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Dokumentenidentifikation DE69809544T2 02.10.2003
EP-Veröffentlichungsnummer 0976717
Titel CYCLOPENTENON-DERIVATE
Anmelder TAKARA BIO INC., Otsu, JP
Erfinder KOYAMA, Nobuto, Shiga 520-2193, JP;
IKAI, Katsushige, Shiga 520-2193, JP;
KOBAYASHI, Eiji, Shiga 520-2193, JP;
KATO, Ikunoshin, Shiga 520-2193, JP
Vertreter Patentanwälte Ruff, Wilhelm, Beier, Dauster & Partner, 70174 Stuttgart
DE-Aktenzeichen 69809544
Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 26.02.1998
EP-Aktenzeichen 989056908
WO-Anmeldetag 26.02.1998
PCT-Aktenzeichen PCT/JP98/00817
WO-Veröffentlichungsnummer 0098040346
WO-Veröffentlichungsdatum 17.09.1998
EP-Offenlegungsdatum 02.02.2000
EP date of grant 20.11.2002
Veröffentlichungstag im Patentblatt 02.10.2003
IPC-Hauptklasse C07C 69/28
IPC-Nebenklasse C07C 67/08   A61K 31/215   A61K 31/235   A61K 31/23   C07C 69/013   

Beschreibung[de]
Technischer Bereich

Die vorliegende Erfindung betrifft das Cyclopentenonderivat, das im Bereich pharmazeutischer Wirkstoffe mit physiologischer Aktivität wie einer Antikrebswirkung nützlich ist, und betrifft auch ein Verfahren für die Herstellung der Verbindungen.

Stand der Technik

Pharmazeutische Wirkstoffe, die in der klinischen Therapie verwendet wurden, umfassen viele Wirkstoffe wie Antikrebsstoffe, antibiotische Substanzen, Immunpotentiatoren, Immunmodulatoren usw. (wie Alkylierungsmittel, Antimetaboliten und Pflanzenalkaloide), aber es kann kaum gesagt werden, dass eine solche Arzneimitteltherapie schon vollständig etabliert wäre.

Unter diesen Wirkstoffen wurde über Prostaglandin A und J mit einem α,β-ungesättigten Carbonyl in einem fünfgliedrigen Ring unter den aus Naturstoffen gewonnenen Prostaglandinen berichtet, dass sie eine Möglichkeit zur Verwendung als in hohem Maße sichere Antikrebsmittel aufweisen, bedingt durch ihre Inhibierung der DNA-Synthese, und es wurden verschiedene Derivate davon synthetisiert (siehe die japanische Offenlegungsschrift Sho-62/96438).

JP-A-02247151 offenbart 4,5-Diacetoxy-2-cyclopentenon als synthetische Zwischenstufe für Duftstoffe und Medikamente.

Durch die Erfindung zu lösende Probleme

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, das Cyclopentenonderivat zu entwickeln, das eine physiologische Wirkung wie eine Antikrebswirkung, Apoptose induzierende Wirkung, antibakterielle Wirkung usw. aufweist, und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und pharmazeutischer Wirkstoffe, die diese Verbindungen enthalten, anzubieten.

Mittel zum Lösen der Probleme

Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben eine intensive Studie zur Lösung dieser Aufgabe durchgeführt und gefunden, dass das von der Formel [II] dargestellte Cyclopentenonderivat durch die Reaktion von 4,5-Dihydroxy-2-cyclopenten-1-on (nachfolgend einfach als "Cyclopentenon" bezeichnet), das durch die Formel [III] dargestellt ist, mit Carbonsäure und/oder einem reaktiven Derivat davon gebildet wird, und dass das Cyclopentenonderivat der vorliegenden Erfindung verschiedene starke physiologische Wirkungen aufweist, wie Zellwachstum inhibierende Wirkung bei Krebszellen usw., wodurch die vorliegende Erfindung erreicht wurde.

Die vorliegende Erfindung wird wie folgt zusammengefasst. Auf diese Weise betrifft das erste Merkmal der vorliegenden Erfindung ein durch die folgende Formel [I] dargestelltes Cyclopentenonderivat oder eine optische aktive Substanz oder ein Salz davon.

worin R&sub1; und R&sub2; gleich oder unterschiedlich sind und jedes von ihnen eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe, aromatische Gruppe oder aromatisch-aliphatische Gruppe ist, unter der Bedingung, dass der Fall ausgeschlossen ist, wo R&sub1; = R&sub2; = -CH&sub3;.

Das zweite Merkmal der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines durch die obige Formel [1] dargestellten Cyclopentenonderivats, dadurch gekennzeichnet, dass 4,5-Dihydroxy-2-cyclopenten-1-on dargestellt durch die folgende Formel [III] und/oder ein optisch aktives Derivat davon mit einer Carbonsäure und/oder einem reaktiven Derivat davon entsprechend R&sub1; und R&sub2; des durch Formel [I] dargestellten Cyclopentenonderivats entweder gleichzeitig oder nacheinander umgesetzt werden/wird.

Das dritte Merkmal der vorliegenden Erfindung ist ein pharmazeutischer Wirkstoff, der dadurch gekennzeichnet ist, dass er die Verbindung ausgewählt aus dem Cyclopentenonderivat, einer optisch aktiven Substanz oder einem Salz davon nach Formel [I] als wirksame Komponente enthält.

Das vierte Merkmal der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel [II] zur Verwendung als Medikament:

worin R&sub3; und R&sub4; gleich oder unterschiedlich sind und jedes von ihnen eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe, aromatische Gruppe oder aromatisch-aliphatische Gruppe ist.

In einer bevorzugten Ausführungsform der dritten und vierten Merkmale der vorliegenden Erfindung ist der pharmazeutische Wirkstoff oder das Medikament ein Antikrebswirkstoff, Apoptosis induzierender Wirkstoff oder ein antibakterieller Wirkstoff.

Kurze Erläuterung der Zeichnungen

Fig. 1 zeigt ein Massenspektrum von Diacetylcyclopentenon.

Fig. 2 zeigt ein ¹H-NMR-Spektrum von Diacetylcyclopentenon.

Fig. 3 zeigt ein Massenspektrum von Dibenzoylcyclopentenon.

Fig. 4 zeigt ein ¹H-NMR-Spektrum von Dibenzoylcyclopentenon.

Fig. 5 zeigt ein ¹H-NMR-Spektrum von Dihexanoylcyclopentenon.

Fig. 6 zeigt ein ¹H-NMR-Spektrum von Dimyristoylcyclopentenon.

Fig. 7 zeigt ein ¹H-NMR-Spektrum von Dioctanoylcyclopentenon.

Fig. 8 zeigt ein ¹H-NMR-Spektrum von Di-3-octenoylcyclopentenon.

Fig. 9 zeigt ein ¹H-NMR-Spektrum von Dibutyrylcyclopentenon.

Fig. 10 zeigt ein ¹H-NMR-Spektrum von Didecanoylcyclopentenon.

Fig. 11 zeigt ein ¹H-NMR-Spektrum von Divalerylcyclopentenon.

Fig. 12 zeigt ein ¹H-NMR-Spektrum von Dipropionylcyclopentenon.

Fig. 13 zeigt ein ¹H-NMR-Spektrum von Di-2-hexenoylcyclopentenon.

Fig. 14 zeigt ein CD eines p-Dimethylaminobenzoylderivats von (-)- Cyclopentenon und eine Stereostruktur von (-)-Cyclopentenon

Fig. 15 zeigt ein CD eines p-Dimethylaminobenzoylderivats von (+)- Cyclopentenon und eine Stereostruktur von (+)-Cyclopentenon

Ausführungsformen der Erfindung

Die vorliegende Erfindung wird nun nachfolgend spezifisch erläutert.

Das in der vorliegenden Erfindung verwendete durch die Formel [III] dargestellte Cyclopentenon umfasst beide Isomere, wo die Konfigurationen von Hydroxylgruppen an den 4- und 5-Positionen cis und trans sind. In der vorliegenden Erfindung kann irgendeines von cis-Cyclopentenon, trans-Cyclopentenon und eine Mischung von cis- und trans-Cyclopentenon verwendet werden. Es ist auch möglich, optisch aktive Substanzen davon zu verwenden.

Cis-Cyclopentenon kann durch eine chemische Synthese hergestellt werden [Helvetica Chimica Acta, Band 55, Seiten 2838-2844, (1972)]. Trans-Cyclopentenon kann entweder durch eine chemische Synthese hergestellt werden [Carbohydrate Res., Band 247, Seiten 217-222 (1993)] oder durch Erhitzen von Uronsäure wie Glucuronsäure, Uronsäurederivat wie Glucuronlacton usw. (siehe PCT/JP97/03052). Bei der vorliegenden Erfindung ist es auch möglich, ein erhitztes Produkt oder teilweise gereinigtes Produkt oder gereinigtes Produkt davon zu verwenden.

Wenn beispielsweise D-Glucuronsäure als Uronsäure verwendet wird und ihre 1%ige Lösung bei 121ºC vier Stunden lang erhitzt wird, wird das Cyclopentenon in der wärmebehandelten Substanz erzeugt. Das Cyclopentenon in dieser wärmebehandelten Substanz wird mit einem Lösemittel extrahiert und der Extrakt aufkonzentriert. Dann wird dieser aufkonzentrierte Extrakt mittels einer Silicagelsäulenchromatographie aufgetrennt, die eluierte Cyclopentenonfraktion wird aufkonzentriert, das Cyclopentenon mit Chloroform aus dem Konzentrat extrahiert und der Extrakt des Konzentrats einer Normalphasensäulenchromatographie unterzogen, worauf das Cyclopentenon in der wärmebehandelten Substanz isoliert wird.

Die physikalische Eigenschaft des Cyclopentenons wird nachfolgend angegeben. Es wurde eine massenspektrometrische Analyse des Cyclopentenons unter Verwendung eines Massenspektrometers DX302 (hergestellt von Nippon Denshi) durchgeführt. Ferner wurde eine Messung einer NMR unter Verwendung von schwerem Chloroform als Lösemittel durch JNM-A 500 (hergestellt von Nippon Denshi) durchgeführt. Die spezifische Drehung wurde mit einem Polarimeter DIP-370 (hergestellt von Nippon Bunko) gemessen; das Ultraviolettabsorptionsspektrum wurde mit einem Spektrophotometer UV-2500 (hergestellt von Shimadzu) gemessen; und das Infrarotabsorptionsspektrum (IR) wurde mit einem Infrarotspektrophotometer FTIR-8000 (hergestellt von Shimadzu) gemessen.

MS m/z 115 [M + H]&spplus;

¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 4,20 (1H, d, J = 2,4 Hz, 5-H), 4,83 (1H, m, 4-H), 6,30 (1H, dd, J = 1,2, 6,1 Hz, 2-H), 7,48 (1H, dd, J = 2,1, 6,1 Hz, 3-H).

Der chemische Verschiebungswert des ¹H-NMR wurde auf der Basis angegeben, dass der chemische Verschiebungswert von CDCl&sub3; 7,26 ppm beträgt.

Optische Drehung: [α]D²&sup0; 0º (c 1,3, Wasser)

UV: λmax 215 nm (Wasser)

IR (KBr-Methode): es wurden Absorptionen bei 3400, 1715, 1630, 1115, 1060, 1025 cm&supmin;¹ beobachtet.

Wenn das isolierte Cyclopentenon einer optischen Aufspaltung unterzogen wird, werden (-)-4,5-Dihydroxy-2-cyclopenten-1-on und (+ )-4,5-Dihydroxy-2-cyclopenten-1-on erhalten. Es versteht sich von selbst, dass das nach einem synthetischen Verfahren erhaltenes Cyclopentenon ebenso einer optischen Aufspaltung unterzogen werden kann.

Zum Beispiel wird das Cyclopentenon in Ethanol aufgelöst. Zu dieser ethanolischen Lösung wird ferner Hexan/Ethanol (94/6) hinzugefügt, um eine Cyclopentenonlösung herzustellen. Das Cyclopentenon kann optisch aufgespalten werden, wenn diese Probenlösung einer HPLC unterzogen wird, wobei beispielsweise ein Chiral Pack AS (hergestellt von Daicel Chemical Industries) unter solchen Bedingungen verwendet wird, dass die Säulentemperatur 40ºC beträgt und die mobile Phase Hexan/Ethanol (94/6) ist.

Die optische Drehung des optisch aufgespaltenen (-)-trans-4,5-Dihydroxy-2-cyclopenten-1-on [nachfolgend als (-)-Cyclopentenon bezeichnet] beträgt [α]D²&sup0; -105º (c 0,30, Ethanol), während die des optisch aufgespaltenen (+)-trans-4,5-Dihydroxy-2-cyclopenten-1-on [nachfolgend als (+)-Cyclopentenon bezeichnet] [α]D²&sup0; +104º (c 0,53, Ethanol) beträgt. Die optische Drehung wird übrigens mit dem oben genannten Polarimeter des Typs DIP-370 (hergestellt von Nippon Bunko) gemessen.

Danach wird sowohl (-)-Cyclopentenon wie (+)-Cyclopentenon einer Strukturanalyse mittels Massenanalyse und Nuklearmagnetresonanz (NMR), Messung des UV-Absorptionsspektrums und Messung des Infrarotabsorptionsspektrums nach der schon genannten Methode unterzogen. Als Ergebnis zeigten beide optisch aktiven Substanzen dasselbe Ergebnis wie das von Cyclopentenon vor der optischen Aufspaltung.

Sowohl das optisch aufgespaltene (-)-Cyclopentenon wie (+ )-Cyclopentenon wurden in ein p-Dimethylaminobenzoylderivat umgewandelt, das Zirkulardichroismusspektrum (CD) unter Verwendung eines Zirkulardichroismusdispersimeters vom Typ J-720 (hergestellt von Nippon Bunko) gemessen und das Ergebnis auf die Dibenzoatchiralitätsregel angewendet [J. Am. Chem. Soc., Band 91, Seiten 3989-3991 (1969)], um die Konfiguration zu bestimmen.

Das CD des p-Dimethylamihobenzoylderivats von (-)-Cyclopentenon und die Stereostruktur von (-)-Cyclopentenon sind in Fig. 14 gezeigt. In der Zeichnung gibt die Ordinate den molaren zirkularen Dichroismus an, während die Abszisse die Wellenlänge (nm) angibt. Die obige Stereostruktur ist nachfolgend als Formel [IV] angegeben

Das CD des p-Dimethylaminobenzoylderivats von (+)-Cyclopentenon und die Stereostruktur von (+)-Cyclopentenon sind in Fig. 15 gezeigt. In der Zeichnung gibt die Ordinate den molaren zirkularen Dichroismus an, während die Abszisse die Wellenlänge (nm) angibt. Die obige Stereostruktur ist nachfolgend als Formel [V] angegeben

Wie in den Fig. 14, 15, der Formel [IV] und Formel [V] gezeigt ist, ist das (-)-Cyclopentenon (-)-(4R,5S)-trans-4,5-Dihydroxy-2-cyclopenten-1- on, während das (+)-Cyclopentenon (+)-(4S,5R)-trans-4,5-Dihydroxy-2- cyclopenten-1-on ist.

Die oben genannten Cyclopentenone oder eine optisch aktive Substanz davon können nach irgendeinem Verfahren hergestellt sein, d. h. sie können nach einem Verfahren hergestellt sein, das in dieser Beschreibung offenbart ist oder mittels einer chemischen Synthese; und trans- und cis-Cyclopentenon, eine Mischung davon oder optisch aktive Substanzen davon, können ebenso in der vorliegenden Erfindung verwendet werden.

Wenn das Cyclopentenon und/oder eine optisch aktive Substanz davon gleichzeitig oder nacheinander umgesetzt wird mit einer Carbonsäure und/oder einem reaktiven Derivat davon mit geradkettiger oder verzweigter Alkylgruppe, geradkettiger oder verzweigter Alkenylgruppe, aromatischer Gruppe oder aromatisch-aliphatischer Gruppe, wird in der Reaktionslösung das Cyclopentenonderivat der vorliegenden Erfindung dargestellt durch die Formel [II]oder ein optisch aktives Substanzderivat davon gebildet.

Eine Carbonsäure mit geradkettiger oder verzweigter Alkylgruppe kann als die Carbonsäure mit Alkylgruppe verwendet werden und die Länge der Alkylkette kann gemäß der biologischen Aktivität, Löslichkeit usw. des Cyclopentenonderivats in geeigneter Weise ausgewählt sein.

Beispiele der verwendbaren Carbonsäure mit geradkettiger Alkylgruppe sind Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Hexansäure, Heptansäure, n-Octansäure, Pelargonsäure, n-Decansäure, Undecansäure, Laurylsäure, Tridecansäure, Myristylsäure, Pentadecansäure, Palmitinsäure, Heptadecansäure, Stearinsäure, Nonadecansäure, Icosansäure, Behensäure, Lignocerinsäure, Cerotinsäure und Melissinsäure.

Beispiele der verwendbaren Carbonsäure mit verzweigter Alkylgruppe sind Isobutansäure, Isovaleriansäure, 2-Methylbutansäure, Pivalinsäure, 4-Methylvaleriansäure und 1,2-Dimethylvaleriansäure.

Bezüglich der Carbonsäure mit Alkenylgruppe kann eine Carbonsäure mit geradkettiger oder verzweigter Alkenylgruppe verwendet werden und die Kettenlänger, Unsättigungsgrad und Position der ungesättigten Bindung der Alkenylgruppe können gemäß der biologischen Aktivität, Löslichkeit usw. des Cyclopentenonderivats in geeigneter Weise ausgewählt sein.

Beispiele der verwendbaren Carbonsäure mit geradkettiger Alkenylgruppe sind Acrylsäure, Vinylessigsäure, Crotonsäure, Isocrotonsäure, Allylessigsäure, 2-Hexensäure, 3-Hexensäure, 3-Octensäure, Obtusilsäure, 10-Undecensäure, Palmitoleinsäure, Petroselinsäure, Elaidinsäure, Oleinsäure, Linoleinsäure, α-Linolensäure, γ-Linolensäure, Eleostearinsäure, Icosatriensäure, Arachidonsäure, Eicosapentaensäure, Brassidinsäure, Erucasäure, Docosahexaensäure, Ximensäure und 21- Triacontensäure.

Beispiele der verwendbaren Carbonsäure mit verzweigter Alkenylgruppe sind Methacrylsäure, Tiglinsäure, Angelinsäure und α-Ethylcrotonsäure.

Beispiele der verwendbaren Carbonsäure mit aromatischer Gruppe sind Benzoesäure, Toluylsäure, Chlorbenzolsäure, Brombenzolsäure, Nitrobenzolsäure, Phthalsäure, Isophthalsäure, Terephthalsäure, Salicylsäure, Acetylsalicylsäure, Acetylsalicylsalicylsäure, Aminosalicylsäure, p-Hydroxybenzoesäure, Aminobenzolsäure, Methoxybenzolsäure, Acetamidobenzolsäure, Vanillinsäure, Orsellinsäure, Naphthoesäure, Cinchomeronsäure, Xanthurensäure, Chininsäure und Kynurensäure und eine Carbonsäure mit geeigneter Arylgruppe kann gemäß der biologischen Aktivität, Löslichkeit usw. des herzustellenden Cyclopentenonderivats in geeigneter Weise ausgewählt sein.

Beispiele der verwendbaren Carbonsäure mit aromatisch-aliphatischer Gruppe sind Phenylessigsäure, Phenylpropionsäure, Phenyllactonsäure, Phenylpyruvinsäure, Zimtsäure, Atropinsäure und Naphthylessigsäure und eine Carbonsäure mit geeigneter Aralkylgruppe kann gemäß der biologischen Aktivität, Löslichkeit usw. des herzustellenden Cyclopentenonderivats in geeigneter Weise ausgewählt sein.

Beispiele des reaktiven Derivates der Carbonsäure, das in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, sind Säurehalogenide, Säureanhydride, Säureester und Salze und ein zu verwendendes reaktives Carbonsäurederivat kann in Abhängigkeit vom Objekt hergestellt werden.

Die Umsetzung der Carbonsäure oder eines reaktiven Derivats davon mit dem Cyclopentenon kann in der Weise durchgeführt werden, dass R&sub3; und R&sub4; des Cyclopentenonderivats entweder gleich oder unterschiedlich werden. Auf diese Weise können Carbonsäuren mit unterschiedlichen R&sub3; und R&sub4; mit Cyclopentenon entweder gleichzeitig oder aufeinanderfolgend umgesetzt werden. Wenn eine der Hydroxylgruppen des Cyclopentenons zu dem Zeitpunkt geschützt ist, ist es möglich, das Cyclopentenonderivat mit unterschiedlichen R&sub3; und R&sub4; effizient herzustellen.

Das Cyclopentenonderivat oder eine optisch aktive Substanz davon, die durch Reaktion des Cyclopentenons oder einer optisch aktiven Substanz davon mit Carbonsäure hergestellt wird, weist eine starke Fähigkeit zur Inhibierung der Wachstumsaktivität von Onkogen auf und kann aus der Reaktionslösung unter Verwendung dieser Aktivität als Index gereinigt und isoliert werden. Die Mittel zur Reinigung und Isolierung können bekannte Reinigungsmittel wie chemische Verfahren und physikalische Verfahren sein. Auf diese Weise können herkömmliche bekannte Verfahren wie Gelfiltration, Fraktionierung unter Verwendung einer Molekulargewichtsfraktionierungsmembran, Extraktion mit Lösemittel, fraktionierte Destillation und verschiedene chromatographische Verfahren unter Verwendung von Ionenaustauscherharz usw. kombiniert werden, wodurch das Cyclopentenonderivat oder eine optisch aktive Substanz davon gereinigt und isoliert werden können.

Beispielsweise werden das Cyclopentenon oder eine optisch aktive Substanz davon, 4-Methylaminopyridin und Carbonsäue in Dichlormethan aufgelöst, dann unter Eiskühlung N,N-Dicyclohexylcarbodiimid hinzugegeben und die Mischung reagieren gelassen, worauf das Cyclopentenonderivat der vorliegenden Erfindung gebildet wird. Das erhaltene Produkt wird mittels einer Dünnschichtchromatographie mit Silicagel gereinigt, um das gewünschte Cyclopentenonderivat zu isolieren.

Es ist auch möglich, dass das Cyclopentenon oder eine optisch aktive Substanz davon mit Essigsäureanhydrid in wasserfreiem Pyridin umgesetzt wird und das erhaltene Diacetylcyclopentenon aus der Reaktionsmischung gereinigt und isoliert wird.

Die Trennung der optisch aktiven Substanzen des bei der vorliegenden Erfindung erhaltenen Cyclopentenonderivats kann durchgeführt werden, indem die racemische Mischung einer mechanischen Aufspaltung, bevorzugt Kristallisation, Aufspaltung durch Kristallisation als Diastereomerensalze oder als Einschlussverbindungen, dynamischen Aufspaltung unter Verwendung von Enzymen oder Mikroorganismen, Aufspaltung mittels Chromatographie usw. unterzogen wird.

Gaschromatographie, Flüssigkeitschromatographie, Dünnschichtchromatographie usw. können im Falle einer Aufspaltung durch Chromatographie verwendet werden und es kann eine chirale stationäre Phase verwendet werden, die für jedes davon geeignet ist.

Ein Verfahren unter Verwendung einer chiralen stationären Phase, ein Verfahren unter Verwendung eines chiralen Eluats, Abtrennung als Diastereomer usw. kann bei einer optischen Aufspaltung durch Flüssigkeitschromatographie verwendet werden.

Eine stationäre Phase eines Amidtyps, die eines Harnstofftyps, die eines Ligandenaustauschtyps, Polysaccharid-Polysaccharidderivat stationäre Phase, Protein stationäre Phase, Polymethacrylat stationäre Phase, Polymethacrylamid stationäre Phase usw. können als chirale stationäre Phase verwendet werden.

In Hinblick auf eine Elutionsflüssigkeit kann in geeigneter Weise die eines Hexantyps, eines Alkoholtyps, eines wässrigen (Puffer-) Typs usw. vewendet werden, wobei sie in Kombination mit der oben genannten stationären Phase in Betracht gezogen wird.

In Hinblick auf das Salz der Verbindung der vorliegenden Erfindung oder einer optisch aktiven Substanz davon, sind ein Beispiel Salze, die als pharmazeutische Stoffe akzeptabel sind, und sie können durch Umwandlung mittels bekannter Verfahren hergestellt werden.

Das Cyclopentenonderivat, eine optisch aktive Substanz davon oder ein Salz davon, erhalten durch die vorliegende Erfindung, weist eine Wirkung zur Unterdrückung des Zellwachstums von Krebszellen auf, wie von promyelozytischen Leukämiezellen HL-60 des Menschen, akuten lymphoblastischen Leukämiezellen MOLT-3 des Menschen, Lungenkrebszellen A-549, SV-40-transformierten Lungenkrebszellen WI- 38VA13, Hepatomzellen Hep G2, Darmkrebszellen HCT 116, Darmkrebszellen des Menschen SW 480, Darmkrebszellen des Menschen WiDr, Magenkrebszellen AGS und Myelomzellen. Der pharmazeutische Wirkstoff, der die Verbindung ausgewählt aus Cyclopentenonderivat der vorliegenden Erfindung, einer optisch aktiven Substanz oder eines Salzes davon als wirksame Komponente enthält, kann hergestellt werden, d. h. wenn die Verbindung ausgewählt aus dem Cyclopentenonderivat der vorliegenden Erfindung, einer optisch aktiven Substanz davon oder eines Salzes davon als wirksame Komponente verwendet wird und in eine pharmazeutisches Präparat eingebracht wird, indem es mit bekannten pharmazeutischen Trägern formuliert wird, ist es nun möglich, ein Antikrebsmittel herzustellen. Der Mechanismus der Zellwachstum inhibierenden Aktivität auf Krebszellen des Cyclopentenonderivats, einer optisch aktiven Substanz davon oder eines Salzes davon, die durch die vorliegende Erfindung erhalten sind, schränkt den Rahmen der vorliegenden Erfindung überhaupt nicht ein und, beispielsweise ist eine Apoptose induzierende Wirkung auf Krebszellen durch die vorliegende Erfindung ebenso abgedeckt.

Allgemein wird die Verbindung ausgewählt aus dem Cyclopentenonderivat, einer optisch aktiven Substanz davon oder einem Salz davon mit einem pharmazeutisch akzeptablen füssigen oder festen Träger vermischt und wenn nötig, Lösemittel, Dispersionsmittel, Emulgiermittel, Puffer, Stabilisator, Füllstoff, Bindemittel, Auflösungshilfsmittel, Schmierstoff usw. hinzugegeben, so dass sich ein Antikrebsmittel ergibt, das fest vorliegt wie als Tabletten, Granulat, verdünnte Pulver, Pulver, Kapseln usw. oder flüssig vorliegt wie als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen usw. Ferner kann dies in einem trockenen Präparat vorliegen, das durch Zugabe eines geeigneten Trägers vor der Verwendung flüssig gemacht werden kann.

Der pharmazeutische Träger kann in Abhängigkeit vom oben genannten Verabreichungsweg und der Form des Präparats ausgewählt werden. Im Falle oraler Präparate können Stärke, Laktose, Zucker, Mannitol, Carboxymethylcellulose, Maisstärke, anorganische Salze usw. verwendet werden. Bei der Herstellung oraler Präparate können ferner Bindemittel, Auflösungshilfsmittel, oberflächenaktive Stoffe, Schmierstoffe, Fluiditätsförderer, Geschmacksstoffe, Farbstoffe, Aromen usw. zugemischt werden.

Andererseits können sie im Falle von parenteralen Präparaten nach üblichen Verfahren hergestellt werden, wo die Verbindung ausgewählt aus dem Cyclopentenonderivat, einer optisch aktiven Substanz davon oder einem Salz davon, die ein wirksamer Bestandteil der vorliegenden Erfindung ist, in einem Verdünnungsmittel wie destilliertem Wasser zur Injektion, physiologischer Kochsalzlösung, wässriger Glucoselösung, Pflanzenöl zur Injektion, Seamöl, Erdnussöl, Sojabohnenöl, Maisöl, Propylenglykol, Polyethylenglykol usw. aufgelöst oder suspendiert werden, wenn nötig, gefolgt vom Zusatz von Bakteriziden, Stabilisatoren, isotonischen Stoffen, Analgetika usw. hierzu.

Das Antikrebsmittel der vorliegenden Erfindung wird auf einem geeigneten Weg verabreicht, der von der Form des Präparats abhängt. Es gibt auch keine besondere Einschränkung für das Verfahren der Verabreichgung und es kann mittels oraler Anwendung, äußerlicher Anwendung und Injektion verabreicht werden. Injektionspräparate werden beispielsweise intravenös, intramuskulär, subkutan, intrakutan usw. verabreicht, während Präparate für äußerliche Anwendung Suppositorien usw. umfassen.

Die Dosis als ein Antikrebsmittel wird in geeigneter Weise durch die Form des Präparats, das Verabreichungsverfahren, den Anwendungszweck und das Alter, Körpergewicht und Symptom des zu behandelnden Patienten entschieden und ist nicht konstant, aber üblicherweise liegt die Menge des Cyclopentenonderivats, einer optisch aktiven Substanz davon oder eines Salzes davon, die in dem Präparat enthalten ist, zwischen 0,1 ug bis 200 mg/kg pro Tag (für Erwachsene). Natürlich kann die Dosis in Abhängigkeit von verschiedenen Bedingungen schwanken und deshalb kann eine Dosis von weniger als dem obigen Wert in manchen Fällen ausreichen, während in anderen Fällen, eine Dosis von mehr als dem obigen Wert nötig sein kann. Der pharmazeutische Wirkstoff der vorliegenden Erfindung kann direkt oral verabreicht werden und außerdem kann er zu irgendeinem Nahrungsmittel oder Getränk hinzugefügt sein, so dass der Wirkstoff routinemäßig genommen werden kann.

Das Cyclopentenonderivat der vorliegenden Erfindung, eine optisch aktive Substanz oder ein Salz davon weist eine Apoptosis induzierende Wirkung auf und es kann ein Apoptosis induzierender Wirkstoff, der mindestens eine Verbindung ausgewählt aus den obigen als wirksame Komponente enthält, hergestellt werden. Der Apoptosis induzierende Wirkstoff kann in pharmazeutische Präparate gemäß dem oben genannten Antikrebsmittel eingebracht werden und wird auf dieselbe Weise verabreicht wie im Falle des Antikrebsmittels.

Die Dosis des Apoptosis induzierenden Wirkstoffs ist nicht besonders spezifiziert, kann aber in Abhängigkeit von der Dosierform, dem Verabreichungsverfahren, dem Zweck der Anwendung und dem Alter, Körpergewicht, Zustand usw. des Patienten, dem der induzierende Wirkstoff verabreicht werden soll, in geeigneter Weise bestimmt werden. Üblicherweise liegt jedoch die Menge des Cyclopentenonderivats, einer optisch aktiven Substanz davon oder eines Salzes davon, die in einem Präparat für einen Erwachsenen enthalten ist, bei 0,1 ug bis 100 mg/kg pro Tag. Natürlich kann die Dosis in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren schwanken und deshalb kann eine Dosis von weniger als dem obigen Wert in manchen Fällen ausreichen, während in anderen Fällen eine Dosis von mehr als dem obigen Wert nötig sein kann. Der Wirkstoff der vorliegenden Erfindung kann oral verabreicht werden wie er ist und ferner kann der Wirkstoff auch täglich nach Zugabe zu üblicher Nahrung und/oder Getränken genommen werden.

Im Gegensatz zur Nekrose, die ein pathogener Zelltod ist, wird von der Apoptosis angenommen, dass sie ein Tod ist, der ursprünglich im Gen der Zelle selbst programmiert ist. Auf diese Weise wird das Gen, das die Apoptosis programmiert, durch gewisse äußere oder innere Ursachen aktiviert, wodurch das programmierte Zelltodgenprotein ausgehend von dem Gen gebildet wird und dann durch das resultierende programmierte Todesprotein die Zelle selbst zersetzt wird und tot ist.

Der Apoptosis induzierende Wirkstoff der vorliegenden Erfindung ist ziemlich nützlich, da er in der Lage ist, solche Apoptosis in gewünschten Geweben und Zellen zu induzieren und fähig ist, die unnötigen Zellen oder pathogenen Zellen aus lebenden Organismen im natürlichen Zustand auszuschließen.

Der Apoptosis induzierende Wirkstoff der vorliegenden Erfindung kann in einem Verfahren zur Induktion von Apoptosis verwendet werden. Wenn auf diese Weise das Cyclopentenonderivat, eine optisch aktive Substanz davon oder ein Salz davon als wirksame Komponente verwendet wird, ist es möglich, Apoptosis zu induzieren und das Verfahren ist nützlich, beispielsweise zur Aufklärung eines Mechanismus der Induzierung von Apoptosis und zum Screening von Apoptosis induzierenden Wirkstoffen und Inhibitoren der Apoptosis induzierenden Wirkung.

Das Cyclopentenonderivat der vorliegenden Erfindung oder eine optisch aktive Substanz oder ein Salz davon weist eine antibakterielle Aktivität auf und ein antibakterieller Wirkstoff, der mindestens eine Verbindung ausgewählt aus den obigen als wirksame Komponente enthält, kann hergestellt werden. Der antibakterielle Wirkstoff kann entsprechend dem oben genannten Antikrebsmittel in pharmazeutische Präparate eingebracht werden und in Abhängigkeit von der Präparateform auf einem geeigneten Verabreichungsweg verabreicht werden. Es gibt auch keine besondere Einschränkung für das Verfahren der Verabreichung und es kann nach irgendeinem wie oraler und äußerlicher Anwendung und Injektion verabreicht werden. Injektion kann beispielsweise intravenös, intramuskulär, subkutan und intrakutan verabreicht werden. Äußerliche Präparate umfassen Suppositorien.

Die Dosis als antibakterieller Wirkstoff wird in geeigneter Weise durch die Form des Präparats, das Verabreichungsverfahren, den Anwendungszweck und das Alter, Körpergewicht und Symptom des zu behandelnden Patienten entschieden und ist nicht konstant, aber üblicherweise liegt die Menge des Cyclopentenonderivats, einer optisch aktiven Substanz davon oder eines Salzes davon, die in dem Präparat enthalten ist, zwischen 10 ug bis 20 mg/kg pro Tag (für Erwachsene). Natürlich kann die Dosis in Abhängigkeit von verschiedenen Bedingungen schwanken und deshalb kann eine Dosis von weniger als dem obigen Wert in manchen Fällen ausreichen, während in anderen Fällen eine Dosis von mehr als dem obigen Wert nötig sein kann. Der pharmazeutische Wirkstoff der vorliegenden Erfindung kann direkt oral verabreicht werden und außerdem kann er zu irgendeinem Nahrungsmittel oder Getränk hinzugefügt sein, so dass der Wirkstoff routinemäßig genommen werden kann.

Außerdem kann der antibakterielle Wirkstoff der vorliegenden Erfindung als antiseptischer Wirkstoff verwendet werden, um die Haltbarkeit von Nahrungsmitteln oder Getränken zu verbessern. Es ist ferner möglich, das Cyclopentenonderivat, eine optisch aktive Substanz oder ein Salz davon zu Nahrungsmitteln oder Getränken hinzuzufügen und es in einem antiseptischen Verfahren für Nahrungsmittel oder Getränke zu verwenden.

Der antibakterielle Wirkstoff der vorliegenden Erfindung ist sowohl für Gram-positive wie Gram-negative Bakterien wirksam. Außerdem weist der antibakterielle Wirkstoff der vorliegenden Erfindung eine antibakterielle Aktivität gegen Bakterien für Zahnkaries und für peridontale Erkrankungen auf und es kann ein intraorales Präparat, das den antibakteriellen Wirkstoff der vorliegenden Erfindung enthält, angeboten werden. Die Form des intraoralen Präparats kann eine bekannte Form sein wie eine Flüssigkeit oder Paste. Ein Beispiel eines intraoralen Präparats ist eine Zahnpasta. Es ist möglich, antibakterielle Kosmetika mit dem antibakteriellen Wirkstoff der vorliegenden Erfindung anzubieten. Es ist auch möglich, eine Bademittel mit dem antibakteriellen Wirkstoff der vorliegenden Erfindung anzubieten.

Das Cyclopentenonderivat der vorliegenden Erfindung oder eine optisch aktive Substanz oder ein Salz davon kann effizient aus dem Cyclopentenon und einer Carbonsäure oder einem reaktiven Derivat davon hergestellt werden.

Es gibt keine besondere Einschränkung für das Verfahren zur Herstellung der Nahrungsmittel und Getränke, die das Cyclopentenonderivat der vorliegenden Erfindung oder eine optisch aktive Substanz oder ein Salz davon enthalten, aber Kochen, Verarbeiten und üblicherweise angewendete Verfahren für Nahrungsmittel und Getränke können eingesetzt werden, vorausgesetzt, dass eine wirksame Menge des Cyclopentenonderivats, einer optisch aktiven Substanz oder eines Salzes davon im resultierenden Nahrungsmittel oder Getränk enthalten ist.

Das Cyclopentenonderivat der vorliegenden Erfindung oder eine optisch aktive Substanz oder ein Salz davon zeigt keine Toxizität bei Verabreichung seiner Dosis, die zum Erreichen der physiologischen Aktivität effektiv ist. Beispielsweise wurde im Falle oraler Verabreichung kein Todesfall bei Mäusen beobachtet, bei einer einzigen oralen Dosis von 300 mg/kg irgendeines von Dipropionylcyclopentenon, Dihexanoylcyclopentenon, Di-2-hexenoylcyclopentenon und optisch aktive Substanzen und Salze davon.

Zusammengefasst kann das Cyclopentenonderivat der vorliegenden Erfindung oder eine optisch aktive Substanz oder ein Salz davon leicht hergestellt werden und, bedingt durch seine verschiedenen physiologischen Funktionen, ist es eine Verbindung, die in weiten Bereichen von pharmazeutischen Wirkstoffen, Nahrungsmitteln usw. ziemlich nützlich ist.

Beispiele

Die vorliegende Erfindung wird ferner durch die folgenden Beispiele erläutert. Übrigens stehen in den Beispielen verwendete "%" für "Gewichts-%".

Beispiel 1

(1) D-Glucuronsäure (G 5269; hergestellt von Sigma) (10 g) wurden in 1 Liter Wasser aufgelöst, vier Stunden lang auf 121ºC erhitzt und im Vakuum bis auf 10 ml aufkonzentriert. Dies wurde mit 40 ml einer oberen Schicht einer Mischung von Butylacetat, Essigsäure und Wasser im Verhältnis 3 : 2 : 2 vermischt und zentrifugiert und die erhaltene Überstandsflüssigkeit im Vakuum bis auf 10 ml aufkonzentriert.

Der obige Extrakt wurde auf ein Silicagel (BW-300SP; 2 · 28 cm; hergestellt von Fuji Silycia) für eine Säulenchromatographie aufgegeben und unter Verwendung einer oberen Schicht einer Mischung von Butylacetat, Essigsäure und Wasser im Verhältnis 3 : 2 : 2 als Eluat bei einer Strömungsgeschwindigkeit von ungefähr 5 ml/Minute unter einem Druck von 0,2 kg/cm² unter Verwendung eines Kompressors aufgetrennt. Es wurde eine Fraktionierung durchgeführt, um ein Volumen einer Fraktion von 10 ml zu erreichen und ein Teil jeder Fraktion wurde durch eine Dünnschichtchromatographie analysiert, worauf Cyclopentenon mit hoher Reinheit in der 61ten bis 80ten Fraktion enthalten war. Diese Fraktionen wurden aufgenommen, im Vakuum aufkonzentriert, mit 40 ml Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde im Vakuum aufkonzentriert, so dass 100 mg Cyclopentenon erhalten wurden.

Die Fraktion wurde mittels einer Normalphasen-HPLC unter Verwendung einer Säule Palpack Typ S (hergestellt von Takara Shuzo) aufgetrennt, und als ein Nachweis durch Ultraviolettabsorption bei 215 nm durchgeführt wurde, wurde eine Reinheit von 98% gefunden.

Das obige Cyclopentenon (113,9 mg) wurde in 2,85 ml Ethanol aufgelöst. Zu dieser ethanolischen Lösung wurden 3,85 ml Hexan/Ethanol (94/6) hinzugefügt, um eine Cyclopentenonlösung (17 mg/ml) herzustellen. Diese wurde durch ein Filter von 0,5 um filtriert, um eine Probenlösung für eine HPLC mit optischer Aufspaltung herzustellen.

Diese Probenlösung wurde auf eine HPLC mit optischer Aufspaltung aufgegeben, wobei jede der Fraktionen des (-)-Cyclopentenons im früheren Peak und des (+)-Cyclopentenons im späteren Peak aufgenommen wurden und im Vakuum zur Trockene verdampft wurden, so dass 43,2 mg des (-)-Cyclopentenons und 43,0 mg des (+)-Cyclopentenons erhalten wurden.

Bedingungen für HPLC mit optischer Aufspaltung

Säulen: Chiral Pack AS (hergestellt von Daicel) 2,0 cm · 25 cm

Säulentemperatur: 40ºC

Mobile Phase: Hexan/Ethanol (94/6)

Strömungsrate: 14,0 ml/Minute

Nachweis: UV 210 nm

Menge der aufgegebenen Probe: 150 ul (2,55 mg)

Jedes des darin enthaltenen (-)-Cyclopentenons und (+)- Cyclopentenons enthält ungefähr 1% Enantiomer und deshalb wurden sie erneut einer optischen Aufspaltung unter den oben genannten Bedingungen unterzogen. Als Ergebnis wurden 19,7 mg des (-)- Cyclopentenons ohne Enantiomer aus 30,0 mg des (-)-Cyclopentenons vom früheren Peak erhalten, während aus 37,4 mg des (+)- Cyclopentenons vom früheren Peak 27,7 mg des (+)-Cyclopentenons ohne Enantiomer erhalten wurden. Die Elutionszeiten bei der HPLC mit optischer Aufspaltung betrugen 33 Minuten für (-)-Cyclopentenon und 40 Minuten für (+)-Cyclopentenon.

(2) Zu 29,6 mg des nach einem in Beispiel 1-(1) genannten Verfahren erhaltenen Cyclopentenons wurden 1 ml wasserfreies Pyridin hinzugegeben (295-26 hergestellt von Nacalai Tesque) und 0,1 ml Essigsäureanhydrid (002-26 hergestellt von Nacalai Tesque) gefolgt von drei Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wurde mit Chloroform extrahiert, so dass sich 36 mg Diacetylcyclopentenon ergaben.

Es wurde eine Massenanalyse des erhaltenen Diacetylcyclopentenons mit einem Massenspektrometer DX 302 durchgeführt (hergestellt von Nippon Denshi). Außerdem wurde es in CDCl&sub3; aufgelöst und seine Struktur wurde mittels NMR analysiert. JMN-A500 (hergestellt von Nippon Denshi) wurde als Nuklearmagnetresonanzgerät verwendet. Das Ergebnis ist unten angegeben. Die chemischen Verschiebungswerte des ¹H-NMR wurden in der Weise ausgedrückt, dass der chemische Verschiebungswert von Chloroform 7,24 ppm beträgt.

MS m/z 199 [M + H]&spplus;

¹H-NMR

δ 2,12 (3H, S, -OCOCH&sub3;), 2,16 (3H, S, -OCOCH&sub3;), 5,16 (1H, d, J = 3,0 Hz, 5-H), 5,89 (1H, m, 4-H), 6,40 (1H, d-d, J = 1,5, 6,5 Hz, 2-H), 7,43 (1H, d-d, J = 2,5, 6,5 Hz, H-3).

Fig. 1 zeigt ein Massenspektrum von Diacetylcyclopentenon und Fig. 2 zeigt ein ¹H-NMR-Spektrum von Diacetylcyclopentenon. In Fig. 1 gibt die Abszisse den m/z-Wert an, während die Ordinate die relative Intensität (%) angibt. In Fig. 2 gibt die Abszisse den chemischen Verschiebungswert (ppm) an, während die Ordinate die Signalintensität angibt.

(3) Dieselbe Reaktion wie im obigen Beispiel 1-(2) wurde unter Verwendung von 15,9 mg des nach dem Verfahren von Beispiel 1-(1) erhaltenen (-)-Cyclopentenons durchgeführt, so dass sich 15,1 mg Diacetyl-(-)- cyclopentenon ergaben. Dieses wurde auf dieselbe Weise wie oben im Beispiel 1-(2) einer Strukturanalyse mittels Massenanalyse und NMR unterzogen, wobei sich dieselben Ergebnisse wie oben bei 1-(2) ergaben.

(4) Dieselbe Reaktion wie im obigen Beispiel 1-(2) wurde unter Verwendung von 16,7 mg des nach dem Verfahren von Beispiel 1-(1) erhaltenen (+)-Cyclopentenons durchgeführt, so dass sich 18,8 mg Diacetyl- (+)-cyclopentenon ergaben. Dieses wurde auf dieselbe Weise wie oben im Beispiel 1-(2) einer Strukturanalyse mittels Massenanalyse und NMR unterzogen, wobei sich dieselben Ergebnisse wie oben bei 1-(2) ergaben.

(5) Zu 13,8 mg des Cyclopentenons wurden 44,3 mg Benzoesäure (041- 20 hergestellt von Nacalai Tesque), 7,5 mg Dimethylaminopyridin (DMAP; D1450 hergestellt von Tokyo Kasei Kogyo) und 51,0 mg N-N'- Dicyclohexylcarbodümid (DCC; 1001 hergestellt von Peptide Kenkyusho) hinzugegeben, dann wurden 5 ml Chloroform hinzugefügt und die Mischung vier Stunden lang bei Eiskühlung gerührt. Die Reaktionslösung wurde filtriert, das resultierende Filtrat auf 75 ml einer Silicagelsäule aufgeben und die Säule mit Chloroform eluiert, so dass eine Fraktion erhalten wurde, die Dibenzoylcyclopentenon enthält. Das Lösemittel dieser Fraktion wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand wurde in Ethanol aufgelöst und mittels einer Silicageldünnschichtchromatographie mit einer 99 : 1 Mischung von Chloroform und Methanol als Entwicklungslösemittel aufgetrennt. Das Rf = 0,45 bis 0,55 entsprechende Silicagel wurde von der Dünnschicht abgekratzt, gefolgt vom Extrahieren mit Chloroform, so dass 3,2 mg Dibenzoylcyclopentenon erhalten wurden.

Eine Strukturanalyse des resultierenden Dibenzoylcyclopentenons mittels Massenanalyse und NMR wurde auf dieselbe Weise wie im obigen Beispiel 1-(2) durchgeführt. Das Ergebnis ist unten angegeben.

MS m/z 323 (M + H)&spplus;

¹H-NMR

δ 5,56 (1H, d, J = 3,0 Hz, 5-H), 6,30 (1H, m, 4-H), 6,54 (1H, d-d, J = 1,5, 6,5 Hz, H-2), 7,44 (H von 4H, m, aromatischer Ring), 7,58 (H von 2H, m, aromatischer Ring), 7,64 (1H, d-d, J = 2,0, 6,5 Hz, H-3), 8,06 (H von 4H, m, aromatischer Ring).

Fig. 3 zeigt ein Massenspektrum von Dibenzoylcyclopentenon und Fig. 4 zeigt ein ¹H-NMR-Spektrum von Dibenzoylcyclopentenon. In Fig. 3 gibt die Abszisse den m/z-Wert an, während die Ordinate die relative Intensität (%) angibt. In Fig. 4 gibt die Abszisse den chemischen Verschiebungswert (ppm) an, während die Ordinate die Signalintensität angibt.

(6) Dieselbe Reaktion wie im obigen Beispiel 1-(5) wurde unter Verwendung von 22,1 mg des (-)-Cyclopentenons, 71,9 mg Benzoesäure, 12,1 mg DMAP und 80,3 mg DCC durchgeführt, so dass sich 19,2 mg Dibenzoyl-(-)-cyclopentenon ergaben. Es wurde Strukturanalyse mittels Massenanalyse und NMR auf dieselbe Weise wie im obigen Beispiel 1-(5) durchgeführt und dasselbe Ergebnis wie in Beispiel 1-(5) erhalten.

(7) Dieselbe Reaktion wie im obigen Beispiel 1-(5) wurde unter Verwendung von 20,4 mg des (+)-Cyclopentenons, 65,6 mg Benzoesäure, 11,0 mg DMAP und 74,3 mg DCC durchgeführt, so dass sich 21,4 mg Dibenzoyl-(+)-cyclopentenon ergaben. Es wurde Strukturanalyse mittels Massenanalyse und NMR auf dieselbe Weise wie im obigen Beispiel 1-(5) durchgeführt und dasselbe Ergebnis wie in Beispiel 1-(5) erhalten.

(8) Das Cyclopentenon (30 mg), 10 mg DMAP und 153 mg Hexansäure (070-26 hergestellt von Nacalai Tesque) wurden in 5,9 ml Dichlormethan aufgelöst und dann 108 mg DCC unter Eiskühlung hinzugefügt. Danach wurden sie eine Stunde lang reagieren gelassen, die Reaktionslösung abgetrennt und mittels einer Silicageldünnschichtchromatographie unter Verwendung von Chloroform als Entwicklungslösemittel gereinigt. Das Rf = 0,3 bis 0,4 entsprechende Silicagel wurde von der Dünnschicht abgekratzt, gefolgt vom Extrahieren mit Chloroform, so dass 11 mg Dihexanoylcyclopentenon erhalten wurden.

Das resultierende Dihexanoylcyclopentenon wurde in CDCl&sub3; aufgelöst und mittels NMR bestätigt. Es wurde das JNM-EX270 FT NMR-System (hergestellt von Nippon Denshi) als Gerät für die NMR-Messung verwendet. Bezüglich der chemischen Verschiebungswerte von ¹H-NMR wurde der chemische Verschiebungswert von Tetramethylsilan als 0 ppm ausgedrückt.

Das Ergebnis ist unten angegeben.

¹H-NMR

δ 7,44 (1H, dd, J&sub2;&submin;&sub3; = 6,27 Hz, J&sub3;&submin;&sub4; = 1,98 Hz, H-3), 6,42 (1H, dd, J&sub2;&submin;&sub3; = 6,27 Hz, J&sub3;&submin;&sub4; = 1,32 Hz, H-2), 5,91 (1H, m, H-4), 5,16 (1H, d, J&sub4;&submin;&sub5; = 2,97 Hz, H-5), 2,42 (2H, t, J = 7,26 Hz), 2,38 (2H, t, J = 7,76 Hz), 1,65 (4H, m), 1,26 (8H, m), 0,88 (6H, t)

Fig. 5 zeigt ein ¹H-NMR-Spektrum von Dihexanoylcyclopentenon. In Fig. 5 gibt die Abszisse den chemischen Verschiebungswert (ppm) an, während die Ordinate die Signalintensität angibt.

(9) Das Cyclopentenon (30 mg), 10 mg DMAP und 301 mg Myristinsäure (M0476 hergestellt von Tokyo Kasei Kogyo) wurden in 5,9 ml Dichlormethan aufgelöst und dann 108 mg DCC unter Eiskühlung hinzugefügt. Danach wurden sie eine Stunde lang reagieren gelassen, die Reaktionslösung abgetrennt und mittels einer Silicageldünnschichtchromatographie unter Verwendung von Chloroform als Entwicklungslösemittel gereinigt. Das Rf = 0,45 bis 0,55 entsprechende Silicagel wurde von der Dünnschicht abgekratzt, gefolgt vom Extrahieren mit Chloroform, so dass 53 mg Dimyristoylcyclopentenon erhalten wurden.

Es wurde Strukturanalyse des resultierenden Dimyristoylcyclopentenons mittels NMR auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1-(8) durchgeführt.

Das Ergebnis ist unten angegeben.

¹H-NMR

δ 7,45 (1H, dd, J&sub2;&submin;&sub3; = 5,94 Hz, J&sub3;&submin;&sub4; = 2,31 Hz, H-3), 6,42 (1H, dd, J&sub2;&submin;&sub3; = 5,31 Hz, J&sub3;&submin;&sub4; = 1,32 Hz, H-2), 5,92 (1H, m, H-4), 5,16 (1H, d, J&sub4;&submin;&sub5; = 2,64 Hz, H-5), 2,42 (2H, t, J = 7,26 Hz), 2,38 (2H, t, J = 7,91 Hz), 1,63 (4H, m), 1,26 (32H, m), 0,88 (6H, t)

Fig. 6 zeigt ein ¹H-NMR-Spektrum von Dimyristoylcyclopentenon. In Fig. 6 gibt die Abszisse den chemischen Verschiebungswert (ppm) an, während die Ordinate die Signalintensität angibt.

(10) Das Cyclopentenon (30 mg), 10 mg DMAP und 190 mg Octansäure (071-11 hergestellt von Nacalai Tesque) wurden in 5,9 ml Dichlormethan aufgelöst und dann 108 mg DCC unter Eiskühlung hinzugefügt. Danach wurden sie eine Stunde lang reagieren gelassen, die Reaktionslösung abgetrennt und mittels einer Silicageldünnschichtchromatographie unter Verwendung von Chloroform als Entwicklungslösemittel gereinigt. Das Rf = 0,25 bis 0,35 entsprechende Silicagel wurde von der Dünnschicht abgekratzt, gefolgt vom Extrahieren mit Chloroform, so dass 27 mg Dioctanoylcyclopentenon erhalten wurden.

Es wurde Strukturanalyse des resultierenden Dioctanoylcyclopentenons mittels NMR auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1-(8) durchgeführt. Das Ergebnis ist unten angegeben.

¹H-NMR

δ 7,44 (1H, dd, J&sub2;&submin;&sub3; = 6,1 Hz, J&sub3;&submin;&sub4; = 2,16 Hz, H-3), 6,41 (1H, dd, J&sub2;&submin;&sub3; = 6,1 Hz, J&sub3;&submin;&sub4; = 1,48 Hz, H-2), 5,92 (1H, m, H-4), 5,16 (1H, d, J&sub4;&submin;&sub5; = 2,97 Hz, H-5), 2,42 (2H, t, J = 7,59 Hz), 2,38 (2H, t, J = 7,91 Hz), 1,65 (4H, m), 1,29 (16H, m), 0,88 (6H, t)

Fig. 7 zeigt ein ¹H-NMR-Spektrum von Dioctanoylcyclopentenon. In Fig. 7 gibt die Abszisse den chemischen Verschiebungswert (ppm) an, während die Ordinate die Signalintensität angibt.

(11) Das Cyclopentenon (30 mg), 10 mg DMAP und 190 mg 3-Octensäure (00070 hergestellt von Tokyo Kasei Kogyo) wurden in 5,9 ml Dichlormethan aufgelöst und dann 108 mg DCC unter Eiskühlung hinzugefügt. Danach wurden sie eine Stunde lang reagieren gelassen, die Reaktionslösung abgetrennt und mittels einer Silicageldünnschichtchromatographie unter Verwendung von Chloroform als Entwicklungslösemittel gereinigt. Das Rf = 0,25 bis 0,35 entsprechende Silicagel wurde von der Dünnschicht abgekratzt, gefolgt vom Extrahieren mit Chloroform, so dass 25 mg Di-3- octenoylcyclopentenon erhalten wurden.

Es wurde Strukturanalyse des resultierenden Di-3-octenoylcyclopentenons mittels NMR auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1-(8) durchgeführt. Das Ergebnis ist unten angegeben.

¹H-NMR

δ 7,44 (1H, dd, J&sub2;&submin;&sub3; = 6,27 Hz, J&sub3;&submin;&sub4; = 2,32 Hz, H-3), 6,42 (1H, dd, J&sub2;&submin;&sub3; = 6,27 Hz, J&sub3;&submin;&sub4; = 1,49 Hz, H-2), 5,91 (1H, m, H-4), 5,55 (4H, m), 5,16 (1H, d, J&sub4;&submin;&sub5; = 2,97 Hz, H-5), 3,12 (4H, dd, J = 12,85 Hz, J = 6,5 Hz), 2,04 (4H, m), 1,33 (8H, m), 0,89 (6H, t)

Fig. 8 zeigt ein ¹H-NMR-Spektrum von Di-3-octenoylcyclopentenon. In Fig. 8 gibt die Abszisse den chemischen Verschiebungswert (ppm) an, während die Ordinate die Signalintensität angibt.

(12) Das Cyclopentenon (30 mg), 10 mg DMAP und 115 mg n-Buttersäure (B0754 hergestellt von Tokyo Kasei Kogyo) wurden in 5,9 ml Dichlormethan aufgelöst und dann 108 mg DCC unter Eiskühlung hinzugefügt. Danach wurden sie eine Stunde lang reagieren gelassen, die Reaktionslösung abgetrennt und mittels einer Silicageldünnschichtchromatographie unter Verwendung von Chloroform als Entwicklungslösemittel gereinigt. Das Rf = 0,20 bis 0,30 entsprechende Silicagel wurde von der Dünnschicht abgekratzt, gefolgt vom Extrahieren mit Chloroform, so dass 16 mg Dibutyrylcyclopentenon erhalten wurden.

Es wurde Strukturanalyse des resultierenden Dibutyrylcyclopentenons mittels NMR auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1-(8) durchgeführt. Das Ergebnis ist unten angegeben.

¹H-NMR

δ 7,45 (1H, dd, J&sub2;&submin;&sub3; = 6,27 Hz, J&sub3;&submin;&sub4; = 2,13 Hz, H-3), 6,42 (1H, dd, J&sub2;&submin;&sub3; = 6,27 Hz, J&sub3;&submin;&sub4; = 1,65 Hz, H-2), 5,91 (1H, m, H-4), 5,16 (1H, d, J&sub4;&submin;&sub5; = 2,64 Hz, H-5)

Fig. 9 zeigt ein ¹H-NMR-Spektrum von Dibutyrylcyclopentenon. In Fig. 9 gibt die Abszisse den chemischen Verschiebungswert (ppm) an, während die Ordinate die Signalintensität angibt.

(13) Das Cyclopentenon (30 mg), 10 mg DMAP und 226 mg n-Decansäure (D0017 hergestellt von Tokyo Kasei Kogyo) wurden in 5,9 ml Dichlormethan aufgelöst und dann 108 mg DCC unter Eiskühlung hinzugefügt. Danach wurden sie eine Stunde lang reagieren gelassen, die Reaktionslösung abgetrennt und mittels einer Silicageldünnschichtchromatographie unter Verwendung von Chloroform als Entwicklungslösemittel gereinigt. Das Rf = 0,35 bis 0,45 entsprechende Silicagel wurde von der Dünnschicht abgekratzt, gefolgt vom Extrahieren mit Chloroform, so dass 35 mg Didecanoylcyclopentenon erhalten wurden.

Es wurde Strukturanalyse des resultierenden Didecanoylcyclopentenons mittels NMR auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1-(8) durchgeführt. Das Ergebnis ist unten angegeben.

¹H-NMR

δ 7,44 (1H, dd, J&sub2;&submin;&sub3; = 6,27 Hz, J&sub3;&submin;&sub4; = 1,97 Hz, H-3), 6,42 (1H, dd, J&sub2;&submin;&sub3; = 6,27 Hz, J&sub3;&submin;&sub4; = 1,3 Hz, H-2), 5,91 (1H, m, H-4), 5,15 (1H, d, J&sub4;&submin;&sub5; = 2,97 Hz, H-5), 2,42 (2H, t, J = 7,24 Hz), 2,38 (2H, t, J = 7,91 Hz), 1,65 (4H, m), 1,26 (24H, m), 0,88 (6H, t)

Fig. 10 zeigt ein ¹H-NMR-Spektrum von Didecanoylcyclopentenon. In Fig. 10 gibt die Abszisse den chemischen Verschiebungswert (ppm) an, während die Ordinate die Signalintensität angibt.

(14) Das Cyclopentenon (30 mg), 16 mg DMAP und 66 mg Triethylamin (T0424 hergestellt von Tokyo Kasei Kogyo) und 122 mg n-Valeriansäureanhydrid (V0006 hergestellt von Tokyo Kasei Kogyo) wurden in 5,9 ml Dichlormethan aufgelöst und die Mischung unter Eiskühlung eine Stunde lang reagieren gelassen. Die Reaktionslösung wurde mittels einer Silicageldünnschichtchromatographie unter Verwendung einer Mischung von Chloroform und Methanol im Verhältnis 200 : 1 als Entwicklungslösemittel entwickelt und das Rf = 0,7 bis 0,8 entsprechende Silicagel wurde von der Dünnschicht abgekratzt und mit Chloroform extrahiert, so dass 39 mg Divalerylcyclopentenon erhalten wurden.

Es wurde Strukturanalyse des resultierenden Divalerylcyclopentenons mittels NMR auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1-(8) durchgeführt. Das Ergebnis ist unten angegeben.

¹H-NMR

δ 7,45 (1H, dd, J&sub2;&submin;&sub3; = 6,11 Hz, J&sub3;&submin;&sub4; = 1,66 Hz, H-3), 6,42 (1H, dd, J&sub2;&submin;&sub3; = 6,11 Hz, J&sub3;&submin;&sub4; 1,66 Hz, H-2), 5,91 (1H, m, H-4), 5,16 (1H, d, J&sub4;&submin;&sub5; = 2,97 Hz, H-5), 2,43 (2H, dd, J = 7,59, 7,59 Hz), 2,39 (2H, dd, J = 7,59, 7,59 Hz), 1,65 (4H, m), 1,38 (4H, m), 0,93 (6H, dd, J = 7,26, 7,26 Hz)

Fig. 11 zeigt ein ¹H-NMR-Spektrum von Divalerylcyclopentenon. In Fig. 11 gibt die Abszisse den chemischen Verschiebungswert (ppm) an, während die Ordinate die Signalintensität angibt.

(15) Das Cyclopentenon (30 mg), 16 mg DMAP und 66 mg Triethylamin und 86 mg Propionsäureanhydrid (P0513 hergestellt von Tokyo Kasei Kogyo) wurden in 5,9 ml Dichlormethan aufgelöst und die Mischung unter Eiskühlung eine Stunde lang reagieren gelassen. Die Reaktionslösung wurde mittels einer Silicageldünnschichtchromatographie unter Verwendung einer Mischung von Chloroform und Methanol im Verhältnis 200 : 1 als Entwicklungslösemittel entwickelt und das Rf = 0,5 bis 0,6 entsprechende Silicagel wurde von der Dünnschicht abgekratzt und mit Chloroform extrahiert, so dass 31 mg Dipropionylcyclopentenon erhalten wurden.

Es wurde Strukturanalyse des resultierenden Divalerylcyclopentenons mittels NMR auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1-(8) durchgeführt. Das Ergebnis ist unten angegeben.

¹H-NMR

δ 7,45 (1H, dd, J&sub2;&submin;&sub3; = 6,27 Hz, J&sub3;&submin;&sub4; = 2,15 Hz, H-3), 6,42 (1H, dd, J&sub2;&submin;&sub3; = 6,27 Hz, J&sub3;&submin;&sub4; = 1,49 Hz, H-2), 5,91 (1H, m, H-4), 5,16 (1H, d, J&sub4;&submin;&sub5; = 2,97 Hz, H-5), 2,46 (2H, dd, J = 15,01, 7,59 Hz), 2,42 (2H, dd, J = 15,01, 7,59 Hz), 1,18 (6H, dd, J = 7,59, 7,59 Hz)

Fig. 12 zeigt ein ¹H-NMR-Spektrum von Dipropionylcyclopentenon. In Fig. 12 gibt die Abszisse den chemischen Verschiebungswert (ppm) an, während die Ordinate die Signalintensität angibt.

(16) Das Cyclopentenon (2 g), 733 mg DMAP, 4,1 ml trans-2-Hexansäure (H0383 hergestellt von Tokyo Kasei Kogyo) und 5,57 g DCC wurden in 200 ml Dichlormethan aufgelöst und die Mischung bei Raumtemperatur zwei Stunden reagieren gelassen. Die Reaktionslösung wurde einer Silicagelsäulenchromatographie mit einer Mischung von Hexan und Ethylacetat im Verhältnis 8 : 1 als Lösemittel unterzogen, so dass sich eine Fraktion ergibt, die einen einzigen Spot auf der Silicageldünnschichtchromatographie zeigt. Diese Fraktion wurde im Vakuum aufkonzentriert, so dass sich ungefähr 900 mg eines öligen Di-2-hexenoylcyclopentenons ergeben.

Es wurde eine Strukturanalyse des resultierenden Di-2- hexenoylcyclopentenons mittels NMR auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1-(8) durchgeführt.

Das Ergebnis ist unten angegeben.

¹H-NMR

δ 0,92 (6H, m, 11-H + 11'-H), 1,48 (4H, m, 10-H + 10'-H), 2,18 (4H, m, 9-H, 9'-H), 5,22 (1H, d, J = 3,0 Hz, 5-H), 5,85 (2H, m, 7-H + 7'-H), 5,98 (1H, m, 4-H), 6,41 (1H, dd, J = 1,0, 6,0 Hz, 2-H), 7.04 (2H, m, 8-H + 8'-H), 7,47 (1H, dd, J = 2,0, 6,0 Hz, 3-H)

An die Position 5 des Cyclopentenons gebundene Kohlenstoffatome der 2-Hexenoylgruppe wurden von der Carbonylgruppe aufeinanderfolgend als Positionen 6 bis 11 bezeichnet, während an die Position 4 des Cyclopentenons gebundene Kohlenstoffatome der 2-Hexenoylgruppe von der Carbonylgruppe aufeinanderfolgend als Positionen 6' bis 11' bezeichnet wurden.

Fig. 13 zeigt ein ¹H-NMR-Spektrum von Di-2-hexenoylcyclopentenon. In Fig. 13 gibt die Abszisse den chemischen Verschiebungswert (ppm) an, während die Ordinate die Signalintensität angibt.

Beispiel 2

(1) Jede der 1 mM ethanolischen Lösungen von Diacetylcyclopentenon, Diacetyl-(-)-cyclopentenon, Diacetyl-(+)-cyclopentenon, Dibenzoylcyclopentenon, Dibenzoyl-(-)-cyclopentenon, Dibenzoyl-(+)-cyclopentenon, Dihexanoylcyclopentenon, Dimyristoylcyclopentenon, Dioctanoylcyclopentenon, Di-3-octenoylcyclopentenon, Dibutyrylcyclopentenon, Didecanoylcyclopentenon, Divalerylcyclopentenon, Dipropionylcyclopentenon und Di-2-hexenoylcyclopentenon wurden mit 70% wässriger Ethanollösung verdünnt.

Jeweils 5 ul verdünnter Lösungen wurden in eine Vertiefung einer 96- Lochmikrotiterplatte eingebracht und luftgetrocknet und dann 100 ul fötales Kalbsserum mit RPMI 1640, das 5000 HL-60 Zellen (ATCG CCL- 240) enthält, in jede Vertiefung hinzugegeben, gefolgt von 48 Stunden Inkubation bei 37ºC in Gegenwart von 5% Kohlendioxidgas. Es wurden die Formen der Zellen unter einem optischen Mikroskop betrachtet, 10 ul Phosphorsäure gepufferte wässrige Lösung von Natriumchlorid mit 5 g/ml 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolinbromid (MTT) hinzugegeben, die Mischung weitere vier Stunden inkubiert und der Wachstumszustand der Zellen unter dem Mikroskop betrachtet. Es wurden 100 ul 2-Propanol mit 0,04 N HCl zugegeben, die Mischung gut gerührt und die Absorption bei 590 nm gemessen und als der Wachstumsgrad der Zellen definiert. Die minimale Konzentration des Cyclopentenonderivats, das in der Vertiefung enthalten ist, wo lebende Zellen nicht gefunden wurden, wurde als die Zellwachstum inhibierende Konzentration definiert.

Das Ergebnis ist in Tabelle 1 angegeben.

Tabelle 1

Name der Substanz Zellwachstum inhibierende Konzentration (u M)

Diacetylcyclopentenon 3,9

Diacetyl-(-)-cyclopentenon 3,9

Diacetyl-(+)-cyclopentenon 3,9

Dibenzoylcyclopentenon 7,7

Dibenzoyl-(-)-cyclopentenon 7,7

Dibenzoyl-(+)-cyclopentenon 7,7

Dihexanoylcyclopentenon 3,0

Dimyristoylcyclopentenon 187

Dioctanoylcyclopentenon 9,8

Di-3-octenoylcyclopentenon 5,0

Dibutyrylcyclopentenon 3,4

Didecanoylcyclopentenon 17,2

Divalerylcyclopentenon 6,2

Dipropionylcyclopentenon 3,8

Di-2-hexenoylcyclopentenon 6,2

Bei jeder - der Zellwachstum inhibierenden Konzentrationen wurden apoptische Körper in den Zellen erzeugt. Die optisch aktiven Substanzen dieser Verbindungen zeigten ebenso ähnliche Zellwachstum inhibierende Wirkung und Apoptosis induzierende Wirkung.

Beispiel 3

Staphylococcus aureus 3A (NCTC 8319; Testmikrobe (1)), Bacillus subtilis IFO 3021 (Testmikrobe (2)) und Pseudomonas aeruginosa IFO 3081 (Testmikrobe (3)) wurden über Nacht in einem empfindlichen Bouillonmedium (hergestellt von Nissui) (Impfkultur) inkubiert. Es wurde die Absorption bei 600 nm gemessen und die Anzahl der lebenden Zellen aus einer Kalibrierkurve berechnet, die das Verhältnis zwischen der Anzahl lebender Zellen und der Absorption bei 600 nm zeigt. Die inkubierte Flüssigkeit wurde mit einem frischen Bouillonmedium auf ein Maß von 1 · 10&sup6; Zellen/ml verdünnt und dann jeweils 180 ul in jede Vertiefung der 96-Lochmikrotiterplatte eingebracht. Jeweils 20 ul wässriger Lösungen von 2000 ug/ml, 1000 ug/ml, 500 ug/ml, 250 ug/ml, 125 ug/ml und 62,5 ug/ml Dihexanoylcyclopentenon, gemäß Beispiel 1-(8) erhalten, oder Wasser wurden in jede der Vertiefungen eingebracht und es wurde über Nacht eine stationäre Kultur bei 37ºC durchgeführt (Hauptkultur). In der Zwischenzeit wurde ein Teil der Impfkultur mit sterilisiertem Wasser verdünnt, auf ein Bouillonagarplattenmedium aufgebracht und über Nacht bei 37ºC inkubiert und die Anzahl der Kolonien wurde ausgezählt, um die präzise Anzahl der lebenden Zellen zu messen.

Die inkubierte Flüssigkeit jeder Vertiefung nach der Hauptkultur wurde mit sterilisiertem Wasser verdünnt, auf ein Bouillonagarplattenmedium aufgebracht und über Nacht bei 37ºC inkubiert und die Anzahl der Kolonien wurde ausgezählt, um die Anzahl der lebenden Zellen zu messen.

Die minimale Konzentration, wo die Anzahl der lebenden Zellen kleiner ist als im Vergleich zur Vertiefung, in der Wasser zugegeben ist, wurde als die Wachstum inhibierende Konzentration definiert, während die minimale Konzentration, wo die Anzahl der lebenden Zellen kleiner ist als im Vergleich zur Anfangsstufe der Hauptkultur, wurde als die sterilisierende Konzentration definiert. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben.

Die Daten in Tabelle 2 sind die Konzentrationen des Dihexanoylcyclopentenons, die Wachstum inhibierende Wirkung und sterilisierende Wirkung auf die Testmikroben (1) bis (3) zeigen und die Einheit ist ug/ml.

Tabelle 2

Es ist aus den obigen Ergebnissen ersichtlich, dass Dihexanoylcyclopentenon eine starke antibakterielle Aktivität aufweist. Andere in Beispiel 1 hergestellte Verbindungen und optisch aktive Substanzen davon zeigten dieselbe antibakterielle Aktivität wie Dihexanoylcyclopentenon.

Beispiel 4. Injektionspräparate

(1) Diacetylcyclopentenon oder Dihexanoylcyclopentenon wurden zu einer physiologischen Salzlösung (dieselbe wie oben) in einer Konzentration von 1% zugegeben, um ein Injektionspräparat herzustellen.

(2) Dibenzoylcyclopentenon oder Dibutyrylcyclopentenon und Glycyrrhizinsäure wurden zu einer physiologischen Salzlösung (dieselbe wie oben) in Konzentrationen von 0,5% bzw. 0,1% zugegeben, um ein Injektionspräparat herzustellen.

Beispiel 5. Tabletten

(1) Eine Tablette, die 100 mg Dibenzoylcyclopentenon und eine geeignete Menge mikrokristalliner Cellulose enthält, wurde hergestellt und mit Zucker überzogen, um ein Tablettenpräparat herzustellen.

(2) Eine Tablette, die 0,1 mg Diacetyl-(-)-cyclopentenon, 10 mg Dikaliumglycyrrhinat und eine geeignete Menge mikrokristalliner Cellulose enthält, wurde hergestellt und mit Zucker überzogen, um ein Tablettenpräparat herzustellen.

Vorteile der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bietet das Herstellungsverfahren für das Cyclopentenonderivat, eine optisch aktive Substanz davon oder ein Salz davon, das die physiologischen Aktivitäten wie Antikrebsaktivität, Zellwachstum inhibierende Aktivität auf Krebszellen, Apoptosis induzierende Aktivität, antibakterielle Aktivität usw. zeigt. Der pharmazeutische Wirkstoff, der die durch die vorliegende Erfindung erhaltene Verbindung als wirksame Komponente verwendet, ist ein nützlicher pharmazeutischer Wirkstoff, insbesondere zur Erhaltung der Homöostase des lebenden Körpers.


Anspruch[de]

1. Cyclopentenonderivat dargestellt durch die folgende Formel (I) oder eine optisch aktive Substanz oder ein Salz davon:

worin R&sub1; und R&sub2; gleich oder unterschiedlich sind und jedes von ihnen eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe, aromatische Gruppe oder aromatisch-aliphatische Gruppe ist, unter der Bedingung, dass der Fall ausgeschlossen ist, wo R&sub1; = R&sub2; = -CH&sub3;.

2. Pharmazeutischer Wirkstoff, der dadurch gekennzeichnet ist, dass er mindestens eine Verbindung ausgewählt aus dem Cyclopentenonderivat, einer optisch aktiven Substanz oder einem Salz davon nach Anspruch 1 als wirksame Komponente enthält.

3. Pharmazeutischer Wirkstoff nach Anspruch 2, worin der Wirkstoff ein Antikrebswirkstoff ist.

4. Pharmazeutischer Wirkstoff nach Anspruch 2, worin der Wirkstoff ein Apoptosis induzierender Wirkstoff ist.

5. Pharmazeutischer Wirkstoff nach Anspruch 2, worin der Wirkstoff ein antibakterieller Wirkstoff ist.

6. Verfahren zur Herstellung eines Cyclopentenonderivats dargestellt durch Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass 4,5-Dihydroxy-2-cyclopenten-1-on dargestellt durch die folgende Formel (III) und/oder ein optisch aktives Derivat davon mit einer Carbonsäure und/oder einem reaktiven Derivat davon entsprechend R&sub1; und R&sub2; des durch Formel (I) dargestellten Cyclopentenonderivats entweder gleichzeitig oder nacheinander umgesetzt werden/wird.

7. Verbindung der Formel (II) zur Verwendung als Medikament:

worin R&sub3; und R&sub4; gleich oder unterschiedlich sind und jedes von ihnen eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe, aromatische Gruppe oder aromatisch-aliphatische Gruppe ist.

8. Verbindung der Formel (II) wie in Anspruch 7 definiert, zur Verwendung als Antikrebswirkstoff.

9. Verbindung der Formel (II) wie in Anspruch 7 definiert, zur Verwendung als Apoptosis induzierender Wirkstoff.

10. Verbindung der Formel (II) wie in Anspruch 7 definiert, zur Verwendung als antibakterieller Wirkstoff.







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