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Dokumentenidentifikation DE69532470T2 21.10.2004
EP-Veröffentlichungsnummer 0000759772
Titel TRI-, TETRA-, PENTA- UND POLYPEPTIDE UND IHRE THERAPEUTISCHE VERWENDUNG ALS ANTIDEPRESSIVA
Anmelder Innapharma, Inc., Suffern, N.Y., US
Erfinder ABAJIAN, Henry B., Hillsdale, US;
NOBLE, John F., Pomona, US;
HLAVKA, Joseph J., Tuxedo Park, US
Vertreter Leonhard Olgemöller Fricke, 80331 München
DE-Aktenzeichen 69532470
Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 02.05.1995
EP-Aktenzeichen 959236597
WO-Anmeldetag 02.05.1995
PCT-Aktenzeichen PCT/US95/05560
WO-Veröffentlichungsnummer 9530430
WO-Veröffentlichungsdatum 16.11.1995
EP-Offenlegungsdatum 05.03.1997
EP date of grant 21.01.2004
Veröffentlichungstag im Patentblatt 21.10.2004
IPC-Hauptklasse A61K 38/05
IPC-Nebenklasse A61K 38/06   A61K 38/07   A61K 38/08   C07K 5/078   C07K 5/097   C07K 5/107   C07K 5/117   C07K 7/06   C07K 5/10   

Beschreibung[de]

Heterogene unipolare und bipolare Depression ist eine weitverbreitete psychiatrische Störung, die höchstwahrscheinlich von neurochemischen Veränderungen im Zentralnervensystem hervorgerufen wird. Die Verabreichung von antidepressiven Medikamenten für die Behandlung der unipolaren Depression hat in den letzten Jahrzehnten in medizinischen Kreisen weitverbreitete Akzeptanz erfahren. Die vorliegende Erfindung legt neue Peptide und deren Verwendung als therapeutische Mittel zur Behandlung von Patienten dar, die unter Depression leiden.

Es wird angenommen, dass eine endogene Depression eine genetisch bestimmte biochemische Störung ist, die in der Unfähigkeit resultiert, mit Stress umzugehen. Diese Form der Depression wird oft als unipolare Depression eingestuft, die wiederum unterteilt wird in gehemmte Depression und agitierte Depression. Eine gehemmte Depression ist gekennzeichnet durch eine psychomotorische Hemmung, wobei sich der Kranke in keiner Weise mit der Umgebung austauscht. Die agitierte Depression ist andererseits gekennzeichnet durch vermehrte unproduktive Aktivität, wie z. B. Auf-und-Ab-Gehen, Händeringen, etc.

Die unipolare Depression ist höchstwahrscheinlich eine Störung, die von einer Anzahl heterogener Veränderungen im Gehirn herrührt. Eine Denkrichtung verschreibt sich der Catecholamin-Theorie: dass eine endogene Depression verursacht wird durch eine Verringerung der Noradrenalin-Konzentration innerhalb der Umgebung der adrenergen Rezeptoren im Gehirn. Eine andere Möglichkeit ist die, dass eine endogene Depression verursacht wird durch eine absolute oder relative Defizienz von Indoleaminen, speziell 5-Hydroxytryptamin, an Rezeptoren im Gehirn.

Die Behandlung der endogenen Depression erfolgt durch Elektrokonvulsiv-Therapie oder medikamentös. Die verabreichten Medikamente für die Depressions-Therapie umfassen (1) trizyklische Antidepressiva, (2) Monoaminoxydasen-Hemmer (MAO), und (3) serotoninerge Antidepressiva.

Trizyklische Medikamente sind seit mehr als drei Jahrzehnten die erste Wahl bei der Behandlung endogener Depressionen. Allerdings haben diese Medikamente insofern eine begrenzte Wirksamkeit, als zwei Drittel der Patienten, die trizyklische Medikamente bekommen, nicht günstig reagieren. Die Nebenwirkungen der Trizykliden sind zahlreich und umfassen cholinerge Blockade, kardiale Komplikationen, allergische Reaktionen, trockenen Mund, Verstopfung, verzerrte Sicht, und Tachykardie. Die trizyklischen Medikamente sind strukturell charakterisiert durch einen Nukleus mit dreifachem Ring. Die trizyklischen Antidepressiva umfassen Imipramin, Desipramin, Amitriptylin, Nortriptylin, Protriptylin, Doxepin und Trimipramin. Diese trizyklischen Strukturen werden durch das gemischtfunktionale Oxidase-System metabolisiert. Diese Stoffwechselprodukte sind die pharmakologisch wirksamen Bestandteile.

Die MAO Hemmer sind seit den 50-er Jahren für die Behandlung von Depression verfügbar. Diese Verbindungen werden entweder den Hydraziden, exemplifiziert durch einen C-N-N-Anteil (z. B. Phenelzin und Isocarboxazid), zugeordnet, oder den Non-Hydraziden (z. B. Tranylcypromin). Wegen ernstzunehmender Nebenwirkungen haben diese Medikamente jedoch keine weite Akzeptanz gefunden.

Die Medikamente der so genannten zweiten Generation sind eine Gruppe neuer Medikamente, die Amoxapin, Maprotilin, Fluoxetin, Trazodon und Bupropion einschliessen. Die meisten dieser Substanzen scheinen auf dieselbe Weise zu wirken wie die trizyklischen Medikamente.

Antidepressiva müssen die Blut-Hirn-Schranke in pharmakologisch effektiven Konzentrationen überwinden. Die Kapillaren des Zentralnervensystems, ungleich der Kapillarbetten, die andere Organe versorgen, besitzen enge Grenzschichten zu zerebralen Endothelial-Zellen. Daher ist die menschliche Blut-Hirn-Schranke eine Lipid-Barriere ohne Poren. Jede potenziell antidepressive Substanz muss so gestaltet sein, dass das Kompositum in der Lage ist, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. Komposita mit einer niedrigen Fettlöslichkeit, genau wie viele ionisierte Verbindungen, sind nicht in der Lage, den Kreislauf zu verlassen und in die Extrazellularflüssigkeit des Gehirns einzutreten. Wasserlösliche Verbindungen überwinden die Blut-Hirn-Schranke nur, wenn ein bestimmtes membranöses Transportsystem existiert. Im Gegensatz dazu werden fettlösliche Substanzen effektiv nicht von der Blut-Hirn-Schranke behindert.

Es wurde gezeigt, dass das Tripeptid MIF, auch bekannt als Melanozyten stimulierender Hemmfaktor, vertreten durch die chemische Formel des Prolyl-Leucyl-Glycinamids oder Pro-Leu-Gly-NH2, zahlreiche nicht-endokrine Effekte im Gehirn produziert. Es wurde auch gezeigt, dass das MIF Tripeptid wirksam ist in einer Anzahl von Tiermodellen für Depression.

Zu Beginn wurde das MIF aus dem Hypothalamus-Extrakt von Rindern (Nair, et al., 1971, Biochem. Biohys. Res. Comm. 43(6): 1376–1381) und dem Hypothalamus-Extrakt von Ratten (Celis, et al., 1971, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 68(7): 1428–1433) isoliert und charakterisiert. Die MIF-Wirksamkeit wurde der hemmenden Freisetzung von Melanozyten stimulierenden Hormonen zugeschrieben, eines Hypophysenhormons, das dafür bekannt ist, die Produktion von Melanin zu stimulieren. Keine der Darlegungen offenbart eine potentielle antidepressive Wirkung von MIF oder legt eine solche nahe.

US-Patent Nr. 3,708,593 (ausgestellt auf N. P. Plotnikoff am 2. Januar 1973) lehrt, dass MIF eine antidepressive Wirkung in Mäusen hervorruft, wie aufgezeigt in einem modifizierten Dopa-Test (Everett, et al., 1966, Proc. 1. Int. Sym. Anti-depressant Drugs, S. 164).

US-Patent Nr. 3,795,738 (ausgestellt auf N. P. Plotnikoff am 5. März 1974) lehrt, dass MIF, allein oder in Verbindung mit anderen bekannten Substanzen, eine erhöhte Wirksamkeit gegen die Parkinsons-Krankheit zeigt.

US-Patent Nr. 3,931,184 (ausgestellt auf C. G. Lex am 6. Januar 1976) lehrt die Isolierung medizinisch puren MIFs. Ein MIF-Hemihydrat wird in Methanol aufgelöst, gefolgt von der Zugabe von Diethylether, mit dem Resultat eines kristallinen Niederschlags von MIF. Dieses reine MIF wird gesammelt, mit Aether gewaschen und vor Verwendung unter Vacuum getrocknet.

US-Patent Nr. 4,278,595 (ausgestellt auf J. H. Cort am 14. Juli 1981) lehrt, dass die praktische Anwendung von MIF behindert worden ist, weil sich MIF nach Verabreichung rapide verstoffwechselt. Wegen dieser relativ kurzen Halbwertzeit von MIF war es notwendig, über lange Zeit hinweg grosse Mengen MIF intravenös zu verabreichen, um wirksame Konzentrationen zu erhalten. Cort lehrt über ein MIF-Analogum, das charakterisiert ist durch den Ersatz von Leu durch sein D-Isomer, Pro wahlweise ersetzend durch pGlu, und wahlweise die terminate Amid-Gruppe Gly-NH2 alkylierend, um ein MIF-Analogum zu produzieren. Solch ein Analogum kann eine ähnliche antidepressive Wirkung besitzen wie MIF, und eine verbesserte Stabilität. Cort lehrt über ein Tripeptid mit der Formel X-D-Leu-NH2-CH2-CONR1R1, wobei X ist gleich Pro oder pGlu, und jedes der R1 und R2 ist, unabhängig voneinander, N oder ein niederes Alkyl, besonders Methyl oder Ethyl.

Celis, et al. (1972, FEBS Letters 27(2): 327–330) führten Struktur-Wirksamkeitsstudien an MIF durch. Sie haben herausgefunden, dass MIF-verwandte Peptide, bei denen die Aminosäure Leu durch Lys oder Arg ausgetauscht wurde, in vivo die Freisetzung von MSH von der Ratten-Hypophyse hemmen, aber weniger potent sind als MIF.

Tyr-MIF-1 (Tyr-Pro-Leu-Gly-NH2) ist ein vom Hirn stammendes Peptid, das bei Ratten nachweislich passive Vermeidung hervorruft (Hayashi, et al., 1983, Brain Res. Bull. 11: 659–662). Verschiedene Analogika zu Tyr-MIF-1 (z. B. Ersatzsubstanzen für den Tyr-Rückstand mit dem Ergebnis Ala-MIF-1, Leu-MIF-1 ar Phe-MIF-1) sind auf mögliche Einflüsse auf Verhalten und Motorik hin getestet worden (Hayashi, et al., 1983, Brain Res. Bull. 11: 659–662). Ala-MIF-1 und Phe-MIF-1, aber nicht Leu-MIF-1, haben passives Vermeidungssyndrom in Ratten hervorgerufen. Keines dieser Peptide hat nachweislich motorisches Verhalten beeinflusst.

Pro-Orn-Gly-NH2 wird in US 3, 821, 188 offenbart. Dieses Patent weist nach, dass Pro-Lys-Gly-NH2 möglicherweise nützlich ist für die Adhäsion von Blutkörperchen.

Pro-Ile-Gly-NH2 wird bei Jaqenoud, et al. erwähnt (1961, Helvetica Chimica Acta, 44: 113–122). Dieser Artikel ist der Synthese von Lleu8 und Val8-Oxytocin gewidmet.

Kastin, et al. (1984, Pharmacology Biochemistry & Behavior 21: 767–771) gibt bekannt, dass MIF-1 und Tyr-1 MIF-1 als Antidepressiva wirken. Der Wirkungsgrad wurde mit dem Wasserrad-Test gemessen, einer Modifikation des Porsoltschen Schwimmtests.

Kastin, et al. (1985, Pharmacology Biochemistry & Behavior 23: 1045–1049) stellten fest, dass Tyr-MIF-1 und mehrere Tyr-MIF-1 Analogika eine anti-opiate Wirkung besitzen. Zusammen mit Tyr-MIF-1, war Phe-MIF-1 wirksam, den analgetischen Effekt von Morphium bei Ratten zu hemmen.

Tyr-MIF und dessen Derivate (z. B. Phe-MIF, Trp-MIF; Tyr-Pro-Trp-Gly-NH2) wurden synthetisiert und auf ihre Opiaten agonistischen wie auch antagonistische Wirkungsweise im Meerschweinchen ileum assay (Erchegyi, et al., 1993, Peptide Research 6: 31–38) (Erchegyi, et al., 1993, Peptide Research 6: 31–38) getestet. In Peptides, 1992, 13: 623–63, haben manche derselben Autoren die opiate und anti-opiate Wirkung von Tyr-Pro-Trp-Gly-NH2 (Tyr-W-MIF-1), von menschlicher Hirnsubstanz isoliert, untersucht.

JP-Abstract Vol. 18, Nr. 307 (JP 06 0652871 to Nisshin Flour Milling Co. Ltd., 1984) beschreibt die Verwendung von Peptiden mit der Formel Tyr-Pro-Ile-Xaa-NH2 (wobei Xaa eine nicht näher definierte Aminosäure ist) als Analgetika, Anästhetika und mit einem korrektiven Effekt auf die Hormonabsonderung. Die Peptide werden beschrieben als hochwirksame Opiate.

Reissmann, et al. (1988; Collection Czechoslovak Chem. Comm., 53: 2591–2598) erforschten die strukturellen Erfordernisse von ACE. Untersucht wurde die hemmende Wirkung verschiedener acylierter und nicht-acylierter Peptide, inter alia von Pro-Arg-Ala.

Banks, et al. (1986, Am. J. Physiol. 251 [Endocrine Metabolism 14]: E477–E482) identifizieren das durch Träger vermittelte Transport-System, das für die Anlieferung von Tyr-MIF-1 zur ausserzellularen Hirnflüssigkeit aus dem Kreislaufsystem verantwortlich ist.

Felix, et al. (1977, Int. J. Peptide Protein Res. 10: 299–310) untersuchten den Ersatz von Prolin durch Dehydroprolin in einer Serie von Thyroliberin (TRH) Analogika. Unter anderem wurde Dehydro-Pro-Leu-Gly-NH2 synthetisiert. Die Analogika zeigten in etwa dieselbe TSH-freisetzende Wirkung.

Es wäre extrem nützlich, modifizierte kleine Peptide für die Behandlung von an Depression leidenden Patienten zu entwerten und herzustellen, mit einer pharmakologischen Wirkung nach dem Uberqueren der Blut-Hirn-Schranke, ohne die Nebenwirkungen hervorzurufen, die in vielen der heute genehmigten und verfügbaren Antidepressiva vorhanden sind.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung deckt modifizierte kleine Peptide auf für die Verwendung als antidepressive Substanzen. Laut dieser Erfindung werden diese neuartigen Peptide für die Behandlung von Patienten verwendet, die an Depression leiden. Diese Modifikationen zielen auf Rückstände des Amino-Endes, des Carboxyl-Endes und innere Rückstände, einschliesslich der Hinzufügung und des Abzugs von Aminosäure-Rückständen und der Modifizierung der Peptid-Bindungen und funktionaler Nebengruppen entsprechender Aminosäure-Rückstände, wie nachfolgend ausführlicher beschrieben.

Ein Ziel der Erfindung ist, Peptide bereitzustellen, die eine pharmakologische Wirkung haben.

Ein weiteres Ziel der Erfindung ist, Peptide bereitzustellen, die nützlich sind zur Behandlung von Patienten mit Symptomen einer Depression.

Eine Eigenschaft der Erfindung ist, kleine Peptide zu synthetisieren und bereitzustellen, die neuartige Modifikationen, Substitutionen, Zusätze und/oder Streichungen hinsichtlich einer MIF Kernstruktur mit anti-depressiver Wirkung darstellen.

Ein Vorteil der Erfindung ist es, kleine Peptide bereitzustellen, die in niedrigerer Dosis als bekannte Antidepressiva verabreicht werden können, um mögliche schädliche Nebenwirkungen zu verringern.

In einer Ausführungsform der Erfindung sind die kleinen Peptide der vorliegenden Erfindung Tripeptide, gekennzeichnet durch die Formel (1): R1-Pro1-AA1-NR2-CH2-R(1)

Wobei Pro1 eine Aminosäure aus der Gruppe repräsentiert, die aus Pro und Dehydro-Pro besteht und vorzugsweise 3,4-Dehydro Pro ist; AA1 repräsentiert eine Aminosäure aus der Gruppe, die aus Trp, Orn, Lys, Leu, Arg, D-Arg, und Ile besteht; R ist aus der Gruppe gewählt, die aus einer Carboxyl-Gruppe, einer Hydroxyalkyl-Gruppe, einer Carbamyl-Gruppe und einer Alkoxycarbonyl-Gruppe besteht; R1 ist aus der Gruppe mit einem Wasserstoffatom, einer niederen Alkyl-Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom, vorzugsweise einem Fluor- oder Chloratom, einer Hydroxyl-Gruppe, einer Sulphydryl-Gruppe, einer Alkylamino-Gruppe und einer Dialkylamino-Gruppe, vorzugsweise einer Methyl- oder Aethylamino-Gruppe oder Dimethyl- oder Diaethylamino-Gruppe besteht; und R2 ist aus der Gruppe selektiert, die aus einem Wasserstoffatom und einer niederen Alkyl-Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen besteht mit folgenden Bedingungen: wenn Pro1 ist Pro und AA1 ist Leu, Ile, Lys, Arg oder Orn, dann folgt, dass R1 und R2 nicht beide ein Wasserstoffatom sein können, wenn R eine Carbamylgruppe ist; wenn Pro1 ist Dehydro-Pro und AA1 ist Leu, dann folgt, dass R1 und R2 nicht beide ein Wasserstoffatom sein können, wenn R ist eine Carbamyl-Gruppe ist; wenn Pro1 ist Pro und AA1 ist Leu, dann folgt, dass R1 und R2 nicht beide ein Wasserstoffatom sein können, wenn R entweder eine Carboxyl-Gruppe oder eine Hydroxylgruppe ist; und wenn Pro1 ist Pxo und AA1 ist Trp, dann folgt, dass R1 und R2 kein Wasserstoffatom sein können, wenn R eine Hydroxyl-Gruppe ist.

Eine Ausführungsform von Tripeptiden der Formel (1), die zur Nutzung in der Behandlung von Depression bei Patienten bekanntgegeben wurde, ist die Formel (1a): Pro1-AA1-Gly-NH2(1a) wobei Pro1 und AA1 gleich sind wie oben für Formel (1) beschrieben. Bevorzugte Zusammensetzungen der Tripeptide von Formel (1a) schliessen ein, sind aber nicht notwendigerweise beschränkt auf,

Pro-Trp-Gly-NH2, Pro-D-Arg-Gly-NH2.

Eine weitere Ausführungsform von Tripeptiden der Formel (1), die zur Nutzung für die Behandlung von Depression bei Patienten bekanntgegeben wurde, ist die Formel (1b): R1-Pro1-AA1-Gly-NH2(1b) wobei Pro1, AA2 und R1 gleich sind wie oben beschrieben für Formel (1). Bevorzugte Zusammensetzungen der Tripeptide von Formel (1b) schliessen ein, aber sind nicht notwendigerweise beschränkt auf cis- oder trans-4-OH-Pro-D-Arg-Gly-NH2, cis- oder trans-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2, cis- oder trans-4-OH-Pro-Arg-Gly-NH2, cis- oder trans-4-OH-Pro-Trp-Gly-NH2, und cis- oder trans-4-thio-Pro-Leu-Gly-NH2.

Eine weitere Ausführungsform von Tripeptiden der Formel (1), die zur Nutzung für die Behandlung von Depression bei Patienten bekanntgegeben wurde, ist die Formel (1c): Pro1-AA1-NR2-CH2-R(1c) wobei Pro1, AA1, R und R2 gleich sind wie oben beschrieben für Formel (1). Bevorzugte Zusammensetzungen der Tripeptide von Formel (1c) schliessen ein, aber sind nicht notwendigerweise beschränkt auf: Pro-Leu-N(CH3)CH2-CONH2 (oder Pro-Leu-Sar-NH2) und Pro-Trp-NHCH2-CO2H (oder Pro-Trp-Gly).

In noch einer weiteren Ausführungsform sind die Tripeptide der vorliegenden Erfindung, die zur Nutzung in der Behandlung von Depression bei Patienten bekanntgegeben wurde, in Formel (2) offenbart: R1-Pro1-AA1-Ala-R(2)

Wobei Pro1 eine Aminosäure repräsentiert aus der Gruppe, die aus Pro und Dehydro-Pro besteht und vorzugsweise 3,4-Dehydro Pro ist; AA1 stellt eine Aminosäure dar aus der Gruppe, die aus Arg und D-Arg besteht; R ist eine Gruppe, in der das Carboxy-Ende von Ala unmodifiziert bleibt oder umgewandelt ist in eine Hydroxyalkyl-Gruppe, eine Carbamyl-Gruppe, eine Alkylcarbamyl-Gruppe und eine Alkoxycarbonyl-Gruppe; und R1 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom, einer niederen Alkylgruppe mit vorzugsweise 1 oder 3 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom, vorzugsweise einem Fluor- oder Chloratom, einer Hydroxyl-Gruppe, einer Sulphydryl-Gruppe, einer Alkylamino-Gruppe und einer Dialkylamino-Gruppe, vorzugsweise einer Methyl- oder Aethylamino oder Dimethyl- oder Diaethylamino-Gruppe; mit folgender Auflage: wenn Pro1 ist Pro und AA1 ist Arg, dann kann R1 kein Wasserstoffatom sein, wenn R eine Gruppe ist, bei der das Carboxy-Ende von Ala unverändert bleibt.

Eine Ausführungsform der Tripeptide von Formel (2), die bekanntgegeben wurde zur Nutzung bei der Behandlung von Depression bei Patienten, ist offenbart in Formel (2a): Pro1-AA1-Ala-NH2(2a) wobei Pro1 und AA1 gleich sind wie oben beschrieben für Formel (2). Bevorzugte Zusammensetzungen der Tripeptide von Formel (2a) schliessen ein, aber sind nicht notwendigerweise beschränkt auf: Pro-Arg-Ala-NH2 und Pro-D-Arg-Ala-NH2.

In noch einer weiteren Ausführungsform sind die Tripeptide der vorliegenden Erfindung, die zur Nutzung in der Behandlung von Depression bei Patienten bekanntgegeben wurde, in Formel (3) offenbart: R1-Pro1-AA1-Tyr-R(3) wobei Pro1 die Aminosäure Pro oder Dehydro-Pro darstellt, vorzugsweise 3.4-Dehydro Pro; AA1 repräsentiert die Aminosäure Orn; R ist eine Gruppe, bei der das Carboxy-Ende von Tyr unverändert bleibt oder verändert wird zu einer Hydroxyalkyl-Gruppe, einer Carbamyl-Gruppe, einer Alkylcarbamyl-Gruppe oder einer Alkoxycarbonyl-Gruppe; und R1 repräsentiert ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-Gruppe mit vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, vorzugsweise ein Fluor- oder Chloratom, eine Hydroxyl-Gruppe, eine Sulphydryl-Gruppe oder eine Alkylamino- oder Dialkylamino-Gruppe, vorzugsweise eine Methyl- oder Aethylamino- oder eine Dimethyl- oder Diaethylamino-Gruppe.

Eine Ausführungsform der Tripeptide von Formel (3), bekanntgegeben zur Nutzung bei der Behandlung von Depression bei Patienten, ist Formel (3a): R1-Pro1-AA1-Tyr-NH2(3a) wobei Pro1, AA1 und R1 gleich sind wie beschrieben für Formel (3). Bevorzugte Zusammensetzungen der Tripeptide von Formel (3a) schliessen ein, aber sind nicht notwendigerweise beschränkt auf: Pro-Orn-Tyr-NH2 und cis- oder trans-4-OH-Pro-Orn-Tyr-NH2.

Die vorliegende Erfindung gibt auch Tetrapeptide bekannt, sowie deren Nutzung bei der Behandlung von Depression. Eine Ausführungsform offenbart C-Terminus und verbesserte Tetrapeptid-Zusammensetzungen in Formel (4): R1-Pro1-AA1-Gly-AA2-R(4) wobei Pro1 die Aminosäure Pro oder Dehydro-Pro darstellt, vorzugsweise 3.5-Dehydro Pro; AA1 repräsentiert Ile, Leu, Arg, D-Arg oder Trp: AA2 repräsentiert eine Aminosäure der Gruppe Trp oder Tyr; R ist eine Gruppe, in der das Carboxy-Ende der Aminosäure AA2 unverändert bleibt oder in eine Hydroxyalkyl-Gruppe, eine Carbamyl-Gruppe, eine Alkylcarbamyl-Gruppe oder eine Alkoxycarbonyl-Gruppe verändert wird; und R1 verkörpert ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-Gruppe mit vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, vorzugsweise ein Fluor- oder Chloratom, eine Hydroxyl-Gruppe, eine Sulphydryl-Gruppe oder eine Alkylamino- oder Dialkylamino-Gruppe, vorzugsweise eine Methyl- oder Aethylamino- oder Dimethyl- oder Diaethylamino-Gruppe.

Eine Ausführungsform von Tetrapeptiden der Formel (4), bekanntgegeben für die Nutzung bei der Behandlung von Depression bei Patienten, ist Formel (4a): R1-Pro1-AA1-Gly-AA2-NH2(4a)

Wobei Pro1, AA1, AA2 und R1 gleich sind wie beschrieben für Formel (4). Bevorzugte Zusammensetzungen der Tetrapeptide von Formel (4a) schliessen ein, sind aber nicht notwendigerweise beschränkt auf: cis- oder trans-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID Nr: 1), cis- oder trans-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID Nr: 2), cis- oder trans-4-OH-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2, 3,4-Dehydro-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2 und 3,4-Dehydro-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID Nr: 62).

Eine weitere Ausführungsform von Tetrapeptiden der Formel (4), bekanntgegeben zur Nutzung bei der Behandlung von Depression bei Patienten, ist Formel (4b): Pro1-AA1-Gly-AA2-NH2(4b) wobei Pro1, AA1 and AA2 gleich sind wie beschrieben für Formel (4). Bevorzugte Zusammensetzungen der Tetrapeptide von Formel (4b) schliesen ein, sind aber nicht notwendigerweise beschränkt auf: Pro-Ile-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID Nr: 3), 3,4-Dehydro-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID Nr: 4), Pro-Leu-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID Nr: 5), Pro-Leu-Gly-Tyr-NH2 (SEQ ID Nr: 6), Pro-Arg-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID Nr: 7), Pro-Trp-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID Nr: 8), Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2, und Pro-Ile-Gly-Tyr-NH2 (SEQ ID Nr: 9).

Eine zusätzliche Ausführungsform der Tetrapeptide der Erfindung offenbart am N-terminalende verbesserte Tetrapeptid-Zusammensetzungen, die von Formel (5) vertreten werden: R1-AA1-R2-Pro1-AA2-Gly-R(5) wobei Pro1 eine Aminosäure darstellt, die von der aus Pro und Dehydro-Pro bestehenden Gruppe ausgewählt wurde und vorzugsweise 3,4-Dehydro Pro ist; AA1 repräsentiert eine Aminosäure aus der Gruppe bestehend aus Trp, Tyr und Phe; AA2 repräsentiert eine Aminosäure aus der Gruppe, die aus Leu, Ile und Trp besteht; R ist eine Gruppe, bei der das Carboxyende von Gly unverändert bleibt oder in eine Hydroxyalkyl-Gruppe, eine Carbamyl-Gruppe und eine Alkoxycarbonyl-Gruppe verändert wird; und R1 und R2 werden jedes unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom, einer niederen Alkyl-Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatome, einem Halogenatom, vorzugsweise einem Fluor- oder Chloratom, einer Hydroxyl-Gruppe, einer Sulphydryl-Gruppe, einer Alkylamino-Gruppe oder einer Dialkylamino-Gruppe, vorzugsweise eine Methyl- oder Aethylamino- oder Dimethyl- oder Diaethylamino-Gruppe mit den folgenden Auflagen: wo Pro1 ist Pro und R ist eine Gruppe, bei der das Carboxyende von Gly in eine Carbamyl-Gruppe verändert wird, dann können nicht sowohl R1 und R2 ein Wasserstoffatom sein, wenn AA1 Tyr und AA2 Trp ist; wo Pro1 ist Pro, AA2 ist Leu und R ist eine Gruppe, bei der das Carboxyende von Gly in eine Carbamyl-Gruppe verändert ist, dann können nicht R1 und R2 beide ein Wasserstoffatom sein, wenn AA1 Phe oder Tyr ist; und wo Pro1 ist Pro und R ist eine Gruppe, bei der das Carboxyende von Gly in eine Carbamyl-Gruppe verändert ist, können nicht R1 und R2 beide ein Wasserstoffatom sein, wenn AA1 Phe ist oder Tyr; und wo Pro1 ist Pro und R ist eine Gruppe, bei der das Carboxyende von Gly verändert ist in eine Carbamyl-Gruppe, können nicht R1 und R2 beide ein Wasserstoffatom sein, wenn AA1 Trp ist und AA2 Leu.

Eine Ausführungsform der Tetrapeptide von Formel (5), bekanntgegeben zur Nutzung bei der Behandlung von Depression bei Patienten, ist Formel (5a): R1-AA1-R2-Pro1-AA2-Gly-NH2(5a) wobei Pro1, AA1, AA2, R1 und R2 so sind wie beschrieben für Formel (5), mit der folgenden Auflage: wo Pro1 ist Pro, können nicht R1 und R2 beide ein Wasserstoffatom sein, wenn AA1 Tyr ist und AA2 Trp, da diese Substanz, nämlich Tyr-Pro-Trp-Gly-NH2 (SEQ ID Nr: 54), eine bekannte Substanz ist, und mit der weiteren Auflage, dass wo Pro1 Pro ist und AA2 ist Leu, können nicht R1 und R2 beide ein Wasserstoffatom sein, wenn AA1 Phe ist oder Tyr, da Phe-MIF-1 und Tyr-MIF-1 bekannte Substanzen sind. Bevorzugte Zusammensetzungen der Tetrapeptide von Formel (5a) umfassen 4-F-Phe-Pro-Leu-Gly-NH2 (SEQ ID Nr: 12), 4-Cl-Phe-Pro-Leu-Gly-NH2 (SEQ ID Nr: 13), 4-F-Phe-Pro-Ile-Gly-NH2 (SEQ ID Nr: 14), 4-F-Phecis- oder trans-4-OH-Pro-Leu-Gly-NH2 (SEQ ID Nr: 15), 4-F-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2 (SEQ ID Nr: 16), Trp-Pro-Ile-Gly-NH2 (SEQ ID Nr: 18), Trp-cis- oder trans-4-OH-Pro-Leu-Gly-NH2 (SEQ ID Nr: 19), Trp-cis- oder trans-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2 (SEQ ID Nr: 20), und 4-Cl-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2 (SEQ ID Nr: 60).

Weiterhin gibt die vorliegende Erfindung Pentapeptide bekannt und deren Nutzung bei der Behandlung von Depression. Eine Ausführungsform der Pentapeptide gemäss der Erfindung legt Pentapeptid-Zusammensetzungen dar, die am N-ende verbessert sind und durch Formel (6) repräsentiert werden: R1-AA1-AA2-R2-Pro1-AA3-Gly-R(6) wobei Pro1 die Aminosäure Pro oder Dehydro-Pro repräsentiert, vorzugsweise 3.4-Dehydro Pro; AA1 und AA2 repräsentieren, jedes für sich, eine Aminosäure der Gruppe Phe oder Tyr; AA3 repräsentiert eine Aminosäure der Gruppe Leu oder Ile; R ist eine Gruppe, bei der das Carboxyende von Gly unverändert bleibt oder in eine Hydroxyalkyl-Gruppe, eine Carbamyl-Gruppe, eine Alkylcarbamyl-Gruppe oder eine Alkoxycarbonyl-Gruppe verändert wird; und Rund R2 repräsentieren, jedes unabhängig voneinander, ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, vorzugsweise ein Fluor- oder Choratom, eine Hydroxyl-Gruppe, eine Sulphydryl-Gruppe oder eine Alkylamino- oder Dialkylamino-Gruppe, vorzugsweise eine Methyl- oder Aethylamino- oder Dimethyl- oder Diaethylamino-Gruppe.

Eine Ausführungsform der Pentapeptide von Formel (6), offenbart zur Nutzung bei der Behandlung von Depression bei Patienten, ist Formel (6a): R1-AA1-AA2-R2-Pro1-AA3-Gly-NH2(6a) wobei Pro1, AA1, AA2, R1, und R2 so sind, wie beschrieben in Formel (6). Bevorzugte Zusammensetzungen der Pentapeptide von Formel (6a) umfassen: 4-F-Phe-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH2 (SEQ ID Nr: 21), 4-Cl-Phe-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH2 (SEQ ID Nr: 22), Phe-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH2 (SEQ ID Nr: 23), Phe-Tyr-Pro-Ile-Gly-NH2 (SEQ ID Nr: 24), Phe-Tyr-cis- oder trans-4-OH-Pro-Leu-Gly-NH2 (SEQ ID Nr: 25), Phe-Tyr-cis- oder trans-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2 (SEQ ID Nr: 26), Tyr-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH2 (SEQ ID Nr: 27), Tyr-Tyr-Pro-Ile-Gly-NH2 (SEQ ID Nr: 28), Tyr-Tyr-cis- oder trans-4-OH-Pro-Leu-Gly-NH2 (SEQ ID Nr: 29), und Tyr-Tyr-cis- oder trans-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2 (SEQ ID Nr: 30).

Eine weitere Ausführungsform der Pentapeptide laut Erfindung offenbart verbesserte, kombinierte N-terminate und C-terminale Pentapeptid-Zusammensetzungen, dargestellt durch Formel (7): R1-AA1-R2-Pro1-AA2-Gly-AA3-R(7) wobei Pro1 die Aminosäure Pro oder Dehydro-Pro repräsentiert, vorzugsweise 3,4-Dehydro Pro; AA1 repräsentiert eine Aminosäure der Gruppe Phe oder Tyr; AA2 repräsentiert eine Aminosäure der Gruppe Leu, Ile, Arg, D-Arg, oder Trp; AA3 repräsentiert die Aminosäure Trp; R ist eine Gruppe, bei der das Carboxyende der Aminosäure AA3 unverändert bleibt oder in eine Hydroxyalkyl-Gruppe, eine Carbamyl-Gruppe, eine Alkylcarbamyl-Gruppe oder eine Alkoxycarbonyl-Gruppe verändert wird; und Rund R2 repräsentieren, jedes unabhängig voneinander, ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, vorzugsweise ein Fluor- oder Chloratom, eine Hydroxyl-Gruppe, eine Sulphydryl-Gruppe oder eine Alkylamino- oder Dialkylamino-Gruppe, vorzugsweise eine Methyl- oder Aethylamino- oder Dimethyl- oder Diaethylamino-Gruppe.

Eine Ausführungsform der Pentapeptide von Formel (7), offenbart zur Nutzung bei der Behandlung von Depression bei Patienten, ist Formel (7a): R1-AA1-R2-Pro1-AA2-Gly-Trp-NH2(7a) wobei Pro1, AA1, AA2, R1 und R2 so sind, wie beschrieben für Formel (7). Bevorzugte Zusammensetzungen der Pentapeptide von Formel (7a) umfassen: Phe-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID Nr: 31), Tyr-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID Nr: 32), Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID Nr: 33), Phe-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID Nr: 34), Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID Nr: 35), Tyr-cis- oder trans-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID Nr: 36), Tyr-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID Nr: 37), Tyr-cis- oder trans-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID Nr: 38), Tyr-Pro-Trp-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID Nr: 39), Tyr-cis- oder trans-4-OH-Pro-Trp-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID Nr: 40), 4-F-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID Nr: 41), Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID Nr: 42), 4-F-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID Nr: 43), 4-F-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2, 3-F-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID Nr: 66); 2-F-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID Nr: 68); und 4-Cl-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID Nr: 61).

Eine zusätzliche Gruppe bevorzugter Zusammensetzungen der Pentapeptide von Formel (7a) ist gekennzeichnet durch die wahlweise Veränderung von Pro1 in Dehydro-Pro, vorzugsweise 3,4-Dehydro-Pro. Zusätzliche bevorzugte Peptide von Formel (7a) umfassen, aber sind nicht beschränkt auf: 4-F-Phe-3,4-Dehydro-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID Nr: 72) und 4-F-Phe-3,4-Dehydro-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID Nr: 55).

Eine weitere Gruppe Ausführungsformen beinhaltet in Formel (7a) umfassen, aber sind nicht einzig beschränkt auf, zusätzliche wahlweise Veränderungen bei AA2, vorzugsweise Arg, His, Homo-Arg, L-Allo-Ile oder Canavanin; zusätzliche wahlweise Veränderungen bei R1 und/oder R2 (vorzugsweise R1) und vorzugsweise eine Aminogruppe, eine Carboxylgruppe, eine Stickstoff-Gruppe oder eine Phosphono-Gruppe, vorzugsweise als Phosphono-Try); die zusätzliche wahlweise Modifikation des Heterozyklischen Stickstoffrings von Pro1, vorzugsweise cis- oder trans-4-OH oder Homo-Pro. Zusätzliche bevorzugte Peptide von Formel (7a) sind: 4-NH2-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID Nr: 63); 4-F-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-His-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID Nr: 64); 4-NR2-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID Nr: 65); 4-CH3O-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID Nr: 59); 4-F-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Homo-Arg-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID Nr: 71); 4-F-Phe-Homo-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID Nr: 69); 4-F-Phe-Homo-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID Nr: 57); und 4-F-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-L-Allo-Ile-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID Nr: 73).

Eine weitere Ausführungsform der Pentapeptide laut Erfindung offenbart intern und C-terminal verbesserte Pentapeptid-Zusammensetzungen, wie repräsentiert durch Formel (8): R1-Pro1-AA1-AA2-Gly-AA3-R(8) wobei Pro1 die Aminosäure Pro oder Dehydro-Pro repräsentiert, vorzugsweise 3,4-Dehydro Pro; AA1 und AA2 repräsentieren, jedes für sich, eine Aminosäure der Gruppe von Leu oder Ile; AA3 repräsentiert die Aminosäure Trp; R ist eine Gruppe, bei der das Carboxyende der Aminosäure AA3 unverändert bleibt oder verändert wird in eine Hydroxyalkyl-Gruppe, eine Carbamyl-Gruppe oder eine Alkoxycarbonyl-Gruppe, und R1 repräsentiert ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-Gruppe, vorzugsweise mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, vorzugsweise ein Fluor- oder Chloratom, eine Hydroxyl-Gruppe, eine Sulphydryl-Gruppe oder eine Alkylamino- oder Dialkylamino-Gruppe, vorzugsweise eine Methyl- oder Aethylamino-Gruppe oder Dimethyl- oder Diaethylamino-Gruppe.

Eine Ausführungsform der Pentapeptide von Formel (8), offenbart zur Nutzung bei der Behandlung von Depression bei Patienten, ist Formel (8a): R1-Pro1-AA1-AA2-Gly-Trp-NH2(8a) wobei Pro1, AA1, AA2, und R1 gleich sind wie beschrieben für Formel (8). Bevorzugte Zusammensetzungen der Pentapeptide von Formel (8a) umfassen, aber sind nicht notwendigerweise beschränkt auf: Pro-Ile-Leu-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID Nr: 44) und cis- oder trans-4-OH-Pro-Ile-Leu-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID Nr: 45).

In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung können Pentapeptid-Zusammensetzungen oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, einschliesslich des Zusatzes von sowohl einer N-terminalen Aminosäure und einer C-terminalen Aminosäure, von der nachfolgenden Formel (9) repräsentiert werden: R1-AA1-R2-Pro1-AA2-Gly-AA3-R(9) wobei Pro1 die Aminosäure Pro oder Dehydro-Pro repräsentiert, vorzugsweise 3,4-Dehydro Pro; AA1 repräsentiert die Aminosäure Ala; AA2 repräsentiert eine Aminosäure der Gruppe Leu, Ile, Arg, D-Arg, Trp, oder Canavanin; AA3 repräsentiert die Aminosäure Trp; R ist eine Gruppe, bei der das Carboxyende der Aminosäure AA3 unverändert bleibt oder verändert wird in eine Hydroxyalkyl-Gruppe, eine Carbamyl-Gruppe, eine Alkylcarbamyl-Gruppe oder eine Alkoxycarbonyl-Gruppe; und R1 repräsentiert einen Pyridylring, vorzugsweise als 3-(3-pyridyl)-Anteil; R2 repräsentiert ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-Gruppe, mit vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, vorzugsweise ein Fluor- oder Chloratom, eine Hydroxyl-Gruppe, vorzugsweise eine cis- oder trans-4-OH-Gruppe, eine Sulphydryl Gruppe, vorzugsweise eine cis- oder trans-4-thio-Gruppe, oder eine Alkylamino- oder Dialkylamino-Gruppe, vorzugsweise eine Methyl- oder Aethylamino- oder Dimethyl- oder Diethylamino-Gruppe.

Eine bevorzugte Zusammensetzung von Formel (9), was aber nicht als Beschränkung zu konstruieren ist, ist 3-(3-pyridyl)-Ala-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID Nr: 70).

In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung können Hexapeptid-Zusammensetzungen oder pharmzeutisch akzeptables Salz davon, einschliesslich der Zugabe von sowohl einer N-terminalen wie einer C-terminalen Aminosäure, in der folgenden Formel (10) repräsentiert werden: R1-AA1-R2-Pro1-AA2-AA4-Gly-AA3-R(10) wobei Pro1 die Aminosäure Pro oder Dehydro-Pro repräsentiert; AA1 repräsentiert eine Aminosäure der Gruppe von Phe oder Tyr; AA2 repräsentiert eine Aminosäure der Gruppe von Leu, Ile, Arg, D-Arg, Trp oder Canavanin; AA3 repräsentiert die Aminosäure Trp; AA4 repräsentiert die Aminosäure Gly oder Ile; R ist eine Gruppe, bei der das Carboxyende der Aminosäure AA3 unverändert bleibt oder modifiziert wird in eine Hydroxyalkyl-Gruppe, eine Carbamyl-Gruppe, eine Alkylcarbamyl-Gruppe oder eine Alkoxycarbonyl-Gruppe; und R1 und R2 repräsentieren, jedes für sich, ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-Gruppe, vorzugsweise mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, vorzugsweise ein Fluor- oder Chloratom, eine Hydroxyl-Gruppe, vorzugsweise eine cis- oder trans-4-OH-Gruppe, eine Sulphydryl-Gruppe, vorzugsweise eine cis- oder trans-4-thio-group oder eine Alkylamino- oder Dialkylamino-Gruppe, vorzugsweise eine Methyl- oder Aethylamino- oder Dimethyl- oder Diaethylamino-Gruppe.

Eine Gruppe der bevorzugten Zusammensetzungen der Hexapeptide von Formel (10), die für sich oder in Kombination mit anderen in dieser Spezifikation offenbarten Peptiden für die Behandlung von Patienten mit Depression genutzt werden kann, ist gekennzeichnet durch den Zusatz einer C-terminalen Aminosäure von Trp, der wahlweisen Modifizierung des heterozyklischen Stickstoffrings von Pro1, vorzugsweise einer Cis- oder trans-4-OH Gruppe, eines Fluoratoms in Position 4 von Phe; vorzugsweise Arg bei AA2; Tpr bei AA3; und Ile oder Gly bei AA4, und dadurch, dass das C-terminale Amid unverändert bleibt. Die Formel (10a) wird wie folgt dargestellt: R1-Phe-R2-Pro1-AA2-AA4-Gly-Trp-NH2(10a) wobei bevorzugte Peptide der Formel (10a) folgendes umfassen, aber nicht darauf beschränkt sind: 4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID Nr: 58) und 4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Ile-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID Nr: 67).

In einer anderen Ausführungsform der Erfindung können Heptapeptid-Zusammensetzungen oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, einschliesslich der Zugabe von sowohl einer N-terminalen Aminosäure und einer C-terminalen Aminosäure, durch die folgende Formel (11) repräsentiert werden: R1-AA1-R2-Pro1-AA2-AA4-AA5-Gly-AA3-R(11) wobei Pro1 die Aminosäure Pro oder Dehydro-Pro repräsentiert; AA1 repräsentiert eine Aminosäure der Gruppe von Phe oder Tyr; AA2 repräsentiert eine Aminosäure der Gruppe von Leu, Ile, Arg, D-Arg, Trp, oder Canavanin; AA3 repreäsentiert die Aminosäure Trp; AA4 und AA5 repräsentieren die Aminosäure Gly oder Ile; R ist eine Gruppe, bei der das Carboxyende der Aminosäure AA3 unverändert bleibt oder modifiziert wird in eine Hydroxyalkyl-Gruppe, eine Caramyl-Gruppe, eine Alkylcarbamyl-Gruppe oder eine Alkxycarbonyl-Gruppe; und R1 und R2 repräsentieren jedes für sich ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, vorzugsweise mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, vorzugsweise ein Fluor- oder Chloratom, eine Hydroxyl-Gruppe, vorzugsweise eine cis- oder trans-4-OH-Gruppe, eine Sulphydryl-Gruppe, vorzugsweise eine cis- oder trans-4-thio-Gruppe oder eine Alkylamino- oder Dialkylamino-Gruppe, vorzugsweise eine Methyl- oder Aethylamino- oder Diaethylamino-Gruppe, oder eine Phosphono-Gruppe (vorzugsweise als Phosphono-Tyrosin).

Eine bevorzugte Zusammensetzung von Formel (11) umfasst, aber ist nicht beschränkt auf: 4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Ile-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID Nr: 56).

Es wird auch bekanntgegeben, dass Gly der Formeln (7) bis (11) wahlweise durch Val oder Ala ersetzt werden kann.

Besonders bevorzugte Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen kleine Peptide, die eine vergrösserte höhere Wirksamkeit im Porsolt-Schwimmtest zeigen, was innerhalb dieser Spezifikation beschrieben wird. Diese kleinen Peptide können eine unterschiedliche Länge haben, wobei die bevorzugten Peptide Tetrapeptide, Pentapeptide, Hexapeptide und Heptapeptide sind. Die Formel für diese besonders bevorzugten Peptide, die in dieser gesamten Spezifikation offenbart werden, kann sein: R1-Phe-Pro1-AA2-AA3-NH2, für ein Tetrapeptid, wobei R1 vorzugsweise ein Halogenatom ist, am besten ein Fluor- oder Chloratom, eine Carboxyl-Gruppe, eine Aminogruppe oder eine Stickstoffgruppe, mit allen Modifizierungen vorzugsweise am C4-Atom von Phe; Pro1 ist 3,4-Dehydro Pro, Homo-Pro, cis- oder trans-4OH-Pro oder Pro, wie aufgelistet in der Reihenfolge der Bevorzugung, AA2 ist vorzugsweise Ile, Leu oder Arg; und AA3 ist vorzugsweise Gly oder Trp.

Ein weiteres bevorzugtes Tetrapeptid der vorliegenden Erfindung ist Pro-Ile-Gly-Trp (SEQ ID Nr: 3).

Die Formel für die besonders bevorzugten Pentapeptide, Hexapeptide und Heptapeptide, die ebenfalls in dieser Spezifikation offenbart werden, kann sein: R1-Phe-Pro1-AA2-Gly-AA(n)-AA3-NH2, wobei R1 vorzugsweise ein Halogenatom ist, möglichst ein Fluor- oder Chloratom, eine Carboxylgruppe, eine Aminogruppe oder eine Stickstoffgruppe, mit allen Modifikationen vorzugsweise am C4-Atom von Phe; Pro1 ist 3,4-Dehydro Pro, Homo-Pro, cis- oder trans-4OH-Pro oder Pro, wie aufgelisted in der Reihenfolge der Bevorzugung, AA2 is vorzugsweise Arg, Ile, Leu oder His, wobei Arg besonders bevorzugt wird; AA(n) ist 0–2 Aminosäurerückstände, wenn n = 1, dann ist Gly bevorzugt, und wenn n = 2, dann ist Ile-Gly, Ile-Ile oder Gly-Gly bevorzugt; AA3 ist vorzugsweise Trp oder Gly, wobei Trp am meisten bevorzugt wird.

Die vorliegende Erfindung offenbart weiterhin Polypeptide mit chemischen Zusammensetzungen und/oder sich überschneidenden chemischen Zusammensetzungen von irgendeinem der Peptide von Formel (1) bis Formel (11), die zur Nutzung bei der Behandlung von Patienten mit Depression dargelegt werden. Diese chemisch kombinierten Polypeptide haben vorzugsweise von mindestens etwa drei bis zu mindestens etwa zehn modifizierte und/oder nicht-modifizierte Aminosäuren.

Die vorliegende Erfindung offenbart weiterhin Zusätze der Peptide von Formel (1) bis Formel (11) mit bekannten Antidepressiva-Verbindungen, wie Amitriptylin, Fluoxetin (Prozac) und Sertralin (Zoloft). Es liegt innerhalb der normalen Fähigkeiten einer Fachkraft, verschiedene Zusätze mit den kleinen Peptiden dieser vorliegenden Erfindung über die Beispiele in dieser Spezifikation hinausgehend herzustellen.

Die kleinen Peptide der vorliegenden Erfindung sollten in einem geeigneten pharmazeutischen Träger für in vivo Verabreichung an den Patienten durch irgendeine in der Zunft bekannte Standardmethode formuliert werden, so dass eine pharmakologisch effektive Konzentration den Wirkungsbereich erreicht. Geeignete Verabreichungsmethoden umfassen, aber sind nicht beschränkt auf: oral (durch den Mund oder perorale Verabreichung), sublingual, parenteral (z. B. intravenös, intraspinal, intrathecal, intraventricular, epidermal, intracistemal, intrakutan oder intradermal, subkutan, oder intramuskulaer), epicutan oder transdermal, intranasal or rectal, sowie Inhalation (Poly- oder Microsprüh-Aerosol).

DEFINITIONEN

Die nachfolgend aufgeführten Begriffe, so wie sie hier verwendet werden, haben die angezeigten Bedeutungen. Pro L-Prolin; Leu L-Leucin; Gly L-Glycin; Tyr L-Tyrosin; Ala L-Alanin; Arg L-Arginin; Lys L-Lysin; Phe L-Phenylalanin; Trp L-Tryptophan; Ile L-Isoleucin; Orn L-Ornithin; D-Arg D-Arginin; D-Leu D-Leucin; 3,4-Dehydro-Pro 3,4-Dehydro-L-Prolin; pGlu Pyro-Glutaminsäure; Sar L-Sarcosin (N-Methylglycin); 4-OH-Pro 4-Hydroxyprolin; 4-thio-Pro 4-Thioprolin; 2-F-Phe 2-Fluorophenylalanin; 3-F-Phe 3-Fluorophenylalanin; 4-F-Phe 4-Fluorophenylalanin; 4-Cl-Phe 4-Chorophenylalanin; 4-NH2-Phe 4-Aminophenylalanin; 3(3-pyridyl)Ala 3(3-pyridyl)-Alanin Homo-Arg Homo-Arginin Homo-Pro Homo-Prolin Fmoc 9-Fluorenylmethoxycarbonyl; TFA Trifluoressigsäure; carboxyl Carbonsäuregruppe oder -CO2H; hydroxyalkyl Alkoholgruppe oder -ROH, wobei R eine niedere Alkylgruppe vertritt mit vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; carbamyl 1° Amidgruppe oder -CONH2;

2° oder 3° alkylierte Amidgruppe oder -CONR1R2, mit R1 und R2 jeweils unabhängig
alkylcarbamyl ein Wasserstoffatom darstellend, eine niedere Alkylgruppe, vorzugsweise mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; alkoxycarbonyl Estergruppe oder -CO2R, wobei R eine niedere Alkylgruppe repräsentiert, vorzugsweise mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; Dehydro Anhydrogruppe, wobei eins oder mehrere Wasserstoffatome entfernt sind; hydroxyl Alkoholgruppe oder -OH oder -ROH, wo R eine niedere Alkylgruppe ist, vorzugsweise mit 1 bis 3 Kohlenstoffatome; sulphydryl Thiolgruppe -SH oder -RSH, wo R eine niedere Alkylgruppe repräsentiert mit vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; alkylamino -NHR wo R eine niedere Alkylgruppe repräsentiert mit vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; dialkylamino -NR2 wo R eine niedere Alkylgruppe repräsentiert mit vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; Patient Umfasst jeden Vertreter des Tierreichs, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Menschen; und, CGI Inaktive Kontrollgruppe.

KURZE BESCHREIBUNG DER DARSTELLUNGEN

In den Darstellungen werden bestimmte beispielhafte kleine Peptid-Zusammensetzungen der Erfindung gezeigt und deren pharmakologische Effizienz als Antidepressiva, wie es gegenwärtig bevorzugt wird. Man soll davon ausgehen, dass sich die Erfindung nicht beschränkt auf die Ausführungsformen in den Beispielen der Darstellungen und der begleitenden Tabelle 1, und innerhalb des Bereichs der beigefügten Behauptungen variabel ist. In den Zeichnungen,

1 zeigt die durchschnittliche Anzahl der ansprechenden Tiere im Porsolt-Schwimmtest für ausgewählte Verbindungen, aufgeführt als 1–15, wie folgt:

  • – 1. 4-F-Phe-3,4-Dehydro-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID Nr: 55)
  • – 2. 4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Ile-Gly-TRP-NH2 (SEQ ID Nr: 56)
  • – 3. 4-F-Phe-4-Homo-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID Nr: 57)
  • – 4. Pro-Ile-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID Nr: 3)
  • – 5. 4-F-Phe-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2 (SEQ ID Nr: 16)
  • – 6. Amitriptylin
  • – 7. 4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID Nr: 58)
  • – 8. 4-CH3O-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID Nr: 59)
  • – 9. 4-Cl-Phe-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2 (SEQ ID Nr: 60)
  • – 10. 4-F-Phe-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID Nr: 41)
  • – 11. 4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID Nr: 43)
  • – 12. 4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2
  • – 13. Zoloft
  • – 14. Prozac, und
  • – 15. Pro-Leu-Gly-NH2.

Peptide wurden mit 0.1 mg/ml in diesen ausgewählten Beispielen verabreicht;

2 zeigt die durchschnittliche Mobilzeit für die Differenz zwischen der CGI und ausgewählten Verbindungen, aufgeführt unter 1–15, wie oben für 1; und,

3 zeigt den Durchschnitt des Z-Resultats der berechneten Mobilzeit für ausgewählte Verbindungen, aufgeführt unter 1–15, wie oben für 1.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Das Tripeptid-Hormonfragment mit der allgemeinen Formel Pro-Leu-Gly-NH2, auch bekannt als L-Prolyl L-Leucyl Glycin, Melanocyten stimulierender Hemmfaktor, melanotrophische Freisetzung hemmender Faktor oder MIF, ist bekannt dafür, antidepressive Wirkung zu zeigen. MIF wird typischerweise in der Literatur mit der Tripeptidstruktur Pro-Leu-Gly-NH2 oder Pro-Leu-Gly-Amid aufgeführt. MIF wird hier Pro-Leu-Gly-NH2 genannt, mit der folgenden chemischen Struktur: Pro-Leu-NHCH2CONH2 oder

Laut Erfindung enden Modifizierungen der Tripeptidstrukturen des MIF in neuartigen kleinen Peptiden, die zur Behandlung von Patienten mit Depression genutzt werden. Diese Modifizierungen zielen auf Amino-terminale Rückstände, Carboxylende-Rückstände und interne Reste, einschliesslich Zugabe und Ersatz von Aminosäureresten und Veränderungen der Peptidbindungen und funktionalen Nebengruppen entsprechender Aminosäurereste, wie unten ausführlicher beschrieben.

Im allgemeinen können die Zugaben oder Substitute der Aminosäure(n) am Amino-Ende (N-terminal), Carboxyende (C-terminal) oder die internen Aminosäurereste in der MIF Kernsequenz für die Synthese der kleinen Peptide dieser Erfindung von der Gruppe von Ala, Arg, D-Arg, Gly, Ile, Leu, D-Leu, Lys, Orn, Phe, Pro, Dehydro-Pro, Sar, Trp, und Tyr oder jeder der verbleibenden Aminosäuren gewählt werden. Die Carboxyl-terminalen Veränderungen der kleinen Peptide der Erfindung können den wahlweisen Ersatz der Carbamyl(Amid)Gruppe am Carboxyende der MIF Kernsequenz durch eine Carboxyl(Säure)Gruppe, eine Hydroxyalkyl(Alkohol)Gruppe, eine Alkoxycarbonyl(Ester)Gruppe oder eine Alkylcarbamyl(alkyliertes Amid)Gruppe und dergleichen einschliessen. Die Veränderungen, am Amino-Ende und intern, der kleinen Peptide der Erfindung können wahlweise Zusätze oder Wegnahmen hinsichtlich der heterozyklischen, aromatischen und anderen Kohlenstoffreste der Aminosäuren mit einer Alkylgruppe, vorzugsweise einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Dehydro(Anhydro)Gruppe, einer Halogruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Sulphydrylgruppe, einer Alkylaminogruppe oder einer Dialkylaminogruppe und dergleichen einschliessen. Weiterhin können die Amino-Gruppen der kleinen Peptide dieser Erfindung alkyliert werden, vorzugsweise mit einer Alkylgruppe, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat. Eine Person mit normalen Fähigkeiten sollte davon ausgehen, dass diese Zusätze, Substitute, Wegnahmen und/oder Modifikationen in Verfahren konventioneller Polypeptid-Synthese und der Synthese in organischer Chemie durchgeführt werden können.

Diese Spezifikation erklärt detailliert umfangreiche biologische Daten zur Unterstützung der folgenden Grundlagen: hier dargelegte kleine Peptide zeigen eine wesentliche antidepressive Wirkung, wie im Porsolt Schwimmtest gemessen. Der Beispiel-Abschnitt beinhaltet Vergleichsdaten beispielhafter Peptide der vorliegenden Erfindung und bekannte Antidepressiva, wie Amitriptylin, Fluoxetin (Prozac) und Sertralin (Zoloft), die in einer Serie von Porsolt-Schwimmtests hervorgebracht wurden. Die Gruppierungen der kleinen Peptide der Erfindung in die unten beschriebenen Formeln werden nur als eine Sache der Konvention angegeben und sollten in keiner Weise als einschränkend betrachtet werden.

In einer Ausführungsform der Erfindung sind die kleinen Peptide Tripeptide, gekennzeichnet entweder durch den wahlweisen Ersatz des Leu-Rückstands der MIF-Kernsequenz durch eine Aminosäure aus der Gruppe von Trp, Orn, Lys, Arg, D-Arg oder Ile; den wahlweisen Ersatz des Pro-Rests mit Dehydro-Pro, vorzugsweise 3,4-Dehydro-Pro; die wahlweise Veränderung der Carboxy-terminalen Amidgruppe mit einem Ersatz aus einer Carboxylgruppe, einer Hydroxyalkylgruppe, vorzugsweise einer Hydroxymethyl-Gruppe, einer Alkxycarbonyl-Gruppe oder einer alkylierten Carbamyl-Gruppe; wahlweise Veränderung der Amino-terminalen heterozyklischen Gruppe oder Dehydroheterozyklischen Gruppe mit einem Ersatz aus der Gruppe einer niederen Alkylgruppe, vorzugsweise mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, vorzugsweise ein Fluor- oder Chloratom, eine Hydroxyl-Gruppe, vorzugsweise eine cis- oder trans-4-OH-Gruppe, eine Sulphydryl-Gruppe, vorzugsweise eine a cis- oder trans-4-thio-Gruppe; oder eine Alkylamino-Gruppe oder eine Dialkylamino-Gruppe, vorzugsweise eine Methyl- oder Aethylamino- oder eine Dimethyl- oder Diaethylamino-Gruppe; und/oder optionale Veränderung des Wasserstoffatoms bei den Stickstoffatomen der Aminosäurebindungen mit einer niederen Alkyl-Gruppe, vorzugsweise mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.

Diese Tripeptid-Zusammensetzung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon kann durch die folgende Formel (1) repräsentiert werden: R1-Pro1-AA1-NR2-CH2-R(1) wobei Pro1 die Aminosäure Pro or Dehydro-Pro repräsentiert, vorzugsweise 3,4-Dehydro Pro; AA1 repräsentiert eine Aminosäure der Gruppe von Trp, Orn, Lys, Leu, Arg, D-Arg, oder Ile; R repräsentiert ein Carboxyl-Gruppe, eine Hydroxyalkylgruppe, eine Carbamyl-Gruppe, eine Alkylcarbmyl-Gruppe oder eine Alkoxycarbonyl-Gruppe; R1 repräsentiert ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome besitzend, ein Halogenatom, vorzugsweise ein Fluor- oder Chloratom, eine Hydroxyl-Gruppe, eine Sulphydryl-Gruppe oder eine Alkylamino- oder Dialkylamino-Gruppe, vorzugsweise eine Methyl- oder Aethylamino-Gruppe oder Dimethyl- oder Diaethylamino-Gruppe; und R2 repräsentiert ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome habend, mit den folgenden Auflagen, wenn: Pro1 ist Pro und AA1 ist Leu, Ile, Lys, Arg, oder Orn, dann können R1 und R2 nicht beide ein Wasserstoffatom sein, wenn R eine Carbamyl-Gruppe ist; wenn: Pro1 ist Dehydro-Pro und AA1 ist Leu, dann können R1 und R2 nicht beide ein Wasserstoffatom sein, wenn R eine Carbamyl-Gruppe ist; wenn: Pro1 ist Pro und AA1 ist Leu, können R1 und R2 nicht beide ein Wasserstoffatom sein, wenn R entweder eine Carboxyl-Gruppe oder eine Hydroxyalkyl-Gruppe ist; und wenn: Pro1 ist Pro und AA1 ist Trp, können R1 und R2 kein Wasserstoffatome sein, wenn R eine Hydroxyalkyl-Gruppe ist.

Die folgenden Absätze legen Zusammensetzungen der Tripeptide von Formel (1) dar, die für sich oder in Verbindung mit anderen in dieser Spezifikation offenbarten Peptiden genutzt werden können, Patienten zu behandeln, die an Depression leiden.

Eine erste Gruppe von bevorzugten Zusammensetzungen der Tripeptide von Formel (1), die für sich oder in Verbindung mit anderen in dieser Spezifikation offenbarten Peptiden genutzt werden können, Patienten mit Depression zu behandeln, sind durch den Ersatz von Leu gekennzeichnet, und sind weiterhin gekennzeichnet, indem sie den N-terminalen Pro1-Rückstand und die C-terminate Amid-Gruppe unverändert lassen, was durch die Formel (1a) repräsentiert werden kann. Die Formel (1a) wird so dargestellt: Pro1-AA1-Gly-NH2(1a) wobei Pro1 und AA1 so sind wie oben beschrieben für Formel (1). Die Tripeptide von Formel (1a) könne allein oder in Verbindung mit anderen in dieser Spezifikation offenbarten Peptiden genutzt werden, Patienten zu behandeln, die unter Depression leiden. Bevorzugte Zusammensetzungen der Tripeptide von Formel (1a) sind Pro-Trp-Gly-NH2; Pro-D-Arg-Gly-NH2;

Eine zweite Gruppe von bevorzugten Zusammensetzungen der Tripeptide von Formel (1), die allein oder in Verbindung mit anderen in dieser Spezifikation offenbarten Peptiden genutzt werden können, Patienten zu behandeln, die unter Depression leiden, sind gekennzeichnet durch den wahlweisen Ersatz von Leu, und sind weiterhin gekennzeichnet durch die wahlweise Veränderung des N-terminalen heterozyklischen Stickstoffrings von Pro1, vorzugsweise an der C-4 Position des heterozyklischen Stickstoffrings, vorzugsweise durch Hinzufügen einer cis- oder trans-Hydroxylgruppe oder einer cis- oder trans-Sulphydryl-Gruppe, und dadurch, dass die C-terminale Amid-Gruppe unverändert bleibt, was durch die Formel (1b) repräsentiert werden kann. Die Formel (1b) ist dargestellt als: R1-Pro1-AA1-Gly-NH2(1b) wobei Pro1, AA1 und R1 so sind, wie oben für Formel (1) beschrieben. Bevorzugte Zusammensetzungen der Tripeptide von Formel (1b) sind: cis- oder trans-4-OH-Pro-D-Arg-Gly-NH2; cis- oder trans-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2; cis- oder trans-4-OH-Pro-Arg-Gly-NH2; cis- oder trans-4-OH-Pro-Trp-Gly-NH2; und cis- oder trans-4-thio-Pro-Leu-Gly-NH2.

Eine dritte Gruppe von bevorzugten Zusammensetzungen der Tripeptide von Formel (1), die allein oder in Verbindung mit anderen in dieser Spezifikation offenbarten Peptiden genutzt werden kann, Patienten zu behandeln, die an Depression leiden, sind gekennzeichnet durch wahlweisen Ersatz von Leu, wahlweise Veränderung der C-terminalen Amid-Gruppe, wahlweise Veränderung des C-terminalen Wasserstoffatomes beim Stickstoff, das die Peptid-Bindung zwischen Leu-Gly umfasst, und dadurch, dass der N-terminale heterozyklische Stickstoffring von Pro1 unverändert bleibt, was durch Formel (1c) repräsentiert werden kann. Formel (1c) wird dargestellt als: Pro1-AA1-NR2-CH2-R(1c) wobei Pro1, AA1, und R und R2 so sind wie oben für Formel (1) beschrieben. Bevorzugte Zusammensetzungen der Tripeptide von Formel (1c) sind: Pro-Leu-N(CH3)CH2·CONH2; und Pro-Trp-NHCH2-CO2H.

In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung, sind zusätzliche Tripeptide gekennzeichnet durch Ersatz von Leu mit Arg oder D-Arg; Ersatz von Gly durch Ala; wahlweisen Ersatz von Pro mit Dehydro-Pro, vorzugsweise 3,4-Dehydro-Pro; wahlweise Modifikation der C-terminalen Amid-Gruppe mit einer funktionalen Gruppe aus der Gruppe einer Carboxyl-Gruppe, einer Hydroxyalkyl-Gruppe, vorzugsweise einer Hydroxymethyl-Gruppe, einer Alkoxycarbonyl-Gruppe oder einer Alkylierten Carbamyl-Gruppe; wahlweiser Modifikation des N-terminalen heterozyklischen Stickstoffrings von Pro1 mit einem Substitut aus der Gruppe einer niederen Alkyl-Gruppe, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome habend, ein Halogenatom, vorzugsweise ein Fluor- oder Chloratom, eine Hydroxyl-Gruppe, vorzugsweise eine cis- oder trans-4-OH-Gruppe, eine Sulphydryl-Gruppe, vorzugsweise eine cis- oder trans-4-thio-Gruppe, oder eine Alkylamino-Gruppe oder eine Dialkylamino-Gruppe, vorzugsweise eine Methyl- oder Aethylamino- oder Dimethyl- oder Diaethylamino-Gruppe, und/oder wahlweise Modifikation des Wasserstoffatoms am Stickstoffatom der Aminosäuren-Peptidbindungen mit einer niederen Alkyl-Gruppe, vorzugsweise mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.

Diese Tripeptid-Zusammensetzung oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon kann durch die folgende Formel (2) repräsentiert werden: R1-Pro1-AA1-Ala-R(2) wobei Pro1 die Aminosäure Pro oder Dehydro-Pro repräsentiert, vorzugsweise 3,4-Dehydro Pro; AA1 repräsentiert eine Aminosäure der Gruppe von Arg oder D-Arg; R ist eine Gruppe, bei der das Carboxyende von Ala unverändert bleibt oder verändert wird in eine Hydroxyalkylgruppe, eine Carbamyl-Gruppe, eine Alkylcarbamyl-Gruppe, oder eine Alkoxycarbonyl-Gruppe; und R1 repräsentiert ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-Gruppe, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome besitzend, ein Halogenatom, vorzugsweise ein Fluor- oder Chloratom, eine Hydroxyl-Gruppe, eine Sulphydryl-Gruppe oder eine Alkylamino- oder Dialkylamino-Gruppe, vorzugsweise eine Methyl- oder Aethylamino- oder Dimethyl- oder Dimethylamino-Gruppe.

Der folgende Abschnitt offenbart Zusammensetzungen der Tripeptide von Formel (2), die allein oder in Verbindung mit anderen, in dieser Spezifikation dargelegten Peptiden genutzt werden können, Patienten mit Depression zu behandeln.

Eine Gruppe von bevorzugten Zusammensetzungen der Tripeptide von Formel (2), die allein oder in Verbindung mit anderen in dieser Spezifikation dargelegten Peptiden zur Behandlung von Patienten genutzt werden können, die unter Depression leiden, sind gekennzeichnet durch den Ersatz der Leu und Gly, und dadurch, dass N-terminaler Pro1 Rückstand und C-terminales Amid unverändert bleiben, was durch die Formel (2a) repräsentiert werden kann. Formel (2a) wird dargestellt als: Pro-AA1-Ala-NH2(2a) wobei Pro1 und AA1 so sind wie für Formel (2) beschrieben. Bevorzugte Zusammensetzungen der Tripeptide von Formel (2a) sind: Pro-Arg-Ala-NH2; und Pro-D-Arg-Ala-NH2.

In einer weiteren Ausführungsform laut dieser Erfindung sind die kleinen Tripeptide gekennzeichnet durch den Ersatz von Leu mit Orn; den Ersatz von Gly mit Tyr; den wahlweisen Ersatz von Prom mit Dehydro-Pro, preferably 3,4-Dehydro-Pro; der wahlweisen Modifikation der C-terminalen Amid-Gruppe durch einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe einer Carboxyl-Gruppe, einer Hydroxyalkyl-Gruppe, vorzugsweise Hydroxymethyl; einer Alkoxycarbonyl-Gruppe, oder einer alkylierten Carbamyl-Gruppe; die wahlweise Modifikation des N-terminalen heterozyklischen Stickstoffrings von Pro1 mit einem Substituenten, ausgewählt von der Gruppe einer niederen Alkyl-Gruppe, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome habend, ein Halogenatom, vorzugsweise ein Fluor- oder Chloratom, eine Hydroxyl-Gruppe, vorzugsweise eine cis- oder trans-4-OH-Gruppe, eine Sulphydryl-Gruppe, vorzugsweise eine cis- oder trans-4-thio-Gruppe, oder eine Alkylamino-Gruppe oder eine Dialkylamino-Gruppe, vorzugsweise eine Methyl- oder Aethylamino- oder eine Dimethyl- oder Diaethylamino-Gruppe; und/oder eine wahlweise Modifikation des Wasserstoffatoms bei den Stickstoffatomen der Aminosäure-Peptidbindungen mit einer niederen Alkyl-Gruppe, die vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat.

Diese Tripeptid-Zusammensetzung oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon kann durch die folgende Formel (3) repräsentiert werden: R1-Pro1-AA1-Tyr-R(3) wobei Pro1 die Aminosäure Pro oder Dehydro-Pro repräsentiert, vorzugsweise 3,4-Dehydro Pro; AA1 repräsentiert die Aminosäure Orn; R ist eine Gruppe, bei der das Carboxyende von Tyr unverändert bleibt oder verändert wird in eine Hydroxyalkyl-Gruppe, eine Carbamyl-Gruppe, eine Alkylcarbamyl-Gruppe oder eine Alkoxycarbonyl-Gruppe; und R1 repräsentiert ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome besitzend, ein Halogenatom, vorzugsweise ein Fluor- oder Chloratom, eine Hydroxyl-Gruppe, vorzugsweise eine cis- oder trans-4-OH-Gruppe, eine Sulphydryl Gruppe, vorzugsweise eine cis- oder trans-4-thio-Gruppe, oder eine Alkylamino- oder Dialkylamino-Gruppe, vorzugsweise eine Methyl- oder Aethylamino- oder eine Dimethyl- oder Diaethylamino-Gruppe.

Die folgenden Abschnitte offenbaren Zusammensetzungen der Tripeptide von Formel (3), die allein oder in Verbindung mit anderen in dieser Spezifikation dargelegten Peptiden zur Behandlung von Patienten genutzt werden können, die an Depression leiden.

Eine Gruppe von bevorzugten Zusammensetzungen der Tripeptide von Formel (3), die allein oder in Verbindung mit anderen in dieser Spezifikation dargelegten Peptide zur Behandlung von Patienten genutzt werden können, die an Depression leiden, sind gekennzeichnet durch Ersatz von Leu und Gly, wahlweise Modifikation des N-terminalen heterozyklischen Stickstoffrings von Pro1, und dadurch, dass das C-terminale Amid unverändert bleibt, was durch die Formel (3a) repräsentiert werden kann. Formel (3a) wird dargestellt als: R1-Pro1-AA1-Tyr-NH2(3a) wobei Pro1, AA1 und R1 so sind wie beschrieben für Formel (3). Bevorzugte Zusammensetzungen der Tripeptide von Formel (3a) sind: Pro-Orn-Tyr-NH2; und cis- oder trans-4-OH-Pro-Orn-Tyr-NH2.

In noch einer weiteren Ausführungsform laut dieser Erfindung sind die kleinen Peptide Tetrapeptide, charakterisiert durch entweder eine Zugabe einer C-terminalen Aminosäure von Trp oder Tyr zu Gly oder der Zugabe einer N-terminalen Aminosäure von Trp oder Phe zu Pro zu den TriPeptiden, die die MIF-Kernsequenz haben; den wahlweisen Ersatz von Leu mit Ile, Arg, D-Arg, oder Trp; dem wahlweisen Ersatz von Pro mit Dehydro-Pro, vorzugsweise 3,4-Dehydro-Pro; der wahlweisen Modifikation des C-terminalen Amids mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe einer Carboxyl-Gruppe, oder einer Hydroxyalkyl-Gruppe, vorzugsweise einer Hydroxymethyl-Gruppe, einer Alkoxycarbonyl-Gruppe, oder einer alkylierten Carbamyl-Gruppe; der wahlweisen Modifikation des heterozyklischen Stickstoffrings von Pro1 und Trp und wahlweiser Modifikation des aromatischen Rings von Phe mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe einer niederen Alkyl-Gruppe, vorzugsweise ausgestattet mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom, vorzugsweise ein Fluor- oder Chloratom, einer Hydroxyl-Gruppe, vorzugsweise einer cis- oder trans-4-OH-Gruppe, einer Sulphydryl-Gruppe, vorzugsweise einer cis- oder trans-4-thio-Gruppe oder einer Alkylamine- oder einer Dialkylamino-Gruppe, vorzugsweise einer Methyl- oder Aethylamino- oder einer Dimethyl- oder Diaethylamino-Gruppe; und/oder wahlweiser Modifikation des Wasserstoffatomes bei den Stickstoffatomen der Aminosäure-Peptidbindungen mit einer niederen Alkyl-Gruppe, vorzugsweise mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.

Eine Ausführungsform der Tetrapeptid-Zusammensetzungen oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, einschliesslich einer C-terminalen Aminosäure-Zugabe, kann durch die folgende Formel (4) repräsentiert werden: R1-Pro1-AA1-Gly-AA2-R(4) wobei Pro1 die Aminosäure Pro oder Dehydro-Pro darstellt, vorzugsweise 3,4-Dehydro Pro; AA1 repräsentiert eine Aminosäure der Gruppe von Ile, Leu, Arg, D-Arg oder Trp; AA2 repräsentiert Trp oder Tyr; R repräsentiert eine Carboxyl-Gruppe, Hydroxyalkyl-Gruppe, eine Carbamyl-Gruppe, eine Alkylcarbamyl-Gruppe oder eine Alkoxycarbonyl-Gruppe; und R1 repräsentiert ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-Gruppe, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome habend, eine Dehydro-Gruppe, ein Halogenatom, vorzugsweise ein Fluor- oder Chloratom, eine Hydroxyl-Gruppe, eine Sulphydryl-Gruppe oder eine Alkylamino- oder Dialkylamino-Gruppe, vorzugsweise eine Methyl- oder Aethylamino- oder Dimethyl oder Diaethylamino-Gruppe.

Die folgenden Abschnitte offenbaren Zusammensetzungen der Tetrapeptide von Formel (4), die allein oder in Verbindung mit anderen in dieser Spezifikation dargelegten Peptiden zur Behandlung von Patienten genutzt werden können, die an Depression leiden.

Eine Gruppe von bevorzugten Zusammensetzungen der Tetrapeptide von Formel (4), die allein oder in Verbindung mit anderen in dieser Spezifikation dargelegten Peptiden genutzt werden können, an Depression leidende Patienten zu behandeln, sind gekennzeichnet durch die Zugabe von Trp oder Tyr zu C-terminaler Gly, durch den wahlweisen Ersatz von Leu, durch wahlweise Modifikation des N-terminalen heterozyklischen Stickstoffrings von Pro1, und dadurch, dass das C-terminale Amid unverändert bleibt, was durch Formel (4a) repräsentiert werden kann. Formel (4a) wird dargestellt als: R1-Pro-AA1-Gly-AA2-NH2(4a) wobei Pro1, AA1, AA2, und R1 so sind wie für Formel (4) beschrieben. Bevorzugte Zusammensetzungen der Tetrapeptide von Formel (4a) sind: cis- oder trans-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(SEQ ID Nr: 1); cis- oder trans-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(SEQ ID Nr: 2); cis- oder trans-4-OH-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2; und 3,4-Dehydro-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2.

Eine weitere bevorzugte Zusammensetzung der Tetrapeptide von Formel (4a) ist 3,4-Dehydro-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID Nr: 62).

Eine zweite Gruppe von bevorzugten Zusammensetzungen der Tetrapeptide von Formel (4), die allein oder in Verbindung mit anderen in dieser Spezifikation offenbarten Peptiden zur Behandlung von Patienten genutzt werden können, die an Depression leiden, ist gekennzeichnet durch Zusatz von Trp oder Tyr zur C-terminalen Gly, durch wahlweisen Ersatz von Leu, und dadurch, dass der N-terminale heterozyklische Stickstoffring von Pro1 unverändert bleibt, was durch Formel (4b) repräsentiert werden kann. Formel (4b) wird so dargestellt: Pro1-AA1-Gly-AA2-NH2(4b) wobei Pro1, AA1 und AA2 so sind wie für Formel (4) beschrieben. Bevorzugte Zusammensetzungen der Tetrapeptide von Formel (4b) sind: Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(SEQ ID Nr: 3); 3,4-Dehydro-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(SEQ ID Nr: 4); Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(SEQ ID Nr: 5); Pro-Leu-Gly-Tyr-NH2(SEQ ID Nr: 6); Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(SEQ ID Nr: 7); Pro-Trp-Gly-Trp-NH2(SEQ ID Nr: 8); Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2; und Pro-Ile-Gly-Tyr-NH2(SEQ ID Nr: 9).

Eine weitere Ausführungsform der Tetrapeptid-Zusammensetzungen oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, einschliesslich der Zugabe einer N-terminalen Aminosäure, kann durch die folgende Formel (5) repräsentiert werden: R1-AA1-R2-Pro1-AA2-Gly-R(5) wobei Pro1 eine Aminosäure repräsentiert, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pro und Dehydro-Pro; AA1 repräsentiert eine Aminosäure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Trp, Tyr und Phe; AA2 repräsentiert eine Aminosäure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Leu, Ile und Trp; R ist eine Gruppe, bei der das Carboxyende von Gly unverändert bleibt oder verändert wird in eine Hydroxyalkyl-Gruppe, eine Carbamyl-Gruppe, eine Alkylcarbamyl-Gruppe und eine Alkoxycarbamyl-Gruppe; und R1 und R2 sind jeweils unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom, einer niederen Alkyl-Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom, einer Hydroxyl-Gruppe, einer Sulphydryl-Gruppe, einer Alkylamino-Gruppe oder einer Dialkylamino-Gruppe mit den Auflagen, wenn: Pro1 ist Pro und R ist eine Gruppe, bei der das Carboxyende von Gly in eine Carbamyl-Gruppe modifiziert ist, können R1 und R2 nicht beide ein Wasserstoffatom sein, wenn AA1 Tyr ist und AA2 ist Trp; wenn Pro1 ist Pro, AA2 ist Leu und R ist eine Gruppe, bei der das Carboxyende von Gly in eine Carbamyl-Gruppe verändert ist, können R1 und R2 nicht beide ein Wasserstoffatom sein, wenn AA1 Phe oder Tyr ist; und wenn Pro1 ist Pro und R ist eine Gruppe, bei der das Carboxyende von Gly modifiziert ist in eine Carbamyl-Gruppe, R1 und R2 können kein Wasserstoffatom sein, wenn AA1 Trp ist und AA2 ist Leu.

Die folgenden Abschnitte offenbaren Zusammensetzungen der Tetrapeptide von Formel (5), die allein oder in Verbindung mit anderen in dieser Spezifikation dargelegten Peptiden genutzt werden können, unter Depression leidende Patienten zu behandeln.

Eine Gruppe von bevorzugten Zusammensetzungen der Tetrapeptide von Formel (5), die allein oder in Verbindung mit anderen in dieser Spezifikation dargelegten Peptiden genutzt werden können, an Depression leidende Patienten zu behandeln, sind gekennzeichnet durch den Zusatz von Trp, Tyr, oder Phe zu dem N-terminalen Pro1, den wahlweisen Ersatz von Leu, die wahlweise Veränderung des heterozyklischen Stickstoffrings von Pro1 und Trp und die wahlweise Modifikation des aromatischen Rings von Phe und Tyr, und dadurch, dass das C-terminale Amid unverändert bleibt, was durch Formel (5a) repräsentiert werden kann. Formel (5a) wird so dargestellt: R1-AA1-R2-Pro1-AA2-Gly-NH2(5a)

Wobei Pro1, AA1, AA2, R1, und R2 so sind wie für Formel (5) beschrieben. Bevorzugte Zusammensetzungen der Tetrapeptide von Formel (5a) sind: 4-F-Phe-Pro-Leu-Gly-NH2(SEQ ID Nr: 12); 4-Cl-Phe-Pro-Leu-Gly-NH2(SEQ ID Nr: 13); 4-F-Phe-Pro-Ile-Gly-NH2(SEQ ID Nr: 14); 4-F-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Leu-Gly-NH2(SEQ ID Nr: 15); 4-F-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2(SEQ ID Nr: 16); Trp-Pro-Ile-Gly-NH2(SEQ ID Nr: 18); Trp-cis- oder trans-4-OH-Pro-Leu-Gly-NH2(SEQ ID Nr: 19); und Trp-cis- oder trans-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2(SEQ ID Nr: 20)

Eine zusätzliche bevorzugte Zusammensetzung der Tetrapeptide von Formel (5a) ist 4-Cl-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2 (SEQ ID Nr: 60).

In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung sind die Peptide Pentapeptide mit entweder dem Zusatz von zwei N-terminalen Aminosäuren von Phe, Tyr, Leu, oder Ile zu Pro1, dem Zusatz einer N-terminalen Aminosäure von Phe oder Tyr zu Pro1 und einem C-terminalen Zusatz von Trp zu Gly, oder dem Zusatz einer C-terminalen Aminosäure von Trp zu Gly und einer internen Aminosäure zwischen Pro1 und Gly zu TriPeptidn, die die MIF-Kernsequenz haben; dem wahlweisen Ersatz von Leu mit Ile oder Trp; dem wahlweisen Ersatz von Pro mit Dehydro-Pro, vorzugsweise 3,4-Dehydro-Pro; der wahlweisen Modifikation des C-terminalen Amids mit einem Substituenten aus der Gruppe einer Carboxyl-Gruppe, einer Hydroxyalkyl-Gruppe, vorzugsweise einer Hydroxymethyl-Gruppe, einer Alkoxycarbonyl-Gruppe oder einer alkylierten Carbamyl-Gruppe; wahlweiser Veränderung des heterozyklischen Stickstoffrings von Pro1 und wahlweiser Modifikation des aromatischen Rings von Tyr oder Phe mit einem Substituenten aus der Gruppe einer niederen Alkyl-Gruppe, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome habend, ein Halogenatom, vorzugsweise ein Fluor- oder Chloratom, eine Hydroxyl-Gruppe, vorzugsweise eine cis- oder trans-4-OH-Gruppe, eine Sulphydryl-Gruppe, vorzugsweise eine cis- oder trans-4-thio-Gruppe, oder ein Alkylamino- oder eine Dialkylamino-Gruppe, vorzugsweise eine Methyl- oder Aethylamino- oder eine Dimethyl- oder Diaethylamino-Gruppe; und/oder eine wahlweise Modifikation des Wasserstoffatoms bei den Stickstoffatomen der Aminosäure-Peptidbindungen mit einer niederen Alkyl-Gruppe, vorzugsweise mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.

Eine Ausführungsform der Pentapeptid-Zusammensetzungen, einschliesslich des Zusatzes von zwei N-terminalen Aminosäuren oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon, kann durch die folgende Formel (6) repräsentiert werden: R1-AA1-AA2-R2-Pro1-AA3-Gly-R(6) wobei Pro1 die Aminosäure Pro oder Dehydro-Pro repräsentiert, vorzugsweise 3,4-Dehydro Pro; AA1 und AA2 repräsentieren jeweils unabhängig voneinander eine Aminosäure der Gruppe von Phe oder Tyr; AA3 repräsentiert eine Aminosäure der Gruppe von Leu oder Ile; R ist eine Gruppe, bei der das Carboxyende von Gly unverändert bleibt oder verändert wird in eine Hydroxyalkyl-Gruppe, eine Carbamyl-Gruppe, eine Alkylcarbamyl-Gruppe, oder eine Alkoxycarbonyl-Gruppe; und R1 und R2 repräsentieren jeder für sich ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-Gruppe, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome besitzend, ein Halogenatom, vorzugsweise ein Fluor- oder Chloratom, eine Hydroxyl-Gruppe, vorzugsweise eine cis- oder trans-4-OH-Gruppe, eine Sulphydryl Gruppe, vorzugsweise eine cis- oder trans-4-thio-Gruppe, oder eine Alkylamino- oder Dialkylamino-Gruppe, vorzugsweise eine Methyl- oder Aethylamino- oder Dimethyl- oder Diaethylamino-Gruppe.

Der folgende Abschnitt offenbart Zusammensetzungen der Pentapeptide von Formel (6), die allein oder in Verbindung mit anderen in dieser Spezifikation dargelegten Peptiden genutzt werden können, an Depression leidende Patienten zu behandeln.

Eine Gruppe von bevorzugten Zusammensetzungen der Pentapeptide von Formel (6), die allein oder in Verbindung mit anderen in dieser Spezifikation offenbarten Peptiden genutzt werden können, an Depression leidende Patienten zu behandeln, sind gekennzeichnet durch den Zusatz von zwei N-terminalen Aminosäuren von Phe und Tyr zu Pro1, die wahlweise Veränderung des heterozyklischen Stickstoffrings von Pro' und der wahlweisen Modifikation des aromatischen Rings von Phe oder Tyr, dem wahlweisen Ersatz von Leu, und dadurch, dass das C-terminale Amid von Gly unverändert bleibt, was durch Formel (6a) repräsentiert werden kann. Formel (6a) wird so dargestellt: R1-AA1-AA2-R2-Pro1-AA3-Gly-NH2(6a) wobei Pro1, AA1, AA2, R1, und R2 so sind wie für Formel (6) beschrieben. Bevorzugte Pentapeptide von Formel (6a) sind: 4-F-Phe-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH2(SEQ ID Nr: 21); 4-Cl-Phe-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH2(SEQ ID Nr: 22); Phe-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH2(SEQ ID Nr: 23); Phe-Tyr-Pro-Ile-Gly-NH2(SEQ ID Nr: 24); Phe-Tyr-cis- oder trans-4-OH-Pro-Leu-Gly-NH2(SEQ ID Nr: 25); Phe-Tyr-cis- oder trans-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2(SEQ ID Nr: 26); Tyr-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH2(SEQ ID Nr: 27); Tyr-Tyr-Pro-Ile-Gly-NH2(SEQ ID Nr: 28); Tyr-Tyr-cis- oder trans-4-OH-Pro-Leu-Gly-NH2(SEQ ID Nr: 29); und Tyr-Tyr-cis- oder trans-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2(SEQ ID Nr: 30).

In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung können Pentapeptid-Zusammensetzungen oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, einschliesslich des Zusatzes von sowohl einer N-terminalen Aminosäure und einer C-terminalen Aminosäure, durch die folgende Formel (7) dargestellt werden: R1-AA1-R2-Pro1-AA2-Gly-AA3-R(7) wobei Pro1 die Aminosäure Pro oder Dehydro-Pro repräsentiert, vorzugsweise 3,4-Dehydro Pro; AA1 repräsentiert eine Aminosäure der Gruppe von Phe oder Tyr; AA2 repräsentiert eine Aminosäure der Gruppe von Leu, Ile, Arg, D-Arg, oder Trp; AA3 repräsentiert die Aminosäure; R ist eine Gruppe, bei der die Aminosäure AA3 unverändert bleibt oder verändert wird in eine Hydroxyalkyl-Gruppe, eine Carbamyl-Gruppe, eine Alkylcarbamyl-Gruppe oder eine Alkoxycarbonyl-Gruppe; und R1 und R2 repräsentieren jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-Gruppe, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome besitzend, ein Halogenatome, vorzugsweise ein Fluor- oder Chloratom, eine Hydroxyl-Gruppe, vorzugsweise eine cis- oder trans-4-OH-Gruppe, eine Sulphydryl Gruppe, vorzugsweise eine cis- oder trans-4-thio-Gruppe oder eine Alkylamino- oder Dialkylamino-Gruppe, vorzugsweise eine Methyl oder Aethylamino- oder Dimethyl- oder Diaethylamino-Gruppe.

Der folgende Abschnitt offenbart Zusammensetzungen der Pentapeptide von Formel (7), die allein oder in Verbindung mit anderen in dieser Spezifikation dargelegten Peptiden genutzt werden können, an Depression leidende Patienten zu behandeln.

Eine Gruppe bevorzugter Zusammensetzungen der Pentapeptide von Formel (7), die allein oder in Verbindung mit anderen in dieser Spezifikation dargelegten Peptiden zur Behandlung von Patienten mit Depression benutzt werden können, sind gekennzeichnet durch die Zugabe einer N-terminalen Aminosäure von Phe oder Tyr zu Pro1, der Zugabe einer C-terminalen Aminosäure von Trp zu Gly, der wahlweisen Veränderung des heterozyklischen Stickstoffrings von Pro1 und der wahlweisen Veränderung des aromatischen Rings von Phe oder Tyr, dem wahlweisen Ersatz von Leu durch Ile, Arg, D-Arg, oder Trp, und dadurch, dass das C-terminale Amid unverändert bleibt, was durch die Formel (7a) repräsentiert werden kann. Formel (7a) wird so dargestellt: R1-AA1-R2-Pro1-AA2-Gly-Trp-NH2(7a) wobei Pro1, AA1, AA2, R1, und R2 so sind wie beschrieben für Formel (7). Bevorzugte Pentapeptide der Formel (7a) sind: Phe-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(SEQ ID Nr: 31); Tyr-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(SEQ ID Nr: 32); Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(SEQ ID Nr: 33); Phe-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(SEQ ID Nr: 34); Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(SEQ ID Nr: 35); Tyr-cis- oder trans-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(SEQ ID Nr: 36); Tyr-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(SEQ ID Nr: 37); Tyr-cis- oder trans-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(SEQ ID Nr: 38); Tyr-Pro-Trp-Gly-Trp-NH2(SEQ ID Nr: 39); Tyr-cis- oder trans-4-OH-Pro-Trp-Gly-Trp-NH2(SEQ ID Nr: 40); 4-F-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(SEQ ID Nr: 41); 4-F-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(SEQ ID Nr: 42); 4-F-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(SEQ ID Nr: 43); und 4-F-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2.

Eine weitere Ausfürungsform hinsichtlich bevorzugter Pentapeptide von Formel (7a) umfasst, aber ist nicht nur beschränkt auf: 3-F-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(SEQ ID Nr: 66); 2-F-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(SEQ ID Nr: 68); und 4-Cl-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(SEQ ID Nr: 61).

Eine weitere Gruppe bevorzugter Zusammensetzungen der Pentapeptide von Formel (7a) ist gekennzeichnet durch die wahlweise Veränderung von Pro1 zu Dehydro-Pro, vorzugsweise 3,4-Dehydro-Pro. Weitere bevorzugte Peptide von Formel (7a) umfassen, aber sind nicht beschränkt auf: 4-F-Phe-3,4-Dehydro-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(SEQ ID Nr: 72); und 4-F-Phe-3,4-Dehydro-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(SEQ ID Nr: 55).

Eine weitere Gruppe Ausführungsformen innerhalb Formel (7a) umfasst, aber ist nicht beschränkt auf zusätzliche wahlweise Veränderungen bei AA2, vorzugsweise Arg, His, Homo-Arg, L-Allo-Ile, oder Canavanin; weitere wahlweise Veränderungen bei R1 und/oder R2 (vorzugsweise R1) und vorzugsweise einer Aminogruppe, einer Carboxyl-Gruppe, einer Stickstoffgruppe oder einer PhosphoNr-Gruppe (vorzugsweise als phosphoNr-Tyr); zusätzliche wahlweise Veränderung des heterozyklischen Stickstoffrings von Pro1, vorzugsweise cis- oder trans-4-OH oder Homo-Pro. Weitere bevorzugte Peptide von Formel (7a) sind: 4-NH2-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(SEQ ID Nr: 63); 4-F-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-His-Gly-Trp-NH2(SEQ ID Nr: 64); 4-NR2-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(SEQ ID Nr: 65); 4-CH3O-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(SEQ ID Nr: 59); 4-F-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Homo-Arg-Gly-Trp-NH2(SEQ ID Nr: 71); 4-F-Phe-Homo-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(SEQ ID Nr: 69); 4-F-Phe-Homo-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(SEQ ID Nr: 57); und 4-F-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-L-Allo-Ile-Gly-Trp-NH2(SEQ ID Nr: 73).

In Nrch einer weiter Ausführungsform der Erfindung können Pentepeptid-Zusammensetzungen oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, einschliesslich der Zugabe einer C-terminalen Aminosäure und einer internen Aminosäure, in der folgenden Formel (8) dargestellt werden: R1-Pro1-AA1-AA2-Gly-AA3-R(8) wobei Pro1 die Aminosäure Pro oder Dehydro-Pro repräsentiert, vorzugsweise 3,4-Dehydro-Pro; AA1 und AA2 repräsentieren jeweils unabhängig eine Aminosäure der Gruppe Leu oder Ile; AA3 repräsentiert Trp; R ist eine Gruppe, bei der das Carboxyende der Aminosäure AA3 unverändert bleibt oder verändert wird in eine Hydroxyalkyl-Gruppe, eine Carbamyl-Gruppe, eine Alkylcarbamyl-Gruppe oder eine Alkoxycarbamyl-Gruppe; und R1 repräsentiert ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-Gruppe, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome habend, ein Halogenatom, vorzugsweise ein Fluor- oder Chloratom, eine Hydroxyl-Gruppe, vorzugsweise eine cis- oder trans-4-OH-Gruppe, eine Sulphydryl-Gruppe, vorzugsweise eine cis- oder trans-4-thio-Gruppe oder eine Alkylamino- oder Dialkylamino-Gruppe, vorzugsweise eine Methyl- oder Aethylamino-Gruppe oder Dimethyl- oder Diaethylamino-Gruppe.

Der folgende Abschnitt offenbart Zusammensetzungen der Pentapeptide von Formel (8), die allein oder in Verbindung mit anderen in dieser Spezifikation dargelegten Peptiden genutzt werden können, an Depression leidende Patienten zu behandeln.

Eine Gruppe bevorzugter Zusammensetzungen der Pentapeptide von Formel (8), die allein oder in Verbindung mit anderen in dieser Spezifikation dargestellten Peptiden genutzt werden können, an Depression leidende Patienten zu behandeln, sind gekennzeichnet durch die Zugabe einer C-terminalen Aminosäure von Trp zu Gly, Zugabe einer internen Aminosäure von Leu oder Ile zwischen Pro1 und Gly, wahlweise Veränderung des heterozyklischen Stickstoffrings von Pro1, wahlweiser Ersatz von Leu durch Ile, und dadurch, dass das C-terminale Amid unverändert bleibt, was in Formel (8a) repräsentiert werden kann. Formel (8a) wird so dargestellt: R1-Pro1-AA1-AA2-Gly-Trp-NH2(8a) wobei Pro1, AA1, AA2, und R1 so sind wie beschrieben für Formel (8). Bevorzugte Pentapeptide von Formel (8a) sind: Pro-Ile-Leu-Gly-Trp-NH2(SEQ ID Nr: 44), und cis- oder trans-4-OH-Pro-Ile-Leu-Gly-Trp-NH2(SEQ ID Nr: 45).

In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung, können Pentapeptid-Zusammensetzungen oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, einschliesslich der Zugabe von sowohl einer N-terminalen Aminosäure und einer C-terminalen Aminosäure in der folgenden Formel (9) repräsentiert werden: R1-AA1-R2-Pro1-AA2-Gly-AA3-R(9) wobei Pro1 die Aminosäure Pro oder Dehydro-Pro repräsentiert, vorzugsweise 3,4-Dehydro Pro; AA1 repräsentiert die Aminosäure Ala; AA2 repräsentiert eine Aminosäure der Gruppe von Leu, Ile, Arg, D-Arg, Trp, oder Canavanin; AA3 repräsentiert die Aminosäure Trp; R ist eine Gruppe, bei der das Carboxyende der Aminosäure AA3 unverändert bleibt oder verändert wird in eine Hydroxyalkyl Gruppe, eine Carbamyl-Gruppe, eine Alkylcarbamyl-Gruppe, oder eine Alkoxycarbonyl-Gruppe; und R1 repräsentiert einen Pyridyl-Ring, vorzugsweise als einen 3-(3-pyridyl) Anteil; R2 repräsentiert ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-Gruppe, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome habend, ein Halogenatom, vorzugsweise ein Fluor- oder Chloratom, ein Hydroxyl-Gruppe, vorzugsweise eine cis- oder trans-4-OH-Gruppe, eine Sulphydryl-Gruppe, vorzugsweise eine cis- oder trans-4-thio-Gruppe oder eine Alkylamino- oder Dialkylamino-Gruppe, vorzugsweise eine Methyl- oder Aethylamino- oder Dimöthyl- oder Diaethylamino-Gruppe.

Eine bevorzugte Zusammensetzung von Formel (9) umfasst, aber ist nicht beschränkt auf: 3-(3-pyridyl)-Ala-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(SEQ ID Nr: 70).

In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung, können Hexapeptid-Zusammensetzungen oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, einschliesslich der Zugabe von sowohl einer N-terminalen Aminosäure und einer C-terminalen Aminosäure, durch die folgende Formel (10) repräsentiert werden: R1-AA1-R2-Pro1-AA2-AA4-Gly-AA3-R(10) wobei Pro1 die Aminosäure Pro oder Dehydro-Pro repräsentiert; AA1 repräsentiert eine Aminosäure der Gruppe von Phe oder Tyr; AA2 repräsentiert eine Aminosäure der Gruppe von Leu, Ile, Arg, D-Arg, Trp, oder Canavanin; AA3 repräsentiert die Aminosäure Trp; AA4 repräsentiert die Aminosäure Gly oder Ile; R ist eine Gruppe, bei der das Carboxyende der Aminosäure AA3 unverändert bleibt oder verändert wird in ein Hydroxyalkyl Gruppe, eine Carbamyl-Gruppe, eine Alkylcarbamyl-Gruppe oder eine Alkoxycarbonyl-Gruppe; und R1 und R2 repräsentieren jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-Gruppe, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome habend, ein Halogenatom, vorzugsweise ein Fluor- oder Chloratom, eine Hydroxyl-Gruppe, vorzugsweise eine cis- oder trans-4-OH-Gruppe, eine Sulphydryl-Gruppe, vorzugsweise eine cis- oder frans-4-thio-Gruppe oder eine Alkylamino- oder Dialkylamino-Gruppe, vorzugsweise eine Methyl- oder Aethylamino- oder Dimethyl- oder Diaethylamino-Gruppe.

Eine Gruppe bevorzugter Zusammensetzungen der Hexapeptide von Formel (10), die allein oder in Verbindung mit anderen in dieser Spezifikation offenbarten Peptiden genutzt werden kann, an Depression leidende Patienten zu behandeln, ist gekennzeichnet durch Zugabe einer C-terminalen Aminosäure von Trp, wahlweise Veränderung des heterozyklischen Stickstoffrings von Pro1, vorzugsweise eine cis- oder trans-4-OH Gruppe, ein Fluoratom auf Position 4 von Phe; vorzugsweise Arg bei AA2; Tpr bei AA3; und Ile oder Gly bei AA4, und dadurch, dass das C-terminate Amid unverändert bleibt, was durch Formel (10a) repräsentiert werden kann. Formel (10a) wird so dargestellt: R1-Phe-R2-Pro1-AA2-AA4-Gly-Trp-NH2(10a) wobei bevorzugte Peptide von Formel (10a) sind: 4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Gly-Trp-NH2(SEQ ID Nr: 58); und 4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Ile-Gly-Trp-NH2(SEQ ID Nr: 67).

In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung können Heptapeptid-Zusammensetzungen oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, einschliesslich der Zugabe von sowohl einer N-terminalen Aminosäure, als auch einer C-terminalen Aminosäure, in der folgenden Formel (11) repräsentiert werden: R1-AA1-R2-Pro1-AA2-AA4-AA5-Gly-AA3-R(11) wobei Pro1 die Aminosäure Pro oder Dehydro-Pro repräsentiert; AA1 repräsentiert eine Aminosäure aus der Gruppe der Phe oder Tyr; AA2 repräsentiert eine Aminosäure aus der Gruppe der Leu, Ile, Arg, D-Arg, Trp, oder Canavanin; AA3 repräsentiert die Aminosäure Trp; AA4 und AA5 repräsentieren die Aminosäure Gly oder Ile; R ist eine Gruppe, bei der das Carboxyende der Aminosäure AA3 unverändert bleibt oder verändert wird in eine Hydroxyalkyl Gruppe, eine Carbamyl Gruppe, eine Alkylcarbamyl-Gruppe oder eine Alkoxycarbonyl-Gruppe; und R1 und R2 repräsentieren jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-Gruppe, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome habend, ein Halogenatom, vorzugsweise ein Fluor- oder Chloratom, eine Hydroxyl-Gruppe vorzugsweise eine cis- oder trans-4-OH-Gruppe, eine Sulphydryl-Gruppe, vorzugsweise eine cis- oder trans-4-thio-Gruppe, oder eine Alkylamino- oder Dialkylamino-Gruppe, vorzugsweise eine Methyl- oder Aethylamino- oder Dimethyl- oder Diaethylamino-Gruppe oder eine Phospono-Gruppe (vorzugsweise als phosphono-Tyr).

Eine bevorzugte Zusammensetzung von Formel (11) ist: 4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Ile-Gly-Trp-NH2(SEQ ID Nr: 56).

Es wird auch dargelegt, dass Gly von Formel (7) bis Formel (11) wahlweise ersetzt werden kann durch Val oder Ala.

In noch einer weiteren Ausführungsform der Erfindung sind die Peptide Polypeptide, einschliesslich Zusammensetzungen und/oder sich überschneidende chemische Zusammensetzungen von irgendeinem der kleinen Peptide von gleich welcher der oben beschriebenen Formeln (1) bis (11), die allein oder in Verbindung mit anderen in dieser Spezifikation niedergelegten Peptiden genutzt werden können, an Depression leidende Patienten zu behandeln. Die dargelegten chemischen Zusammensetzungen und/oder sich überschneidenden chemischen Zusammensetzungen der Peptide umfassen vorzugsweise von mindestens etwa drei zu mindestens etwa zehn Aminosäuren. Beispiele solcher Zusammensetzungen schliessen ein, aber sind nicht notwendigerweise beschränkt auf die folgenden Zusammensetzungen: 4-F-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-Gly-NH2 (SEQ ID Nr: 46); 4-F-Phe-cis oder trans-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID Nr: 47); 4-F-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-Gly-NH2 (SEQ ID Nr: 48); 4-F-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID Nr: 49); Pro-Ile-Gly-Trp-Pro-Ile-Gly-NH2; (SEQ ID Nr: 50) 4-F-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-Gly-NH2 (SEQ ID Nr: 51); 4-F-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID Nr: 52); cis- oder trans-4-OH-Pro-Ile-Gly-cis- oder trans-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2 (SEQ ID Nr: 53); 3,4-Dehydro-Pro-D-Arg-Gly-3,4-Dehydro-Pro-D-Arg-Gly-NH2; 3,4-Dehydro-Pro-D-Arg-Gly-Trp-Gly-NH2; und 3,4-Dehydro-Pro-D-Arg-Gly-Trp-Gly-Trp-NH2.

Besonders bevorzugte Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen kleine Peptide, die eine vergrösserte höhere Wirksamkeit im Porsolt-Schwimmtest zeigen, wie in dieser Spezifikation beschrieben. Diese kleinen Peptide können in ihrer Länge variieren, wobei die bevorzugten Peptide Tetrapeptide, Pentapeptide, Hexapeptide und Heptapeptide sind. Die Formel für diese besonders bevorzugten Peptide, die in dieser gesamten Spezifikation dargelegt werden, kann sein: R1-Phe-Pro1-AA2-AA3-NH2, für ein Tetrapeptid, wobei R1 vorzugsweise ein Halogenatom ist, besonders bevorzugt ein Fluor- oder Chloratom, eine Carboxyl-Gruppe, eine Amino-Gruppe oder eine Stickstoffgruppe, mit allen Veranderungen vorzugsweise am C4-Atom von Phe; Pro1 ist 3,4-Dehydro Pro, Homo-Pro, cis- oder trans-4OH-Pro oder Pro, wie aufgeführt in der Reihenfolge der Bevorzugung, AA2 ist vorzugsweise Ile, Leu oder Arg; und AA3 ist vorzugsweise Gly oder Trp.

Ein weiteres bevorzugtes Tetrapeptid der vorliegenden Erfindung ist Pro-Ilo-Gly-Trp (SEQ ID Nr: 3).

Die Formel für die besonders bevorzugten Pentapeptide, Hexapeptide und Heptapeptide, die ebenfalls durchweg in dieser Spezifikation dargelegt werden, kann sein: R1-Phe-Pro1-AA2-Gly-AA(n)-AA3-NH2, wobei R1 vorzugsweise ein Halogenatom ist, vorzugsweise ein Fluor- oder Chloratom, eine Carboxyl-Gruppe, eine Amino-Gruppe oder eine Nitrogruppe, mit allen Veränderungen vorzugsweise am C4-Atom von Phe; Pro1 ist 3,4-Dehydro Pro, Homo-Pro, cis- oder trans-4OH-Pro oder Pro, wie aufgeführt in der Reihenfolge der Bevorzugung, AA2 ist vorzugsweise Arg, Ile, Leu oder His, wobei Arg besonders bevorzugt wird; AA(n) ist 0–2 Aminosäurerückstände, wenn n = 1, dann wird Gly bevorzugt, und wenn n = 2, dann wird Ile-Gly, Ile-Ile oder Gly-Gly bevorzugt; AA3 ist vorzugsweise Trp oder Gly, wobei Trp am meisten bevorzugt wird.

Die vorliegende Erfindung offenbart weiterhin Zusatzmittel der Peptide von Formel (1) bis (11) mit bekannten antidepressiven Verbindungen, wie Amitriptylinum, Fluoxetin (Prozac) und Sertralin (Zoloft). Es liegt innerhalb der normalen Fähigkeiten des Fachpersonals, mit den kleinen Peptiden der vorliegenden Erfindung verschiedene Zusatzmittel über die Beispiele in dieser Spezifikation hinaus herzustellen.

Die kleinen Peptide, mit denen sich diese Erfindung befasst, sind leicht durch konventionelle Verfahren herzustellen (z. B. Carbodiimid-Methode, gemischte Anhydrid-Methode, N,N-Carbonyldiimidazol-Methode) für die schrittweise Synthese von Polypeptiden, was auch die Festphasenpeptidsynthese einschliesst. Die Substituenten-Gruppen sind ebenfalls leicht in herkömmlichen Verfahren zu den Polypeptid-Rückständen hinzuzufügen.

Die kleinen Peptide der Erfindung besitzen antidepressive Wirkung, wie festgestellt durch den Porsolt-Schwimmtest, wie im Beispiel-Abschnitt beschrieben. Der Porsolt-Schwimmtest gründet auf der Beobachtung, dass eine Ratte, die in einer Situation, in der es keinen Ausweg gibt, gezwungen wird zu schwimmen, vollkommen aufhört, sich zu bewegen und nur solche Bewegungen macht, die nötig sind, ihren Kopf über Wasser zu halten. Unbeweglichkeit zeigt einen Zustand der Verzweiflung an. Deshalb wird eine Verbindung mit antidepressiver Wirkung den Eintritt der Unbeweglichkeit verzögern.

Der wirksame Bestandteil, der eins oder mehrere in der vorliegenden Erfindung dargelegten Peptide umfassen kann, sollte durch irgendeine in der Zunft bekannte Standardmethode in einem geeigneten pharmzeutischen Trägerstoff für in vivo-Verabreichung formuliert werden. Geeignete Wege der Verabreichung umfassen, aber sind nicht beschränkt auf: oral (durch den Mund oder perorale Verabreichung), sublingual, parenteral (z. B. intravenös, intraspinal, intrathecal, intraventricular, epidermal, intracistemal, intrakutan oder intradermal, subkutan, or intramuskulaer), epicutan oder transdermal, intranasal oder rectal, sowie Inhalation (Poly- oder Microsprüh-Aerosol).

Wie bei anderen pharmazeutischen Verabreichungsstrategien hängt die hauptsächliche Dosierungsform von der Art der Verabreichung ab. Orale Verabreichung umfasst, aber ist nicht beschränkt auf: Tabletten, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, Gels, Puder, Elixiere oder Sirup. Sublinguale Verabreichung umfasst, aber ist nicht beschränkt auf: Tabletten oder Pastillen. Parenterale Verabreichung umfasst, aber ist nicht beschränkt auf: Lösungen und Suspensionen. Epikutane oder transdermale Verabreichung umfasst, aber ist nicht unbedingt beschränkt auf: Salben, Cremes, Pasten, Pflaster, Puder, Aerosole, Lotionen, transdermale Flecken, Scheiben und Lösungen. Intranasale Verabreichung des Peptids oder der Peptide der vorliegenden Erfindung umfasst, aber ist nicht beschränkt auf: Lösungen, Sprays, Inhalierer oder Salben. Rektale Verabreichung kann umfassen, aber ist nicht unbedingt beschränkt auf: Lösungen, Salben oder Zäpfchen. Der wirksame Bestandteil kann auch zur Einbindung in Liposome, Mikrokapseln, durch Polymere oder auf Wachsbasis gesteuerte Freisetzungspräparate formuliert werden. Für zusätzliche Ratschläge zur Art der Verabreichung und der Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Dosierungsraten konsultiere man Kapitel 3 – "Dosage Form Design: Biopharmaceutical Considerations" in Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 1990, Ansel, H. C. and Popovich, N. G., Fifth Ed.; Lea and Febiger, Philadelphia.

Die Konzentration des/der Peptid(s)e, die in irgendeiner der erwähnten Rezepturen gebraucht werden, hängt ab von der effektiven Dosis und der Art der Verabreichung die benötigt wird, um den geeigneten biologischen Effekt hervorzurufen. Die Dosis sollte ausreichend sein, um umlaufende Plasmakonzentrationen des wirksamen Bestandteils so zu erreichen, dass effektive Mengen die Blut-Hirn-Schranke auf wirksame Weise überwinden. Zum Beispiel, wenn das Tetrapeptid Pro-Leu-Gly-Trp-NH2 der wirksame Bestandteil ist, kann eine umlaufende Plasmakonzentration von etwa 30 mg bis etwa 90 mg pro durchschnittlicher Erwachsener genommen werden; vorzugsweise etwa 60 mg pro durchschnittlicher Erwachsener. Effektive Dosierungen für die verschiedenen Arten der Verabreichungen können hergeleitet werden aus den Dosis-Reaktions-Kurven, die aus in vitro- oder Tiermodell-Versuchssystemen abgeleitet wurden.

Die Erfindung wird weiter erhellt werden durch eine Betrachtung der folgenden Beispiele, die rein exemplarisch für die Synthese und die Nutzung der kleinen Peptide der Erfindung sein sollen.

BEISPIEL: EIN TRI- TETRA- ODER PENTA-PEPTID ALS EIN ANTIDEPRESSIVUM 1. MATERIALIEN UND METHODEN 1.1. PEPTID-SYNTHESE

Kleine Peptide der vorliegenden Erfindung werden von Personen synthetisiert, die gewöhnliche Fähigkeiten in der Zunft besitzent. 5 mM Rink Amidharz wird kurz in einen Reagenzbehälter eines Applied Biosystem 432 Peptid-Synthetisators gegeben. Doppelte Paar-Zyklen wurden benutzt, weil die Menge des Anfangsharzes die doppelte eines Standarddurchlaufs war. Dann wurden die folgenden Schritte durchgeführt: (1) die Fmoc Blockierungsgruppe am Harz wurde zuerst durch Waschung mit 20% Piperidin entfernt; (2) das Harz wird dann mit N-Methylpyrrolidinon gewaschen; (3) 2 mM Fmoc-Prolin wurde dem Reaktionsgefäss zusammen 0.45 mM 2-(1H-Benzotriasol-1-yl)-1,1,3,3,-Tetramethyluronium Hexafluorophosphat in einer Lösung von 1-Hydroxybenzotriazol und 1 mM Diisopropylethylamin hinzugefügt; (4) das Harz wurde mit N-Methylpyrrolidinon gewaschen; (5) der Zyklus wurde mit Fmoc-Leucin, dann mit Fmoc-Glycin und schliesslich mit Fmoc-Tryptophan wiederholt; (6) die Peptid-Harz-Bindung wurde mit der folgenden Lösung gespalten: 0.25 ml Aethandithiol, 0.25 ml H2O und 9.5 ml TFA, mit einer Spaltzeit von 3–4 Stunden; (7) das Peptid wurde dann purifiziert durch zwei Umkehrphasen-HPLC-Verfahren, das erste in 0.1% TFA in Wasser als das Elutionsmittel, und die zweite mit 0.1% TFA in Acetonitril als Elutionsmittel.

Die Reinheit der synthetisierten Peptide wurde mit Hilfe eines HP1090L analytischen HPLC analysiert, der ausgestattet war mit einem Diodenstrahl. Eine UV-Spur wurde eingetragen, die eine Absorption des Peptids von 220 nm bis 310 nm zeigte. Molekulargewichte wurden verifiziert durch Massenspektrometrie.

1.2. SYNTHESE VON PRO-ARG-GLY-NH2

Pro-Arg-Gly-NH2 wurde manuell synthetisiert unter Benutzung eines Frittentrichters mit der Schrittfolge wie bei der Synthese von Pro-Leu-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID Nr: 5) und der entsprechenden Fmoc-Aminosäuren. Was die Synthese von Pro-Arg-Gly-NH2 betrifft, so wurde Dimethylformamid anstelle von N-Methylpyrrolidinon verwendet, und in Schritt (6) wurde die Peptid-Harz-Bindung unter Verwendung der folgenden Lösungsmischung gespalten: 0.75 g Phenol in 0.25 ml Thioanisol, 0.5 ml H2O und 10 ml TFA.

Die anderen in dieser Spezifikation dargelegten Peptide, ausser dem Tripeptid Pro-Arg-Gly-NH2, wurden präpariert wie in Abschnitt 6.1.2. beschrieben.

Jemand mit gewöhnlichen Fähigkeiten in der Zunft könnte irgendeine der bekannten Techniken zur Synthese der Peptide der vorliegenden Erfindung anwenden.

Jedes gereinigte Peptid wurde als gefrorenes weisses kristallines Puder gelagert. MIF wurde ebenfalls durch Techniken synthetisiert, die jeder im Fach beherrscht. Dieses Tripeptid wurde als gefrorenes weisses kristallines Puder gelagert.

1.3. VARIATION DES PORSOLT-SCHWIMMTESTS ZUR IDENTIFIZIERUNG VON PEPTIDEN MIT ANTIDEPRESSIVER WIRKSAMKEIT

Männliche Sprague-gfDawley-Ratten wurden von Charles River Laboratories, Wilmington, MA., erhalten. Die Ratten wurden einzeln in Maschendrahtkäfigen aus 1.25 cm dickem rostfreiem Stahl untergebracht, in Übereinstimmung mit den Richtlinien des "Guide for the Care and Use of Laboratory Animals" des Institute of Laboratory Animals Resources National Research and Counsel. Die Tierräume wurden unter einem Zyklus von zwölf Stunden Licht/zwölf Stunden Dunkelheit gehalten, bei einer konstanten Temperature von 18° bis 26°C und einer relativen Luftfeuchte von 40% bis 70%. Die Versuchstiere wurden für ein Minimum von sieben Tagen vor Beginn der Studie akklimatisiert. Es wurden tägliche Dosierungen der kleinen Peptide der vorliegenden Erfindung präpariert, indem man 1 mg q. s. bis 10.0 ml 0.01 M Essigsäure in 0.9% Infusionslösung auflöste. 1 ml/kg der entsprechenden Peptide wurde dann einmal pro Tag fünf aufeinanderfolgende Tage lang durch intraperitonale Injektion verabreicht.

Die antidepressive Wirkung der Peptide der vorliegenden Erfindung wurde festgestellt durch eine Variation des Porsoltschen Schwimmtests (Porsolt, et al., 1977, Nature 266: 730–732). Die Methode basiert auf der Beobachtung, dass eine Ratte, wenn sie gezwungen wird, in einer Situation zu schwimmen, in der es keinen Fluchtweg gibt, nach einer anfänglichen Periode lebhafter Aktivität schliesslich vollkommen aufhören wird, sich zu bewegen und nur solche Bewegungen macht, die vonnöten sind, ihren Kopf über Wasser zu halten. Unbeweglichkeit zeigt einen Zustand der Verzweiflung an, in dem die konditionierte Ratte nicht entweichen kann und sich mit der experimentellen Situation abfindet. Am ersten Tag der Studie wurden die Tiere einzeln in einen vertikalen Plexiglaszylinder (40 cm Höhe und 18 cm Durchmesser) gelassen, der 24 cm Wasser enthielt, das bei 25–26°C gehalten wurde. Der Zylinder war weiss angestrichen. Das Wasser wurde nach jeder Ratte erneuert. Nach 15 Minuten im Zylinder wurden die Ratten entfernt und zu ihren Käfigen zurückgebracht, ohne abgetrocknet zu werden. Eine Stunde später wurde den Ratten das Tetrapeptid, MIF oder eine Kontrolle (.01 M Essigsäure in 0.9% Injektionslösung), verabreicht, basierend auf dem individuellen Körpergewicht. An den Tagen 2, 3 und 4, zur Tageszeit, die der durchschnittlichen Injektionszeit der gesamten Tierstudiengruppe entspricht, wurde den Ratten entweder Peptid 1-39 oder eine Kontrolllösung gespritzt. Am 5. Tag, wurde jede Ratte gewogen und wurde dann ihrem individuellen Körpergewicht entsprechend dosiert. Die Dosierungen wurden solcherart gestaffelt, dass reichlich Zeit frei war, zwischen den Tieren den Versuch zu bewerten. Fünfzehn Minuten nach Injektion wurde jede Ratte 300 Sekunden lang ins Wasser gesetzt. Die Mobilzeit jeder Ratte wurde aufgezeichnet.

2. RESULTATE

Tabelle 1 und 13 stellen die Resultate zahlreicher Porsoltscher Schwimmtests dar, durchgeführt mit Peptiden der vorliegenden Erfindung, bekannten antidepressiven Substanzen (z. B. Amitriptylin, Fluoxetine [Prozac] und Sertralin [Zoloft]), bekannten Substanzen (z. B. Pro-Leu-Gly-NH2, Pro-D-Leu-Gly-NH2) und einem Plazebo (CGI: 0.1 M Essigsäure in 0.9% Injektionslösung bei 1 ml/kg).

Die Anzahl der ansprechenden Tiere von möglichen 12 Tieren, die in jeder Testgruppe benutzt wurden, wird in Spalte 4 von Tabelle 1 für alle getesteten Substanzen, Dosierungen und Kombinationen angegeben. 1 gibt eine graphische Analyse der durchschnittlichen Anzahl reagierender Tiere von möglichen 12 Tieren, zusammengestellt in einer oder mehr experimentellen Gruppen für ausgewählte Substanzen der vorliegenden Erfindung, wie auch für Versuchssubstanzen. Genauer gesagt, sind die Daten in 1 für die folgenden Substanzen wie folgt aufgeführt:

  • – 1. 4-F-Phe-3,4-Dehydro-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID Nr: 55), entspricht Posten #2 von Tabelle 1;
  • – 2. 4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Ile-Gly-TRP-NH2 (SEQ ID Nr: 56), entspricht Posten #3 von Tabelle 1;
  • – 3. 4-F-Phe-4-Homo-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID Nr: 57), entspricht Posten #4 von Tabelle 1;
  • – 4. Pro-Ile-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID Nr: 3), entspricht Posten #5 von Tabelle 1;
  • – 5. 4-F-Phe-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2 (SEQ ID Nr: 16), entspricht Posten #8 von Tabelle 1;
  • – 6. Amitriptylin, entspricht Posten #9 von Tabelle 1;
  • – 7. 4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID Nr: 58), entspricht Posten #11 von Tabelle 1;
  • – 8. 4-CH30-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID Nr: 59), entspricht Posten #12 von Tabelle 1;
  • – 9. 4-Cl-Phe-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2 (SEQ ID Nr: 60), entspricht Posten #13 von Tabelle 1;
  • – 10. 4-F-Phe-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID Nr: 41), entspricht Posten #14 von Tabelle 1;
  • – 11. 4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID Nr: 43), entspricht Posten #17 von Tabelle 1;
  • – 12. 4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2, entspricht Posten #20 von Tabelle 1;
  • – 13. Zoloft, entspricht Posten #41 von Tabelle 1;
  • – 14. Prozac, entspricht Posten #48 von Tabelle 1; und
  • – 15. Pro-Leu-Gly-NH2. entspricht Posten #55 von Tabelle 1.

Oben aufgeführte Verbindungen #1–15 entprechen ebenfalls den graphischen Daten in 2 und 3.

Die Bezeichnungen der Verbindungen dienen nur Bezugszwecken. Die in Tabelle 1 verwendeten numerischen Bezeichnungen entsprechen nicht den Dateneinträgen als Substanz #1–15 in 1, 2 und 3. Die in 13 berichteten Daten ensprechen Tests, die die Standarddosis von 0.1 mg/ml verwenden. Die in Tabelle 1 präsentierten Daten listen diese Daten ebenfalls, genau wie zahlreiche zusätzliche Versuche mit anderen Peptiden der vorliegenden Erfindung, verschiedene Kombinationen von Substanzen und mit unterschiedlichen Dosierungen.

Ein ansprechendes Tier ist als ein Tier definiert, dessen mobile Zeit während des 300 Sekunden dauernden Ausgesetztseins im Wassertank von längerer Dauer war, als die Mobilzeit der CGI-Gruppe, plus eine Standardabweichung. Zum Beispiel, wenn die durchschnittliche mobile Zeit für die CGI-Gruppe von zwölf behandelten Ratten 35 Sekunden plus oder minus einer Standardabweichung von 15 Sekunden beträgt, so wird ein ansprechendes Tier definiert als ein Tier, das eine länger als fünfzig Sekunden dauernde Mobilzeit zeigt. Deshalb wurde der Durchschnitt der Kontrollgruppe plus eine Standardabweichung als Schwelle für das Ansprechen genommen; die Anzahl der Ratten mit Mobilzeiten länger als diese Phase ist als ansprechendes Tier tabelliert.

Tabelle 1 (Spalte 5) gibt die Differenz zwischen den Mobilzeiten der verschiedenen getesteten Substanzen, Kombinationen von Substanzen und Dosierungen und der Mobilzeit der CGI. Der Durchschnitt der mittleren Mobilzeit für jedes Peptid wird präsentiert. Die durchschnittliche mittlere Mobilzeit zwischen experimentellen Gruppen für jede oben als Verbindung #1–15 aufgeführte Substanz, repräsentiert durch ein doppeltes Sternchen, wird auch als Teil von 2 präsentiert. 2 illustriert das Mittel der Mobilzeit für Peptide, die oben als Verbindungen #1–15 aufgeführt sind. Die Mittelwerte der Behandlung wurden mit den Kontrollmittelwerten (CGI) durch einen t-Test von einem einschwänzigen Studenten verglichen. Die auf diese Weise erhaltenen Wahrscheinlichkeiten werden in Tabelle 1 (Spalte 8) für alle getesteten Substanzen gegeben.

Das Z-Ergebnis für den Mittelwert der Mobilzeit für die Verbindungen #1–15, wieder wie oben aufgeführt, wird in 3 und Tabelle 1 (in Spalte 10) angegeben. Das Z-Ergebnis ist ein dimensionsloses Maß der Effizienz, dessen Durchschnitt über die zahlreichen Studien ermittelt wurde. Der Mittelwert des Z-Ergebnisses wird definiert als die Differenz zwischen der mittleren Mobilzeit der Behandlungsgruppe und der mittleren Mobilzeit der Kontrollgruppe geteilt durch die Standardabweichung des mittleren Mobilzeitwerts der Kontrollgruppe. Deshalb wird eine ineffektive Substanz ein Z-Ergebnis nahe Null produzieren, und höhere Z-Ergebnisse ansteigende Effizienz anzeigen.

In Tabelle 1 präsentierte Daten und die graphische Wiedergabe von oben als Verbindungen #1–15 in 13 aufgeführten Daten zeigen an, dass zahlreiche Peptide der vorliegenden Erfindung im Vergleich zu bekannten antidepressiven Substanzen, wie Amitriptylin, Prozac und Zoloft, antidepressive Wirksamkeit aufweisen. Zusätzlich zeigt die grosse Mehrheit der beispielhaften Peptide der vorliegenden Erfindung eine grössere Wirksamkeit als MIF. Die vorliegenden Daten zeigen auch, dass zwischen den Peptiden der vorliegenden Erfindung und bekannten antidepressiven Substanzen, wie Prozac, möglicherweise ein synergistischer Effekt existiert. Zum Beispiel zeigen in Tabelle 1 bei Nr. 1 präsentierte Daten, dass ein Zusatzmittel von 4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID Nr: 43) bei 0.1 mg/ml und Prozac bei 0.8 mg/ml in 12 von 12 Ansprechungen resultiert. Zusätzlich zeigen in Tabelle 1 bei Nr. 6 angegebene Daten, dass ein Zusatzmittel von 4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID Nr: 43) bei 0.1 mg/ml und Amitriptylin in 10 von 12 Ansprechungen resultiert.

Deshalb offenbaren die Bewerber eine Anzahl kleiner Peptide zur Nutzung als antidepressive Substanzen, mit biologischen Daten zur Unterstützung solcher Nutzung. Andere Ausführungsformen der Erfindung werden solchen Personen offensichtlich, die diese Spezifikation betrachten und in diesem Handwerk befähigt sind oder die hier dargelegte Erfindung praktizieren. Es ist beabsichtigt, dass die Spezifikation und die Beispiele nur als exemplarisch betrachtet werden, wobei die angefügten Behauptungen den tatsächlichen Umfang und den Geist der Erfindung, für die ausschliessliche Rechte beansprucht werden, bewerten.

AUFLISTUNG DER SEQUENZ

Tabelle 1
Tabelle 1. Fortsetzg
TABLE 1 (Cont.)
TABLE 1 (Cont.)
Tabelle 1, Fortsetzg
Tabelle 1, Fortsetzg
Tabelle 1, Fortsetzg
Tabelle 1, Fortsetzg
Tabelle 1, Fortsetzg
Tabelle 1, Fortsetzg
Tabelle 1, Fortsetzg
SEQUENCE LISTING

Anspruch[de]
  1. Tripeptid-Zusammensetzung oder Salz hiervon, umfassend eine allgemeine Formel (1): R1-Pro1-AA1-NR2-CH2-R(1) worin Pro1 eine Aminosäure, ausgewählt aus der aus Pro und Dehydro-Pro bestehenden Gruppe, bedeutet; AA1 eine Aminosäure, ausgewählt aus der aus Trp, Orn, Lys, Leu, Arg, D-Arg und Ile bestehenden Gruppe, bedeutet; R aus der aus einer Carboxylgruppe, einer Hydroxyalkylgruppe, einer Carbamoylgruppe und einer Alkoxycarbonylgruppe bestehenden Gruppe ausgewählt ist; R1 aus der aus einem Wasserstoffatom, einer Niederalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Sulfhydrylgruppe, einer Alkylaminogruppe und einer Dialkylaminogruppe bestehenden Gruppe ausgewählt ist; und R2 aus der aus einem Wasserstoffatom und einer Niederalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bestehenden Gruppe ausgewählt ist, unter den Bedingungen, dass: wenn Pro1 Pro ist und AA1 Leu, Ile, Lys, Arg, oder Orn bedeutet, R1 und R2 nicht beide ein Wasserstoffatom sein können, wenn R eine Carbamoylgruppe ist; wenn Pro1 Dehydro-Pro ist und AA1 Leu ist, R1 und R2 nicht beide ein Wasserstoffatom sein können, wenn R eine Carbamoylgruppe ist; wenn Pro1 Pro ist und AA1 Leu bedeutet, R1 und R2 nicht beide ein Wasserstoffatom sein können, wenn R entweder eine Carboxylgruppe oder eine Hydroxyalkylgruppe ist; und wenn Pro1 Pro ist und AA1 Trp bedeutet, R1 und R2 nicht beide ein Wasserstoffatom sein können, wenn R eine Hydroxyalkylgruppe ist.
  2. Tripeptid gemäß Anspruch 1, bei dem es sich um Pro-D-Arg-Gly-NH2, Pro-Trp-Gly-NH2, cis- oder trans-4-OH-Pro-D-Arg-Gly-NH2, cis- oder trans-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2, cis- oder trans-4-OH-Pro-Arg-Gly-NH2, cis- oder trans-4-OH-Pro-Trp-Gly-NH2, cis- oder trans-4-thio-Pro-Leu-Gly-NH2, Pro-Leu-Sar-NH2, Pro-Trp-NHCH2-CO2H oder 3,4,-Dehydro-Pro-D-Arg-Gly-NH2 handelt.
  3. Tripeptid-Zusammensetzung oder Salz hiervon, umfassend eine allgemeine Formel (2): R1-Pro1-AA1-Ala-R(2) worin Pro1 eine Aminosäure, ausgewählt aus der aus Pro und Dehydro-Pro bestehenden Gruppe, bedeutet; AA1 eine Aminosäure, ausgewählt aus der aus Arg und D-Arg bestehenden Gruppe, bedeutet; R eine Gruppe ist, durch die der Carboxyterminus von Ala unverändert bleibt oder in eine Hydroxyalkylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylcarbamoylgruppe und eine Alkoxycarbonylgruppe überführt wurde; und R1 aus der aus einem Wasserstoffatom, einer Niederalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Sulfhydrylgruppe, einer Alkylaminogruppe und einer Dialkylaminogruppe bestehenden Gruppe ausgewählt ist; unter der Bedingung, dass: wenn Pro1 Pro ist und AA1 Arg bedeutet, R1 kein Wasserstoffatom sein kann, wenn R eine Gruppe ist, durch die der Carboxyterminus von Ala unverändert bleibt.
  4. Tripeptid mit der folgenden Formel: Pro-Arg-Ala-NH2.
  5. Tripeptid-Zusammensetzung oder Salz hiervon, umfassend eine allgemeine Formel (3): R1-Pro1-AA1-Tyr-R(3) worin Pro1 eine Aminosäure, ausgewählt aus der aus Pro und Dehydro-Pro bestehenden Gruppe, bedeutet; AA1 eine Aminosäure, nämlich Orn, ist; R eine Gruppe ist, durch die der Carboxyterminus von Tyr unverändert bleibt oder in eine Hydroxyalkylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylcarbamoylgruppe und eine Alkoxycarbonylgruppe überführt wurde; und R1 aus der aus einem Wasserstoffatom, einer Niederalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Sulfhydrylgruppe, einer Alkylaminogruppe und einer Dialkylaminogruppe bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
  6. Tetrapeptid-Zusammensetzung oder Salz hiervon, umfassend eine allgemeine Formel (4): R1-Pro1-AA1-Gly-AA2-R(4) worin Pro1 eine Aminosäure, ausgewählt aus der aus Pro und Dehydro-Pro bestehenden Gruppe, bedeutet; AA1 eine Aminosäure, ausgewählt aus der aus Ile, Leu, Arg, D-Arg und Trp bestehenden Gruppe, bedeutet; AA2 eine Aminosäure, ausgewählt aus der aus Trp und Tyr bestehenden Gruppe, bedeutet; R eine Gruppe ist, durch die der Carboxyterminus der Aminosäure AA2 unverändert bleibt oder in eine Hydroxyalkylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylcarbamoylgruppe und eine Alkoxycarbonylgruppe überführt wurde; und R1 aus der aus einem Wasserstoffatom, einer Niederalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Sulfhydrylgruppe, einer Alkylaminogruppe und einer Dialkylaminogruppe bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
  7. Tetrapeptide, ausgewählt unter solchen mit den folgenden Formeln: 3,4-Dehydro-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2, cis- oder trans-4-OH-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2, cis- oder trans-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO: 1), cis- oder trans-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO: 2), Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO: 3), Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO: 5), Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO: 7), Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2, Pro-Trp-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO: 8), Pro-Leu-Gly-Tyr-NH2(SEQ ID NO: 6) oder 3,4-Dehydro-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO: 62).
  8. Tetrapeptid-Zusammensetzung oder Salz hiervon, umfassend eine allgemeine Formel (5): R1-AA1-R2-Pro1-AA2-Gly-R(5) worin Pro1 eine Aminosäure, ausgewählt aus der aus Pro und Dehydro-Pro bestehenden Gruppe, bedeutet; AA1 eine Aminosäure, ausgewählt aus der aus Trp, Tyr und Phe bestehenden Gruppe, bedeutet; AA2 eine Aminosäure, ausgewählt aus der aus Leu, Ile und Trp bestehenden Gruppe, bedeutet; R eine Gruppe ist, durch. die der Carboxyterminus von Gly unverändert bleibt oder in eine Hydroxyalkylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylcarbamoylgruppe und eine Alkoxycarbonylgruppe überführt wurde; und R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander aus der aus einem Wasserstoffatom, einer Niederalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Sulfhydrylgruppe, einer Alkylaminogruppe oder einer Dialkylaminogruppe bestehenden Gruppe ausgewählt sind, unter den Bedingungen, dass: wenn Pro1 Pro ist und R eine Gruppe ist, durch die der Carboxyterminus von Gly in eine Carbamoylgruppe überführt wurde, R1 und R2 nicht beide ein Wasserstoffatom sein können, wenn AA1 Tyr ist und AA2 Trp ist; wenn Pro1 Pro ist, AA2 Leu bedeutet und R eine Gruppe ist, durch die der Carboxyterminus von Gly in eine Carbamoylgruppe überführt wurde, R1 und R2 nicht beide ein Wasserstoffatom sein können, wenn AA1 Phe oder Tyr ist; und wenn Pro1 Pro ist und R eine Gruppe ist, durch die der Carboxyterminus von Gly in eine Carbamoylgruppe überführt wurde, R1 und R2 nicht beide ein Wasserstoffatom sein können, wenn AA1 Trp ist und AA2 Leu ist.
  9. Tetrapeptide, ausgewählt unter solchen mit den folgenden Formeln: 4-F-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Leu-Gly-NH2 (SEQ ID NO: 15), 4-F-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2 (SEQ ID NO: 16), 4-F-Phe-Pro-Leu-Gly-NH2(SEQ ID NO: 12), oder 4-Cl-Phe-Pro-Ile-Gly-NH2(SEQ ID NO: 60).
  10. Pentapeptid-Zusammensetzung oder Salz hiervon, umfassend eine allgemeine Formel (6): R1-AA1-AA2-R2-Pro1-AA3-Gly-R(6) worin Pro1 eine Aminosäure, ausgewählt aus der aus Pro und Dehydro-Pro bestehenden Gruppe, bedeutet; AA1 und AA2 jeweils unabhängig voneinander eine Aminosäure, ausgewählt aus der aus Phe und Tyr bestehenden Gruppe, bedeuten; AA3 eine Aminosäure, ausgewählt aus der aus Leu and Ile bestehenden Gruppe, bedeutet; R eine Gruppe ist, durch die der Carboxyterminus von Gly unverändert bleibt oder in eine Hydroxyalkylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylcarbamoylgruppe und eine Alkoxycarbonylgruppe überführt wurde; und R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander aus der aus einem Wasserstoffatom, einer Niederalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Sulfhydrylgruppe, einer Alkylaminogruppe und einer Dialkylaminogruppe bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
  11. Pentapeptide mit den folgenden Formeln: Tyr-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH2(SEQ ID NO: 27) oder Phe-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH2(SEQ ID NO: 23).
  12. Pentapeptid-Zusammensetzung oder Salz hiervon, umfassend eine allgemeine Formel (7): R1-AA1-R2-Pro1-AA2-Gly-AA3-R(7) worin Pro1 eine Aminosäure, ausgewählt aus der aus Pro und Dehydro-Pro bestehenden Gruppe, bedeutet; AA1 eine Aminosäure, ausgewählt aus der aus Phe and Tyr bestehenden Gruppe, bedeutet; AA2 eine Aminosäure, ausgewählt aus der aus Leu, Ile, Arg, D-Arg, und Trp bestehenden Gruppe, bedeutet; AA3 eine Aminosäure, nämlich Trp, bedeutet; R eine Gruppe ist, durch die der Carboxyterminus der Aminosäure AA3 unverändert bleibt oder in eine Hydroxyalkylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylcarbamoylgruppe und eine Alkoxycarbonylgruppe überführt wurde; und R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander aus der aus einem Wasserstoffatom, einer Niederalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Sulfhydrylgruppe, einer Alkylaminogruppe und einer Dialkylaminogruppe bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
  13. Pentapeptid-Zusammensetzung oder Salz hiervon gemäß Anspruch 12, worin Pro1 3,4-Dehydro-Pro ist.
  14. Pentapeptide mit den folgenden Formeln: 4-F-Phe-3,4-dehydro-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO: 72) oder 4-F-Phe-3,4-dehydro-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO: 55).
  15. Pentapeptide mit den folgenden Formeln: Tyr-Pro-Trp-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO: 39), Phe-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO: 31), Tyr-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO: 32), 4-F-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID NO: 41), 4-F-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID NO: 42), 4-F-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID NO: 43), 3-F-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID NO: 66), 2-F-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID NO: 68), oder 4-Cl-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID NO: 61).
  16. Pentapeptid-Zusammensetzung oder Salz hiervon, umfassend die allgemeine Formel (7) wie in Anspruch 12 dargestellt und definiert, die weiterhin die zusätzlichen optionalen Abwandlungen der Gruppe AA2 mit der Bedeutung einer Aminosäure, ausgewählt aus der aus Arg, His, Homo-Arg und L-Allo-Ile bestehenden Gruppe; zusätzliche optionale Abwandlungen an der Gruppe R1 als ausgewählt unter der aus einer Aminogruppe, einer Carboxygruppe und einer Nitrogruppe bestehenden Gruppe; oder zusätzliche optionale Abwandlungen des heterocyclischen Stickstoff-Rings von cis- oder trans-4-OH oder Homo-Pro umfasst.
  17. Pentapeptide mit den folgenden Formeln: 4-NH2-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID NO: 63), 4-F-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-His-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID NO: 64), 4-NO2-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID NO: 65), 4-CH3O-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID NO: 59), 4-F-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Homo-Arg-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID NO: 71), 4-F-Phe-Homo-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO: 69), 4-F-Phe-Homo-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO: 57), oder 4-F-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-L-Allo-Ile-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID NO: 73).
  18. Pentapeptid-Zusammensetzung oder Salz hiervon, umfassend eine allegmeine Formel: R1-Pro1-AA1-AA2-Gly-AA3-R(8) worin Pro1 eine Aminosäure, ausgewählt aus der aus Pro und Dehydro-Pro bestehenden Gruppe, bedeutet; AA1 und AA2 jeweils unabhängig voneinander eine Aminosäure, ausgewählt aus der aus Leu und Ile bestehenden Gruppe, bedeuten; AA3 eine Aminosäure, nämlich Trp, bedeutet; R eine Gruppe ist, durch die der Carboxyterminus von AA3 unverändert bleibt oder in eine Hydroxyalkylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylcarbamoylgruppe und eine Alkoxycarbonylgruppe überführt wurde; und R1 aus der aus einem Wasserstoffatom, einer Niederalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Dehydrogruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Sulfhydrylgruppe, einer Alkylaminogruppe und einer Dialkylaminogruppe bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
  19. Pentapeptid-Zusammensetzung oder Salz hiervon, umfassend eine allgemeine Formel: R1-AA1-R2-Pro1-AA2-Gly-AA3-R(9) worin Pro1 eine Aminosäure, ausgewählt aus der aus Pro und Dehydro-Pro bestehenden Gruppe, bedeutet; AA1 die Aminosäure Ala bedeutet; AA2 eine Aminosäure, ausgewählt aus der aus Leu, Ile, Arg, D-Arg, und Trp bestehenden Gruppe, bedeutet; AA3 die Aminosäure Trp bedeutet; R eine Gruppe ist, durch die der Carboxyterminus der Aminosäure AA3 unverändert bleibt oder in eine Hydroxyalkylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylcarbamoylgruppe und eine Alkoxycarbonylgruppe überführt wurde; und R1 aus der aus einer 3-(3-Pyridyl)-Einheit bestehenden Gruppe ausgewählt ist; R2 aus der aus einem Wasserstoffatom, einer Niederalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einem Fluoratom, einem Chloratom, einer cis- oder trans-4-OH-Gruppe, einer cis- oder trans-4-Thio-Gruppe und einer Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
  20. Pentapeptid mit der Formel 3-(3-Pyridyl)-Ala-cis- oder trans-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID NO: 70).
  21. Peptidzusammensetzung oder Salz hiervon, umfassend eine allgemeine Formel (10): R1-AA1-R2-Pro1-AA2-AA4-Gly-AA3-R(10) worin Pro1 die Aminosäure Pro oder Dehydro-Pro ist; AA1 die Aminosäure Phe oder Tyr bedeutet; AA2 aus der aus Leu, Ile, Arg, D-Arg, oder Trp bestehenden Gruppe ausgewählt ist; AA3 die Aminosäure Trp bedeutet; AA4 die Aminosäure Gly oder Ile bedeutet; R eine Gruppe ist, durch die der Carboxyterminus der Aminosäure AA3 unverändert bleibt oder in eine Hydroxyalkylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylcarbamoylgruppe und eine Alkoxycarbonylgruppe überführt wurde; und R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander aus der aus einem Wasserstoffatom, einer Niederalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einem Fluoratom, einem Chloratom, einer cis- oder trans-4-OH-Gruppe, einer Sulfhydrylgruppe und einer Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
  22. Peptide mit den folgenden Formeln: 4-F-Phe-4-cis- oder trans-OH-Pro-Arg-Gly-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID NO: 58) oder 4-F-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Arg-Ile-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID NO: 67).
  23. Peptid-Zusammensetzung oder Salz hiervon, umfassend eine allgemeine Formel (11): R1-AA1-R2-Pro1-AA2-AA4-AA5-Gly-AA3-R(11) worin Pro1 die Aminosäure Pro oder Dehydro-Pro ist; AA1 die Aminosäure Phe oder Tyr bedeutet; AA2 aus der aus Leu, Ile, Arg, D-Arg, oder Trp bestehenden Gruppe ausgewählt ist; AA3 die Aminosäure Trp bedeutet; AA4 und AA5 die Aminosäuren Gly oder Ile bedeuten; R eine Gruppe ist, durch die der Carboxyterminus der Aminosäure AA3 unverändert bleibt oder in eine Hydroxyalkylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylcarbamoylgruppe und eine Alkoxycarbonylgruppe überführt wurde; und R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander aus der aus einem Wasserstoffatom, einer Niederalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einem Fluoratom, einem Chloratom, einer cis- oder trans-4-OH-Gruppe, einer Sulfhydrylgruppe und einer Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
  24. Peptid mit der Formel 4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Ile-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID NO: 56).
  25. Zusammensetzung, umfassend eine Mischung von mindestens zwei Verbindungen, worin mindestens eine Verbindung ein durch die Formel (7) dargestelltes Peptid gemäß einem der Ansprüche 12 bis 17 ist.
  26. Zusammensetzung nach Anspruch 25, worin mindestens eine Verbindung 4-F-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID NO: 43) ist.
  27. Zusammensetzung nach Anspruch 25, umfassend zwei Verbindungen, wobei mindestens eine Verbindung 4-F-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID NO: 43) ist und eine zweite Verbindung Fluoxetin or Sertralin or Amitriptylin ist.
  28. Hexapeptid, bei dem es sich um 4-F-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-Gly-NH2 (SEQ ID NO: 46), oder 4-F-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-Gly-NH2 (SEQ ID NO: 48), 4-F-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-Gly-NH2 (SEQ ID NO: 51), 4-OH-Pro-Ile-Gly-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2(SEQ ID NO: 53), 3,4-Dehydro-Pro-D-Arg-Gly-3,4-dehydro-Pro-D-Arg-Gly-NH2, 3,4-Dehydro-Pro-D-Arg-Gly-Trp-Gly-Trp-NH2, oder einem Salz hiervon handelt.
  29. Heptapeptid, bei dem es sich um 4-F-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID NO: 47), 4-F-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID NO: 49), Pro-Ile-Gly-Trp-Pro-Ile-Gly-NH2(SEQ ID NO: 50), 4-F-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID NO: 52), oder einem Salz hiervon handelt.
  30. Pentapeptid, bei dem es sich um 3,4-Dehydro-Pro-D-Arg-Gly-Trp-Gly-NH2 oder einem Salz hiervon handelt.
  31. Peptid-Zusammensetzung oder Salz hiervon, umfassend eine Formel: R1-Phe-Pro1-AA2-AA3-NH2, worin R1 ein Halogenatom, vorzugsweise ein Fluor- oder ein Chloratom, eine Carboxylgruppe, eine Aminogruppe oder eine Nitrogruppe ist, wobei alle Derivatisierungen vorzugsweise am C4-Atom von Phe erfolgt sind; Pro1 3,4-Dehydro-Pro, Homo-Pro, cis- oder trans-4OH-Pro oder Pro ist, AA2 Ile, Leu oder Arg ist; und AA3 Gly oder Trp ist.
  32. Peptid-Zusammensetzung oder Salz hiervon, umfassend eine Formel: R1-Phe-Pro1-AA2-Gly-AA(n)-AA3-NH2 worin R1 ein Halogenatom, vorzugsweise ein Fluor- oder ein Chloratom, eine Carboxylgruppe, eine Aminogruppe oder eine Nitrogruppe ist, wobei alle Derivatisierungen vorzugsweise am C4-Atom von Phe erfolgt sind; Pro1 3,4-Dehydro-Pro, Homo-Pro, cis- oder trans-4OH-Pro oder Pro ist, AA2 Arg, Ile, Leu oder His ist; AA(n) 0–2 Aminosäurereste bedeutet, wobei dann, wenn n = 1 ist, Gly bevorzugt ist, und wenn n = 2 ist, Ile-Gly, Ile-Ile oder Gly-Gly bevorzugt ist; und AA3 Trp or Gly ist.
  33. Peptid oder Mischung von Peptiden nach einem der Ansprüche 1 bis 32 zur Verwendung bei der Behandlung von Depressionen in einem Patienten, das/die in der Lage ist, die Blut-Hirn-Schranke in einer pharmazeutisch wirksamen Menge zu passieren, um in diesem Patienten eine therapeutische Wirkung zu erzeugen, unter der Bedingung, dass Trp-Pro-Leu-Gly-NH2 ausgeschlossen ist.
  34. Peptid oder Mischung von Peptiden nach einem der Ansprüche 1 bis 32 zur Verwendung bei der Behandlung von Depressionen in einem Patienten, das/die in der Lage ist, die Blut-Hirn-Schranke in einer pharmazeutisch wirksamen Menge zu passieren, um in diesem Patienten eine therapeutische Wirkung zu erzeugen, wobei mindestens ein Peptid ausgewählt ist aus der Gruppe 4-F-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2 (SEQ ID NO: 16), Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO: 5), 4-F-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Leu-Gly-NH2 (SEQ ID NO: 15), 3,4,-Dehydro-Pro-D-Arg-Gly-NH2, cis- oder trans-4-OH-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2, cis- oder trans-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2, cis- oder trans-4-OH-Pro-D-Arg-Gly-NH2, 4-F-Phe-Pro-Leu-Gly-NH2(SEQ ID NO: 12), Tyr-Pro-Trp-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO: 39), 4-F-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID NO: 41), Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID NO: 42), 4-F-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID NO: 43), 3,4-Dehydro-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO: 62), 4-Cl-Phe-Pro-Ile-Gly-NH2(SEQ ID NO: 60), 3-F-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID NO: 66), 2-F-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID NO: 68), 4-Cl-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID NO: 61), 4-F-Phe-3,4-Dehydro-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO: 72), 4-F-Phe-3,4-Dehydro-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO: 55), 4-NH2-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID NO: 63), 4-F-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-His-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID NO: 64), 4-NO2-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID NO: 65), 4-CH3O-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID NO: 59), 4-F-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Homo-Arg-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID NO: 71), 4-F-Phe-Homo-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO: 69), 4-F-Phe-Homo-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO: 57), 4-F-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-L-Allo-Ile-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID NO: 73), 3-(3-Pyridyl)-Ala-cis- oder trans-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO: 70), 4-F-Phe-4-cis- oder trans-OH-Pro-Arg-Gly-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID NO: 58), 4-F-Phe-cis- oder trans-4-OH-Pro-Arg-Ile-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID NO: 67) oder 4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Ile-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO: 56).
  35. Tyr-cis- oder trans-4-OH-Pro-Trp-Gly-Trp-NH2 (SEQ ID NO: 40), allein oder in Mischung mit anderen Peptiden, zur Verwendung bei der Behandlung von Depressionen in einem Patienten, das in der Lage ist, die Blut-Hirn-Schranke in einer pharmazeutisch wirksamen Menge zu passieren, um in diesem Patienten eine therapeutische Wirkung zu erzeugen.
  36. Pro-Ile-Gly-NH2, allein oder in Mischung mit anderen Peptiden, zur Verwendung bei der Behandlung von Depressionen in einem Patienten, das in der Lage ist, die Blut-Hirn-Schranke in einer pharmazeutisch wirksamen Menge zu passieren, um in diesem Patienten eine therapeutische Wirkung zu erzeugen.
  37. Verwendung von Trp-Pro-Leu-Gly-NH2 für die Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung von Depressionen in einem Patienten, das in der Lage ist, die Blut-Hirn-Schranke zu passieren.
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