PatentDe  


Dokumentenidentifikation DE69910738T2 08.07.2004
EP-Veröffentlichungsnummer 0001059845
Titel FUNGIZIDE ZUSAMMENSETZUNG ENTHALTEND EIN N-BENZOYL-N'-PHENYL-HARNSTOFF DERIVAT
Anmelder Novartis AG, Basel, CH
Erfinder BEN-ZIONY, Yair, 36081 Kiryat Tivon, IL;
ARZI, Boaz, Thomasville, US
Vertreter Zumstein & Klingseisen, 80331 München
DE-Aktenzeichen 69910738
Vertragsstaaten AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 26.01.1999
EP-Aktenzeichen 999018674
WO-Anmeldetag 26.01.1999
PCT-Aktenzeichen PCT/IL99/00048
WO-Veröffentlichungsnummer 0099044425
WO-Veröffentlichungsdatum 10.09.1999
EP-Offenlegungsdatum 20.12.2000
EP date of grant 27.08.2003
Veröffentlichungstag im Patentblatt 08.07.2004
IPC-Hauptklasse A01N 47/34
IPC-Nebenklasse A61K 31/17   

Beschreibung[de]
Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Verwendung von Benzoylphenylharnstoffderivaten zur Bekämpfung von Pilzinfektionen.

Hintergrund der Erfindung

Pilze sind die Ursache verschiedener Läsionen der Hautoberfläche. Die Pilze leben auf der Oberfläche der Haut und nutzen Keratin als Hauptlösungen von Nährstoffen. Pilze findet man auf verschiedenen Hautbereichen, einschließlich den Beinen, im Genitalbereich, unter den Nägeln und so weiter. Außerdem können sich Pilze gelegentlich, insbesondere bei Individuen mit Immunschwäche, auf verschiedenen anderen Geweben, wie der Mundschleimhaut, bilden. Weiterhin gibt es gelegentlich Pilzinfektionen, die systemisch sein können.

Die Pilzzellen sind im Allgemeinen von Zellwänden umgeben, die komplexe Polysaccharide, hauptsächlich Chitin, Chitosan, Glucane und Mannane enthalten.

US-Patent 4 798 837 offenbart N-Benzoyl-N'-2,5-dichlor-4-hexafluorpropyloxy-phenylharnstoffe, die sich insbesondere beim Bekämpfen von Insekten der Gattung Acarina als wirksames Pestizid erwiesen. Eine dieser Verbindungen, die unter dem generischen Namen Lufenuron bekannt ist, fand in der Veterinärmedizin bei der Bekämpfung von Flöhen Verwendung (vertrieben unter der Handelsmarke PROGRAMTM durch Novartis Schweiz (diese Verbindung hat den Trivialnamen N-[2,5-Dichlor-4-(1,1,2,3,3,-hexafluorpropoxy)-phenylaminocarbonyl]-2,6-di-fluorbenzamid)). Lufenuron wird oral in Form einer Pille oder Suspension an Tiere gegeben, um Befall der Tiere durch Flöhe zu verhindern. Das therapeutische Regime zur Verwendung dieses Arzneistoffs ist im Allgemeinen eine Verabreichung über einige Wochen.

WO 97/40826 offenbart Verfahren für die Behandlung von systemischen Infektionen, die durch Coccidioides immits verursacht werden. Diese Literaturstelle offenbart keine andere biologische Wirkung. Didler et al., Folia Parasitologica, Band 45, Nummer 2, 1998, Seiten 129–139, handeln von Infektionen, die von Microsporidia verursacht werden, welche mit Microsporum der vorliegenden Erfindung nicht vermischt werden sollten. Microsporidia sind Protozonen und gehören zu einer ganz anderen Klasse von Parasiten.

Beschreibung der Erfindung im Allgemeinen

Gemäß der Erfindung wird gefunden, dass Lufenuron-Verabreichung beim Bekämpfen und Steuern von Pilzinfektion, insbesondere solche, die durch Dermatophyten verursacht werden, wirksam ist.

Somit stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der nachstehenden Formel I bereit:

worin R1 und R2 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen oder Methoxy darstellen, sowie die Salze der Verbindung der Formel I, zur Herstellung einer pharmazeutischen oder veterinärmedizinischen Zusammensetzung zur Behandlung durch Dermatophyten verursachter Pilzinfektionen bei Menschen oder Tieren.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind jene, worin R1 und R2 jeweils unabhängig Fluor, Chlor oder Methoxy darstellen, insbesondere solche, worin sowohl R1 als auch R2 die gleichen sind. Die besonders bevorzugte Verbindung gemäß Formel I ist Lufenuron (worin sowohl R1 als auch R2 Fluor darstellen).

Die Salze der Verbindung der Formel I können Salze mit einem Kation einer organischen Base sein. Beispiele für ein Kation einer organischen Base sind die nachstehenden:

(CH3)4N+, (C2H5)4N+, (n-C3H7)4N+, (i-C3H7)4N+, (n-C4H9)4N, (C4H9)3N+H,

worin n in der letzten Formel eine ganze Zahl von 8 bis 12 ist.

Der Träger sollte ein physiologisch tolerierter Träger sein, der mit der Verbindung der Formel I oder Salzen kompatibel ist. Beispiele für Träger sind verschiedene Flüssigkeiten oder Feststoffe, die an sich bekannt sind, vorzugsweise jene, die in US-Patent 4 798 837 beschrieben wurden, deren Inhalt durch diesen Hinweis hierin einbezogen ist.

Die Verbindung der Formel I kann zur oralen, parenteralen oder örtlichen Verabreichung formuliert werden. Formulieren der Verbindung der Formel I zur oralen oder parenteralen Verabreichung, um systemisch zu wirken, ist bevorzugt, wobei die orale Formulierung besonders bevorzugt ist.

Der Begriff „wirksame Menge" sollte in der Bedeutung einer wirksamen Menge zum Erreichen einer therapeutischen Wirkung zu verstehen sein, die sich entweder durch eine permanente oder temporäre Verbesserung des Zustands des Patienten oder eine Verminderung einer Pilzinfektionsbeladung zeigen kann. Die wirksame Menge kann unter anderem von dem therapeutischen Regime, der Art der zu behandelnden Infektion, nämlich ob sie systemisch, örtlich und so weiter ist, der Art des zu behandelnden Patienten, das heißt ob es ein Mensch oder Tier ist, sowie der Art des Lebewesens, dem Alter des Patienten und so weiter ab.

Die pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zusammensetzung, wie in der Erfindung verwendet, kann beispielsweise in Form eines Pulvers, Lyophilisats und so weiter zum Vermischen mit einer physiologischen Lösung, beispielsweise Salzlösung für den Zweck der parenteralen Verabreichung bereitgestellt werden. Durch ein weiteres Beispiel kann die pharmazeutische Lösung, wie in der Erfindung verwendet, als eine orale Dosierungsform, beispielsweise in Form einer Pille oder Kapsel, formuliert werden. Zusätzlich kann für einige Anwendungen die pharmazeutische Zusammensetzung, wie in der Erfindung verwendet, in Form einer flüssigen Lösung formuliert werden, die zur oralen Verabreichung vorgesehen ist. Weiterhin kann die Zusammensetzung, wie in der Erfindung verwendet, auch zur örtlichen Verabreichung formuliert werden.

Die Erfindung erlaubt eine therapeutische Behandlung einer Vielzahl von Pilzinfektionen. Diese können systemische Infektionen sowie örtliche Pilzinfektionen einschließen. Insbesondere und durch eine bevorzugte Ausführungsform erlaubt die vorliegende Erfindung die Behandlung von Hautpilzinfektionen bei sowohl Menschen als auch Tieren, Nagel- oder Genitalpilzinfektionen beim Menschen, Augenpilzinfektionen oder Ohrpilzinfektionen bei sowohl Menschen als auch Tieren und anderen. Besondere Beispiele für Pilzinfektionen, die gemäß der Erfindung behandelt werden können, werden durch Dermatophyten, wie jene der Gattung Microsporum (beispielsweise Microsporum Canis), verursacht, die verschiedene Hautpilzinfektionen der Haut, Nägel oder Haar verursachen, jene der Gattung Aspergillus und Hefe, beispielsweise Malassezia oder Candida.

Die Erfindung kann für die Behandlung von Tieren beispielsweise, jedoch nicht begrenzt auf Hunde, Katzen, Kühe, Schafe, Schweine, Geflügel und andere angewendet werden.

Die Erfindung wird nun durch die nachstehenden, nicht begrenzenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1

4269 Tiere, 2914 Hunde und 1355 Katzen, wurden in einer Veterinärklinik hinsichtlich einer Pilzinfektion beobachtet.

62 Hunde, die 2,13% aller beobachteten Hunde ausmachten, hatten bei der ersten Visite eine Hautpilzinfektion. 54 Katzen, die 3,9% aller beobachteten Katzen ausmachten, hatten bei der ersten Visite eine Hautpilzinfektion.

429 Hunde (14,7% von allen beobachteten Hunden) und 102 Katzen (7,5% von allen beobachteten Katzen) erhielten Lufenuron, um Flohbefall auf der Haut zu verhindern.

Alle Tiere wurden in einem anschließenden Klinikaufenthalt hinsichtlich einer Pilzinfektion untersucht. Keine der mit Lufenuron behandelten Katzen oder Hunde zeigte Anzeichen von Pilzinfektionen. In allen Fällen, wo es eine anfängliche Pilzinfektion gab (bei der ersten Visite zu beobachten), verschwand sie.

Es gab nur in einem Fall einen Hund, der eine monatliche Behandlung von Lufenuron empfing und während der Behandlung mit dem Pilz Asperagilus SP befallen war. Nachdem die Dosierung von Lufenuron verdoppelt wurde, erholte sich der Hund innerhalb 14 Tagen von der Pilzinfektion.

Die Tiere, die mit Lufenuron behandelt wurden, wurden auch hinsichtlich des Auftretens einer Hefe- (Candida- oder Malassegia-)Infektion beobachtet und sie wurde bei keinem behandelten Tier beobachtet.

Beispiel 2

Eine Hündin mit dem Gewicht von 3,7 kg wurde untersucht und hatte einen kreisrunden Haarausfall am linken Bein, welcher unter UV-Strahlung glimmte. Aufgrund dieses gegebenen Parameters wurde die Infektion als Microsporum Canice diagnostiziert, was später durch Labortests bestätigt wurde.

Der Hund wurde mit zwei Pillen kleiner ProgramTM Pillen (jeweils enthaltend 67,8 mg Lufenuron), alle zwei Wochen eine Tablette, behandelt. Innerhalb 14 Tagen nach dem Beginn der Behandlung verschwanden alle Anzeichen einer Pilzinfektion.

Beispiel 3

Bei einem Rüden mit dem Gewicht von etwa 4 kg wurde eine Infektion von Microsporum canice, ähnlich wie in Beispiel 2, diagnostiziert. Der Hund wurde zuerst systemisch mit Griseofulvin und örtlich mit Cyclopiroxsolamin 1% ohne nennenswerte Wirkung behandelt.

Der Hund wurde dann mit Program (1 kleine Tablette) behandelt und nach 10 Tagen waren Anzeichen von Heilung und Haarwuchs an der Stelle der Pilzinfektion zu sehen.

Beispiel 4

Bei einem Hund mit dem Gewicht von etwa 5 kg wurde eine Trichophytoninfektion am rechten Hinterbein diagnostiziert. Die Behandlung erfolgte ähnlich wie in Beispiel 1, innerhalb 10 Tagen nach Beginn der Behandlung wurde Haarwuchs an der Infektionsstelle beobachtet.

Beispiel 5

Ein Rüde mit dem Gewicht von etwa 20 kg hatte eine systemische Haarausfallinfektion, welche unter UV-Licht glimmte und welche somit als eine Microsporum canice-Infektion diagnostiziert wurde. Diese Diagnose wurde später durch einen Labortest bestätigt.

Der Hund wurde mit einer großen Pille ProgramTM (enthaltend 409,8 mg Lufenuron) einmal alle zwei Wochen behandelt. Nach 10 Tagen, schon vor der Verabreichung der zweiten Tablette, zeigte die infizierte Haut ein Anzeichen von vollständiger Genesung und Haarwuchs.

Beispiel 6

Bei einer Hündin mit dem Gewicht von etwa 40 kg wurde eine Microsporum canice-Infektion, ähnlich wie in Beispiel 2, diagnostiziert. Der Hund wurde mit einer großen Pille ProgramTM (enthaltend 409,8 mg Lufenuron) und einer weiteren Pille, die nach zwei Wochen gegeben wurde, behandelt. Das Tier zeigte innerhalb von 10 Tagen Anzeichen von Genesung, was sich durch Haarwuchs an der Infektionsstelle zeigte.

Beispiel 7

Bei fünf Katzen, die im gleichen Haushalt lebten, wurde Trichophytoninfektion an verschiedenen Stellen an ihrem Körper diagnostiziert. Die Katzen wurden mit Program Suspension (Dosis) behandelt. Es gab in allen Fällen innerhalb 10 Tagen eine vollständige Genesung, die sich durch Haarwuchs an allen Infektionsstellen zeigte.

Beispiel 8

Bei sechs Katzen wurde Microsporum canis-Infektion diagnostiziert. Diese Diagnose wurde durch Labortests bestätigt. Die Katzen wurden mit injizierbarem Lufenuron bei einer Dosis von 20 mg/kg BW in einer einzelnen Injektion behandelt. Innerhalb 8 bis 11 Tagen nach Beginn der Behandlung zeigten die Tiere Genesung, die sich durch Haarwuchs an der Infektionsstelle und Mangel von wachsender Kultur in D.T.M. Platten zeigte.


Anspruch[de]
  1. Verwendung einer Verbindung der nachstehenden Formel I
    worin R1 und R2 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen oder Methoxy darstellen, sowie der Salze der Verbindung der Formel I, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung durch Dermatophyten verursachter Pilzinfektionen bei Menschen oder Tieren.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei R1 und R2 jeweils unabhängig Fluor, Chlor oder Methoxy darstellen.
  3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei R1 und R2 die gleichen sind.
  4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei R1 und R2 Fluor darstellen.
  5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, formuliert zur oralen Verabreichung.
  6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, formuliert zur parenteralen Verabreichung.
  7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, zur Behandlung von topischen Pilzinfektionen.
  8. Verwendung nach einem der Ansprüche 5 bis 7, zur Behandlung von Infektionen, die durch Microsporum, Trichophyton, Aspergillus oder Hefen verursacht werden.
Es folgt kein Blatt Zeichnungen






IPC
A Täglicher Lebensbedarf
B Arbeitsverfahren; Transportieren
C Chemie; Hüttenwesen
D Textilien; Papier
E Bauwesen; Erdbohren; Bergbau
F Maschinenbau; Beleuchtung; Heizung; Waffen; Sprengen
G Physik
H Elektrotechnik

Anmelder
Datum

Patentrecherche

Patent Zeichnungen (PDF)

Copyright © 2008 Patent-De Alle Rechte vorbehalten. eMail: info@patent-de.com