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Dokumentenidentifikation DE69906091T2 20.11.2003
EP-Veröffentlichungsnummer 1107766
Titel VERWENDUNG VON LITHIUM-GLUCONAT ZUR HERSTELLUNG EINES ARZNEIMITTELS ZUR BEHANDLUNG VON HERPES UND SEBORRHOISCHER DERMATITIS
Anmelder Labcatal, Montrouge, FR
Erfinder BODIN, Jacques, F-92300 Levallois-Perret, FR;
DRENO, Brigitte, F-44000 Nantes, FR
Vertreter BOEHMERT & BOEHMERT, 28209 Bremen
DE-Aktenzeichen 69906091
Vertragsstaaten AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument FR
EP-Anmeldetag 03.09.1999
EP-Aktenzeichen 999416910
WO-Anmeldetag 03.09.1999
PCT-Aktenzeichen PCT/FR99/02108
WO-Veröffentlichungsnummer 0000013649
WO-Veröffentlichungsdatum 16.03.2000
EP-Offenlegungsdatum 20.06.2001
EP date of grant 19.03.2003
Veröffentlichungstag im Patentblatt 20.11.2003
IPC-Hauptklasse A61K 33/00
IPC-Nebenklasse H02P 6/00   

Beschreibung[de]

Die vorliegende Erfindung betrifft den therapeutischen Einsatz von Lithiumgluconat und im Speziellen den Einsatz von Lithiumgluconat bei der Herstellung eines Medikaments, das topisch verabreicht wird und für die Behandlung von Herpes und seborrhoischer Dermatitis bestimmt ist, sowie eine für eine derartige Behandlung angepasste Zusammensetzung.

Es ist bekannt, dass bestimmte Lithiumsalze therapeutisch einsetzbar sind, um psychische Probleme zu behandeln. Im Speziellen sind Lithiumgluconat enthaltende Arzneimittelspezialitäten bekannt, die auf oralem Weg zur Behandlung von manisch-depressiver Psychose eingesetzt werden (siehe Dictionnaire Vidal, Editions OV; Paris 1998). Diese Arzneimittelspezialitäten (beispielsweise 1g/5ml Neurolithium® und 2 g/10 ml Neurolithium®) ermöglichen es, Lithämien in der Größenordnung von 0,5 bis 0,8 mMol/l zu erzielen, aber bei diesen Konzentrationen werden manchmal unerwünschte Nebenwirkungen festgestellt.

Anderseits wurde von bestimmten anderen Lithiumsalzen beschrieben, dass sie eine Wirkung zeigen, die bei der Behandlung bestimmter dermatologischer Störungen nützlich ist. So besagt die EP-A-484.112, dass Lithium in Succinat-, Chlorid- oder Carbonatform topisch für die Behandlung von Patienten eingesetzt werden kann, die an Molluscum contagiosum leiden, wobei die Lithiumionen-Konzentrationen zwischen 0,3 und 2 º10 liegen.

Seborrhoische Dermatitis ist eine erythematosquamöse Dermatose, die häufig bei jungen Erwachsenen auftritt. Sie zeigt sich in einem Erythem und einer Desquamation unterschiedlichen Grades je nach Schwere der Erkrankung, die in Ausbrüchen gefolgt von längeren oder kürzeren Remissionen, im allgemeinem im Gesicht, auf der Kopfhaut oder auf der Brust zeigen. Die bekannten Behandlungen erfolgen mithilfe von topisch verabreichten Zusammensetzungen, die Fungizide sowie Imidazolderivate oder Entzündungshemmer, wie z. B. Dermocorticoide, enthalten. Die Wirksamkeit dieser Behandlungen ist jedoch sehr ungewiss.

Die primäre oder wiederkehrende Infektion durch das nicht genitale Herpes simplex- Virus zeigt sich klinisch durch eine Bläschenrose, die aus einer erythematösen Stelle auf der Haut oder den Schleimhäuten herausragen. Genitale Herpes ist eine sexuell übertragbare Viruserkrankung, die durch das Auftreten von Bläschenrosen an der Stelle der Infektion gekennzeichnet ist, verbunden mit einer regionalen Adenopathie bei der Primärinfektion. Kennzeichnend für die Erkrankung ist das Wiederauftreten von Bläschen an derselben Stelle.

Die üblichen lokalen Behandlung von Herpes erfolgen im Allgemeinen mithilfe topisch verabreichter pharmazeutischer Zusammensetzungen, die Acylovir, Trifluorthymidin oder Vidarabinphosphat-dinatriumsalz enthalten.

Durch von der Anmelderin durchgeführte Forschungsarbeiten konnte gezeigt werden, dass Lithiumgluconat wirksam bei der Behandlung von Herpes und seborrhoischer Dermatitis eingesetzt werden kann, wobei die oben genannten Nebenwirkungen vermieden werden.

Somit ist das Ziel der vorliegenden Erfindung die Verwendung von Lithiumgluconat bei der Herstellung eines topisch verabreichten Medikaments zur Behandlung von Herpes und seborrhoischer Dermatitis.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist auch eine neue therapeutisch einsetzbare Zusammensetzung auf Basis von Lithiumgluconat, die in topisch verabreichbarer Form vorliegt und für die Behandlung von Herpes und seborrhoischer Dermatitis bestimmt und speziell für diese Behandlung formuliert ist.

Gemäß vorliegender Erfindung liegt der Lithiumgluconat-Gehalt der Zusammensetzung zwischen 1 und 50 Gew.-% und vorzugsweise zwischen 5 und 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Der Einsatz einer topischen Form ermöglichtes, das Problem der oben genannten Nebenwirkungen zu beseitigen, indem die für die Wirkung erforderliche Menge des Produkts ohne nennenswerten systemischen Transport in situ abgeben wird.

Wie oben angeführt kann die Lithiumgluconat-Konzentration gemäß vorliegender Erfindung zwischen 1 und 50% liegen, was es ermöglicht, in die Epidermis ohne nennenswerten systemischen Transport Lithiummengen in der Größenordnung von 5 bis 100 mM freizusetzen.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält vorzugsweise Lithiumgluconat in ionisierter Form zusammen mit einem oder mehreren wässrigen Exzipienten.

Die unter Einsatz der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen durchgeführten Untersuchungen haben eine bessere Wirksamkeit und eine bessere Verträglichkeit gegenüber bekannten Zusammensetzungen gezeigt, insbesondere gegenüber Zusammensetzungen auf Basis anderer Lithiumsalze, wie z. B. Succinat, Chlorid oder Carbonat.

Die Virizidwirkung von Lithiumgluconat auf die Herpesviren VSV-1 und HSV-2 (Herpes simplex virus) wurde bestätigt. So wurde festgestellt, dass es eine Lösung mit 25 mM/l Lithiumgluconat ermöglicht, den Titer einer Herpesvirus-Suspension um einen Faktor von 10&sup7; für HSV-1 und von 10&sup9; für HSV-2 zu verringern.

Lithiumgluconat wirkt in Konzentrationen in der Größenordnung von 50 mM, indem es die Bildung von Arachidonsäure und Dihomo-γ-linolsäure hemmt, die Vorläufer von Entzündungsvermittlern (Prostaglandin E1, Prostaglandin E2, Thromboxan A2) sind.

Es wurde auch beobachtet, dass Lithium und im Speziellen ionisiertes Lithium das Anwachsen von Mallassezia furfur (Hefe, die für das Auftreten seborrhoischer Dermatitis verantwortlich oder deren Folge ist) in Konzentrationen in der Größenordnung von 1,5 bis 100 mM direkt hemmt.

Außerdem scheint es direkt durch die Hemmung der Freisetzung von Fettsäuren zu wirken, die für das Wachsen dieser Hefe notwendig sind.

Es mag überraschend erscheinen, dass die gleiche Zusammensetzung gemäß vorliegender Erfindung gleichzeitig wirksam bei der Behandlung von Herpes und bei der Behandlung von seborrhoischer Dermatitis ist, obwohl sich die Pathologien dieser beiden Erkrankungen deutlich unterscheiden. Das stellt einen zusätzlichen Vorteil der vorliegenden Erfindung dar.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann in Form von Gels, Lotionen, Augentropfen, Cremen oder in jeder anderen für die topische Anwendung üblichen Form eingesetzt werden, wobei der Gluconatgehalt zwischen 1 und 50 Gew.-% und vor zwischen 5 und 20 Gew.-% liegt. Der pH der Zusammensetzung kann je nach Form der Zusammensetzung variieren und liegt im Allgemeinen zwischen 6 und 8 und vorzugsweise bei ungefähr 6,5 bis 7,5.

Die Zusammensetzung kann neben Lithiumgluconat, vorzugsweise ionisiertem Lithiumgluconat, Exzipienten enthalten, die auf die beabsichtigte Verwendung abgestimmt sind, beispielsweise hydratisierende Mittel, wie z. B. Propylenglykol oder Glycerin, Gelierungsmittel, wie z. B. Carbomere oder Derivate von Cellulose, Neutralisierungsmittel, die dazu bestimmt sind, den pH auf den gewünschten Wert einzustellen, wie z. B. Zitronensäure, Triethanolamin oder Natriumhydroxid, Konservierungsmittel, wie z. B. p-Methylhydroxybenzoat oder p-Propylhydroxybenzoat, Phenoxyethanol oder Benzalkoniumchlorid, schäumende Tenside, wie z. B. Natriumlaurylsulfat, Stabilisatoren, wie z. B. Koprafettsäurediethanolamid, Lösungsmittel, wie z. B. gereinigtes Wasser, Polyethylenglykol oder Isopropylmyristat. Andere übliche Exzipienten und Additive können in Abhängigkeit vom beabsichtigten Verabreichungsweg eingesetzt werden.

Die Wirksamkeit von Lithiumgluconat als 8%iges Gel bei der Behandlung von seborrhoischer Dermatitis wurde durch eine klinische Studie mit Doppelblind-Plazebo-Vergleich an 129 Patienten bestätigt. Die erzielten Ergebnisse zeigen eine beträchtliche Wirkung auf das Erythem und die Desquamation, bei vollständiger Remission nach 4 bis 8 Wochen in der Mehrzahl der Fälle. Außerdem zeigt diese Untersuchung, dass sich gemäß vorliegender Erfindung verabreichtes Lithiumgluconat als wirksamer erweist als eine andere bekannte Zusammensetzung auf Lithiumsuccinatbasis, obwohl der Gehalt an elementarem Lithium nur ein Drittel davon ausmacht (eine Zusammensetzung mit 8 % Lithiumgluconat entspricht 0,274% elementarem Lithium, während eine Zusammensetzung mit 8% Lithiumsuccinat 0,855% elementarem Lithium entspricht).

Bei der Behandlung von Herpes wurde die Wirksamkeit von Lithiumgluconat in Form eines 8%igen Gels durch eine offene Studie an 30 Patienten mit Labialherpes bestätigt.

Die Dosierung wurde vom Arzt in Abhängigkeit von der Erkrankung, dem Grad ihrer Schwere und dem Zustand des Patienten bestimmt. Im Fall von seborrhoischer Dermatitis liegt sie im Allgemeinen bei 1 oder 2 Anwendungen täglich für 3 bis 8 Wochen. Im Fall von Herpes wird die Zusammensetzung vorzugsweise 3- bis 4-mal täglich ab dem Auftreten des Herpesschubs dann an 5 bis 10 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht.

Die nachstehenden Ausführungsbeispiele dienen der Veranschaulichung der Erfindung.

Beispiel 1 Formulierung 1: Gel

Ein farbloses Gel mit der nachstehenden Zusammensetzung wurde nach den üblichen Techniken hergestellt:

Lithiumgluconat 8,0 g

Glycerin 10,0 g

Carbomer 1,5 g

Natriumhydroxid q.s. auf pH 6,8

Methyl-p-hydroxybenzoat 0,10 g

Propyl-p-hydroxybenzoat 0,05 g

Propylenglykol 5,0 g

gereinigtes Wasser q.s. auf 100,0 g

Dieses Formulierungsbeispiel entspricht einem Gehalt von 0,27% an Lithiumionen und stellt eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung dar.

Diese Zusammensetzung ist speziell für die Behandlung seborrhoischer Dermatitis bestimmt. Die durchgeführten Tests haben gezeigt, dass sie, wenn sie vier Wochen lang zweimal täglich auf die zu behandelnde Hautstelle aufgetragen wird, zum fast vollständigen Verschwinden der Dermatitis führt, ohne Nebenwirkungen mit sich zu bringen.

Eine In-vitro-Untersuchung, die an menschlichen Hautproben vom Bauch vorgenommen wurde, hat gezeigt, dass die Perkutanabsorption des Lithiumgluconat, wenn es in Form der obigen Zusammensetzung eingesetzt wird, als vernachlässigbar angesehen werden kann. Tatsächlich betragen nach dem Auftragen einer mittleren Menge von 109 mg Gel der obigen Zusammensetzung auf Hautproben unter Bedingungen, die jenen des therapeutischen Einsatzes ähnlich sind, nach einem Kontakt von 48 h, die auf der Epidermis und in der Dermis zu findenden Mengen 0,20% bzw. 0,13% der auf die Haut aufgetragenen Menge.

Diese Untersuchung zeigt, dass die Menge an Lithiumgluconat, die die Hautbarriere überwinden kann, zu vernachlässigen ist, und dass die möglichen Risiken, die mit der Toxizität von Lithium verbunden sind, unbedeutend sind.

Das wurde durch Messung der Lithämien bestätigt, die während der obengenannten klinischen Studie verursacht wurden.

Beispiel 2 Formulierung 2: Lotion

Es wird eine Lotion zum Auftragen auf die Haut mit der nachstehenden Zusammensetzung hergestellt:

Lithiumgluconat 5,0 g

Zitronensäure q.s. auf pH 6,8

Methyl-p-hydroxybenzoat 0,10 g

Propyl-p-hydoxybenzoat 0,05 g

gereinigtes Wasser q.s. auf 100,0 ml

Diese Lotion wird bei Patienten, die an seborrhoischer Dermatitis leiden, eingesetzt, indem sie für 4 bis 5 Wochen zweimal täglich aufgetragen wird. Am Ende dieser Behandlung wird ein fast vollständiges Verschwindender seborrhoischen Dermatitis festgestellt.

Beispiel 3 Formulierung 3 - Augentropfen

Augentropfen mit der nachstehend angeführten Zusammensetzung werden nach herkömmlichen Techniken hergestellt:

Lithiumgluconat 3,25 g

Hydroxypropylmethylcellulose 0,2 g

Borsäure q.s. auf pH 7,4

Benzalkoniumchlorid 0,01 g

gereinigtes Wasser q.s. auf 100,0 ml

Diese Augentropfen werden drei- bis viermal täglich für einige Tage bis zum vollständigen Ausheilen der Erkrankung bei Patienten eingesetzt, die an Augen-Herpes leiden.

Beispiel 4 Formulierung 4: Creme

Unter Einsatz üblicher Techniken wird eine Creme mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Lithiumgluconat 9,0 g

Diethylenglykolstearat 6,0 g

Vaselinöl 6,0 g

Glycerin 6,0 g

Stearinsäure 6,0 g

Zitronensäure q.s. auf pH 7,0

Methyl-p-hydroxybenzoat 0,10 g

Propyl-p-hydroxybenzoat 0,05 g

gereinigtes Wasser q.s. auf 100,0 ml

Diese Creme wird 5 bis 8 Tage lang drei- bis viermal täglich auf die betroffenen Hautbereich eines Patienten aufgetragen, der an einem Labialherpes-Ausbruch leidet, d. h. während der Primärinfektionsphase und dem späteren Wiederauftreten. Dabei ist eine beträchtliche Reduktion der Infektion im Vergleich zu Patienten festzustellen, die ein Placebo erhalten.

Beispiel 5

Formulierung 5: Creme

Lithiumgluconat 4,0 g

Glycerin 6,0 g

festes Paraffin 2,0 g

Vaselinöl 6,85 g

Perhydrosqualen 1,5 g

Cetearylglucosid 5,0 g

Methyl-p-hydroxybenzoat 0,10 g

Propylperahydroxybenzoat 0,05 g

gereinigtes Wasser q.s 100,0 ml

Diese Creme wird für tägliche Anwendungen eingesetzt, wie jene in obigem Beispiel 4.

Beispiel 6

Formulierung 6: Creme

Lithiumgluconat 15,0 g

selbstemulgierbares Wachs 15,0 g

Fettsäuretriglycerid mit mittlerer Kettenlänge 10,0 g

2-Octyldodecanol 4,0 g

Zitronensäure q.s. auf pH 6,8

Methyl-p-hydroxybenzoat 0,10 g

Propyl-p-hydroxybenzoat 0,05 g

gereinigtes Wasser q.s. auf 100,0 ml

Diese Creme wird für tägliche Anwendungen eingesetzt, wie jene im obigen Beispiel 4.

Beispiel 7

Formulierung 7: schäumendes Gel

Lithiumgluconat 8,0 g

Natriumlaurylethersulfonat 25,0 g

Koprafettsäurediethanolamid 2,5 g

Zitronensäure q.s, auf pH 6,8

Methyl-p-hydroxybenzoat 0,10 g

Propyl-p-hydroxybenzoat 0,05 g

gereinigtes Wasser q.s. auf 100,0 ml

Dieses Gel wird eingesetzt, indem es für 4 bis 5 Wochen zwei- bis dreimal pro Woche auf die Kopfhaut von Patienten aufgetragen wird, die an seborrhoischer Dermatitis leiden. Am Ende der Behandlung ist festzustellen, dass die Anzeichen für Dermatitis vollkommen verschwunden sind.

Andere Zusammensetzungen auf Basis von Lithiumgluconat zusammen mit herkömmlichen Exzipienten können nach bekannten Techniken hergestellt werden.


Anspruch[de]

1. Verwendung von Lithiumgluconat bei der Herstellung eines topisch verabreichten Medikaments zur Behandlung von Herpes und seborrhoischer Dermatitis.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Lithiumgluconat in ionisierter Form vorliegt.

3. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Lithiumgluconat mit einem wässrigen Exzipienten assoziiert ist.

4. Verwendung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung in Gel-, Lotions-, Cremen- oder Augentropfen- Form verabreicht wird.

5. Therapeutisch einsetzbare Zusammensetzung auf Basis von Lithiumgluconat zur Behandlung von Herpes und seborrhoischer Dermatitis, die in auf topischem Weg verabreichbarer Form vorliegt, dadurch gekennzeichnet, dass der Gehalt an Lithiumgluconat zwischen 1 und 50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, beträgt.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Gehalt an Lithiumgluconat zwischen 5 und 20 Gew.-% beträgt.

7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie ionisiertes Lithiumgluconat enthält.

8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Lithiumgluconat mit einem wässrigen Exzipienten assoziiert ist.

9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Gel-, Lotions-, Augentropfen oder Cremen-Form vorliegt.







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