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Dokumentenidentifikation DE69814618T2 25.03.2004
EP-Veröffentlichungsnummer 0000979096
Titel BEHANDLUNG VON INFARKTEN DURCH INHIBIERUNG VON NF-KAPPAB
Anmelder Millenium Pharmaceuticals, Inc., Cambridge, Mass., US
Erfinder BRAND, Stephen, San Diego, US;
GOLDBERG, L., Alfred, Chestnut Hill, US;
PLAMONDON, Louis, Watertown MA 02472, US;
SOUCY, François, Stoncham, US;
ELLIOT Peter J., Marlborough, US
Vertreter Vossius & Partner, 81675 München
DE-Aktenzeichen 69814618
Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 17.02.1998
EP-Aktenzeichen 989065115
WO-Anmeldetag 17.02.1998
PCT-Aktenzeichen PCT/US98/03077
WO-Veröffentlichungsnummer 0098035691
WO-Veröffentlichungsdatum 20.08.1998
EP-Offenlegungsdatum 16.02.2000
EP date of grant 14.05.2003
Veröffentlichungstag im Patentblatt 25.03.2004
IPC-Hauptklasse A61K 38/05
IPC-Nebenklasse A61K 31/407   

Beschreibung[de]
GEBIET DER ERFINDUNG

Diese Erfindung betrifft die Behandlung von Ischämie und Reperfusionsschaden, einschließlich Verhinderung oder Verringerung der Größe des Infarkts nach vaskulärem Verschluss.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Alle Gewebe sind empfindlich gegen Hypoperfusion und das resultierende Fehlen von Sauerstoff, Ischämie. Verlängerte Ischämie resultiert in zellulären Schäden. Das Ausmaß des Schadens und das Potential für die Rettung von Gewebe hängt von dem Grad und der Dauer der Ischämie ab. Mit langen ischämischen Perioden tritt zellulärer Tod auf (Infarkt) und unter diesen Bedingungen ist der Schaden irreversibel. Andererseits können sterbende Zellen oder Zellen, die für den Zelltod vorgesehen waren, gerettet werden durch Arzneimittelbehandlung, wenn sie rechtzeitig vorgenommen wird.

Große ischämische Ereignisse, die von therapeutischen Belangen sind, schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf Herzinfarkt und Schlaganfall. Bei Menschen ist Schlaganfall für 10% aller vorzeitigen Todesfälle verantwortlich und 50% von denen, die dieses Ereignis überleben, bleiben ernsthaft behindert zurück. Nur ein kleiner Anteil, 10%, der Patienten gewinnen die volle Funktionsfähigkeit tatsächlich zurück.

Über 1 500 000 Amerikaner erleiden jedes Jahr Myokardinfarkte. Etwa die Hälfte von ihnen überlebt nicht, um das Krankenhaus zu erreichen. Allerdings ist die Überlebensrate über einem Monat für Patienten, die das Krankenhaus erreichen, mit Akzeptanz der thrombolytischen Therapie wie Streptokinase oder Gewebeplasminogen-Aktivator (TPA) bei 93,6% (Werns. S. W. Textbook of Interventional Cardiology, HRsg. Topol, E. J. WB Saunders: 1994, Seiten 142–153). Durch Lysieren des Blutgerinnsels zu einem frühen Zeitpunkt des Infarkts können ischämische Muskeln und Gewebe gerettet werden. Allerdings führt Reperfusion selbst zu Gewebeschäden.

Reperfusionsschaden kann als Ergebnis von einem oder mehreren der folgenden Ereignisse auftreten: zelluläre Azidose, die zu Calciumüberschuss führt; gesteigerte intrazelluläre osmotische Beladung von Kataboliten, was zu Zellschwellung führt; freie Radikale von Neutrophilen und anderen entzündlichen Zellen.

Neutrophile werden in dem reperfusionierten Myokard kurz nach Reperfusion gefunden. Monozyten/Makrophagen tauchen innerhalb von 24 bis 48 Stunden auf. Die Infiltration von Neutrophilen ist drei- bis fünffach größer in reperfusioniertem Myokard als in ischämischem Myokard, sie wird durch Adhäsion an Endothelzellen initiiert und tritt innerhalb von 10 Minuten der Reperfusion auf. Neutrophile selbst können in Kapillaren gefangen werden und Reperfusion behindern. Intravaskuläre Neutrophile können bis zu 27% der Kapillaren blockieren und es wurde gezeigt, dass sie mit verringertem regionalem Blutfluss in Verbindung stehen (Forman et al., Acute Myocardial Infarction, Hrsg. Gersh et al., Elsevier: 1991, Seiten 347–370). Dies kann in dem "kein Rückfluss"("no-reflow")-Phänomen resultieren, in dem sich der Blutfluss kontinuierlich nach Reperfusion verringert.

Es ist bekannt, dass Neutrophile sich zunächst selbst an die endotheliale Zellwand anheften müssen, durch Interaktion mit Adhäsionsmolekülen. Sind die Neutrophile erst einmal an die Gefäßzellwand angeheftet, drängen Sie sich selbst zwischen benachbarte endotheliale Zellen und bewegen sich in das Gehirngewebe, wo sie cytotoxische Cytokine entlassen. Die Expression von solchen Adhäsionsmolekülen ist gesteigert in Folge von Zellschaden, einschließlich Ischämie. Zusätzlich wird die endotheliale Zellwand permeabler gegen Infiltration von Zellen aufgrund der Entlassung von Stickstoffoxid (NO). Arzneimittel, die die Bewegung (Diapedese) von Neutrophilen aus umgebenden Blutgefäßen in das geschädigte Gewebe inhibieren, können somit wertvoll sein, um den sterbenden Zellen Zeit zu geben, um sich von dem Ischämieschaden zu erholen.

Auf dem Fachgebiet besteht ein Bedarf für wirkungsvolle Therapien zur Verhinderung und Verringerung der Folgen von Ischämie.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

In einem ersten Aspekt ist die vorliegende Erfindung auf die Behandlung von ischämischem Schaden in einem Säuger gerichtet, umfassend Verabreichung einer wirksamen Menge NF-&kgr;B-Aktivierungsinhibitor an diesen Säuger. NF-&kgr;B-Aktivierungsinhibitoren sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Proteasominhibitoren, Ubiquitin-Signalweginhibitoren, Inhibitoren der Serinphosphorylierung von I&kgr;B-&agr; und Gemischen davon. Vorzugsweise wird das Mittel dem Säuger nach Einsetzen einer transienten vaskulären Okklusion und vor Induktion eines permanenten ischämischen Schadens verabreicht.

In einem zweiten Aspekt ist die vorliegende Erfindung auf die Verhinderung oder Verringerung der Schwere des Reperfusionsschadens nach Ischämie in einem Säuger gerichtet, umfassend Verabreichung einer wirksamen Menge eines NF-&kgr;B-Aktivierungsinhibitors an diesen Säuger. NF-&kgr;B-Aktivierungsinhibitoren sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus, Froteasominhibitoren, Ubiquitin-Signalweginhibitoren, Inhibitoren der Serinphosphorylierung von I&kgr;B-&agr; und Gemischen davon.

In einem dritten Aspekt ist die vorliegende Erfindung auf die Verhinderung und die Reduktion der Größe von oder Verringerung der Schwere von Infarkt gerichtet, der aus Ischämie oder Reperfusion resultiert, in einem Säuger, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge eines NF-&kgr;B-Aktivierungsinhibitors an diesen Säuger. NF-&kgr;B-Aktivierungsinhibitoren sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Proteasominhibitoren, Ubiquitin-Signalweginhibitoren, Inhibitoren der Serinphosphorylierung von I&kgr;B-&agr; und Gemischen davon. In bevorzugten Ausführungsformen verhindert oder verringert dieser erfindungsgemäße Aspekt die Schwere von Infarkt nach Okklusion eines Cerebralgefäßes oder eines Herzgefäßes. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen wird die Okklusion, die aus Cerebralgefäßokklusion resultiert, verhindert, die in Schlaganfall resultiert, oder die Schwere eines Schlaganfalls wird verringert.

Außerdem wird ein Verfahren zur Behandlung von Ischämie oder Reperfusionsschaden offenbart, einschließlich der Verhinderung oder Verringerung der Schwere von Infarkt in einem Säuger, umfassend die Verabreichung eines therapeutischen Hilfsmittels an den Säuger, zusätzlich zur Verabreichung eines NF-&kgr;B-Aktivierungsinhibitors. NF-&kgr;B-Aktivierungsinhibitoren sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus, Proteasominhibitoren, Ubiquitin-Signalweginhibitoren, Inhibitoren der Serinphosphorylierung von I&kgr;B-&agr; und Gemischen davon. Bestimmte bevorzugte therapeutische Hilfsmittel schließen ohne Einschränkung ein, Mittel wie Steroide, die weiterhin die NF-&kgr;B-Aktivierung inhibieren oder die Expression oder Wirkung von pro-inflammatorischen Cytokinen oder zellulären Adhäsionsmolekülen inhibieren; Mittel, die entweder auf reperfusionierte oder oxidierte Gewebe wirken, wie anti-Ödem Arzneimittel, Thrombolytika wie TPA, Streptokinase und Urokinase, Polyanionen wie Heparin, Antikoagulanzien; und Mittel, die die Temperatur-Normalisierung unterstützen.

Bevorzugt NF-&kgr;B-Aktivierungsinhibitoren inhibieren NF-&kgr;B-Aktivierung durch den Ubiquitin-Proteasom-Signalweg. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen inhibiert der NF-&kgr;B-Aktivierungsinhibitor Phosphorylierung von I&kgr;B-&agr;. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen ist der NF-&kgr;B-Aktivierungsinhibitor ein Proteasominhibitor. Vorzugsweise ist der Proteasominhibitor ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Peptidylaldehyden, Borsäuren, Borestern, Lactacystin und Lactacystin-Analoga. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen ist der NF-&kgr;B-Aktivierungsinhibitor ein Ubiquitin-Signalweginhibitor.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

1 zeigt die Kaskade der NF-&kgr;B-Aktivierung, die zu Reperfusionsschaden einschließlich Infarkt führt. Punkte der Intervention durch die Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung sind angezeigt.

2 zeigt den Ubiquitin-Proteasom-Signalweg.

3 ist auf die Reduktion von Infarktvolumen nach Okklusion der mittleren Hirnarterie (MCA) gerichtet, durch Verabreichung des Proteasominhibitors N-(2-Pyrazin)-carbonyl-L-phenylalanin-L-leucinborsäure.

4 ist auf die Reduktion der Infarktgröße gerichtet, ausgedrückt als Prozent der kontralateralen Hemisphäre, durch Verabreichung des Proteasominhibitors N(2-Pyrazin)-carbonyl-L-phenylalanin-L-leucinborsäure.

5 ist auf die Reduktion von Infarktvolumen gerichtet, durch Verabreichung des Proteasominhibitors 7-n-Propyl-clasto-lactacystin-&bgr;-lacton nach Okklusion der mittleren Hirnarterie (MCA).

6 ist auf die Reduktion des neurologischen Wertes (Score) durch Verabreichung des Proteasominhibitors 7-n-Propyl-clastoßlactacystin-&bgr;-lacton nach Okklusion der mittleren Hirnarterie (MCA) gerichtet.

7 ist auf die Reduktion des Infarktvolumens durch Verabreichung des Proteasominhibitors 7-n-Propyl-clasto-lactacystin-&bgr;-lacton gerichtet.

8 ist auf die Reduktion des neurologischen Wertes durch Verabreichung des Proteasominhibitors 7-n-Propyl-clasto-lactacystin-&bgr;-lacton gerichtet.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die Erfindung betrifft die Behandlung von Ischämie und Reperfusionsschaden, einschließlich Verhinderung, Reduktion der Größe oder Verringerung der Schwere des Infarkts nach vaskulärer Okklusion. Die Patentanmeldungen, Patente und die Literaturzitate, die hier zitiert werden, zeigen den Wissensstand auf diesem Gebiet an. Im Fall von Widersprüchen hat die vorliegende Offenbarung Vorrang.

Es wurde nun unerwarteterweise entdeckt, dass der Ubiquitin-Proteasom-Signalweg ein Ziel zur Behandlung von Ischämie und Reperfusionsschaden ist, einschließlich Verhinderung, Reduktion der Größe oder Verringerung der Schwere von Infarkt nach vaskulärer Okklusion, wie sie während eines Herzinfarkts oder Schlaganfalls auftritt, und dass Inhibitoren der NF-&kgr;B-Aktivierung durch den Ubiquitin-Proteasom-Signalweg eine wirksame Therapie für diese Zustände zur Verfügung stellen kann. Die Erfindung stellt überraschend wirksame Verfahren zur Behandlung von Ischämie oder Reperfusionsschaden zur Verfügung.

Die Erfinder haben entdeckt, dass die Blockade der Proteasomfunktion die Wirkung von Ischämie reduziert, wie Reduktion der Infarktgröße nach vaskulärer Okklusion. Dies kann durch direkte Proteasominhibierung erreicht werden (gezeigt mit N-(2-Pyrazin)-carbonyl-L-phenylalanin-L-leucinborsäure und 7-n-Propyl-clastolactacystin-&bgr;-lacton) oder durch Blockierung der Ubiquitinierung von Proteasom-Zielproteinen wie I&kgr;B-&agr;. Man nimmt an, dass alle Inhibitoren, die die Aktivierung von NF-&kgr;B durch den Ubiquitin/Proteasom-Signalweg in eukaryotischen Zellen bewirken, wirksam in der Verhinderung oder Behandlung von Infarkt, einschließ-lich Infarkt nach vaskulärer Okklusion, sind und somit liegen sie im Rahmen der vorliegenden Erfindung.

In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung wird die Behandlung von Ischämie, einschließlich Reperfusionsschaden, der Verhinderung von Infarkt und Reduktion der Größe oder Verringerung der Schwere von Infarkt, erreicht durch Verabreichung einer wirksamen Menge eines NF-&kgr;B-Aktivierungsinhibitors an einen Säuger. NF-&kgr;B-Aktivierungsinhibitoren sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus, Proteasominhibitoren, Ubiquitin-Signalweginhibitoren, Inhibitoren der Serinphosphorylierung von I&kgr;B-&agr; und Gemischen davon.

In einem ersten Aspekt ist die vorliegende Erfindung auf die Verwendung eines NF&kgr;B-Aktivierungsinhibitors zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Ischämieschaden in einem Säuger gerichtet. Alle Gewebe sind empfindlich gegenüber einem Mangel an Sauerstoff (Ischämie), der aus Hypoperfusion resultiert. Die wichtigsten ischämischen Ereignissen mit therapeutischem Belang schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf, Herzinfarkt und Schlaganfall. Ischämie kann auch andere Gewebe betreffen, einschließlich retinalem, Leber-, Nieren-, Knochen-, Plazenta- und Spinalgewebe. Anhaltende Ischämie resultiert in Zellschaden, der im Fall von Cerebralischämie als neurologische Dysfunktion offenkundig wird. Mittel, die gegenwärtig in der Behandlung von Schlaganfall verwendet werden, sind gerichtet auf 1) Umkehrung exzessiver exzitotoxischer Phänomene, die mit ischämischen Vorfällen assoziiert sind, oder 2) Steigerung des Blutflusses zu ischämischem Gewebe.

Ischämischer Schaden kann gewöhnlich aus z. B. vaskulärer Okklusion wie durch einen Embulus oder Thrombus, Blutung, Beinahe-Ertrinken und Beinahe-Ersticken resultieren. Ohne durch die Theorie gebunden zu sein, nimmt man an, dass Ischämie eine massive Entlassung von der exzitotoxischen Aminosäure Glutamat aus präsynaptischen Nervenendungen in dem Gehirn verursacht, was auf N-Methyl-D-aspartat (NMDA)-Rezeptoren in angrenzenden Zellen wirkt. Einmal aktiviert, ermöglichen NMDA-Rezeptoren übermäßig viel Calcium in die Zellen zu gelangen, was dann eine Anzahl von sekundären Signalwegen aktiviert, die letztlich zur zellulären Proteindegradation und Zelltod führen. Auf der Suche nach wirksamen Therapien wurden Anstrengungen unternommen, entweder die Entlassung von präsynaptischem Glutamat (via &kgr;-Optiat-Rezeptor-Stimulierung) oder die Blockade von NMDA-Rezeptor-Aktivierung (entweder direkt mit NMDA-Antagonisten oder indirekt mit Glycin-Antagonisten) zu erreichen. Calciumkanalblocker und Calpain-Inhibitoren wurden auch untersucht. Während einige Arzneimittel Aktivität in sowohl präklinischen als auch klinischen Situationen gezeigt haben, ist der Nutzen limitiert, aufgrund der Geschwindigkeit, mit der die Kaskade auftritt, die Zeit, die genommen wird, um die Arzneimittel zu geben und die Wirksamkeit der Therapie. Das einzige Arzneimittel, das klinisch verwendet wurde, um den Blutfluss zu steigern, ist Gewebeplasminogen-Aktivator (TPA), der zu der schnellen Auflösung von Blutgerinnseln beiträgt, die verantwortlich für die Gefäßblockade sind. Während Arzneimittel wie TPA in Schlaganfallpatienten in geringem Ausmaß wirksam sind durch Förderung der Blutung, können sie tödlich für die Patienten sein, die Gehirnblutung haben. Somit kann TPA nicht gegeben werden, bis bestätigt wurde, dass der Patient eher einen Schlaganfall als Blutung hat. Bei Schlaganfallpatienten verlängert die Zeit, die für diese Analyse benötigt wird, die Länge der Ischämiedauer und somit wird die Menge an rettenswertem Gewebe reduziert. Mittel wie NF-&kgr;B-Aktivierungsinhibitoren, die auf das ischämische Kaskadesystem selbst wirken, sind nicht durch einen anhaltenden Diagnosezeitraum beschränkt, da sie nicht schädlich für Patienten mit Gehirnblutung sind.

Bevorzugte NF-&kgr;B-Aktivierungsinhibitoren inhibieren NF-&kgr;B-Aktivierung durch den Ubiquitin-Proteasom-Signalweg. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen inhibiert der NF-&kgr;B-Aktivierungsinhibitor die Phosphorylierung von I&kgr;B-&agr;. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen ist der NF-&kgr;B-Aktivierungsinhibitor ein Proteasominhibitor. In solchen Ausführungsformen ist die Inhibierung des Proteasoms vorzugsweise weniger als eine vollständige Inhibierung. Vorzugsweise ist der Proteasominhibitor ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Peptidylaldehyden, Borsäuren, Borestern, Lactacystin und Lactacystin-Analoga. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen ist der NF-&kgr;B-Aktivierungsinhibitor ein Ubiquitin-Signalweginhibitor.

Der Transkriptionsfaktor NF-&kgr;B ist ein Mitglied der Rel-Proteinfamilie. Die Rel-Familie der transkriptionellen Aktivatorproteine kann in zwei Gruppen unterteilt werden. Die erste Gruppe erfordert proteolytische Prozessierung und schließt p105 und p 100 ein, die zu p50 bzw. p52 prozessiert werden. Die zweite Gruppe erfordert keine proteolytische Prozessierung und schließt p65 (Rel A), Rel (c-Rel) und Rel B ein. NF-&kgr;B umfasst zwei Untereinheiten, p50 und ein zusätzliches Mitglied der Rel-Genfamilie, z. B. p65. Unprozessiertes p 105 kann auch mit p65 assoziiren sein und anderen Mitgliedern der Rel-Familie. In den meisten Fällen liegt ein p50-p65-Heterodimer in inaktiver Form im Cytoplasma vor, gebunden an I&kgr;B-&agr;. Der ternäre Komplex kann aktiviert werden durch Dissoziation und Zerstörung von I&kgr;B-&agr;, wohingegen das p65-p 105-Heterotrimer durch Prozessierung von p 105 aktiviert werden kann.

Der Ubiquitin-Proteasom-Signalweg spielt eine essentielle Rolle in der Regulierung von NF-&kgr;B-Aktivität, er ist verantwortlich für sowohl die Prozessierung von p 105 zu p50 als auch für die Degradation des Inhibitorproteins I&kgr;B-&agr; (Palombella et al., WO 95/25533). Um für die Degradation durch das Proteasom ein Ziel zu sein, muss die I&kgr;B-&agr; zunächst selektive Phosphorylierung an Serinresten 32 und 36, gefolgt von Ubiquitinierung, erfahren (Alkalay et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 92: 10599 (1995); Chen, Wo 97/35014).

Einmal aktiviert, transloziert NF-&kgr;B in den Kern, wo es eine zentrale Rolle in der Regulation eines bemerkenswert vielfältigen Satzes von Genen spielt, die in den Immun- und inflammatorischen Antworten eine Rolle spielen (Grilli et al., Internatronal Review of Cytology 143: 1-62 (1993)). NF-&kgr;B ist beispielsweise notwendig für die Expression einer Anzahl von Genen, die an der inflammatorischen Antwort beteiligt sind, wie das TNF-&agr;-Gen und Gene, die die Zelladhäsionsmoleküle E-Selectin, P-Selectin, ICAM und VCAM kodieren (Collins, T., Lab. Invest. (1993), 68: 499. NF-&kgr;B wird auch zur Expression einer großen Anzahl von Cytokin-Genen wie IL-2, IL-6, Granulocytenkolonie-Stimulierungsfaktor und IFN-&bgr; benötigt. Die induzierbare Stickstoffoxid-Synthase ist auch unter der regulatorischen Kontrolle von NF-&kgr;B.

Proteasominhibitoren blockieren I&kgr;B-&agr;-Degradation und die Aktivierung von NF-&kgr;B (Palombella et al., WO 95/25533, veröffentlicht am 28.9.95; Traenckner et al., EMBO J. (1994), 13: 5433). Proteasominhibitoren blockieren auch die TNF-&agr;-induzierte Expression von Leukozytenadhäsionsmolekülen E-Selectin, VCAM-1 und ICAM-1 (Read et al., Immunity (1995), 2: 493). Diese Zelladhäsionsmoleküle spielen eine entscheidende Rolle in der Unterstützung der Auswanderung von Leukozyten aus dem Blutstrom an extravaskuläre Stellen des Schadens, wie ischämischem Gewebe. Obwohl eigentlich als Reparaturfunktion gedacht, kann der resultierende Einstrom von Zellen, insbesondere von Neutrophilen, Schaden durch Entlassen von Cytokinen fördern, die Zelltod beschleunigen und zusätzlichen Zellen (z. B. Makrophagen) signalisieren, in diesen Bereich einzudringen.

In einem zweiten Aspekt ist die vorliegende Erfindung auf die Verhinderung oder Verringerung der Schwere des Reperfusionsschadens nach Ischämie in einem Säuger gerichtet, umfassend Verabreichung einer wirksamen Menge eines NF-&kgr;B-Aktivierungsinhibitors an den Säuger. Reperfusionsschaden kann auftreten als Ergebnis von einem oder mehreren der folgenden Ereignisse: zelluläre Azidose, die zur Calciumüberbeladung führt; gesteigerter intrazelluläre osmotische Beladung von Kataboliten, was zur Zellschwellung führt; freie Radikale von Neutrophilen und anderen inflammatorischen Zellen. NF-&kgr;B-Aktivierungsinhibitoren sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Proteasominhibitoren, Ubiquitin-Signalweginhibitoren, Inhibitoren der Serinphosphorylierung von I&kgr;B-&agr; und Gemischen davon.

In einem dritten Aspekt ist die vorliegende Erfindung auf die Verhinderung, die Reduktion der Größe von, oder Verringerung der Schwere von Infarkt, der aus Ischämie oder Reperfusionsschaden resultiert, in einem Säuger gerichtet, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge eines NF-&kgr;B-Aktivierungsinhibitors an diesen Säuger. NF-&kgr;B-Aktivierungsinhibitoren sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Proteasominhibitoren, Ubiquitin-Signalweginhibitoren, Inhibitoren der Serinphosphorylierung von I&kgr;B-&agr; und Gemischen davon. Dieser Aspekt der Erfindung verhindert, reduziert die Größe oder verringert die Schwere von Infarkt nach Okklusion eines cerebralen Gefäßes oder eines Herzgefäßes in bevorzugten Ausführungsformen. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen wird die Okklusion, die aus Cerebralgefäß Okklusion resultiert, verhindert, die in Schlaganfall resultiert oder die Schwere von Schlaganfall wird verringert.

Die am weitesten verbreitete Form von Schlaganfall ist thrombotischer Schlaganfall, wo man annimmt, dass die Okklusion des cerebralen Blutgefäßes durch einen Pfropf aggregierter Blutplättchen verursacht wird. Häufig werden diese Blutplättchenpfropfe als Emboli aus Plättchenthromben auf atherosklerotischen Plaques in Haupt-Karotis oder Cerebralgefäße entlassen. Thrombotische Schlaganfälle haben häufig einen charakteristischen "stotternden" Beginn, in dem ein anfängliches gemäßigtes, häufig reversibles neurologisches Defizit von einem schwereren irreversiblen Schlaganfall gefolgt wird. Das Anfangsereignis spiegelt häufig vorübergehende cerebrovaskuläre Behinderung durch Blutplättchenthromben wider, die potentiell reversibel ist. Tatsächlich kann ein milder Schlaganfall klinisch als das extreme Ende eines Spektrums vorübergehender ischämischer Anfälle (TIA) angesehen werden – ein reversibles neurologisches Defizit, in dem ein Cerebralgefäß vorübergehend durch einen embolischen Blutplättchenthrombus verschlossen wird, der sich nach und nach abgebaut, was es ermöglicht, den Blutfluss wiederherzustellen. Deshalb wird die Verabreichung eines Mittels wie hier offenbart nach dem Einsetzen vorübergehender vaskulärer Okklusion durch die vorliegende Erfindung in Betracht gezogen. Eine weitere wichtige Form des Schlaganfalls ist der Schlaganfall nach Gehirnblutung, wie vorstehend diskutiert. Man nimmt an, dass die hier offenbarten Mittel einen breiten Anwerdungsbereich haben in der Verhinderung, Reduktion der Größe und Verringerung der Schwere des Infarkts, der aus einer Vielzahl von Ursachen folgt, einschließlich thrombotischem Schlaganfall und Schlaganfall, der auf Gehirnblutung folgt. Praktischerweise wird die Reduktion der Infarktgröße oder Verringerung der Infarktschwere gefolgt von einer Reduktion der Symptome, die mit dem Infarkt in Verbindung stehen, ohne Beschränkung einschließend neurologische Symptome und Herzleistungssymptome.

Hier wird auch ein Verfahren zur Behandlung von Ischämie oder Reperfusionsschaden offenbart, ohne Einschränkung einschließend, die Reduktion der Größe oder Verringerung der Schwere von Infarkt in einem Säuger, umfassend die Verabreichung eines therapeutischen Hilfsmittels zusätzlich zur Verabreichung eines NF-&kgr;B-Aktivierungsinhibitors an den Säuger. NF-&kgr;B-Aktivierungsinhibitoren sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Proteasominhibitoren, Ubiquitin-Signalweginhibitoren, Inhibitoren der Serinphosphorylierung von I&kgr;B-&agr; und Gemischen davon. Bestimmte bevorzugte therapeutische Hilfsmittel schließen ohne Einschränkung ein Mittel wie Steroide, die weiterhin NF-&kgr;B-Aktivierung inhibieren oder die Expression oder Wirkung von pro-inflammatorischen Cytokinen oder zellulären Adhäsionsmolekülen inhibieren; Mittel, die entweder auf reperfusioniertes oder oxidierte Gewebe wirken, Anti-Ödem-Arzneimittel, thrombolytische Mittel wie TPA, Streptokinase und Urokinase, Polyanionen wie Heparin, Antikoagulanzien; und Mittel, die die Temperaturnormalisierung unterstützen. Mittel, die die Wirkung von Cytokinen oder zellulären Adhäsionsmolekülen inhibieren, schließen ohne Einschränkung ein, Antikörper oder Antikörper-Derivate, die vorzugsweise monoklonale Antikörper sein können, einen humanen Antikörper, einen humanisierten Antikörper, einen Einzelkettenantikörper, einen chimären Antikörper oder ein Antigen-bindendes Antikörperfragment. Die Verwendung irgendeines der Mittel, die hier diskutiert oder offenbart wurden, in Kombination mit irgendeinem anderen Mittel oder Mitteln, die in der Behandlung von Schlaganfall oder Myokardinfarkt verwendet werden, wird weiterhin im Rahmen der vorliegenden Erfindung in Betracht gezogen.

In der vorliegenden Beschreibung werden die folgenden Definitionen verwendet.

"Behandlung" bedeutet die Verhinderung oder Verringerung ischämischen Schadens oder Reperfusionsschadens, einschließlich der Verhinderung von Infarkt oder Reduktion der Größe oder Verringerung der Schwere von Infarkt, ohne Einschränkung einschließend, Infarkt nach vaskulärer Okklusion. Jegliche Linderung jeglichen Symptoms des Infarkts gemäß der Behandlung unter Verwendung von Proteasominhibitor, Ubiquitin-Signalweginhibitor oder einem Mittel, das die Aktivierung von NF-&kgr;B durch den Ubiquitinproteasom-Signalweg stört, liegt im Rahmen der Erfindung.

Der Begriff "Säuger" ist dazu gedacht, Menschen einzuschließen.

"Inhibitoren der NF-&kgr;B-Aktivierung" oder "NF-&kgr;B-Aktivierungsinhibitorer " sollen jede Substanz bezeichnen, die die NF-&kgr;B-Aktivierung über den Ubiquitir-Proteasom-Signalweg inhibiert und soll jede Substanz einschließen, die 1) das Proteasom oder die Aktivität des Proteasoms inhibiert, 2) die Ubiquitinierung von I&kgr;B-&agr; oder p 105 inhibiert oder 3) die Phosphorylierung von I&kgr;B-&agr; oder p 105 inhibiert.

"Ubiquitin-Signalweginhibitor" bezeichnet jede Substanz, die direkt oder indirekt Ubiquitinierung inhibiert oder den Transfer von Ubiquitin zu Proteine n. Nicht beschränkende Beispiele für Ubiquitin-Signalweginhibitoren schließen diejenigen ein, die in Berleth et al., Biochem. 35(5): 1664-1671 (1996) offenbart sind. Inhibitoren von I&kgr;B-&agr;-Phosphorylierung sind auch bekannt (Chen, Cell 84: 853 (1996)).

"Proteasominhibitor" bezeichnet jede Substanz, die direkt oder indirekt das Proteasom oder die Aktivität des Proteasoms inhibiert. Nicht beschränkende Beispiele für Proteasominhibitoren zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung schließen Peptidaldehyde (Stein et al., WO 95/24914, veröffentlicht am 21. September 1995; Siman et al., WO 91/13904, veröffentlicht am 19. September 1991; Iqbal et al., J. Med. Chem. 38: 2276-2277 (1995)), Peptidborsäuren (Adams et al., WO 96/13266, veröffentlicht am 9. Mai 1996; Siman et al., WO 91 / 13904), Lactacystin und Lactacystin-Analoga (Fenteany et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. (1994), 91: 3358; Fenteany et al., WO 96/32105, veröffentlicht am 17.10.96) ein. Die WO 96/35430 und WO 96/ 13266 beschrieben die Verwendung von Proteasominhibitoren in Restenose.

Peptidaldehyd Froteasominhibitoren zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung sind vorzugsweise die, die in Stein et al., WO 95/24914, veröffentlicht am 21. September 1995, oder Siman et al., WO 91/13904, veröffentlicht am 19. September 1991, offenbart sind.

Borsäure oder Esterverbindung zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung sind vorzugsweise die, die in Adams et al., WO 96/ 13266, veröffentlicht am 9. Mai 1996, oder Siman et al., WO 91/13904, offenbart sind.

Bevorzugter ist die Borsäureverbindung zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: N-(4-Morpholin)-carbonyl-&bgr;-(1-naphthyl)-L-alanin-L-leucinborsäure, N-(8-Quinolin)-sulfonyl-&bgr;-(1-naphthyl)-L-alanin-L-alanin-L-leucinborsäure, N-(2-Pyrazin)-carbonyl-L-phenylalanin-L-leucinborsäure und N-(4-Morpholin)-carbonyl-[O-(2-pyridylmethyl)]-L-tyrosin-L-leucinborsäure.

Lactacystin und Lactacystin-analoge Verbindungen zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung sind vorzugsweise diejenigen, die in Fenteany et al., WO 96/32105, veröffentlicht am 17.10.96, hier in seiner Gesamtheit durch Referenz eingeschlossen, offenbart sind. Bevorzugter ist das Lactacystin-Analogon ausgewählt aus Lactacystin, Clasto-lactacystin-&bgr;-lacton, 7-Ethyl-clasto-lactacystin-&bgr;lacton und 7-n-Propyl-clasto-lactacystin-&bgr;-lacton, die in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden. Am meisten bevorzugt ist das Lactacystin-Analog 7-n-Propyl-clasto-lactacystin-&bgr;-lacton.

Die hier offenbarten Mittel können auf jedem Weg verabreicht werden, einschließlich intradermal, subkutan, oral, interarteriell oder intravenös. Vorzugsweise erfolgt die Verabreichung auf dem intravenösen Weg. Vorzugsweise kann parenterale Verabreichung in einem Bolus oder durch Infusion zur Verfügung gestellt werden.

Die Konzentration der offenbarten Verbindung in einem pharmazeutisch verträglichen Gemisch hängt von verschiedenen Faktoren ab, einschließlich der Dosierung der Verbindung, die verabreicht werden soll, den pharmakokinetischen Eigenschaften der Verbindung(en), die eingesetzt werden, und dem Verabreichungsweg. Wirksame Mengen der Mittel zur Behandlung von Ischämie oder Reperfusionsschaden würden allgemein zwischen etwa 10 &mgr;g und etwa 50 mg pro kg Körpergewicht eines Rezipienten Säugers liegen. Das Mittel kann in einer Einzeldosis oder in wiederholenden Dosen verabreicht werden. Die Behandlungen können täglich oder häufiger verabreicht werden, abhängig von einer Anzahl von Faktoren, einschließlich der Gesamtgesundheit des Patienten und der Formulierung und dem Weg der Verabreichung der ausgewählten Verbindung(en).

Die offenbarte Verbindung kann zu jedem Zeitpunkt vor, während oder nach dem Einsetzen von Ischämie verabreicht werden. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen wird das Mittel nach dem Einsetzen von Ischämie verabreicht, jedoch zu einem Zeitpunkt, der früh genug ist, um den Schaden in einigen oder allen betroffenen Geweben rückgängig zu machen. Vorzugsweise wird das Mittel in weniger als 12 Stunden, bevorzugter weniger als 6 Stunden und noch bevorzugter weniger als etwa 3 Stunden nach Einsetzen des ischämischen Ereignisses verabreicht. Die Behandlung, kann vor, während und nach Reperfusion des ischämischen Gewebes einsetzen. In vielen Fällen kann der Zeitpunkt der Reperfusion nicht genau bestimmt werden, es ist jedoch bevorzugt, dass die Behandlung vor, während oder direkt nach Reperfusion beginnt, um zusätzliche schädigenden Konsequenzen, die aus der Reperfusion resultieren können, zu verhindern oder zu verringern.

Falls ein Blutgerinnsel ein ischämisches Ereignis auslöst, können Arzneimittel wie TPA, die das Blutgerinnsel aufbrechen, verabreicht werden, um den potentiellen Gewebeschaden zu reduzieren. Sobald dosiert, wirkt das Arzneimittel schnell, um die vaskulärer Blockade zu entfernen und deshalb ist die Zeit, zu der das Ischämie Ereignis endet, bestimmbar. In einer bevorzugten Ausführungsform wird der Inhibitor von NF-&kgr;B-Aktivierung zur gleichen Zeit oder direkt nach dem blutgerinnselauflösenden Arzneimittel verabreicht.

In bestimmten anderen bevorzugten Ausführungsformen wird der Inhibitor von NF&kgr;B-Aktivierung vor dem Einsetzen von Ischämie verabreicht. Das Einsetzen von Ischämie kann im Fall von bestimmten medizinischen Verfahren wie chirurgischen Verfahren vorhergesagt werden. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform kann die offenbarte Verbindung direkt vor oder direkt nach dem Abfallen von Ischämie und Einsetzen von Reperfusion während solch einem medizinischen Verfahren (z. B. Angioplastieverfahren) verabreicht werden.

Die nachstehenden Beispiele sind dazu gedacht, bestimmte bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung weiter darzustellen und beschränken sie nicht.

BEISPIELE Beispiel 1 Verfahren

6 männliche Sprague Dawley-Ratten (300 g) wurden mit Haloethan anästhesiert und einer Okklusion der mittleren Hirnarterie (MCA) unterzogen, unter Verwendung eines Nylonfadens für 2 Stunden. Anschließend wurde der Faden entfernt und Reperfusion des Infarktgewebes trat für 24 Stunden auf, bevor die Ratte getötet wurde.

Die Färbung von Koronaschnitten (2,0 mm × 7-8) mit Triphenyltetrazoliumchlorid (TTC), die vom Hirn angefertigt wurden, wurden bewertet unter verblendeten Bedingungen unter Verwendung der Bildanalyse, um die Infarktgröße zu bestimmen.

Der Infarkt wurde auch ausgedrückt als prozentualer Anteil der kontralateralen (nicht vom Infarkt betroffenen) Hemisphäre, um einen Anhaltspunkt zu geben, wie viel der ipsilateralen (vom Infarkt betroffenen) Hemisphäre tatsächlich durch das Verfahren beschädigt war. Da Ödem in der Infarkthemisphäre vorliegt, ist es häufig unmöglich, direkt den prozentualen Anteil der ipsilateralen Hemisphäre zu bestimmen, die beschädigt wurde.

Dosierungsplan

Ratten wurden i. v. Bolusinjektionen (1,0 ml/kg) von entweder Vehikel (10% PeG 200/Saline; n = 3) oder N-(2-Pyrazin)-carbonyl-L-phenylalanin-L-leucinborsäure (0,03 mg/kg; n = 3) 30 Minuten, 2 Stunden und 6 Stunden nach Beginn der Okklusion gegeben.

Ergebnisse

Das Infarktvolumen wurde um 62% in der ipsilateralen Hemisphäre in behandelten Tieren verringert (3). Dies spiegelt eine Verringerung des Gesamtschadens der Hemisphäre von 19% auf 2% wider (4).

Beispiel 2 Verfahren

Männliche Sprague Dawley-Ratten (250–400 g) wurden mit Haloethan anästhesiert und einer Okklusion der mittleren Hirnarterie (MCA) unter Verwendung eines Nylonfadens für 2 Stunden unterzogen. Anschließend wurde der Faden entfernt und Reperfusion des Infarktgewebes trat für 24 Stunden auf, bevor die Ratte getötet wurde.

Direkt nachdem der Faden entfernt wurde, wurden die Tiere ausgewertet unter Verwendung eines neurologischen Auswertsystems. Neurologische Werte wurden ausgedrückt auf einer Skala von 0 bis 10, wobei 0 kein neurologisches Defizit und 10 starkes neurologisches Defizit repräsentieren. Nach 24 Stunden und vor der Tötung wurden die Tiere ein zweites Mal ausgewertet unter Verwendung des gleichen neurologischen Auswertsystems.

Die Färbung von Koronaschnitten (2,0 mm × 7-8) mit Triphenyltetrazoliumchlorid (TTC), die von dem ganzen Gehirn angefertigt wurden, wurden ausgewertet unter verblendeten Bedingungen unter Verwendung einer Bildanalyse, um Infarktgröße zu bestimmen.

Dosierungsplan

Ratten wurden i. v. Bolusinjektionen (1,0 ml/kg) von entweder Vehikel (50% Propylenglykol/Saline; n = 8) oder 7-n-Propyl-clasto-lactacystin-&bgr;-lacton (1 mg/kg; n = 6) 2 Stunden nach Beginn der Okklusion gegeben.

Ergebnisse

In Tieren, die mit 7-n-Propyl-clasto-lactacystin-&bgr;-lacton behandelt wurden, war das Infarktvolumen um 70% verringert (5).

Alle Tiere hatten einen neurologischen Wert von 10 ± 0 direkt nach 2 Stunden des ischämischen Vorfalls. Nach 24 Stunden hatten die vehikelbehandelten Ratten einen Durchschnittswert von 8,7 ± 0,6, wohingegen Ratten, die mit einer einzelnen 0,1 mg/k Dosis 7-n-Propyl-clasto-lactocystin-&bgr;-lacton behandelt wurden, einen Durchschnittswert von 5,5 ± 1 hatten (6). Diese Daten stellen eine 40%ige neurologische Verbesserung für arzneimittelbehandelte Tiere dar.

Schlussfolgerung

7-n-Propyl-clasto-lactacystin-ß-lacton stellt einen signifikanten Schutz für sowohl den Grad des neurologischen Defizits als auch den Hirnschaden durch Infarkt zur Verfügung.

Beispiel 3 Verfahren

Männliche Sprague Dawley-Ratten (250-400 g) wurden mit Haloethan anästhesiert und einer Okklusion der mittleren Hirnarterie (MCA) unter Verwendung eines Nylonfadens für 2 Stunden unterzogen. Anschließend wurde der Faden entfernt und Reperfusion des Infarktgewebes trat für 24 Stunden auf, bevor die Ratte getötet wurde.

Direkt nachdem der Faden entfernt wurde, wurden die Tiere ausgewertet unter Verwendung eines neurologischen Auswertsystems. Neurologische Werte wurden ausgedrückt auf einer Skala von 0 bis 10, wobei 0 kein neurologisches Defizit und 10 starkes neurologisches Defizit repräsentieren. Nach 24 Stunden und vor der Tötung wurden die Tiere ein zweites Mal unter Verwendung des gleichen neurologischen Auswertsystems ausgewertet.

Die Färbung von Koronaschnitten (2,0 mm × 7-8) mit Triphenyltetrazoliumchlorid (TTC), die von dem ganzen Gehirn angefertigt wurden, wurden unter verblendeten Bedingungen unter Verwendung einer Bildanalyse ausgewertet, um die Infarktgröße zu bestimmen.

Dosierungsplan

Ratten wurden i. v. Bolusinjektionen (1,0 ml/kg) von entweder Vehikel (50% Propylenglykol/Saline; n = 8) oder 7-n-Propyl-clasto-lactacystin-&bgr;-lacton (0,3 mg/kg; n = 7) 2 Stunden nach Beginn der Okklusion gegeben. Zwei zusätzlichen Gruppen von Ratten wurden i. v. Bolusinjektionen (1,0 ml/kg) 7-n-Propyl-clasto-lactacystin-&bgr;-lacton 0 Minuten, 2 Stunden und 6 Stunden nach Beginn der Okklusion gegeben. Eine Gruppe (0,1 mg/kg × 3; n = 6) erhielt 0,1 mg/kg zu jedem dieser Zeitpunkte, wohingegen eine andere Gruppe (0,3 mg/kg × 3; n = 7) 0,3 mg/kg zu jedem dieser drei Zeitpunkte erhielt.

Ergebnisse

In Tieren, die mit einer Einzeldosis 7-n-Propyl-clasto-lactacystin-&bgr;-lacton behandelt wurden, war das Infarktvolumen um 50% verringert (7). Das Infarktvolumen war nicht signifikant verringert in sowohl der 0,1 mg/kg × 3-Dosisgruppe als auch der 0,3 mg/kg × 3-Dosisgruppe (7).

Alle Tiere hatten einen neurologischen Wert von 10 ± 0 direkt 2 Stunden nach dem ischämischen Vorfall. Nach 24 Stunden hatten die vehikelbehandelten Ratten einen Durchschnittswert von 8,7 ± 0,6, wohingegen Ratten, die mit einer einzelnen 0,3 mg/kg-Dosis 7-n-Propyl-clasto-lactocystin-&bgr;-lacton behandelt wurden, einen Durchschnittswert von 4 ± 1 hatten (8). Diese Daten stellen eine 60%ige neurologische Verbesserung der arzneimittelbehandelten Tiere dar. Keine signifikante Verbesserung des neurologischen Werts wurde sowohl in der 0,1 mg/kg × 3-Dosierungsgruppe als auch in der 0,3 mg/kg × 3-Dosierungsgruppe beobachtet (8).

Schlussfolgerung

7-n-Propyl-clasto-lactacystin-&bgr;-lacton stellt einen signifikanten Schutz für sowohl den Grad des neurologischen Defizits als auch den infarktausgelösten Gehirnschaden dar.

Obwohl sich das Vorhergehende auf bestimmte bevorzugte Ausführungsformen bezieht, ist es klar, dass die vorliegende Erfindung nicht so eingeschränkt ist. Der Fachmann weiß, dass verschiedene Modifikationen im Hinblick auf die offenbarten Ausführungsformen durchgeführt werden können und dass solche Modifikationen dazu gedacht sind, im Rahmen der vorliegenden Erfindung zu liegen, die durch die folgenden Ansprüche definiert ist.


Anspruch[de]
  1. Verwendung eines Inhibitors der NF-&kgr;B Aktivierung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Proteasom-Inhibitoren, Ubiquitin-Weg-Inhibitoren, Inhibitoren der Serinphosphorylierung von I&kgr;B-&agr; und deren Gemische zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von ischämischem Schaden in einem Säuger.
  2. Verwendung eines Inhibitors der NF-&kgr;B Aktivierung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Proteasom-Inhibitoren, Ubiquitin-Weg-Inhibitoren, Inhibitoren der Serinphosphorylierung von I&kgr;B-&agr; und deren Gemische zur Herstellung eine pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Reperfusionschaden nach Ischämie in einem Säuger.
  3. Verwendung eines Inhibitors der NF-&kgr;B Aktivierung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Proteasom-Inhibitoren, Ubiquitin-Weg-Inhibitoren, Inhibitoren der Serinphosphorylierung von I&kgr;B-&agr; und deren Gemische zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Vorbeugen, zum Verringern des Ausmaßes oder zum Abschwächen der Schwere eines Infarktes, der auf Ischämie oder Reperfusionsschaden in einem Säuger beruht.
  4. Verwendung gemäß den Ansprüchen 1–3, wobei die Ischämie das Ergebnis eines vaskulären Verschlusses ist.
  5. Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei der Verschluss ein Verschluss eines zerebralen Gefäßes ist.
  6. Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei der Verschluss ein Verschluss eines Herzgefäßes ist.
  7. Verwendung gemäß den Ansprüchen 1–3, wobei die Verwendung die Schwere eines Schlaganfalls verhindert oder abschwächt.
  8. Verwendung gemäß den Ansprüchen 1–3, wobei die Verwendung die Schwere eines Schlaganfalls, der auf dem Verschluss des zerebralen Gefäßes beruht, verhindert oder abschwächt.
  9. Verwendung gemäß Anspruch 6, wobei die Verwendung die Schwere eines Myokardinfarktes, der auf dem Verschluss eines Herzgefäßes beruht, verhindert oder abschwächt.
  10. Verwendung gemäß den Ansprüchen 1-3, wobei der Inhibitor der NF-&kgr;B Aktivierung ein Agens ist, das die Phosphorylierung von I&kgr;B-&agr; hemmt.
  11. Verwendung gemäß den Ansprüchen 1-3, wobei der Inhibitor der NF-&kgr;B Aktivierung einen Proteasom-Inhibitor umfasst.
  12. Verwendung gemäß Anspruch 11, wobei der Proteasom-Inhibitor ein Peptidylaldehyd ist.
  13. Verwendung gemäß Anspruch 11, wobei der Proteasom-Inhibitor eine Peptidyl-Boronsäure oder ein Peptidyl-Boronester ist.
  14. Verwendung gemäß Anspruch 11, wobei der Proteasom-Inhibitor ein Lactacystin-Analogon ist.
  15. Verwendung gemäß Anspruch 13, wobei der Proteasom-Inhibitor N-(2-Pyrazin)-Carbonyl-L-Phenylalanin-L-Leucin-Boronsäure ist.
  16. Verwendung gemäß Anspruch 14, wobei der Proteasom-Inhibitor 7-n-Propyl-clasto-Lactacystin &bgr;-Lacton ist.
  17. Verwendung gemäß den Ansprüchen 1–3, wobei der Inhibitor der NF-&kgr;B Aktivierung weniger als 12 Stunden nach dem Beginn der Ischämie an den Säuger verabreicht wird.
  18. Verwendung gemäß den Ansprüchen 1–3, wobei der Inhibitor der NF-&kgr;B Aktivierung weniger als 6 Stunden nach dem Beginn der Ischämie an den Säuger verabreicht wird.
  19. Verwendung gemäß den Ansprüchen 1–3, wobei der Inhibitor der NF-&kgr;B Aktivierung vor dem Beginn der Ischämie an den Säuger verabreicht wird.
  20. Verwendung gemäß den Ansprüchen 1–4, wobei die Zusammensetzung zusätzlich ein Agens enthält, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Inhibitoren der NF-&kgr;B-Aktivierung, Agenzien, die die Expression oder Wirkung proinflammatorischer Cytokine oder zellulärer Adhäsionsmoleküle hemmen, Agenzien, die reperfundierend oder oxygenierend auf Gewebe wirken, und Agenzien, die die Normalisierung der Temperatur unterstützen.
  21. Verwendung gemäß Anspruch 20, wobei das Agens ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Steroiden, Arzneistoffen gegen Ödeme, Thrombolytika, thrombolytischen oder Propf-lösenden Arzneistoffen, Polyanionen und Antikoagulanzien.
  22. Verwendung gemäß Anspruch 21, wobei der thrombolytische Propf-lösende Arzneistoff Gewebe-Plasminogen-Aktivator umfasst.
Es folgen 8 Blatt Zeichnungen






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