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Dokumentenidentifikation DE69810460T2 02.10.2003
EP-Veröffentlichungsnummer 0980382
Titel ÖSTROGENE 19-NORANDROST-17-ON-DERIVATE MIT EINEM AROMATISCHEN B-RING
Anmelder Wyeth, Madison, N.J., US
Erfinder SHAH, Muzafar, Syed, East Hanover, US;
RAVEENDRANATH, Panolil, Monroe, US;
KAGAN, Z., Michael, Plainsboro, US
Vertreter Reitstötter, Kinzebach & Partner (GbR), 81679 München
DE-Aktenzeichen 69810460
Vertragsstaaten AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 28.04.1998
EP-Aktenzeichen 989187885
WO-Anmeldetag 28.04.1998
PCT-Aktenzeichen PCT/US98/08455
WO-Veröffentlichungsnummer 0098050412
WO-Veröffentlichungsdatum 12.11.1998
EP-Offenlegungsdatum 23.02.2000
EP date of grant 02.01.2003
Veröffentlichungstag im Patentblatt 02.10.2003
IPC-Hauptklasse C07J 31/00
IPC-Nebenklasse A61K 31/565   C07J 17/00   C07J 1/00   

Beschreibung[de]

Die Verwendung natürlich vorkommender Östrogenzusammensetzungen von wesentlicher Reinheit und niedriger Toxizität wie PREMARINTM (konjugierte Pferdeöstrogene) ist eine bevorzugte medizinische Behandlung zum Lindern der Symptome von Menopausalsyndrom, Osteoporose/Osteopenie bei Frauen mit Östrogenmangel und bei anderen hormonbezogenen Störungen geworden. Die Östrogenbestandteile der natürlich vorkommenden Östrogenzusammensetzungen sind allgemein als Sulfatester von Estron, Equilin, Equilenin, 17-β-Estradiol, Dihydroequilenin und 17-β-Dihydroequilenin (US-Patent 2834712) identifiziert worden. Die Östrogenzusammensetzungen werden üblicherweise mit Alkalimetallsalzen von organischen oder anorganischen Säuren bei einem im Wesentlichen neutralen pH von etwa 6,5 bis 7,5 gepuffert oder stabilisiert. Harnstoff ist ebenfalls als Stabilisator verwendet worden (US-3608077). Der Einschluss von Antioxidationsmitteln, um synthetisch konjugierte Östrogene zu stabilisieren, und das Versagen der pH-Kontrolle mit Tris(hydroxymethyl)aminomethan (TRIS), um Hydrolyse zu verhindern, wird in US-4154820 diskutiert.

Eine der hierin beschriebenen Verbindungen, 3β-Hydroxy- 5,7,9-estratrien-17-on 3-Sulfatester Natriumsalz ist ein Nebenbestandteil von PREMARINTM (konjugierte Pferdeöstrogene). Die Herstellung von 3β-Hydroxy-5,7,9-estratrien-17-on ist durch D. Banerjee in Ind. Chim. Belge. Suppl. 2: 435 (1959) offenbart worden; jedoch wird für diese Verbindung kein Nutzen vorgesehen.

Beschreibung der Erfindung

Gemäß dieser Erfindung wird ein pharmazeutisch annehmbares Salz von 3β-Hydroxy-5,7,9-estratrien-17-on 3-Sulfatester vorgesehen. Die Struktur von 3β-Hydroxy-5,7,9-estratrien-17-on wird unten als Verbindung I gezeigt.

Pharmazeutisch annehmbare Salze von 3β-Hydroxy-5,7,9- estratrien-17-on 3-Sulfatester schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf die Alkalimetallsalze, Erdalkalimetall salze. Ammoniumsalze, Alkylammoniumsalze, welche 1-6 Kohlenstoffatome enthalten, oder Dialkylammoniumsalze, welche 1-6 Kohlenstoffatome in jeder Alkylgruppe enthalten, Trialkylammoniumsalze, welche 1-6 Kohlenstoffatome in jeder Alkylgruppe enthalten, und Tetraalkylammoniumsalze, welche 1-6 Kohlenstoffatome in jeder Alkylgruppe enthalten.

Alkalimetallsalze schließen Natrium- und Kaliumsalze ein, Natriumsalze werden besonders bevorzugt. Erdalkalimetallsalze schließen Calcium- und Magnesiumsalze ein. Geeignete Alkylgruppen schließen Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl ein, wobei Methyl und Ethyl bevorzugte Alkylgruppen sind. Wo mehr als eine Alkylgruppe vorhanden ist, können die Gruppen gleich oder unterschiedlich sein. Bevorzugte Trialkylammoniumsalze sind Trimethylammoniumsalze und Triethylanunoniumsalze.

Es wird ebenfalls ein Alkalimetallsalz von 3β-Hydroxy- 5,7,9-estratrien-17-on vorgesehen.

Wie gemäß dieser Erfindung verwendet, deckt Behandeln die Behandlung eines bestehenden Zustands, Verbessern des Zustands oder Vorsehen von Linderung des Zustands ab und Hemmen schließt Hemmen oder Verhindern des Fortschreitens oder der Entwicklung des Zustands ein.

Die vorliegende Erfindung sieht femer Zusammensetzungen vor, welche 3β-Hydroxy-5,7,9-estratrien-17-on, 3β-Hydroxy-5,7,9- estratrien-17-on 3-Sulfatester oder pharmazeutisch annehmbare Salze oder ein Gemisch daraus umfassen. Insbesondere sieht sie Zusammensetzungen vor, welche mindestens 1% von 3β-Hydroxy- 5,7,9-estratrien-17-on, 3β-Hydroxy-5,7,9-estratrien-17-on 3- Sulfatester oder pharmazeutisch annehmbare Salze oder ein Gemisch daraus umfassen. Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung sieht Zusammensetzungen vor, worin der einzige Östrogenwirkstoff 3β-Hydroxy-5,7,9-estratrien-17-on, 3β-Hydroxy-5,7,9-estratrien- 17-on 3-Sulfatester oder pharmazeutisch annehmbare Salze oder ein Gemisch daraus ist. Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen Zusammensetzungen ein, worin der einzige Wirkstoff 3β-Hydroxy-5,7,9-estratrien-17-on, 3β-Hydroxy-5,7,9- estratrien-17-on 3-Sulfatester oder pharmazeutisch annehmbare Salze oder ein Gemisch daraus ist. In diesen Ausführungsformen können weitere Exzipienten und Träger eingeschlossen sein, aber es sind keine weiteren Wirkstoffe eingeschlossen.

Die vorliegende Erfindung sieht ebenfalls Verfahren für die Herstellung von 3β-Hydroxy-5,7,9-estratrien-17-on, 3β-Hydroxy- 5,7,9-estratrien-17-on 3-Sulfatester und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon vor.

3β-Hydroxy-5,7,9-estratrien-17-on oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon kann durch die oxidative Aromatisierung von Estra-5(10),7-dien-3β-ol-17-on oder Estra-5(10),7-dien-3α- ol-17-on durch Verwenden eines geeigneten Oxidationsmittels wie DEAD (Diethyldiazodicarboxylat), DDQ oder Pd/C hergestellt werden. Alternativ kann Equilenin (oder ein teilweise hydriertes Derivat davon) z. B. durch Metallalkoholreduktion (z. B. durch die Birch-Umsetzung), durch Ammoniumreduktion oder durch elektrolytische Reduktion reduziert werden.

3β-Hydroxy-5,7,9-estratrien-17-on 3-Sulfatester kann durch Sulfonieren von 3β-Hydroxy-5,7,9-estratrien-17-on unter Verwendung von z. B. Schwefelsäure, Chlorschwefelsäure oder einer Amidosulfonsäure hergestellt werden.

Alternativ kann der pH eines Salzes von 3β-Hydroxy-5,7,9- estratrien-17-on 3-Sulfatester angepasst werden, um die freie Säure vorzusehen.

Ein pharmazeutisch annehmbares Salz von 3β-Hydroxy-5,7,9- estratrien-17-on oder seinem 3-Sulfatester kann hergestellt werden durch:

a) Umwandeln von 3β-Hydroxy-5,7,9-estratrien-17-on 3- Sulfatester in ein pharmazeutisch annehmbares Salz,

b) Umwandeln eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes von 3β-Hydroxy-5,7,9-estratrien-17-on 3-Sulfatester in ein anderes pharmazeutisch annehmbares Salz von 3β-Hydroxy- 5,7,9-estratrien-17-on 3-Sulfatester.

3β-Hydroxy-5,7,9-estratrien-17-on 3-Sulfatester kann durch Neutralisieren der Säure mit einer passenden Base, z. B. mit Alkalimetallcarbonat, einem Erdalkalimetallcarbonat oder einem primären, sekundären, tertiären oder quaternären Amincarbonat in ein pharmazeutisch annehmbares Salz umgewandelt werden. Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze können unter Verwendung des passenden Alkalimetallhydrids, z. B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder Lithiumhydrid hergestellt werden.

Ein pharmazeutisch annehmbares Salz von 3β-Hydroxy-5,7,9- estratrien-17-on oder seinem 3-Sulfatester kann durch Verlagerung, durch Verwenden eines Ionenaustauschharzes oder durch Dop pelzersetzung (Metathese) in ein anderes pharmazeutisch annehmbares Salz umgewandelt werden. Verlagerung einer schwachen Base mit einer stärkeren kann genutzt werden, um z. B. ein Aminsalz oder ein Alkalimetallsalz oder ein Erdalkalimetallsalz unter Verwendung einer passenden Base, z. B. einem Hydroxid, umzuwandeln. Zum Beispiel kann ein Trialkylaminsalz, wie ein Triethylaminsalz durch Behandlung mit einem Alkalimetallhydroxid wie wässerigem Natriumhydroxid in ein Alkalimetallsalz wie ein Natriumsalz umgewandelt werden. Die Verlagerung kann unter Verwendung eines Ionenaustauschharzes durchgeführt werden. Alternativ kann ein Salz durch Doppelzersetzung in ein anderes umgewandelt werden, z. B. kann ein Erdalkalimetallsalz wie das Calciumsalz mit einem Alkalimetallsalz ersetzt werden. Zum Beispiel kann das Calciumsalz von 3β-Hydroxy-5,7,9-estratrien-17-on oder seinem 3- Sulfatester in Wasser gelost werden, gefolgt von Zugabe von z. B. Natriumcarbonat. Nicht lösliches Calciumcarbonat würde dann ausfällen, um das Natriumsalz von 3β-Hydroxy-5,7,9-estratrien-17-on oder seinem 3-Sulfatester vorzusehen.

Ein pharmazeutisch annehmbares Salz von 3β-Hydroxy-5,7,9- estratrien-17-on 3-Sulfatester kann durch direktes Umwandeln von 3β-Hydroxy-5,7,9-estratrien-17-on in ein pharmazeutisch annehmbares Salz von 3β-Hydroxy-5,7,9-estratrien-17-on 3-Sulfatester hergestellt werden. Dies kann durch sein Umsetzen mit dem passenden Aminschwefeltrioxid-Komplex durchgeführt werden, zum Beispiel durch sein Umsetzen mit einem Trialkylaminschwefeltrioxid (wie Triethylaminschwefeltrioxid-Komplex), um das entsprechende Trialkylaminsalz (wie das Triethylaminsalz) vorzusehen. Falls gewünscht, kann das Salz dann in ein anderes Salz der Erfindung umgewandelt werden, wie oben beschrieben. Alkalimetallsalze können durch Behandlung von 3β-Hydroxy-5,7,9-estratrien-17-on mit dem passenden Alkalimetallhydrid, z. B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder Lithiumhydrid hergestellt werden, um das entsprechende Alkoxid in situ herzustellen, und dann Zugeben eines Trialkylaminschwefeltrioxids (wie Triethylaminschwefeltrioxid-Komplex), um das entsprechende Trialkylaminsalz (wie das Triethylaminsalz) vorzusehen. Falls gewünscht, kann das Salz dann in ein anderes Salz der Erfindung umgewandelt werden, wie oben beschrieben.

Die vorliegende Erfindung sieht ebenfalls pharmazeutisch annehmbare Salze von 3β-Hydroxy-5,7,9-estratrien-17-on 3- Sulfatester vor, welche durch ein chemisches Verfahren herge stellt wurden, insbesondere jene, welche gemäß den oben beschriebenen Verfahren hergestellt wurden. Die Erfindung sieht ebenfalls ein pharmazeutisch annehmbares Salz von 3β-Hydroxy- 5,7,9-estratrien-17-on 3-Sulfatester vor, welches durch solche Verfahren erhältlich ist.

Die Verbindungen dieser Erfindung können aus leicht erhältlichen Ausgangsmaterialien hergestellt werden. Zum Beispiel kann die Herstellung von 3β-Hydroxy-5,7,9-estratrien-17-on 3- Sulfatester Natriumsalz aus 3β-Hydroxy-5,7,9-estratrien-17-on gemäß Schema I hergestellt werden. 3β-Hydroxy-5,7,9-estratrien- 17-on kann gemäß D. Banerjee in Ind. Chim. Belge. Suppl. 2: 435 (1959) hergestellt werden.

Schema I

Die Verbindungen dieser Erfindung sind östrogenisch, wie in den unten beschriebenen pharmakologischen Standardtestverfahren in vitro und in vivo gezeigt, worin 3β-Hydroxy-5,7,9-estratrien- 17-on als repräsentative Verbindung dieser Erfindung bewertet wurde.

Östrogen-Rezeptor-Bindung

Eine anfängliche Bewertung untersuchte die Konkurrenz- Bindungseigenschaften von 3β-Hydroxy-5,7,9-estratrien-17-on gegenüber dem menschlichen Östrogen-Rezeptor (hER-α), hergestellt als lösliches Zellextrakt (Cytosol). In diesem pharmakologischen Standardtestverfahren zeigte 3β-Hydroxy-5,7,9-estratrien-17-on keine spezifische Bindungsaktivität. Jedoch wenn Östrogen-Rezeptor-Bindung unter Verwendung eines Ganzzellen-Testverfahrens analysiert wurde, wurde spezifische Bindung deutlich gezeigt. Dieses Testverfahren zeigte einen IC&sub5;&sub0; von 7,9 · 10&supmin;&sup9; M für 3β- Hydroxy-5,7,9-estratrien-17-on an. Dies würde mit einem Ki für Estron, Equilin und Equilinen von jeweils 51, 67 und 375 nM verglichen.

Cotransfektionstestverfahren in vitro

In diesem pharmakologischen Standardtestverfahren wurden in Eierstockzellen von Chinesischen Hamstern (CHO) überexprimierte, mit Adeno-2x-ERE-tk-luciferase, einem Östrogen responsiven Reportergen-Konstrukt infizierte hER-α-Zellen variierenden Konzentrationen (10&supmin;¹²-10&supmin;&sup5; M) von 3β-Hydroxy-5,7,9-estratrien-17-on für 24 Stunden ausgesetzt. Zeilen wurden ebenfalls 17β-Estradiol bei 10&supmin;&sup9; M ausgesetzt. Nach der 24-stündigen Behandlung wurden die Zellen lysiert und die Zellextrakte auf Luciferase-Aktivität untersucht. Die Ergebnisse sahen vor, dass 3β-Hydroxy-5,7,9- estratrien-17-on einen EC&sub5;&sub0; von etwa 50 nM hatte. Die Verwendung eines ähnlichen Testverfahrens und vorhergehende Daten zeigen einen 5,6 nM EC&sub5;&sub0; für Estron an.

Uterotrope Aktivität in vivo

Unreife Ratten wurden mit 100 ug 3β-Hydroxy-5,7,9- estratrien-17-on für drei Tage (S. C.) behandelt, als auch zusätzliche Gruppen (n = 6) von Ratten mit 0,5 ug Ethinylestradiol und Vehikel als positive, bzw. negative Kontrollen behandelt wurden. Mit 3β-Hydroxy-5,7,9-estratrien-17-on behandelte Ratten hatten ein Uterusgewicht von 54,63 ± 5,2 mg, während die Kontrollratten ein Uterusgewicht von 29,78 ± 1,84 mg hatten, was zeigte, dass 3β-Hydroxy-5,7,9-estratrien-17-on östrogenisch ist. Mit Ethinylestradiol (0,5 ug) behandelte Ratten hatten ein Uterusgewicht von 92,68 ± 7,6 mg.

Die Ergebnisse dieser pharmakologischen Standardtestverfahren zeigen, dass die Verbindungen dieser Erfindung östrogenisch sind.

Eine repräsentative Verbindung dieser Erfindung (3β- Hydroxy-5,7,9-estratrien-17-on) wurde in einem pharmakologischen Standardtestverfahren bewertet, welches die kardioprotektiven Wirkungen der getesteten Verbindungen maß.

Kurz: weibliche Ratten mit einem Gewicht von 180-200 g wurde mit DES (0,25 mg/kg, i.p.) 18 Std. vor der Studie vorbehandelt. Uterushörner und Aorten wurden von den pentobarbitalüberdosierten Tieren entfernt, von Anhaftungen gereinigt und in 1 cm, bzw. 2-3 mm Segmente geschnitten. Die Präparate wurden in Organbädern aufgestellt, welche Jalon-Lösung bei 30ºC, bzw. Krebs-Lösung bei 37ºC enthielten und mit 95% O&sub2; und 5% CO&sub2; belüftet. Die Konzentrationen wurden mit Kraft-Weg-Messwandlern an einem Grass-Polygraphrekorder überwacht. DMSO erzeugte keine Wirkungen auf die Gewebe in der vorliegenden Studie und wurde somit als Vehikel zum Lösen der Testverbindungen verwendet.

Sowohl Uterus-, als auch Aorta-Glattmuskeln wurden mit 60 mM KCl kontrahiert. Wenn die durch Kalium herbeigeführte Kontraktion einen stabilen Zustand erreichte, wurden Konzentrationssummen-Responsekurven für Testarznei oder Vehikel bestimmt. Steigende Konzentrationen der zu bewertenden Verbindung wurden zugegeben, wenn die Wirkung der vorhergehenden Konzentration einen stabilen Zustand erreichte (nicht länger als 20 min). Der EC&sub5;&sub0; wurde definiert als die Konzentration an Testverbindung, welche 50% Relaxation erzeugte.

Es wurden EC&sub5;&sub0;-Werte von 3,9 · 10&supmin;&sup5; und 4,0 · 10&supmin;&sup5; in Uterusmuskel bzw. Torax-Aorta für 3β-Hydroxy-5,7,9-estratrien-17-on erhalten. Die Ergebnisse zeigen, dass die Verbindungen dieser Erfindung kardioprotektiven Schutz vorsehen, insbesondere bei der Behandlung von ischämischer Erkrankung und Bluthochdruck.

Basierend auf den in den pharmakologischen Standardtestverfahren erhaltenen Ergebnissen sind die Verbindungen dieser Erfindung brauchbar beim Vorsehen von Östrogenersatztherapie nach Ovariektomie oder Menopause und beim Lindern von Symptomen in Verbindung mit Östrogenmangel, einschließlich vasomotorischen Symptomen wie Hitzewallungen und anderen Zuständen in Verbindung mit Menopause, wie Vaginalatrophie, Vaginitis und atrophische Veränderungen des unteren Urintrakts, welche erhöhte Urinfrequenz, Inkontinenz und Dysurie verursachen können. Die Verbindungen dieser Erfindung sind brauchbar beim Verhindern von Knochenverlust und bei der Hemmung oder Behandlung von Osteoporose. Die Verbindungen dieser Erfindung sind kardioprotektiv und sind brauchbar bei der Behandlung von Atherosklerose, ischämischer Erkrankung und Bluthochdruck. Diese kardiovaskulär-schützenden Eigenschaften sind von großer Wichtigkeit, wenn postmenopausale Patientinnen mit Östrogenen behandelt werden, um Osteoporose zu verhindern, und bei männlichen Wesen, wenn Östrogentherapie angezeigt ist. Die Verbindungen dieser Erfindung sind ebenfalls Antioxidantien und sind daher brauchbar beim Behandeln oder Hemmen von durch freie Radikale herbeigeführten Krankheits zuständen. Spezielle Situationen, in welchen Antioxidanstherapie berechtigt angezeigt ist, sind bei Krebsen, Störungen des zentralen Nervensystems, Demenzen, Alzheimererkrankung, Knochenerkrankung, Alterung, Entzündungsstörungen, peripher-vaskulärer Krankheit, Rheumatoidarthritis, Autoimmunerkrankung, Atemnot, Emphysem, Verhinderung von Reperfusionsschaden, viraler Hepatitis, chronisch aktiver Hepatitis, Tuberkulose, Psoriasis, systemischem Lupus erythematodes, Atemnotsyndrom des Erwachsenen, Trauma und Schlaganfall des zentralen Nervensystems oder Schädigung während Reperfusionsverfahren. Zusätzlich sind die Verbindungen dieser Erfindung bei der Unterdrückung von Lactation und bei der Prophylaxe und Behandlung von Mumps-orchitis brauchbar.

Die Verbindungen dieser Erfindung können allein als einziger therapeutischer Wirkstoff verwendet werden, oder können in Verbindung mit anderen Wirkstoffen wie anderen Östrogenen, Progestinen oder/und Androgenen verwendet werden.

Die Verbindungen dieser Erfindung können rein oder mit einem pharmazeutischen Träger zur Verabreichung formuliert werden, dessen Anteil durch die Löslichkeit und chemische Natur der Verbindung, den gewählten Verabreichungsweg und die pharmakologische Standardpraxis bestimmt wird. Der pharmazeutische Träger kann fest oder flüssig sein.

Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen einschließen, welche auch als Geschmacksmittel, Schmiermittel, Aufschlussmittel, Suspensionsmittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Kompressionshilfen, Bindemittel oder Tablettenaufschlussmittel fungieren; er kann ebenfalls ein Einkapselungsmaterial sein. In Pulvern ist der Träger ein fein geteilter Feststoff, welcher sich in Vermischung mit dem fein geteilten Wirkstoff befindet. In Tabletten wird der Wirkstoff mit einem Träger mit den notwendigen Kompressionseigenschaften in geeigneten Proportionen gemischt und in die gewünschte Form und Größe gepresst. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise bis zu 99% des Wirkstoffs. Geeignete feste Träger schließen zum Beispiel Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gela tine, Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidin, niedrig schmelzende Wachse und Ionenaustauschharze ein.

Flüssige Träger werden beim Herstellen von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupen, Elixieren und unter Druck gesetzten Verbindungen verwendet. Der Wirkstoff dieser Erfindung kann in einem pharmazeutisch annehmbaren flüssigen Träger wie Wasser, einem organischen Losungsmittel, einem Gemisch aus beidem oder pharmazeutisch annehmbaren Ölen oder Fetten gelost oder suspendiert werden. Der flüssige Träger kann weitere geeignete pharmazeutische Zusatzstoffe enthalten, wie Aufschlussmittel, Emulgatoren, Puffer, Konservierungsstoffe, Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Suspensionsmittel, Verdickungsmittel, Farbstoffe, Viskositätsregulatoren, Stabilisatoren oder Osmo-Regulatoren. Geeignete Beispiele für flüssige Träger zur oralen und parenteralen Verabreichung schließen Wasser (insbesondere Zusatzstoffe wie oben enthalten, z. B. Cellulosederivate, vorzugsweise Natriumcarboxymethylcelluloselösung), Alkohole (einschließlich einwertige Alkohole und mehrwertige Alkohole, z. B. Glycole) und ihre Derivate, Lecithine und Öle (z. B. fraktioniertes Kokosöl und Arachisöl) ein. Zur parenteralen Verabreichung kann der Träger auch ein öliger Ester, wie Ethyloleat und Isopropylmyristat sein. Sterile flüssige Träger sind in Zusammensetzungen in steriler flüssiger Form zur parenteralen Verabreichung brauchbar. Der flüssige Träger für unter Druck gesetzte Zusammensetzungen kann halogenierter Kohlenwasserstoff oder anderes pharmazeutisch annehmbares Treibmittel sein.

Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen, welche sterile Lösungen oder Suspensionen sind, können zum Beispiel durch intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Injektion genutzt werden. Sterile Lösungen können auch intravenös verabreicht werden. Die Verbindungen dieser Erfindung können auch oral entweder in flüssiger oder fester Zusammensetzungsform verabreicht werden.

Die Verbindungen dieser Erfindung können rektal oder vaginal in Form eines herkömmlichen Zäpfchens verabreicht werden. Zur Verabreichung durch intranasale oder intrabronchiale Inhalation oder Insufflation können die Verbindungen dieser Erfindung in eine wässerige oder teilweise wässerige Lösung formuliert werden, welche dann in Form eines Aerosols genutzt werden kann.

Die Verbindungen dieser Erfindung können auch transdermal durch die Verwendung eines transdermalen Pflasters verabreicht werden, welches den Wirkstoff und einen Träger enthält, der gegenüber dem Wirkstoff inert ist, gegenüber der Haut nicht toxisch ist und die Abgabe des Wirkstoffs für systemische Absorption in den Blutstrom durch die Haut erlaubt. Der Träger kann jede Anzahl an Formen annehmen, wie Cremes und Salben, Pasten, Gels und Okklusionsmittel. Die Cremes und Salben können viskose, flüssige oder halbflüssige Emulsionen entweder von der Art Öl in Wasser oder Wasser in Öl sein. Pasten welche aus absorptiven Pulvern, dispergiert in Petroleum oder hydrophilem Petroleum bestehen, welche den Wirkstoff enthalten, können ebenfalls geeignet sein. Eine Vielzahl an Okklusionsmitteln kann verwendet werden, um den Wirkstoff in den Blutfluss abzugeben, wie eine halbdurchlässige Membran, welche ein Reservoir bedeckt, welches den Wirkstoff mit oder ohne Träger enthält, oder eine Matrix, welche den Wirkstoff enthält. Weiter Okklusionsmittel sind in der Literatur bekannt.

Die Dosierungsanforderungen variieren mit den bestimmten eingesetzten Zusammensetzungen, dem Verabreichungsweg, der Schwere der gezeigten Symptome und der besonderen zu behandelnden Person. Basierend auf den in den pharmakologischen Standardtestverfahren erhaltenen Ergebnisse wären die geplanten täglichen Dosierungen an Wirkstoff 0,02 ug/kg-750 ug/kg. Die Behandlung wird im Allgemeinen mit kleinen Dosierungen von weniger als der optimalen Dosis der Verbindung begonnen. Danach wird die Dosierung erhöht, bis die optimale Wirkung unter den Umständen erreicht ist; genaue Dosierungen für orale, parenterale, nasale oder intrabronchiale Verabreichung werden durch den verabreichenden Arzt bestimmt, und zwar basierend auf der Erfahrung mit der einzelnen behandelten Person. Vorzugsweise befindet sich die pharmazeutische Zusammensetzung in Einheitsdosierungsform, z. B. als Tabletten oder Kapseln. In solch einer Form wird die Zusammensetzung in Einheitsdosen unterteilt, welche passende Mengen des Wirkstoffs enthalten; die Einheitsdosierungsform kann verpackte Zusammensetzungen sein, zum Beispiel verpackte Pulver, Vialen, Ampullen, vorgefüllte Spritzen oder Sachets, welche Flüssigkeiten enthalten. Die Einheitsdosierungsform kann zum Beispiel eine Kapsel oder Tablette selbst, oder sie kann die passende Anzahl von jeder solcher Zusammensetzungen in verpackter Form sein.

Das Folgende sieht die Herstellung von 3β-Hydroxy-5,7,9- estratrien-17-on 3-Sulfatester Natriumsalz als einer repräsentativen Verbindung dieser Erfindung vor.

Beispiel 1 3β-Hydroxy-5,7,9-estratrien-17-on 3-Sulfatester Natriumsalz Verfahren A

Zu einer Aufschlämmung aus Natriumhydrid (60% Dispersion in Öl, 0,011 g) in THF (6 ml) wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur 3β-Hydroxy-5,7,9-estratrien-17-on (0,06 g, 0,2 mmol) zugegeben. Nach Rühren für 5 min. wurde Triethylamin-Schwefeltrioxid-Komplex (0,04 g, 0,21 mmol) zugegeben und Rühren wurde für 18 Std. fortgesetzt. Lösungsmittel wurde abgedampft und der erhaltene Rückstand zwischen Wasser und Diethylether (jeweils 6 ml) aufgeteilt. Die wässerige Lösung wurde abgetrennt und gefriergetrocknet, um 0,06 g des gewünschten Produkts vorzusehen.

Verfahren B

Zu einer Lösung aus 3β-Hydroxy-5,7,9-estratrien-17-on (0,58 g, 2,1 mmol) in THF (15 ml) bei RT unter Stickstoff wurde Triethylamin-Schwefeltrioxid-Komplex (0,4 g, 2,3 mmol) zugegeben und für 48 Std. gerührt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und mit THF (3 · 3 ml) gewaschen und getrocknet, um 3β- Hydroxy-5(10),6,8-estratrien-17-on-3-triethylammoniumsulfat (0,71 g, 73,9%) vorzusehen.

Zu einer Lösung aus dem Triethylammoniumsalz (0,68 g, 1,5 mmol) wurde wässeriges Natriumhydroxid (1 n, 1,6 ml) zugegeben. Die Lösung wurde für 1 Std. bei RT gerührt und wiederholt mit Ether (4 · 10 ml) gewaschen. Der wässerige Anteil wurde abgetrennt und gefriergetrocknet, um 0,56 g des gewünschten Produkts vorzusehen.

IR (KBr) 3450, 2930, 1734, 1634, 1238, 1189, 1117, 1069, 980, 978, 810, 620 cm&supmin;¹

¹H NMR (DMSO-d&sub6;) 6,88 (s, 2H, aromatisch), 4,74 (m, 1H, 3- H), 0,64 (s, 3H, 18-Me)

¹³C NMR (DMSO-d&sub6;) 219,14, 134,80, 133,74, 133,43, 132,25, 126,77, 122,48, 70,45, 46,28, 45,77, 36,02, 35,85, 28,72, 28,39, 23,57, 23,45, 21,28, 12,89.


Anspruch[de]

1. Verbindung, welche ein pharmazeutisch annehmbares Salz von 3β-Hydroxy-5,7,9-estratrien-17-on 3-Sulfatester ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin das pharmazeutisch annehmbare Salz des 3-Sulfatesters ein Alkalimetallsalz, Erdalkalimetallsalz, Ammoniumsalz, Alkylammoniumsalz, welches 1-6 Kohlenstoffatome enthält, Dialkylammoniumsalz, welches 1-6 Kohlenstoffatome in jeder Alkylgruppe enthält, Trialkylammoniumsalz, welches 1-6 Kohlenstoffatome in jeder Alkylgruppe enthält, oder Tetraalkylammoniumsalz, welches 1-6 Kohlenstoffatome in jeder Alkylgruppe enthält, ist.

3. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche 3β-Hydroxy-5,7,9- estratrien-17-on 3-Sulfatester-natriumsalz ist.

4. Pharmazeutisch annehmbares Salz von 3β-Hydroxy-5,7,9- estratrien-17-on 3-Sulfatester zur Verwendung als Pharmazeutikum.

5. Verbindung nach Anspruch 4, worin das pharmazeutisch annehmbare Salz des 3-Sulfatesters ein Alkalimetallsalz, Erdalkalimetallsalz, Ammoniumsalz, Alkylammoniumsalz, welches 1-6 Kohlenstoffatome enthält, oder Dialkylammoniumsalz, welches 1-6 Kohlenstoffatome in jeder Alkylgruppe enthält, Trialkylammoniumsalz, welches 1-6 Kohlenstoffatome in jeder Alkylgruppe enthält, oder Tetraalkylammoniumsalz, welches 1-6 Kohlenstoffatome in jeder Alkylgruppe enthält, ist.

6. 3β-Hydroxy-5,7,9-estratrien-17-on zur Verwendung als Pharmazeutikum.

7. Alkalimetallsalz von 3β-Hydroxy-5,7,9-estratrien-17-on.

8. Verbindung gemäß Anspruch 7, welche das Natriumsalz ist.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche 3β-Hydroxy-5,7,9- estratrien-17-on, 3β-Hydroxy-5,7,9-estratrien-17-on 3-Sulfatester oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen pharmazeutischen Träger umfasst.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, welche 3β-Hydroxy-5,7,9-estratrien-17-on 3-Sulfatester-natriumsalz und einen pharmazeutischen Träger umfasst.

11. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 9 oder Anspruch 10, welche mindestens 1% einer Verbindung, wie darin de finiert, umfasst.

12. Verbindung, wie in Anspruch 3 definiert, zur Verwendung als Medikament.

13. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, bei der Herstellung eines Medikaments zum:

a) Hemmen oder Behandeln von durch freie Radikale verursachten Krankheitszuständen

b) Hemmen endogener Einbeziehung von freien Radikalen in die Krankheitsentwicklung von Krebsen, Störungen des zentralen Nervensystems, Demenzen, Alzheimererkrankung, Knochenerkrankung, Alterung, Entzündungsstörungen, peripher-vaskulärer Krankheit, Rheumatoidarthritis, Autoimmunerkrankung, Atemnot, Emphysem, Verhinderung von Reperfusionsschaden, viraler Hepatitis, chronisch aktiver Hepatitis, Tuberkulose, Psoriasis, systemischem Lupus erythematodes, Atemnotsyndrom des Erwachsenen, Trauma und Schlaganfall des zentralen Nervensystems oder Schäden während Reperfusionsverfahren,

c) Vorsehen von Östrogen-Ersatztherapie oder Behandeln von Östrogenmangel,

d) Behandeln von vasomotorischen Symptomen in Verbindung mit Östrogenmangel,

e) Behandeln oder Hemmen von Osteoporose oder

f) Behandeln oder Hemmen von Atherosklerose

in einem Säuger.

14. Verwendung von 3β-Hydroxy-5,7,9-estratrien-17-on bei der Herstellung eines Medikaments zum:

a) Hemmen oder Behandeln von durch freie Radikale verursachten Krankheitszuständen

b) Hemmen endogener Einbeziehung von freien Radikalen in die Krankheitsentwicklung von Krebsen, Störungen des zentralen Nervensystems, Demenzen, Alzheimererkrankung, Knochenerkrankung, Alterung, Entzündungsstörungen, peripher-vaskulärer Krankheit, Rheumatoidarthritis, Autoimmunerkrankung, Atemnot, Emphysem, Verhinderung von Reperfus ionsschaden, viraler Hepatitis, chronisch aktiver Hepatitis, Tuberkulose, Psoriasis, systemischem Lupus erythematodes, Atemnotsyndrom des Erwachsenen, Trauma und Schlaganfall des zentralen Nervensystems oder Schäden während Reperfusionsverfahren,

c) Vorsehen von Östrogen-Ersatztherapie oder Behandeln von Östrogenmangel,

d) Behandeln von vasomotorischen Symptomen in Verbindung mit Östrogenmangel,

e) Behandeln oder Hemmen von Osteoporose oder

f) Behandeln oder Hemmen von Atherosklerose in einem Säuger.

15. Verfahren für die Herstellung von 3β-Hydroxy-5,7,9- estratrien-17-on 3-Sulfatester, welches umfasst:

a) Sulfonieren von 3β-Hydroxy-5,7,9-estratrien-17-on oder

b) Anpassen des pH eines Salzes von 3β-Hydroxy-5,7,9- estratrien-17-on 3-Sulfatester, um die freie Säure vorzusehen.

16. Verfahren für die Herstellung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes von 3β-Hydroxy-5,7,9-estratrien-17-on 3-Sulfatester, welches umfasst:

a) Umwandeln von 3β-Hydroxy-5,7,9-estratrien-17-on 3- Sulfatester in ein pharmazeutisch annehmbares Salz,

b) Umwandeln eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes von 3β-Hydroxy-5,7,9-estratrien-17-on 3-Sulfatester in ein anderes pharmazeutisch annehmbares Salz von 3β-Hydroxy- 5,7,9-estratrien-17-on 3-Sulfatester oder

c) Umwandeln eines Alkalimetallsalzes von 3β-Hydroxy-5,7,9- estratrien-17-on in ein pharmazeutisch annehmbares Salz von 3β-Hydroxy-5,7,9-estratrien-17-on 3-Sulfatester.







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