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Dokumentenidentifikation DE69813781T2 23.10.2003
EP-Veröffentlichungsnummer 0962942
Titel Verfahren zur Erzeugung von Ac-225 durch Protonbestrahlung von Ra-226
Anmelder European Community, Luxemburg/Luxembourg, LU
Erfinder Apostolidis, Christos, 69115 Heidelberg, DE;
Janssens, Willem, 76694 Forst, DE;
Koch, Lothar, 76356 Weingarten, DE;
McGinley, John, 76706 Dettenheim, DE;
Molinet, Roger, 76351 Linkenheim, DE;
Ougier, Michel, 76351 Linkenheim, DE;
Van Geel, Jacques, 76275 Ettlingen-Oberweier, DE;
Möllenbeck, Josef, 76344 Leopoldshafen, DE;
Schweickert, Hermann, 76135 Karlsruhe, DE
Vertreter Spott & Weinmiller, 82340 Feldafing
DE-Aktenzeichen 69813781
Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 02.06.1998
EP-Aktenzeichen 981099831
EP-Offenlegungsdatum 08.12.1999
EP date of grant 23.04.2003
Veröffentlichungstag im Patentblatt 23.10.2003
IPC-Hauptklasse G21G 1/10
IPC-Nebenklasse H05H 6/00   

Beschreibung[de]

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Erzeugung von Ac-225 mit den Verfahrensschritten der Vorbereitung eines Targets, das Ra-226 enthält, der Bestrahlung dieses Targets mit Protonen in einem Zyklotron und der chemischen Abtrennung von Ac aus dem bestrahlten Target- Material. Ein solches Verfahren ist beispielsweise aus der Druckschrift EP-A-0 752 709 bekannt.

Gemäß dieser Druckschrift werden die Protonen in einem Zyklotron beschleunigt und prallen auf ein Target, das Ra-226 enthält, sodaß instabile Radionuklide unter Neutronenemission in Actinium umgewandelt werden. Die möglichen Kernreaktionen führen unter anderem zu Ac-226, Ac-225 und zu Ac-224.

Radioimmunotherapeutische Methoden zur lokalen Bekämpfung von Krebskrankheiten (Metastasen) werden immer wichtiger angesichts der Fortschritte auf dem Gebiet der Immunologie, der Radiotherapie sowie der Molekularbiologie. Ganz allgemein werden Alphastrahlung emittierende Nuklide kurzer Halbwertszeit mit einem Träger konjugiert (zum Beispiel monoklonalen Antikörpern) und die nach dem Einbringen in den Körper des Patienten tendenziell in malignen Zellen gebunden und integriert werden, sodaß sie diese Zellen aufgrund der starken Strahlung mit sehr kurzer Reichweite zerstören. Das Radionuklid muß in diesem Fall besondere Forderungen erfüllen: Es muß sich für die konjugierte Bindung an einen passenden Antikörper eignen, eine passende Halbwertszeit besitzen und leicht verfügbar sein.

Unter den möglichen Kandidaten für ein solches Radionuklid werden Ac-225 und dessen Tochter Bi-213 zu radioimmunotherapeutischen Zwecken bevorzugt (siehe beispielsweise EP-B-0 443 479).

In dem einleitend zitierten Dokument EP-A-0 752 709 wird beschrieben, daß die Bestrahlung von Ra-226 durch einen Protonenstrahl zu dem gewünschten Ac-225 führt, aber auch zu erheblichen Mengen anderer höchst unerwünschter Radionuklide, insbesondere Ac-224, Ac-226. Um diese unerwünschten Radionuklide zu eliminieren, schlägt diese Druckschrift vor, die Verarbeitung nach der Bestrahlung durch eine Pause zu verzögern, da die oben erwähnten unerwünschten Nuklide ziemlich kurze Halbwertszeiten im Vergleich zur Ac-225 (dessen Halbwertszeit 10 Tage beträgt) besitzen. Diese Pause führt jedoch auch zu einem erheblichen Verlust von Ac-225.

Ein Aufsatz "Target Development for Medical Radioisotope Production at a Cyclotron" von S. M. Quaim, veröffentlicht in Nuclear Instruments and Methods in Physics Research 1989, Oktober 1, nº1, Amsterdam Seite 289 ff, beschreibt die Erzeugung verschiedener Isotope für medizinische Zwecke und unterstreicht die Bedeutung der Kenntnis von Wirkungsquerschnittsdaten. Dieser Aufsatz untersucht jedoch weder Ra-226 als Ausgangsmaterial noch Ac-225 als Endprodukt und trägt daher nicht dazu bei, die beste Protonenstrahlenergie zu finden, die den Wirkungsquerschnitt für die Erzeugung unerwünschter Nebenprodukte minimiert und dafür den Querschnitt für die Erzeugung von Ac-225 vergrößert.

Die Erfindung schlägt ein Verfahren vor, das es erlaubt, die oben erwähnte Pause zu verringern oder ganz wegfallen zu lassen, ohne die Ausbeute und Reinheit des erzeugten Ac-225 zu verschlechtern. Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, Ac-225 unter Beachtung der Sicherheitsvorschriften bei der Handhabung des stark radiotoxischen Ausgangsmaterials Ra-226 und der Reinheitsspezifikationen für Ac-225 im therapeutischen Einsatz zu erzeugen.

Diese Ziele werden durch das Verfahren gemäß Anspruch 1 erreicht. Es wurde festgestellt, daß die höchste Reinheit bei einem Zwischenwert der Protonen-Aufprallenergie von etwa 15 MeV erreicht wird.

Weitere Vorzüge des Verfahrens hinsichtlich der Vorbereitung des Targets, seiner Bestrahlung und abschließenden Verarbeitung sind in den untergeordneten Ansprüchen angegeben.

Die Erfindung wird nun genauer anhand eines bevorzugten Ausführungsbeispiels unter Bezugnahme auf die beiliegende Zeichnung erläutert, die schematisch eine Targetanordnung zum Empfang eines Protonenstrahls von einer Zyklotronquelle zeigt.

Das Nuklid des Targets ist Ra-226 in der chemischen Form von durch Ausfällung mittels konzentriertem HCl erhaltenen Radiumchlorid (RaCl&sub2;) oder in der Form von Radiumkarbonat (RaCO&sub3;). Dieses Material wird dann zu Targetpellets 1 komprimiert. Vor der Bestrahlung werden diese Pellets auf über 150ºC erhitzt, um kristallines Wasser zu entfernen, ehe die Pellets in Kapseln 2 aus Silber versiegelt werden. Die Kapsel wird dann in einen rahmenförmigen Träger 3 eines zweiteiligen Gehäuses 4 montiert, das mit Schrauben 10 zusammengehalten wird. Die Kapsel wird von einem Kühlraum umgeben, der mit einem äußeren Kühlwasserkreis verbunden ist. Dieser äußere Kühlwasserkreis enthält eine Umwälzpumpe 7 und einen Wärmetauscher 8 zur Abfuhr der während der Bestrahlung der Kapsel erzeugten Wärme. Der Protonenstrahl verläuft durch ein Fenster 9 in der Wand des Gehäuses 4 in Höhe des Targets 1. Die quadratische Fläche des Targets 1, die vom Strahl getroffen wird, ist beispielsweise 1 cm² groß.

Es wurde gefunden, daß die Verteilung der verschiedenen erzeugten Actinium-Isotope weitgehend von der Aufprallenergie der Protonen auf den Kernen des Radiumtargets abhängt. Die Tabelle 1 zeigt Versuchsdaten der Erzeugung verschiedener relevanter Radionuklide bei Bestrahlung von Ra-226 während sieben Stunden mit einem Protonenstrahl (10 uA) unterschiedlicher Aufprallenergie. In dieser Tabelle ist das Verhältnis Ra-224/Ra-226 und nicht das Verhältnis Ac- 224/Ra-226 angegeben. Ra-226 ist jedoch ein Tochterprodukt von Ac-224, wobei letzteres eine Halbwertszeit von nur 2,9 Stunden besitzt. Dieses Tochterprodukt ist besonders unerwünscht, da eines seiner Tochterprodukte ein gasförmiger Alpha-Emitter (Rn-220) und ein anderes Tochterprodukt (Tl- 208) ein hochenergetischer Gammastrahlungsemitter ist (2,615 MeV).

Diese Tabelle zeigt, daß die höchste Ausbeute an Ac- 225 bei einem Zwischenwert der Aufprallenergie erhalten wird, der global zwischen 10 und 20 MeV und vorzugsweise zwischen 14 und 17 MeV liegt. Natürlich wird der Protonenstrom angesichts der Möglichkeiten des Zyklotrons und der maximalen Wärmebelastung, die vom Kühlkreis 6 abgeführt werden kann, so hoch wie möglich eingestellt.

Nach der Bestrahlung wird das Target 1 aufgelöst und dann auf übliche Weise behandelt, um Actinium von Radium zu trennen, beispielsweise in Ionentauschern.

Die Wahl von Silber für das Material der Kapsel ist wegen der hohen Wärmeleitfähigkeit, die die Wärmeabfuhr sehr wirkungsvoll macht, und wegen der chemisch inerten Natur dieses Materials von Vorteil. Die Kapsel bietet eine absolut dichte Hülle für das hoch-radiotoxische Material Ra-226, ermöglicht die Verarbeitung des Targets nach der Bestrahlung, ohne daß Fremdstoffe in das medizinisch reine Produkt gelangen, und verhindert das Eindringen von unerwünschten Kationen, die mit der Chelatbildung der Radionuklide interferieren würden. Wechselwirkungen zwischen dem Material des Target und der Kapsel aus Silber treten nicht auf.

Es ist jedoch empfehlenswert, die Dichtheit durch einen Alphastrahlungsmonitor 11 im Kühlkreis 6 zu überwachen. Vorzugsweise umgibt ein für Alphastrahlung undurchlässiger Behälter (nicht dargestellt) das Gehäuse 4 und kann zusätzlich Radonfallen enthalten.

TABELLE 1 Ausbeute des relevanten Isotopes (in % der Aktivität bezüglich Ra-226)


Anspruch[de]

1. Verfahren zur Erzeugung von Actinium-225 mit den Verfahrensschritten der Vorbereitung eines Targets (1), das Radium-226 enthält, der Bestrahlung dieses Targets mit Protonen in einem Zyklotron und der chemischen Abtrennung von Actinium aus dem bestrahlten Targetmaterial, dadurch gekennzeichnet, daß die Protonenenergie im Zyklotron so festgelegt wird, daß die Aufprallenergie auf das Ra-226 zwischen 10 und 20 MeV liegt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Protonenenergie so eingestellt wird, daß die Aufprallenergie auf das Ra-226 zwischen 14 und 17 MeV liegt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Target (1) komprimierte Pellets enthält, die im wesentlichen aus Radiumchlorid (RaCl&sub2;) oder Radiumkarbonat (RaCO&sub3;) bestehen.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorbereitung der Targets einen Verfahrensschritt der Erhitzung des Targetmaterials auf eine Temperatur über 150º enthält, um kristallines Wasser zu entfernen.

5. Verfahren nach einem beliebigen der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß zur Bestrahlung das Target (1) in einer Kapsel (2) aus Silber dicht eingeschlossen ist, wobei diese Kapsel ihrerseits einem geschlossenen Kühlfluidkreis (6) zugeordnet ist.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der geschlossene Kühlfluidkreis (6) einen Alphastrahlungsmonitor (11) enthält.

7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Kapsel (2) und ein Gehäuse (4), in dem sie eingeschlossen ist, in einer für Alphastrahlung undurchlässigen Zelle installiert sind.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die gegen Alphastrahlung dichte Zelle mit einer biologischen Abschirmung und mit Radonfallen versehen ist.







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