfaßt.

38. Die Zusammensetzung von Anspruch 35, die folgendes umfaßt:

(a) eine Mischung aus Ritonavir in der Menge von ungefähr 8 Gew.-% der gesamten Lösung und (2S,3S,5S)-2-(2,6- dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl butanoyl)amino-1,6-diphenylhexan in der Menge von ungefähr 24 Gew.-% der gesamten Lösung,

(b) ein pharmazeutisch verträgliches organisches Lösungsmittel, welches eine Mischung aus (1) Ölsäure in der Menge von ungefähr 50,5 Gew.-% der gesamten Lösung, und (2) Propylenglykol in der Menge von ungefähr 7,5 Gew.-% der gesamten Lösung umfaßt, und

(c) Polyoxyl 35 Rizinusöl in der Menge von ungefähr 10 Gew.-% der gesamten Lösung.

39. Die Zusammensetzung von Anspruch 35, die folgendes umfaßt:

(a) eine Mischung aus Ritonavir in der Menge von ungefähr 8,25 Gew.-% der gesamten Lösung und (2S,3S,5S)-2-(2,6- dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl butanoyl)amino-1,6-diphenylhexan in der Menge von ungefähr 22 Gew.-% der gesamten Lösung,

(b) ein pharmazeutisch verträgliches organisches Lösungsmittel, welches eine Mischung aus (1) Ölsäure in der Menge von ungefähr 52,25 Gew.-% der gesamten Lösung, und (2) Propylenglykol in der Menge von ungefähr 7,5 Gew.-% der gesamten Lösung umfaßt, und

(c) Polyoxyl 35 Rizinusöl in der Menge von ungefähr 10 Gew.-% der gesamten Lösung.

40. Die Zusammensetzung von Anspruch 35, die folgendes umfaßt:

(a) eine Mischung aus Ritonavir in der Menge von ungefähr 5 Gew.-% der gesamten Lösung und (2S,3S,5S)-2-(2,6- dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl butanoyl)amino-1,6-diphenylhexan in der Menge von ungefähr 30 Gew.-% der gesamten Lösung,

(b) ein pharmazeutisch verträgliches organisches Lösungsmittel, welches eine Mischung aus (1) Ölsäure in der Menge von ungefähr 47,5 Gew.-% der gesamten Lösung, und (2) Propylenglykol in der Menge von ungefähr 7,5 Gew.-% der gesamten Lösung umfaßt, und

(c) Polyoxyl 35 Rizinusöl in der Menge von ungefähr 10 Gew.-% der gesamten Lösung.

41. Die Zusammensetzung von Anspruch 35, die folgendes umfaßt:

(a) eine Mischung aus Ritonavir in der Menge von ungefähr 15 Gew.-% der gesamten Lösung und (2S,3S,5S)-2-(2,6- dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl butanoyl)amino-1,6-diphenylhexan in der Menge von ungefähr 15 Gew.-% der gesamten Lösung,

(b) ein pharmazeutisch verträgliches organisches Lösungsmittel, welches eine Mischung aus (1) Ölsäure in der Menge von ungefähr 52,5 Gew.-% der gesamten Lösung, und (2) Propylenglykol in der Menge von ungefähr 7,5 Gew.-% der gesamten Lösung umfaßt, und

(c) Polyoxyl 35 Rizinusöl in der Menge von ungefähr 10 Gew.-% der gesamten Lösung.

42. Die Zusammensetzung von Anspruch 35, die folgendes umfaßt:

(a) eine Mischung aus Ritonavir in der Menge von ungefähr 13 Gew.-% der gesamten Lösung und (2S,3S,5S)-2-(2,6- dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl butanoyl)amino-1,6-diphenylhexan in der Menge von ungefähr 17 Gew.-% der gesamten Lösung,

(b) ein pharmazeutisch verträgliches organisches Lösungsmittel, welches eine Mischung aus (1) Ölsäure in der Menge von ungefähr 52,5 Gew.-% der gesamten Lösung, und (2) Propylenglykol in der Menge von ungefähr 7,5 Gew.-% der gesamten Lösung umfaßt, und

(c) Polyoxyl 35 Rizinusöl in der Menge von ungefähr 10 Gew.-% der gesamten Lösung.

43. Die Zusammensetzung von Anspruch 35, die eine Mischung aus Ritonavir und (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylphenoxyacetyl)amino- 3-hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methyl butanoyl) amino-1,6-diphenylhexan umfaßt, wobei das (m/m) Verhältnis von Ritonavir zu (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylphenoxyacetyl)amino-3- hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methyl butanoyl) amino-1,6-diphenylhexan von 1 : 16 bis 5 : 1 ist.

44. Die Zusammensetzung von Anspruch 41, die eine Mischung aus Ritonavir und (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylphenoxyacetyl)amino- 3-hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methyl butanoyl) amino-1,6-diphenylhexan umfaßt, wobei das (m/m) Verhältnis von Ritonavir zu (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylphenoxyacetyl)amino-3- hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydro-pyrimid-2-onyl)-3-methyl butanoyl) amino-1,6-diphenylhexan von 1 : 8 bis 3 : 1 ist.







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