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VERFAHREN ZUR SELEKTIVEN DEPROTONIERUNG UND FUNKTIONALISIERUNG VON 3-SUBSTITUIERTEN BENZOFLUORIDEN - Dokument DE60106911T2
 
PatentDe  


Dokumentenidentifikation DE60106911T2 10.03.2005
EP-Veröffentlichungsnummer 0001290001
Titel VERFAHREN ZUR SELEKTIVEN DEPROTONIERUNG UND FUNKTIONALISIERUNG VON 3-SUBSTITUIERTEN BENZOFLUORIDEN
Anmelder Dow AgroSciences LLC, Indianapolis, Ind., US
Erfinder SMITH, Glenn, Michael, San Leandro, US;
POBANZ, Andrew, Mark, Indianapolis, US;
ROTH, A., Gary, Midland, US;
GONZALEZ, A., Michael, Midland, US
Vertreter Weickmann & Weickmann, 81679 München
DE-Aktenzeichen 60106911
Vertragsstaaten AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE, TR
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 14.06.2001
EP-Aktenzeichen 019463462
WO-Anmeldetag 14.06.2001
PCT-Aktenzeichen PCT/US01/19072
WO-Veröffentlichungsnummer 0001096348
WO-Veröffentlichungsdatum 20.12.2001
EP-Offenlegungsdatum 12.03.2003
EP date of grant 03.11.2004
Veröffentlichungstag im Patentblatt 10.03.2005
IPC-Hauptklasse C07F 1/02

Beschreibung[de]

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren für die selektive Deprotonierung und Funktionalisierung von bestimmten 3-substituierten Benzotrifluoriden in der 2-Position.

Das US-Patent 5,858,924 beschreibt bestimmte substituierte Benzolsulfonamid-Verbindungen und ihre Verwendung als Herbizide. Das US-Patent 5,272,128 offenbart bestimmte Phosphonosulfonat-Verbindungen und ihre Verwendung als Herbizide. 2-substituierte 6-(Trifluormethyl)benzolsulfonylchloride sind nützliche Intermediate für die Herstellung dieser Herbizide.

Im US-Patent 5,272,128 wird 2-Methoxy-6-(trifluormethyl)benzolsulfonylchlorid in einem 82/18 Verhältnis aus 2-Methoxy-4-(trifluormethyl)-benzolsulfonylchlorid hergestellt, durch Deprotonierung von 3-(Trifluormethyl)anisol mit n-Butyllithium, gefolgt von Quenchen mit Schwefeldioxid und Behandlung des resultierenden Lithiumsulfinats mit Sulfurylchlorid.

Im US-Patent 5,858,924 wird 2-Propylthio-3-(trifluormethyl)anisol in einem 82/10 Verhältnis aus 2-Propylthio-5-(trifluormethyl)anisol hergestellt, durch Deprotonierung von 3-(Trifluormethyl)anisol mit n-Butyllithium, gefolgt von Quenchen mit Dipropyldisulfid. Durch anschließende Behandlung mit Chlor wurde eine Mischung der entsprechenden Sulfonylchloride gebildet.

Es wäre von Vorteil, diese Materialien in höherer Ausbeute und mit einer besseren Selektivität des gewünschten Produkts herzustellen.

Die vorliegende Erfindung betrifft die hoch selektive Deprotonierung von 3-substituierten Benzotrifluoriden in 2-Position mit Alkyllithium-Verbindungen in Gegenwart von primären oder sekundären Aminen. Die resultierenden 3-substituierten 2-Lithiobenzotrifluoride werden durch Umsetzung mit elektrophilen Reagenzien weiter derivatisiert oder funktionalisiert. Genauer betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines 2-Lithiobenzotrifluorids der Formel I

worin
  • X F, Cl oder OR bedeutet, und
  • R eine C1-C4-Alkylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls mit einer C1-C4-Alkoxygruppe substituiert ist,
welches das Inkontaktbringen eines Benzotrifluorids der Formel II
worin X wie oben definiert ist, mit einem Alkyllithium in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer katalytischen Menge eines primären oder sekundären C1-C8-Alkylamins, wobei die molare Menge an Alkyllithium geringer ist als die Summe der molaren Mengen des Benzotrifluorids und des primären oder sekundären Alkylamins und ins Gleichgewicht bringen der Reaktionsmischung umfasst. In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung werden die 3-substituierten 2-Lithiobenzotrifluoride weiter mit einem elektrophilen Reagenz in Kontakt gebracht.

Die Bezeichnung Alkyl und Derivatbezeichnungen wie beispielsweise Alkoxy, beinhalten wie hierin verwendet, geradkettige, verzweigtkettige und cyclische Gruppen. Somit sind typische Alkylgruppen Methyl, Ethyl, 1-Methylethyl, Propyl, Cyclopropyl, Butyl, 1,1-Dimethylethyl, Cyclobutyl und 1-Methylpropyl. Methyl und Ethyl sind oft bevorzugt. Alkylgruppen werden manchmal als normal (n), iso (i), sekundär (s) oder tertiär (t) bezeichnet. Typische Alkyle, die gegebenenfalls mit einer C1-C4-Alkoxygruppe substituiert sind, beinhalten Methoxymethyl, 1-Methoxyethyl und 1-Ethoxyethyl.

Die 3-substituierten Benzotrifluorid-Ausgangsmaterialien sind bekannte Verbindungen und können durch Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann gut bekannt sind. Für die Herstellung von Methoxymethyl- und Ethoxyethylethern siehe: Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Edition, T. W. Greene und P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., 1999.

Eine selektive Deprotonierung in der 2-Position wird erzielt, indem das 3-substituierte Benzotrifluorid-Ausgangsmaterial mit einem Alkyllithium in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer katalytischen Menge eines primären oder sekundären Alkylamins in Kontakt gebracht wird und die Reaktionsmischung ins Gleichgewicht gebracht wird.

Die Alkyllithium-Verbindung dient als starke Base. Es kann eine beliebige Alkyllithium-Verbindung verwendet werden; kommerziell erhältliche Alkyllithium-Verbindungen, wie Methyllithium, n-Butyllithium und s-Butyllithium, werden bevorzugt. Da eine vollständige Umwandlung ein Äquivalent der Alkyllithiumbase erfordern würde, ist es häufig nützlicher, die Reaktion mit einem leichten Überschuss des 3-substituierten Benzotrifluorid-Ausgangsmaterials durchzuführen. Typischerweise wird 1 bis 10%-iger molarer Überschuss des 3-substituierten Benzotrifluorid-Ausgangsmaterials bevorzugt, wobei ein 2 bis 5%-iger molarer Überschuss weiter bevorzugt ist. Obwohl es möglich ist, einen molaren Überschuss an Alkyllithium bezogen auf das 3-substituierten Benzotrifluorid einzusetzen, sollte die molare Menge an Alkyllithium niedriger sein als die Summe der molaren Mengen des 3-substituierten Benzotrifluorids und des primären oder sekundären Alkylamins, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden.

Indem die Reaktion in Gegenwart eines C1-C8-Alkylamins durchgeführt wird, wird die Selektivität der Deprotonierung in der 2-Position erhöht. Das Alkylamin kann primär (R'NH2) oder sekundär (R'R"NH) sein, worin R' und R" unabhängig C1-C8-Alkylgruppen sind, die gegebenenfalls mit einer C1-C4-Alkoxygruppe substituiert sind. R' und R" können zusammen eine aliphatische zweiwertige Gruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und O-, S- oder NH-Atomen bedeuten. Geeignete primäre ode sekundäre C1-C8-Alkylamine beinhalten Oktylamin, Methoxyethylamin, Di(i-propyl)amin, Di(n-propyl) amin, Di(s-butyl)amin, Di(hexyl)amin, Piperidin, Piperazin und Morpholin. Sekundäre Amine werden im Allgemeinen bevorzugt. Die primären oder sekundären C1-C8-Alkylamine liegen in einer katalytischen Menge vor. Eine katalytisch wirksame Menge an primärem oder sekundärem C1-C8-Alkylamin kann für jedes 3-substituierte Benzotrifluorid-Ausgangsmaterial durch Routineexperimente leicht bestimmt werden. In den meisten Fällen wird eine Menge von 0,01 bis 20 Mol% an primärem oder sekundärem C1-C8-Alkylamin bezogen auf die Menge des 3-substituierten Benzotrifluorid-Ausgangsmaterials verwendet; üblicherweise sind 0,1 bis 10 bevorzugt und 1 bis 5 % am meisten bevorzugt. Der primäre oder sekundäre C1-C8-Alkylaminkatalysator kann entweder vor Deprotonierung oder nach Deprotonierung zu der Reaktionsmischung zugegeben werden.

Die Reaktion wird unter wasserfreien Bedingungen in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, d.h. in einem organischen Material, in welchem die Reaktanten zumindest teilweise löslich sind und welches gegenüber den Reaktanten chemisch inert ist. Mit chemisch inert gegenüber den Reaktanten ist gemeint, dass das Lösungsmittel zumindest weniger reaktiv ist, als das 3-substituierte Benzotrifluorid und das primäre oder sekundäre Alkylamin gegenüber der starken Alkyllithiumbase. Geeignete inerte organische Lösungsmittel beinhalten C5-C8-geradkettige, verzweigte oder cyclische Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Pentane, Hexane, Cyclohexan und Isooktan und Ether, wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und Glycolether. Ether werden im Allgemeinen bevorzugt. Häufig werden Mischungen von Kohlenwasserstoffen und Ethern bevorzugt, wobei Mischungen von Tetrahydrofuran und kommerziell erhältliche Mischungen von Oktanen am meisten bevorzugt sind. Gegebenenfalls kann vorteilhafterweise bis zu 1 Moläquivalent (bezogen auf die Menge des 3-substituierten Benzotrifluorid-Ausgangsmaterials) eines tertiären Amins, wie beispielsweise Tetramethylethylendiamin, zu dem Lösungsmittel zugegeben werden, insbesondere zu einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, wenn dieses alleine verwendet wird. Die Verwendung von mehr als einem Äquivalent an tertiärem Amin bietet keinerlei zusätzliche Vorteile.

Die Deprotonierung wird bei einer Temperatur von –100 °C bis 50 °C, abhängig von der Art des Substituenten X, dem Lösungsmittel und dem verwendeten Alkyllithium, durchgeführt. Die optimale Temperatur kann durch routinemäßige Optimierung leicht bestimmt werden. Beispielsweise liegt die bevorzugte Temperatur für die Deprotonierung, wenn X F oder Cl ist, zwischen –100 °C und –50 °C. Wenn X OR ist, liegt die bevorzugte Temperatur für die Deprotonierung zwischen –70 °C und 25 °C. Nachdem das Alkyllithium zugegeben wurde, wird die kinetische Mischung von Lithiobenzotrifluoriden in Gegenwart von primärem oder sekundärem C1-C8-Alkylamin ausgeglichen bis ein thermodynamisches Gleichgewicht erreicht ist.

Gleichgewichtseinstellung wird oft bevorzugt bei der gleichen Temperatur oder einer höheren Temperatur als die Deprotonierung durchgeführt. Im manchen Fällen, wie z.B. in dem Fall, wenn X F oder Cl bedeutet, sollte die Gleichgewichtseinstellung jedoch bei niedrigeren Temperaturen durchgeführt werden, um Arin-Bildung zu vermeiden. Somit wird die Gleichgewichtseinstellung im Allgemeinen bei einer Temperatur von –100 °C bis 50 °C, bevorzugt von 0 °C bis 25 °C durchgeführt, wenn X OR bedeutet und bei –70 °C bis 50 °C, wenn X F oder Cl bedeutet. Die Dauer der Gleichgewichtseinstellung beträgt im Allgemeinen zwischen 0,5 Stunden und 3 Stunden.

Das Verfahren ist nicht empfindlich gegenüber Druck und es wird üblicherweise bei Atmosphärendruck oder geringfügig darunter durchgeführt. Das Verfahren wird bevorzugt in einer trockenen inerten Atmosphäre, die beispielsweise durch eine Stickstoffschutzschicht bereitgestellt wird, durchgeführt.

Typischerweise werden die 3-substituierten 2-Lithiobenzotrifluoride nicht isoliert, sondern nach Einstellung des Gleichgewichts mit einem elektrophilen Reagenz umgesetzt. Ein elektrophiles Reagenz ist als ein Reagenz definiert, welches ein Elektronenpaar anzieht. Geeignete elektrophile Reagenzien beinhalten, sind jedoch nicht begrenzt auf Brom, Jod, Schwefel, Disulfide, Schwefeldioxid, Kohlendioxid, Sulfurylhalogenide, Phosphorylhalogenide, Aldehyde, Amide, Alkyl- oder Acylhalogenide. Schwefel, Alkyldisulfide und Schwefeldioxid sind besonders bevorzugte elektrophile Reagenzien. Nach Gleichgewichtseinstellung der Lithiobenzotrifluorid-Reaktionsmischung kann die Mischung gekühlt werden und das elektrophile Reagenz zu dem Lithiobenzotrifluorid zugegeben werden. Alternativ kann das Lithiobenzotrifluorid zu dem elektrophilen Reagenz bei 0 bis 25 °C zugegeben werden, wenn X OR bedeutet, und bei –100 °C bis –60 °C, wenn X F oder Cl bedeutet. Das Endprodukt, dessen Eigenschaften von der Art des elektrophilen Reagenzes abhängen werden, kann isoliert und durch herkömmliche Verfahren, die einem Fachmann gut bekannt sind, gewonnen werden.

In einer typischen Reaktion wird ein 3-substituiertes Benzotrifluorid in einem trockenen Ether-Lösungsmittel in einer Stickstoffatmosphäre gelöst. Das primäre oder sekundäre C1-C8-Alkylamin wird anschließend zusammen mit einem optionalen tertiären Amin zugegeben. Die Reaktionsmischung wird gekühlt und die Alkyllithium-Verbindung wird zugegeben; die Reaktionsmischung wird rühren gelassen, bis die Deprotonierung beendet ist. Anschließend lässt man ein Gleichgewicht der Lithiobenzotrifluoride einstellen. Nachdem sich das Gleichgewicht eingestellt hat, wird die Reaktionsmischung erneut gekühlt und anschließend mit einem elektrophilen Reagenz behandelt. Nachdem das Lithiobenzotrifluorid vollständig gequencht ist, wird die Reaktionsmischung aufgearbeitet, um das Produkt zu gewinnen.

Die folgenden Beispiele werden zur Veranschaulichung der Erfindung wiedergegeben.

BEISPIELE 1. 2-Methoxy-6-trifluormethylthiophenol

Ein 125 Milliliter (ml) Dreihalskolben wurde mit Stickstoff gespült und anschließend mit einem N2-Einlass, Magnetrührstab, Thermometer und einem Septum ausgerüstet. Zu dem Kolben wurde 3-Trifluormethylanisol (12,8 g, 73 mmol), Tetrahydrofuran (THF; 37 ml) und Di(i-propyl)-amin (DIPA; 0,2 ml, 1,4 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde auf 0 °C gekühlt und anschließend wurde n-BuLi (28 ml an 2,5 M in Hexanen, ca. 70 mmol) mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur zwischen 10–15 °C blieb. Die resultierende Aufschlämmung wurde auf 5 °C gekühlt und für 15 Minuten (min) rühren gelassen. Gaschromatographie (GC)-Analyse (gequencht in Di-n-propyldisulfid (DPS)) zeigte ein Isomerenverhältnis von 77:5. DIPA (0,2 ml) wurde zugegeben und Rühren wurde für 50 min fortgesetzt. Die GC-Analyse zeigte ein Isomerenverhältnis von 138:1. Ein zweiter 125 ml Dreihalskolben wurde mit Stickstoff gespült und mit einem N2-Einlass, TeflonTM-Kanüle, Rührstab und einem Thermometer ausgestattet. In dieses Gefäß gab man Schwefel (2,3 g, 72 mmol) und THF (20 ml). Die resultierende Aufschlämmung wurde auf 5 °C gekühlt und anschließend wurde die Aryllithium-Aufschlämmung über eine Kanüle mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, um die Temperatur bei 15–20 °C zu halten. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde die resultierende bernsteinfarbene Lösung bei 10–15 °C für 35 Minuten gerührt. Die Mischung wurde in 2M HCl (50 ml) geschüttet und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (EtOAc; 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (75 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, wobei ein bernsteinfarbenes Öl zurück blieb (16,5 g): Gaschromatographie/Massenspektrometrie (GC/MS)-Analyse zeigte, dass das Öl ungefähr 4 % des Ausgangsanisols und 2 eines unerwünschten Isomers des Produkts enthielt. 1H NMR (CDCl3): 3,93 (s, 3H), 4,54 (q, J=5 Hz, 1H), 6,99 (d, J=8 Hz, 1H), 7,16 (scheinbar t, J=8 Hz, 1H), 7,24 (dd, J=8 Hz, 2 Hz, 1H); MS (GC, 70 eV) 208 (M+, 100%), 187 (95%), 145 (80%).

2. 2-(Methoxymethoxy)-6-trifluormethylbenzolsulfonylchlorid

Der Methoxymethylether von 3-Trifluormethylphenol (12,0 g, 58,3 mmol) wurde in einen 1-Liter (I) Kolben gegeben, der wasserfreien Ethylether enthielt und es wurde Tetramethylethylendiamin (TMEDA; 7,0 g, 60 mmol) zugegeben, gefolgt von DIPA (0,3 ml, 2,2 mmol). Nach Kühlen auf –70 °C wurde langsam n-Butyllithium (23 ml an 2,5 M n-Buli in Hexanen, 58 mmol BuLi) zugegeben. Die Reaktion wurde anschließend auf 0 °C erwärmt und für 1 Stunde gerührt, wobei nach dieser Zeit Quenchen mit einem Aliquot an Dimethyldisulfid zeigte, dass >80 % Lithiierung stattgefunden hatte und gemäß GC nur ein Isomer vorlag. Die Lösung wurde dann erneut auf –28 °C gekühlt. In einen zweiten Kolben, der 100 ml wasserfreien Ether enthielt und in einem Trockeneis-Acetonbad gekühlt wurde, wurde Schwefeldioxid einkondensiert. Diese Lösung wurde anschließend zu der Lithüerungs-Reaktionsmischung zugegeben, indem eine Nadel mit zwei Enden für den Transfer verwendet wurde. Man ließ die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen, es wurde weiterer Ether (100 ml) zugegeben und die Reaktion wurde mit Saugen filtriert. Die gesammelten Feststoffe wurden mit Ether gespült und im Vakuum getrocknet. Die Feststoffe wurden anschließend in Hexanen (500 ml) unter Rühren suspendiert und es wurde langsam Sulfurylchlorid (10,0 g, 74 mmol) zugegeben. Diese Suspension wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend filtriert. Die Feststoffe wurden mit wenig Dichlormethan gespült und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde in 300 ml Dichlormethan gelöst) suspendiert und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde anschließend über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert auf 12,7 g leicht gelblich gefärbtes Öl. Gemäß 1H NMR war das Produkt das gewünschte Sulfonylchlorid, welches kein unerwünschtes Isomer enthielt: 1H NMR (CDCI3): 7,76 (t, J=8 Hz, 1H), 7,76 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J=7,8 Hz, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,59 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3): 157,70; 136,04; 131,23; 129,4 (q, J=34 Hz); 121,9 (q, J=275 Hz); 121,1; 120,6 (q, J=7,5 Hz); 95,45; 57,22.

3. 2-n-Propylthio-3-trifluormethylphenol

Ein mit Stickstoff gespülter 12 l Vierhalsrundkolben wurde mit einem mechanischen Rührer, Zugabetrichter, Thermometer und Kondensierer/Stickstoffeinlass ausgerüstet. In das Gefäß wurden o-(1-(Ethoxy)ethyl)-3-(trifluormethyl)-phenol (875 g, 3,74 mol) und THF (4,3 l) gegeben. Die Lösung wurde auf 10–15 °C gekühlt und anschließend wurden TMEDA (564 ml, 3,7 mol) und DIPA (35 ml, 0,035 mol) zugegeben. n-BuLi (1,5 l, 2,4 M in Hexanen, 3,75 mol) wurde tropfenweise mit einer Geschwindigkeit zugegeben, die eine Erwärmung auf 23 °C am Ende der Zugabe verursachte. Die braune Lösung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt, um den Anionenausgleich zu beenden. Die Lösung wurde auf –50 °C gekühlt und DPS (700 ml, 4,6 mol) wurde innerhalb 15 min zugegeben, wodurch eine langsame Erwärmung auf –30 °C verursacht wurde. Das Kühlbad wurde entfernt und die Mischung langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Die resultierende Aufschlämmung wurde zu Eiswasser (4,3 l) und Hexan (2,8 l) zugegeben, wodurch eine Erwärmung von 12 auf 19 °C hervorgerufen wurde. Die Phasen wurden gut gemischt und anschließend ließ man sie sich trennen. Die wässrige Phase wurde entnommen und die organischen Phasen wurden mit einer halb gesättigten Kochsalzlösung (3,0 l) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt, wobei ein dunkel bernsteinfarbenes Öl (1316 g, ca. 90 % Ausbeute, 80 GC Flächenprozent) zurückblieb, welches das Produkt, nicht umgesetztes Ausgangsmaterial und DPS enthielt. Dieses Rohmaterial wurde in den folgenden Schritt eingesetzt.

Das rohe bernsteinfarbene Öl wurde in Methanol (1700 ml) gelöst und mit konzentrierter HCl (95 ml) behandelt, was eine langsame Erwärmung auf 38 °C innerhalb ca. 15 min hervorrief. Nach weiteren 30 min rühren zeigte die GC-Analyse, dass die Deprotonierung beendet war. Das Methanol wurde im Vakuum entfernt, wobei ein bernsteinfarbener Rückstand, in dem etwas Feststoff vorlag, zurückblieb. Der Rückstand wurde zwischen Toluol (1200 ml) und halbgesättigter Kochsalzlösung (600 ml) partitioniert. Die organischen Phasen wurden mit einer zweiten Portion an halbgesättigter Kochsalzlösung (600 ml) gewaschen und die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, wobei eine braune/bernsteinfarbene Flüssigkeit (1050 g) zurückblieb. Die flüchtigen Bestandteile wurden bei 50–80 °C / 3 mm Hg unter Verwendung einer gepackten Destillationssäule (20 cm × 4 cm, gepackt mit Glas-Raschig-Ringen) und mit einem Rückflussverhältnis von 3:1 während der gesamten Destillation, entfernt. Kopffraktionen wurden gesammelt, bis eine Fraktion 80 GC Flächenprozent des gewünschten Produkts enthielt. Die Bodensätze wurden schrittweise destilliert (60–75 ° C, 1,0 mm Hg) und das Produkt wurde als schwachgelbe Flüssigkeit gesammelt (735 g; 98,8 GC Flächenprozent);1H NMR (CDCl3): 1,0 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,62 (m, 2H), 2,70 (t, J=7,5 Hz, 2H), 7,22 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,28 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,50 (bs, 1H).

4. o-(Methoxymethyl)-2-n-propylthio-3-(trifluormethyl)phenol

In einer Stickstoffatmosphäre wurde o-(Methoxymethyl)-3-(trifluormethyl)phenol (0,5 g, 2,27 mmol) zu einem trockenen Dreihalskolben zugegeben. Das Öl wurde mit wasserfreiem THF (12 ml), TMEDA (0,38 ml, 2,49 mmol) und DIPA (0,016 ml, 0,11 mmol) verdünnt. Die resultierende Lösung wurde mit einem Trockeneis/Acetonbad (–70 °C) gekühlt. Zu der kalten Lösung wurde eine n-Butyllithiumlösung (0,9 ml, 2,25 mmol an 2,5 M in Hexanen) tropfenweise zugegeben, so dass die Temperatur nicht über –65 °C anstieg. Die Reaktionsmischung wurde für 1 Stunde bei –70 °C gerührt, auf 0 °C erwärmt und für 45 min rühren gelassen. Die Reaktionsmischung wurde auf –70 °C gekühlt, es wurde DPS (0,39 ml, 2,49 mmol) zugegeben und anschließend wurde die Mischung auf –10 °C erwärmen gelassen. Gesättigtes wässriges Ammoniumchlorid (20 ml) wurde zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 15 min gerührt, mit Diethylether (120 ml) und H2O (50 ml) verdünnt und die Phasen wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (3 × 150 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um ein goldenes Öl zu ergeben (0,60 g): 1H NMR (CDCl3): 7,38 (t, J=8 Hz, 1H), 7,23 (m, 2H), 5,64 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,69 (t, 3H), 1,59 (q, 2H), 0,97 (t, 3H).

5. 2-Fluor-6-trifluormethyl-n-propylthiobenzol

Ein 125 ml Dreihalskolben wurde mit Stickstoff gespült und anschließend mit einem N2-Einlass, Rührstab, Thermometer und Septum ausgerüstet. Der Kolben wurde mit 3-Fluorbenzoltrifluorid (9,0 g, 55 mmol), THF (25 ml) und DIPA (0,2 ml, 1,4 mmol) gespült. Die Lösung wurde auf –65 °C gekühlt und mit n-BuLi (20 ml an 2,5 M in Hexan, 50 mmol) tropfenweise behandelt mit einer solchen Geschwindigkeit, um die Temperatur bei –60 bis –65 °C zu halten. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde die Lösung auf –75 °C gekühlt und für 20 min gerührt, wobei nach dieser Zeit die GC-Analyse (DPS Quenchen) ein Isomerenverhältnis 40:3 anzeigte. Die Lösung wurde für weitere 1,4 h bei –75 °C gerührt, wobei nach dieser Zeit die GC-Analyse ein Isomerenverhältnis von 81:1 zeigte. DPS (8,3 g, 55 mmol) wurde in einer Portion zugegeben, woduch eine Erwärmung auf –45 °C und die Bildung einer dicken Aufschlämmung hervorgerufen wurde. Die Aufschlämmung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und anschließend mit Hexanen (50 ml) und Wasser (50 ml) verdünnt. Die Phasen wurden gut gemischt und anschließend ließ man sie sich trennen. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen (2 × 50 ml), getrocknet (Na2SO4), und die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, wodurch das Produkt als eine goldene Flüssigkeit (11,0 g) erhalten wurde, welche 6 % DPS und weniger als 1 des ungewünschten Isomers enthielt, gemäß Bestimmung durch GC-Analyse: 1H NMR (CDCl3): 1,0 (t, J=7 Hz, 3H), 1,55 (m, 2H), 2,89 (t, J=7 Hz, 3H), 7,27 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,50 (d, J=8 Hz, 1H).


Anspruch[de]
  1. Verfahren zur Herstellung eines 2-Lithiobenzotrifluorids der Formel I
    worin

    X F, Cl oder OR bedeutet, und

    R eine C1-C4-Alkylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls mit einer C1-C4-Alkoxygruppe substituiert ist,

    welches das Inkontaktbringen eines Benzotrifluorids der Formel II
    worin X wie oben definiert ist

    mit einem Alkyllithium in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer katalytischen Menge eines primären oder sekundären C1-C8-Alkylamins, wobei die molare Menge an Alkyllithium geringer ist als die Summe der molaren Mengen des Benzotrifluorids und des primären oder sekundären Alkylamins, und das ins Gleichgewicht bringen der Reaktionsmischung umfasst.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Alkyllithium n-Butyllithium ist.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin das C1-C8-Alkylamin ein sekundäres Amin ist.
  4. Verfahren nach Anspruch 3, worin das C1-C8-Alkylamin Di-(i-propyl)amin ist.
  5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das inerte organische Lösungsmittel ein Kohlenwasserstoff, ein Ether oder Mischungen davon ist.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, worin das Lösungsmittel eine Mischung von Tetrahydrofuran und Oktanen ist.
  7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin X OR bedeutet und R 1-Ethoxyethyl bedeutet.
  8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die ins Gleichgewicht gebrachte Reaktionsmischung weiter mit einem elektrophilen Reagenz in Kontakt gebracht wird.
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