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Dokumentenidentifikation DE60012183T2 18.11.2004
EP-Veröffentlichungsnummer 0001196170
Titel VERWENDUNG EINER MAKROLID-VERBINDUNG ZUR HERSTELLUNG EINES MEDIKAMENTS ZUR BEHANDLUNG VON GEHIRNSCHÄDEN AUFGRUND VON ISCHÄMIE ODER BLUTUNGEN
Anmelder Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd., Osaka, JP
Erfinder JONES, Paul Alexander, Edinburgh EH8 9JZ, GB;
SHARKEY, John, Edinburgh EH8 9JZ, GB;
KELLY, John Shearer, Edinburgh EH8 9JZ, GB
Vertreter Gille Hrabal Struck Neidlein Prop Roos, 40593 Düsseldorf
DE-Aktenzeichen 60012183
Vertragsstaaten AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 19.07.2000
EP-Aktenzeichen 009461658
WO-Anmeldetag 19.07.2000
PCT-Aktenzeichen PCT/GB00/02788
WO-Veröffentlichungsnummer 0001005385
WO-Veröffentlichungsdatum 25.01.2001
EP-Offenlegungsdatum 17.04.2002
EP date of grant 14.07.2004
Veröffentlichungstag im Patentblatt 18.11.2004
IPC-Hauptklasse A61K 31/436
IPC-Nebenklasse A61P 25/28   A61P 25/00   A61P 9/10   

Beschreibung[de]
Technisches Gebiet

Diese Erfindung betrifft eine neue Verwendung einer Makrolid-Verbindung.

Stand der Technik

Eine bestimmte Makrolid-Verbindung, d. h. Tacrolimus, und ihre verwandten Verbindungen sind dafür bekannt, eine vorbeugende oder behandelnde Aktivität für Hirninfarkt aufzuweisen (USP 5,648,351). Es ist jedoch wünschenswert, einen effektivere und/oder sichereren Wirkstoff mit einem überlegenen pharmazeutischen Profil gegen die cerebral-ischämische Erkrankung bereitzustellen.

Offenbarung der Erfindung

Die Erfinder dieser Erfindung haben gefunden, dass eines der Tacrolimus-Analoga, d. h. die unten erwähnte Verbindung (I), eine hervorragende neuroprotektive Wirkung aufweist. Spezifischer ist sie wirksam zur Vorbeugung oder Behandlung von Hirnschäden, die durch Ischämie oder Hämorrhagie verwendet werden.

Dementsprechend stellt diese Erfindung eine neue Verwendung der Verbindung (I) zur Herstellung eines Mittels zur Vorbeugung oder Behandlung von durch Ischämie oder Hämorrhagie verursachten Hirnschäden bereit.

Das in dieser Erfindung verwendete Tacrolimus-Analogon hat die folgende chemische Formel:

Es wurde bereits in USP 5,376,663, Beispiel 29 hergestellt.

Was die erfindungsgemäß verwendete Verbindung (I) betrifft, so versteht sich, dass aufgrund von asymmetrischen Kohlenstoffatomen oder Doppelbindungen Konformere und ein oder mehr Stereoisomere wie optische und geometrische Isomere vorliegen können, und dass solche Konformere und Isomere sind ebenfalls im Umfang der erfindungsgemäßen Verbindung enthalten sind. Weiter kann die Verbindung in Form eines Solvats vorliegen. Das Solvat schließt bevorzugt ein Hydrat und ein Ethanolat ein.

Die erfindungsgemäß verwendbare Verbindung (I) kann als reine Verbindung oder als Gemisch der Verbindung oder bevorzugt in einem pharmazeutischen Vehikel oder Träger vorliegen.

Die Verbindung (I) kann erfindungsgemäß in Form eines pharmazeutischen Präparates verwendet werden, beispielsweise in fester, halbfester oder flüssiger Form, welches die Verbindung (I) als aktiven Bestandteil im Gemisch mit einem organischen oder anorganischen Träger oder Exzipienten enthält, der geeignet ist für die externe (topische), enterale, intravenöse, intramuskuläre oder parenterale Anwendung. Der aktive Bestandteil kann beispielsweise mit üblichen nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Trägern für Tabletten, Pellets, Kapseln, Augentropfen, Suppositorien, Lösungen (beispielsweise Kochsalzlösung), Emulsionen, Suspensionen (beispielsweise Olivenöl), Salben, Aerosolsprays, Cremes, Hautpflastern, Pflastern und jeder weiteren für die Anwendung geeigneten Form kompoundiert werden. Die Träger, die verwendet werden können, sind Wasser, Glukose, Lactose, Akaziengummi, Gelatine, Mannitol, Stärkepaste, Magnesiumtrisilikat, Talkum, Maisstärke, Keratin, kolloidales Siliziumoxid, Kartoffelstärke, Harnstoff und weitere Träger, die für die Verwendung zur Herstellung von Präparaten in fester, halbfester oder flüssiger Form geeignet sind, und zusätzlich können stabilisierende, verdickende und färbende Mittel und Parfüms verwendet werden. Die aktive Verbindung ist in der pharmazeutischen Zusammensetzung in einer effektiven Menge enthalten, die ausreicht, um den gewünschten Effekt auf den Verlauf oder den Zustand der Erkrankung auszuüben.

Säugetiere, für die die Gabe des erfindungsgemäßen Mittels geeignet sein kann, schließen Nutzvieh wie Kühe, Pferde usw., Haustiere wie Hunde, Katzen, Ratten usw. und Menschen ein.

Zur Anwendung dieser Zusammensetzung bei einem Menschen ist es bevorzugt, sie durch Injektion anzuwenden.

Während die Dosierung der therapeutisch wirksamen Menge der Makrolid-Verbindung vom Alter und Zustand jedes zu behandelnden einzelnen Patienten variiert und davon abhängt, wird im allgemeinen eine tägliche Dosis von etwa 0,0001 bis 1000 mg, bevorzugt 0,001 bis 500 mg und bevorzugter 0,01 bis 100 mg des aktiven Bestandteils zur Behandlung von Erkrankungen gegeben, und im allgemeinen wird eine mittlere tägliche Dosis von etwa 0,001 bis 0,01 mg, 0,2 bis 0,5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg und 500 mg gegeben. Tägliche Dosen für die chronische Gabe bei Menschen werden im Bereich von etwa 0,1 bis 30 mg/kg/Tag liegen.

Weiter kann die Verbindung (I) gleichzeitig, getrennt oder aufeinanderfolgend mit weiteren Mitteln gegeben werden, welche neuroprotektive Aktivität aufweisen wie Thrombolytika (z. B. tPA, Urokinase usw.), Fibrinolytika, Plättcheninhibitoren usw.

Die folgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung in größerem Detail.

Beispiel 1

Neuroprotektive Wirkung der Verbindung (I) beim Endothelin-induzierten MCA-Okklusionsmodell in Ratten.

(1) Methode

Verbindung (I) wurde in hydriertem Polyoxyethylen-Kastoröl 60/Ethanol (400 mg/l ml)-Lösung gelöst und mit 1 und 3 mg·kg–1 gegeben. Alle Wirkstoffe und die relevanten Kontrollen wurden in einem Volumen von 2 ml·kg–1 gegeben. MCA-Okklusion durch die Endothelin-Methode wurde mit männlichen Sprague-Dawley-Ratten (271 bis 324 g) durchgeführt wie in USP 5,648,351 beschrieben. Alle Wirkstoffe wurden durch den i. v.-Katheter mit 1 ml min–1 fünf Minuten nach der Läsion infundiert. Die Tiere wurden durch kardiale Infusion unter Barbiturat-Anästhesie getötet. Das Läsionsvolumen wurde aus den gemessenen Schadensflächen (drei Tage nach der Läsion bestimmt) unter Verwendung der Trapezoid-Regel berechnet. Die Ergebnisse werden als Volumen (mm3) ± SEM angegeben, Die statistische Analyse wurde unter Verwendung von ANOVA und post hoc Student-Newman-Keuls-Test durchgeführt, wobei p < 0,05 als akzeptables Niveau der Signifikanz gesetzt wurde.

(2) Ergebnis

Es wurde der Schutz im ET-1-Modell für Schlaganfall von Verbindung (I) mit 1 mg·kg–1 (n = 14) und 3 mg·kg–1 (n = 9) gegen Vehikel (n = 11) untersucht. Die Verbindung (I) schützte den Kortex jeweils 61% bzw. 42% sowohl mit 1 als auch mit 3 mg·kg–1.

Es wurde gezeigt, dass Verbindung (I) eine neuroprotektive Wirkung aufweist, obwohl sie keine immunsuppressive Aktivität zeigten. Daher stellt die vorliegende Erfindung ein nützliches neuroprotektives Mittel zur Vorbeugung oder Behandlung von durch Ischämie oder Hämorrhagie verursachten Hirnschäden bereit.

Daher ist sie nützlich, wenn die folgenden Erkrankungen oder Schäden auftreten; d. h., Hirninfarkt, Hämorrhagieinfarkt, Kopfverletzungen, Hämorrhagie im Gehirn wie subarachnoide Hämorrhagie oder intercerebrale Hämorrhagie, Cerebralthrombose, Cerebralembolie, Herzstillstand, Schlaganfall (wie akuter, subakuter oder chronischer Schlaganfall) oder transitorische ischämische Attacken (TIA).


Anspruch[de]
  1. Verwendung einer Verbindung mit der folgenden Formel:
    zur Herstellung eines Medikamentes zur Vorbeugung oder Behandlung von durch Ischämie oder Hämorrhagie verursachten Hirnschäden.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der durch Ischämie oder Hämorrhagie verursachte Hirnschaden ein durch Hirninfarkt verursachter Hirnschaden ist.
  3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der durch Ischämie oder Hämorrhagie verursachte Hirnschaden ein Hirnschaden ist, der durch Hämorrhagieinfarkt, Kopfverletzungen, subarachnoide Hämorrhagie, Intracerebralhämorrhagie, Cerebralthrombose, Cerebralembolie, Herzstillstand, Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke (TIA) versachter Hirnschaden ist.
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