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Dokumentenidentifikation DE69809944T2 02.10.2003
EP-Veröffentlichungsnummer 1014808
Titel FETTSÄUREN ALS EINE NÄHRUNGSERGÄNZUNG
Anmelder Nectra, Inc., Telluride, Col., US
Erfinder CAIRNS, B., Charles, Denver, US;
HAMPTON, E., Keith, Telluride, US
Vertreter Hofstetter, Schurack & Skora, 81541 München
DE-Aktenzeichen 69809944
Vertragsstaaten AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 18.09.1998
EP-Aktenzeichen 989471842
WO-Anmeldetag 18.09.1998
PCT-Aktenzeichen PCT/US98/19706
WO-Veröffentlichungsnummer 0099013739
WO-Veröffentlichungsdatum 25.03.1999
EP-Offenlegungsdatum 05.07.2000
EP date of grant 04.12.2002
Veröffentlichungstag im Patentblatt 02.10.2003
IPC-Hauptklasse A23L 1/307
IPC-Nebenklasse A23L 1/30   A61K 31/23   A23D 9/00   

Beschreibung[de]
HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Nahrungsträger umfassen Fette, Proteine und Zucker, die für Energie im menschlichen Körper verwendet werden. Der Körper speichert überschüssige Energie, bis sie zur Energieerzeugung erforderlich ist. Die meiste Langzeitspeicherung geschieht in Form von Körperfett. Das Gleichgewicht zwischen Energiespeicherung und Energieverwertung bestimmt den Fettgehalt, eine Schlüsselkomponente des Körpergewichts. Die drei Komponenten des Energieaufwands sind der Ruhestoffwechsel, die körperliche Aktivität und die Wärmeerzeugung.

Sauerstoff ist für die effiziente Zellenverwertung dieser Energiespeicher und die Wärmeerzeugung erforderlich. Über 90% des zellulären Sauerstoffs werden von Mitochondrien für den Prozeß der ATP-Bildung verbraucht, der als oxidative Phosphorylierung bekannt ist. Adenosintriphosphat (ATP) ist das energiereiche Hauptzellensubstrat und wird sowohl für Zellenerhaltungsreaktionen (z. B. Elektrolytausgleich und Signalverarbeitung) als auch aktive Prozesse (z. B. Muskelkontraktion und Proteinsynthese) verwendet.

Der Körper ist von der oxidativen Phosphorylierung der Mitochondrien für die effiziente Erzeugung von ATP abhängig. Für jedes Glucosemolekül werden beispielsweise 36 ATP-Moleküle erzeugt, wenn die oxidative Phosphorylierung der Mitochondrien vollständig genutzt wird, wohingegen nur 2 ATP-Moleküle ohne Mitochondrienverarbeitung erzeugt werden.

Da ATP bei der Energieverwertung/-verarbeitung eine so zentrale Rolle spielt, und aufgrund der Abhängigkeit des Körpers von Mitochondrien für die Erzeugung von ATP werden fast alle Nahrungsträger (einschließlich Fette) durch Zellen- und Mitochondrienenzyme (d. h. Dehydrogenasen) zu den energiereichen Elektronenträgern, NADH und FADH&sub2;, verarbeitet. Jedes dieser Moleküls liefert Elektronen zur Atmungskette von Mitochondrien, die sich in der inneren Mitochondrienmembran befinden. Diese Elektronen werden die Atmungskette hinabgeleitet und schließlich über das Enzym Cytochromoxidase an Sauerstoff angelagert. Wenn die Elektronen die Atmungskette hinabgeleitet werden, werden Protonen über die innere Mitochondrienmembran verdrängt, was zur Bildung eines Protonengradienten führt. Die elektrische und chemische Energie des Protonengradienten über die innere Membran wird dann verwendet, um bei dem als oxidative Phosphorylierung bekannten Prozeß ATP zu erzeugen.

Der Körper erzeugt eine Substanz, die sich direkt auf den Wirkungsgrad der oxidativen Phosphorylierung der Mitochondrien auswirkt. Diese Substanz ist als Thermogenin bekannt, das ein Protein ist, das in braunen Fettzellen (aufgrund der Häufigkeit von Mitochondrien in diesen Zellen so genannt) zu finden ist. Thermogenin koppelt die Erzeugung von ATP vom Elektronentransport und Sauerstoffverbrauch ab. Somit wird Energie verbraucht, wird aber nicht zur Energieerzeugung in diesen Zellen verwendet. Folglich könnte die Abkopplung der Energieverwertung von der Energieerzeugung zum Gewichtsverlust führen.

Es wurde festgestellt, daß Patienten mit krankhafter Fettsucht weniger braunes Fett haben als Patienten mit normalem Gewicht (siehe Himms-Hagen, Canadian J. Biochem. & Cell Biol., 62(7): 610-617 (1984), und Santos, Arch. Path. & Lab. Med. 116 (11): 1152-1154 (1992)). Versuche, das endogene Protein Thermogenin zu verwenden, um den Stoffwechsel und das Körpergewicht direkt zu ändern, waren nicht erfolgreich, vermutlich aufgrund des geringen Transports in Zellen und Mitochondrien. Andere Chemikalien könnten potentiell den Wirkungsgrad der oxidativen Phosphorylierung in einer Weise ähnlich Thermogenin beeinflussen. Die meisten dieser Leitverbindungen sind jedoch Proteine, die nach der oralen Verabreichung nicht leicht absorbiert werden. Außerdem werden solche Mittel intrazellulär nicht gut transportiert, wie es für die biologische Aktivität erforderlich ist.

Andere Versuche, das Körpergewicht chemisch zu senken durch indirektes Ändern des Zellenenergiestoffwechsels, haben Hormone wie z. B. Leptin und Serotonin verwendet. Es wird angenommen, daß diese Hormone indirekt den Wirkungsgrad des Energiestoffwechsels ändern, und es wurde nicht gezeigt, daß sie direkte Wirkungen auf den oxidativen Stoffwechsel aufweisen. Diese Hormone weisen andere signifikante physiologische Wirkungen (z. B. erhöhte Herzfrequenz, erhöhter Blutdruck, Verhaltensschwankungen) über ihre Wirkungen auf den Stoffwechsel hinaus auf. Noch ferner müssen einige dieser vorgeschlagenen Vermittler von Fettsucht parenteral verabreicht werden.

Was auf dem Fachgebiet erforderlich ist, sind neue Zusammensetzungen und Verfahren zum Kontrollieren des Gewichts unter Verwendung von sicheren Mitteln, die nach der oralen Verabreichung leicht absorbiert werden und die nicht unter den schlechten Nebenwirkungen und der Aktivität leiden, die mit den vorstehend beschriebenen Mitteln verbunden sind. Überraschend stellt die vorliegende Erfindung solche Zusammensetzungen und Verfahren bereit.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung stellt eine Zusammensetzung zum Reduzieren des Gewichts eines Lebewesens sowie Verfahren zur Ernährung, zum Reduzieren des Gewichts oder zum Halten des Gewichts unter Verwendung der hierin bereitgestellten Zusammensetzungen bereit. Die vorliegenden Zusammensetzungen umfassen eine gewichtsreduzierende Menge oder eine gewichtshaltende Menge einer C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub5;-Fettsäure, eines Metall- oder pharmazeutischen Salzes einer C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub5;-Fettsäure oder biologische Vorstufen einer C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub5;-Fettsäure, typischerweise in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger. In einer Gruppe von Ausführungsbeispielen werden die Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung formuliert und umfassen ferner Mannitol, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kristallose, Glucose, Saccharose, Magnesiumcarbonat oder Kombinationen davon. Vorzugsweise werden die Zusammensetzungen in Nahrungsmittelprodukte integriert oder liegen in Einheitsdosierungsform in Tabletten, Pillen oder Kapseln vor.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG Allgemein

Die vorliegende Erfindung beruht auf der überraschenden Entdeckung, daß bestimmte Fettsäuren intrazellulär zu den Mitochondrien transportiert werden und den oxidativen Stoffwechsel ändern, wodurch ein Gewichtsverlust verursacht wird. Fettsäuren wurden üblicherweise von Ernährungswissenschaftlern als gewichtssteigernde Mittel und potentiell schädlich als Nahrungsergänzungen betrachtet.

Untersuchungen des thermodynamischen Wirkungsgrades des oxidativen Stoffwechsels stellten die Basis für die vorliegende Erfindung bereit. Infolge dieser Untersuchungen wurde festgestellt, daß bestimmte Fettsäuren die Kopplung des oxidativen Stoffwechsels direkt ändern konnten. Außerdem wurde angenommen, daß die hierin beschriebenen Fettsäuren die gewünschten physikalischen Eigenschaften besitzen, daß sie membrandurchlässig sind, wenn sie exogen verabreicht werden. Angesichts dieser anfänglichen Untersuchungen und der nachstehenden ausführlichen Versuche wurde nun Myristinsäure als biologisch aktives Mittel zum Auslösen eines Gewichtsverlusts identifiziert.

Über die gewichtssteigernden Wirkungen hinaus hat sich die klinische Forschung an Myristinsäure und Ernährung auf einen Zusammenhang zwischen Myristinsäure und der Entwicklung von atherosklerotischer Herzkrankheit konzentriert. Epidemiologische Berichte haben auch darauf hingewiesen, daß an Myristinsäure und anderen gesättigten Fettsäuren reiche Ernährungen zu übermäßigem Cholesteringehalt und Atherosklerose führen können (siehe Buccalossi, et al., Geron. Clin. 17(4): 204-209 (1975)). Diese Ansicht wird von einigen Ernährungswissenschaftlern weiterhin verbreitet (siehe Kromhout, et al., Prev. Med. 24(3): 308-315 (1995)).

Noch weitere Untersuchungen an Fettsäuren haben gezeigt, daß die Säuren unterschiedlich umgesetzt werden können. Somit ist es falsch, in klinischen Untersuchungen alle gesättigten Fettsäuren als hinsichtlich des Stoffwechsels ähnlich zu betrachten (siehe Hughes, et al., Metabolism: Clinical & Experimental 45(9): 1108-18 (1996)). Es wurde beispielsweise gezeigt, daß Myristinsäure leichte Zunahmen der günstigen hochdichten Lipoproteine (HDLs) verursacht, während sie nicht cholesterinhaltiger ist als andere Fettsäuren (siehe Tholsthrup, et al., American Journal of Clinical Nutrition., 60(6): 919-925 (1994)). Die Wirkung von nicht-cholesterinsteigernden ungesättigten trans-Fettsäuren auf das Serumlipoproteinprofil ist mindestens so ungünstig wie jene der cholesterinsteigernden gesättigten Fettsäuren, da die trans-Säuren nicht nur die LDL-Cholesterinspiegel steigern, sondern auch die HDL-Cholesterinspiegel senken (siehe Mensick, et al., New England Journal of Medicine, 323(7): 439-45 (1990)). In verwandten Untersuchungen wurden die akuten prothrombogenen Wirkungen, die an gesättigten Fettsäuren, einschließlich Myristinsäure, reichen Diäten zugeschrieben werden, für Myristinsäure nicht bestätigt (siehe Tholstrup, et al., American Journal of Clinical Nutrition., 64(2): 168-76 (1996)).

Die Verwendung von Myristinsäure als Nahrungsmitteladditiv ist bekannt, wenn auch typischerweise als Stabilisator (World Health Organization, WIWI4H, Nr. 5, S. 19-20 (1974)).

Ausführungsbeispiele der Erfindung

In einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung zum Reduzieren des Gewichts eines Lebewesens bereit. Die Zusammensetzung umfaßt eine gewichtsreduzierende Menge einer C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub5;-Fettsäure, eines Metallionensalzes einer C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub5;-Fettsäure oder einer biologischen Vorstufe einer C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub5;-Fettsäure. In diesem Aspekt der Erfindung umfaßt die Zusammensetzung typischerweise die C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub5;-Fettsäure oder ein Derivat davon (z. B. ein Metallionensalz oder eine biologische Vorstufe) in Anmischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder mit Formulierungskomponenten zur oralen Verabreichung. Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff "biologische Vorstufe" auf ein beliebiges Molekül, das in vivo in eine C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub5;-Fettsäure oder ein Salz davon transformiert werden kann. Typischerweise beinhaltet eine solche Transformation Hydrolysereaktionen (die durch saure oder basische Bedingungen in vivo oder durch Esterasen oder Proteasen katalysiert werden können) und Redoxreaktionen.

In einer Gruppe von Ausführungsbeispielen sind eine C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub5;-Fettsäure und ihre biologischen Vorstufen jene, die durch die Formel I ausgedrückt werden:

In dieser Formel ist R¹ eine Kohlenwasserstoffkette mit einer Moleküllänge äquivalent einer C&sub1;&sub1;- bis C&sub1;&sub4;-Fettsäure. Die Kohlenwasserstoffkette kann gesättigt oder ungesättigt sein und enthält gegebenenfalls zusätzliche Niederalkylsubstituenten (z. B. Methyl oder Ethyl). Vorzugsweise weist die Kohlenwasserstoffkette ein Molekulargewicht von etwa 140 bis etwa 250 Dalton auf Die Gruppe X ist -OH, -OR, -NH&sub2;, -NHR, -NRR', -NHOH, -NHOR, in der R und R' jeweils unabhängig voneinander eine Niederalkylgruppe mit ein bis acht Kohlenstoffatomen entweder in einer geraden oder verzweigten Kette sind. Außerdem können R und R' kombiniert werden, um eine Ringstruktur zu bilden, beispielsweise kann -NRR' eine Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe sein, die gegebenenfalls durch zusätzliche Niederalkyl(C&sub1;-C&sub4;)-Gruppen substituiert ist.

In bevorzugten Ausführungsbeispielen ist X -OH, -OR, -NH&sub2; oder -NHR, wobei R Methyl, Ethyl, Propyl, n-Butyl, Isobutyl oder t-Butyl ist. Bevorzugter ist X -OH, -OCH&sub3; oder -NH&sub2;. Jede der obigen Verbindungen ist von chemischen Lieferanten wie z. B. Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wisconsin, USA) oder Sigma Chemical Company (St. Louis, Missouri, USA) kommerziell erhältlich oder kann aus kommerziell erhältlichen Verbindungen unter Verwendung von Fachleuten bekannten Verfahren hergestellt werden. N,N-Diethylmyristamid kann beispielsweise durch Umwandeln von kommerziell erhältlicher Myristinsäure in ein Säurechlorid (beispielsweise unter Verwendung von Oxalylchlorid), dann Behandeln des Säurechlorids mit Diethylamin und einem zusätzlichem Äquivalent des Amins oder einem anderen geeigneten Säurefänger, um das Zielamid zu bilden, hergestellt werden. Einfache Chromatographieverfahren können verwendet werden, um die Zielverbindung zu reinigen.

Metallionensalze oder pharmazeutische Salze einer C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub5;-Fettsäure, die in den vorliegenden Zusammensetzungen nützlich sind, können durch Behandlung der Säure entweder mit einem Kationenaustauschharz oder alkalischem/Alkalimetallhydroxid (z. B. NaOH, KOH, LiOH, CsOH, Mg(OH)&sub2;, Ca(OH)&sub2;) hergestellt werden. Alternativ können Ammoniumsalze in der vorliegenden Erfindung durch Behandeln der Säure mit Ammoniak oder anderen primären, sekundären oder tertiären Aminen (z. B. Methylamin, Ethylamin, Propylamin, Diisopropylethylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Pyridin und dergleichen) hergestellt und verwendet werden.

Eine besonders bevorzugte Fettsäure in diesem Aspekt der Erfindung ist Myristinsäure (oder ein Metallionensalz oder eine biologische Vorstufe von Myristinsäure).

Die obigen Fettsäuren und ihre Derivate können zur oralen Abgabe in einer Vielzahl von Dosierungsformen formuliert werden. Diese umfassen beispielsweise feste, halbfeste und flüssige Dosierungsformen wie z. B. Tabletten, Pillen, flüssige Lösungen oder Suspensionen und eine Formulierung, die Träger wie beispielsweise Liposomen umfaßt. Diese Formulierungen umfassen eine C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub5;- Fettsäure oder ihr Derivat in einer therapeutisch oder pharmazeutisch wirksamen Dosis (z. B. eine gewichtsreduzierende Menge oder eine gewichtshaltende Menge) zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch oder therapeutisch verträglichen Trägern und gegebenenfalls anderen therapeutischen Bestandteilen. Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff "gewichtsreduzierende Menge" auf eine Menge, die, wenn sie gemäß einem vorgeschriebenen Schema verabreicht wird, eine Gewichtsreduktion von etwa 0,5% bis etwa 10% oder mehr über den Verlauf des Behandlungsprogramms vorsieht. Vorzugsweise enthalten die Zusammensetzungen eine Menge, die ausreicht, um eine Gewichtsreduktion von etwa 2% bis etwa 10% über den Verlauf der Behandlung bereitzustellen. Ein Fachmann wird verstehen, daß genaue Mengen vom Gewicht und Alter des Lebewesens sowie anderen Gesundheitserwägungen abhängen. Typischerweise ist die Menge an Myristinsäure für Menschen etwa 0,1 mg/kg pro Tag bis etwa 10000 mg/kg pro Tag, bevorzugter etwa 10 mg/kg pro Tag bis etwa 1000 mg/kg pro Tag. Bei dieser Dosierung können die Wirkungen von Myristinsäure das Gewicht einer Person um etwa 0,5% bis etwa 10% über einen Zeitraum von etwa 7 Tagen bis 30 Tagen reduzieren, wenn andere Ernährungserwägungen konstant gehalten werden.

Verschiedene Formulierungs- und Verabreichungserwägungen sind z. B. in Gilman et al. (Hrsg.) (1990) GOODMAN AND GILMAN'S: THE PHARMACOLOGICAL BASES OF THERAPEUTICS, 8. Ausg., Pergamon Press; NOVEL DRUG DELIVERY SYSTEMS, 2. Ausg., Norris (Hrsg.) Marcel Dekker Inc. (1989), und REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, beschrieben, deren vollständige Offenbarungen durch den Hinweis hierin aufgenommen werden. Verfahren zur Verabreichung sind darin erörtert, z. B. orale oder alternativ intravenöse Verabreichung und andere. Pharmazeutisch verträgliche Träger umfassen Wasser, Salzlösung, Puffer und andere Verbindungen, die z. B. in MERCK INDEX, Merck & Co., Rahway, NJ, beschrieben sind. Siehe auch BIOREVERSIBLE CARRIERS IN DRUG DESIGN, THEORY AND APPLICATION, Roche (Hrsg.), Pergamon Press (1987). In noch weiteren Ausführungsbeispielen kann der Wirkstoff (ob eine C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub5;-Fettsäure oder ein Derivat davon) in Liposomen unter Verwendung von beliebigen der Beladungstechnologien, die Fachleuten bekannt sind, formuliert werden (z. B. passiver Einschluß, aktive Beladung über pH oder andere Ionengradienten).

Zur oralen Abgabe liegt die Formulierung häufig in Form einer Pastille, Tablette oder Kapsel vor. Das Verfahren zur Herstellung dieser Formulierungen ist auf dem Fachgebiet bekannt, einschließlich, jedoch nicht begrenzt auf die Zugabe des pharmakologischen Mittels zu einer vorgefertigten Tablette; kalte Kompression eines inerten Füllstoffs, eines Bindemittels und entweder eines pharmakologischen Mittels oder einer das Mittel enthaltenden Substanz (wie im US-Patent Nr. 4 806 356 beschrieben); und Einkapselung.

In einem weiteren Aspekt wird die Verwendung einer Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub5;-Fettsäure, Metallionensalzen einer C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub5;-Fettsäure und biologischen Vorstufen einer C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub5;-Fettsäure besteht, für die Herstellung einer Zusammensetzung zum Reduzieren des Gewichts eines Lebewesens bereitgestellt. Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff "Lebewesen" auf ein beliebiges Tier, vorzugsweise einen Säuger und bevorzugter einen Menschen. In diesem Aspekt der Erfindung sind Myristinsäure, ihre Salze und Derivate besonders bevorzugt und wurden vorstehend beschrieben.

Das Verfahren zur Verabreichung kann im wesentlichen ein beliebiges Verfahren sein, das für die pharmazeutische Abgabe verwendet wird, einschließlich beispielsweise oral, intravenös, intramuskulär, intraperitoneal, transkutan, intrathekal und transmukosal. Vorzugsweise ist die Verabreichung oral und die Zusammensetzung wird als Nahrungsergänzung in Einheitsdosierungsform in Mengen, die vorstehend angegeben wurden, formuliert.

In noch einem weiteren Aspekt wird die Verwendung einer Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub5;-Fettsäure, Metallionensalzen einer C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub5;-Fettsäure und biologischen Vorstufen einer C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub5;-Fettsäure besteht, für die Herstellung einer Zusammensetzung zur Verwendung beim Halter des Gewichts eines Lebewesens mit fettreicher Nahrung bereitgestellt.

In diesem Aspekt der Erfindung sind die Lebewesen und Wirkstoffe jene, die vorstehend beschrieben wurden. Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff "gewichtshaltende Menge" auf jene Menge, die wenn sie gemäß einem vorgeschriebenen Schema verabreicht wird, ermöglicht, daß ein Lebewesen ein gewünschtes Gewicht innerhalb etwa 2% und vorzugsweise innerhalb etwa 1% seines gewünschten Zielgewichts hält. Einer Person mit 150 Pfund mit fettreicher Nahrung wird beispielsweise eine Menge verabreicht, die ausreicht, um das Gewicht der Person in einem Bereich von etwa 147 bis 153 Pfund, vorzugsweise etwa 148,5 bis 151,5 Pfund zu halten. Typischerweise ist die gewichtshaltende Menge des Mittels oder der Verbindung geringer als jene für gewichtsreduzierende Zusammensetzungen. Trotzdem variiert die Menge in Abhängigkeit von dem Lebewesen und der Ernährung des Lebewesens. Für ein Lebewesen mit einer fettreichen Nahrung (z. B. einer Nahrung, die aus etwa 1,5 bis 5mal der mittleren täglichen Fettaufnahme für einen Menschen besteht), ist die gewichtshaltende Menge des Wirkstoffs folglich etwa 0,05 mg/kg pro Tag bis etwa 10 mg/kg pro Tag, bevorzugter etwa 0,5 mg/kg pro Tag bis etwa 5 mg/kg pro Tag.

In noch einem weiteren Aspekt wird die Verwendung einer Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub5;-Fettsäure, Metallionensalzen einer C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub5;-Fettsäure und biologischen Vorstufen einer C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub5;-Fettsäure besteht, für die Herstellung einer Zusammensetzung zum Einnehmen zur Verwendung bei der menschlichen Diät bereitgestellt, wobei die Zusammensetzung in einer Menge von 0,5 mg, vorzugsweise 0,1 mg pro kg des Menschen pro Tag bis 10000 mg pro kg des Menschen pro Tag eingenommen werden kann. Die für diesen Aspekt der Erfindung bereitgestellten Mengen umfassen die Bereiche für sowohl gewichtsreduzierende Mengen als auch gewichtshaltende Mengen, da sich die Diät haltende Person entscheiden kann, bei der Verabreichung an sich mit einer ersten Menge, die eine gewichtsreduzierende Menge ist, dann einer zweiten Menge, die eine gewichtshaltende Menge ist, oder umgekehrt abzuwechseln. Vorzugsweise ist die C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub5;-Fettsäure Myristinsäure und die biologischen Vorstufen für Myristinsäure sind die Niederalkyl(C&sub1;-C&sub8;)ester von Myristinsäure, bevorzugter ein Methylester von Myristinsäure.

Obwohl die vorliegende Erfindung in gewissem Detail für die Verwendung einer C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub5;-Fettsäure und ihre Derivate in pharmazeutischen Zusammensetzungen oder in einer Tabletten- oder Kapselform zum Reduzieren oder Halten des Gewichts eines Lebewesens beschrieben wurde, wird ein Fachmann erkennen, daß sich der Schutzbereich der Erfindung auf die Behandlung von Krankheiten erstreckt, die häufig mit Fettsucht verbunden sind.

Überdies stellt die vorliegende Erfindung auch die Zugabe von gewichtsreduzierenden oder gewichtshaltenden Mengen dieser Verbindungen zu Nahrungsmitteln wie beispielsweise Getränken, gefrorenen Desserts, Saucen, Snacks, Getreiden und dergleichen bereit. Ebenso können in dieser Weise die Gewichtszunahmeeffekte solcher Dinge häufig umgekehrt oder verringert werden. Die vorliegende Erfindung umfaßt beispielsweise auch die Zugabe einer C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub5;- Fettsäure und/oder ihrer Derivate zu einem Getränk wie z. B. Soda (entweder von der zuckerhaltigen oder kalorienarmen oder kalorienfreien Vielfalt).

Die folgenden Versuchsergebnisse werden als Beispiel geboten und sollen den Schutzbereich der Erfindung nicht begrenzen.

BEISPIELE BEISPIEL 1

Dieses Beispiel stellt die gewichtsreduzierende Aktivität von Myristinsäure bei Tieren dar.

VERFAHREN 1.1 Versuchsprotokoll

Mäusen beider Geschlechter und von drei verschiedenen Stämmen (Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) wurde Myristinsäure (95% Myristinsäure, Hystrene, Witco, Memphis TN) in Erdnußbutter (Jiffy Light Creamy Peanut Butter) für fünf aufeinanderfolgende Tage gefüttert. Die Maus ist ein gut anerkanntes Modell für sowohl mechanistische als auch therapeutische Untersuchungen der menschlichen Fettsucht (Pelleymounter et al., Science, 269: 540-543, 1995). Die Tiere wurden willkürlich in eine von fünf Dosierungsgruppen eingeteilt: 0 (Kontrolle), 0,1, 1,0, 10, 1000 mg/kg Myristinsäure in 1/16 Teelöffel/Erdnußbutter (ungefähr 0,3125 ml). Alle Messungen wurden durch einen unabhängigen Untersucher, der bezüglich der Gruppierung unwissend war, durchgeführt. Tägliche Messungen umfaßten: Tiergewicht, Nahrungs- und Wasserverbrauch, Streugewicht (für Urin und Kot) und Standardverhaltensmessungen von Aktivität und aggressivem Verhalten.

1.2 Statistische Analyse

Die Daten wurden unter Verwendung einer mehrdimensionalen Analyse der Varianz (MANOVA) auf die Gewichtsänderung als Funktion der Diät verglichen. Zusätzliche schrittweise mehrere Regressionsanalysen wurden für die Wirkung der Dosis der Myristinsäure auf den Gewichtsverlust durchgeführt.

ERGEBNISSE

Achtzehn Tiere wurden in die Untersuchung eingeführt. Die Dosis von Myristinsäure war signifikant mit der Gewichtsreduktion korreliert (r = 0,62; p = 0,002). Von diesen verbrauchten zwei Tiere das Nahrungsgemisch der Untersuchung nicht und somit wurden sie nicht den Myristinsäurewirkungen unterzogen. Wenn die restlichen 16 Tiere separat analysiert werden, blieb die Dosis von Myristinsäure signifikant mit dem Gewichtsverlust korreliert (r = 0,60; p = 0,014). Wie bei einem kalorienreichen Schema erwartet werden würde, nahmen die Kontrolltiere an Gewicht zu. Die Tiere, die Myristinsäure in Dosen von 10 und 1000 mg/kg erhielten, zeigten eine signifikante Reduktion des Körpergewichts im Vergleich zur Grundlinie. Die Tiere, die die Dosis von 0,1 mg/kg Myristinsäure erhielten, hielten ihr Gewicht, und die Tiere, die 1 mg/kg Myristinsäure erhielten, nahmen ähnlich den Kontrolltieren an Gewicht zu. Diese Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.

Es bestanden keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen bezüglich Nahrungs- und Wasserverbrauch, Abfallerzeugung oder Verhaltensindizien.

Tabelle 1 Gewichtsreduktion durch Myristinsäuredosis

Bei dieser Untersuchung verursachte oral gegebene Myristinsäure eine Gewichtsreduktion in einer mit der Dosis in Zusammenhang stehenden Weise bei Mäusen unabhängig vom Geschlecht oder Stamm. Die Gewichtsreduktionseffekte wurden bei Dosen von 10 bis 1000 mg/kg festgestellt. Die Wirkung der niedrigsten Dosis zeigte, daß Tiere ihr Grundliniengewicht trotz kalorienreicher Nahrungsergänzung halten konnten. Es gab keine Unterschiede beim Wasserverbrauch oder bei der Gewichtserzeugung und Verhaltensmessungen wie z. B. Aktivität wurden durch Myristinsäure nicht beeinflußt.

Diese Feststellungen sind mit einer direkten Wirkung von Myristinsäure auf den Stoffwechsel konsistent. Es ist bekannt, daß Myristinsäure eine direkte Wirkung aufweist, die zu einer Änderung des oxidativen Stoffwechsels führt. DeGrella und Light zeigten, daß Myristinsäure den Wirkungsgrad der oxidativen Phosphorylierung in isolierten Herzzellen, insbesondere im Vergleich zu anderen Fettsäuren, verringerte (siehe DeGrella et al., J. Biol. Chem. 255:20:9731 (1992)). Myristinsäure unterschied sich auch von anderen Fettsäuren in ihren Wirkungen auf den Glucosestoffwechsel. Stucki und Kollegen haben auch berichtet, daß Fettsäuren den Wirkungsgrad der oxidativen Phosphorylierung regulieren und daß niedrige Konzentrationen von Fettsäuren wie z. B. Myristinsäure die oxidative Phosphorylierung möglicherweise abkoppeln könnten (siehe Stucki et al., Journal of Biological Chemistry, 264: 6376 (1989)).

Stucki et al. zeigten ferner, daß Fettsäuren, einschließlich Myristinsäure, isolierte Mitochondrienproteine über eine neue Form der reversiblen Acylierung modifizieren können. Die Autoren wiesen darauf hin, daß die Acylierung von Mitochondrienproteinen für die Regulierung des Grades der Kopplung der oxidativen Phosphorylierung wichtig ist.

Dieser Abkopplungseffekt ist ähnlich zu dem, der endogenen Molekülen in braunem Fett zugeschrieben wird. Andere haben die potentielle Rolle von braunem Fett bei der Entwicklung von krankhafter Fettsucht beschrieben und haben auch impliziert, daß die relative Abkopplung des Energieverbrauchs von der Energieerzeugung für das Körpergewicht wichtig sein kann. Dennoch waren Versuche, das endogene Protein Thermogenin zu verwenden, um den Stoffwechsel und das Körpergewicht direkt zu ändern, nicht erfolgreich. Proteine wie z. B. Thermogenin werden nicht leicht in Zellen und Mitochondrien transportiert. Dennoch hat sich die Erklärung der potentiellen Rolle dieser endogenen Entkoppler beim Gewichtsverlust als schwierig erweisen (Friedman et al., Cell, 69: 217 (1992)).

Die Methode zur Gewichtsreduktion verwendet eine Nahrungsergänzung mit Myristinsäure, um den Stoffwechsel direkt zu ändern. Myristinsäure weist keine bekannte hormonelle Aktivität auf und ändert somit direkt das Körpergewicht, ohne andere physiologisch signifikante Nebenwirkungen zu verursachen. Es gab keinen Beweis von toxischen Effekten bei irgendeinem der Dosierungsspiegel von Myristinsäure.

Die gewichtsreduzierenden Wirkungen können aus einer beliebigen Substanz erhalten werden, aus der Myristinsäure (auch als Myristat bekannt) biologisch erhältlich werden kann. Beispiele dieser Substanzen umfassen (sind jedoch nicht begrenzt auf) Kombinationen von Myristinsäure und ihren Salzen und Substanzen, aus denen Myristinsäure durch chemische Hydrolyse, Esterasen, Proteasen und Redoxreaktionen erzeugt werden kann. Tatsächlich haben andere gezeigt, daß Myristinsäure, Dimethylmyristamid oder Beta-hydroxymyristinsäure nicht zu merklicher Toxizität führten (siehe Bradley, Proceedings of the Society for Experimental Medicine and Biology, 151: 267 (1976)). Außerdem werden Tiere, wenn sie vorher Myristinsäure-Protein-Komplexen ausgesetzt werden, gegen eine Dosis von bakteriellem Endotoxin resistent gemacht, die ansonsten für unbehandelte Tiere tödlich ist (siehe Bradley, ibid.).


Anspruch[de]

1. Zusammensetzung zum Reduzieren des Gewichts eines Lebewesens, wobei die Zusammensetzung eine gewichtsreduzierende Menge einer Verbindung umfaßt, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub5;-Fettsäure, Metallionensalzen einer C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub5;-Fettsäure und biologischen Vorstufen einer C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub5;-Fettsäure besteht.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die biologischen Vorstufen einer C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub5;-Fettsäure Niederalkylester (C&sub1;-C&sub8;) einer C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub5;-Fettsäure sind.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Fettsäure Myristinsäure ist.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, welche ferner Formulierungskomponenten zur oralen Verabreichung umfaßt.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei die Formulierungskomponenten aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Mannitol, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kristallose, Glucose, Saccharose, Magnesiumcarbonat und Kombinationen davon besteht.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei die Zusammensetzung in einer Einheitsdosierungsform in Tabletten, Pillen oder Kapseln bereitgestellt wird.

7. Verwendung einer Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub5;-Fettsäure, Metallionensalzen einer C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub5;-Fettsäure und biologischen Vorstufen einer C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub5;-Fettsäure besteht, für die Herstellung einer Zusammensetzung zum Reduzieren des Gewichts eines Lebewesens.

8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei die Fettsäure Myristinsäure ist.

9. Verwendung nach Anspruch 7, wobei das Lebewesen ein Säuger ist.

10. Verwendung nach Anspruch 7, wobei das Lebewesen ein Mensch ist.

11. Verwendung nach Anspruch 7, wobei die Zusammensetzung als Ernährungsergänzung in Einheitsdosierungsform formuliert ist.

12. Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Zusammensetzung in Form von Tabletten, Pillen oder Kapseln vorliegt.

13. Verwendung nach Anspruch 11 oder 12, wobei die Zusammensetzung oral verabreichbar ist.

14. Verwendung einer Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub5;-Fettsäure, Metallionensalzen einer C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub5;-Fettsäure und biologischen Vorstufen einer C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub5;-Fettsäure besteht, für die Herstellung einer Zusammensetzung zum Einnehmen zur Verwendung bei einer menschlichen Diät, wobei die Zusammensetzung in einer Menge von 0,1 mg pro kg des Menschen pro Tag bis 10000 mg pro kg des Menschen pro Tag eingenommen werden kann.

15. Verwendung nach Anspruch 14, wobei die Fettsäure Myristinsäure ist.

16. Verwendung nach Anspruch 14, wobei die Zusammensetzung in einer Menge von 10 mg pro kg des Menschen pro Tag bis etwa 1000 mg pro kg des Menschen pro Tag eingenommen werden kann.

17. Verwendung nach Anspruch 14, wobei die Verbindung ein Niederalkylester (C&sub1;-C&sub8;) einer C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub5;-Fettsäure ist und die Zusammensetzung in einer Menge von 10 mg pro kg des Menschen pro Tag bis etwa 1000 mg pro kg des Menschen pro Tag eingenommen werden kann.

18. Verwendung einer Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub5;-Fettsäure, Metallionensalzen einer C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub5;-Fettsäure und biologischen Vorstufen einer C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub5;-Fettsäure besteht, für die Herstellung einer Zusammensetzung zur Verwendung beim Halten des Gewichts eines Lebewesens mit einer fettreichen Nahrung.

19. Verwendung nach Anspruch 18, wobei die Fettsäure Myristinsäure ist.

20. Verwendung nach Anspruch 18, wobei die Verbindung in einer Menge von 0,05 mg pro kg des Lebewesens pro Tag bis 10 mg pro kg des Lebewesens pro Tag eingenommen werden kann.







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