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Verwendung eines Extraktes aus Rhodiola crenulata - Dokument DE102004041876A1
 
PatentDe  


Dokumentenidentifikation DE102004041876A1 07.04.2005
Titel Verwendung eines Extraktes aus Rhodiola crenulata
Anmelder Coletica, S.A., Lyon, FR
Erfinder Bonnet, Sébastien, Lyon, FR;
Rival, Delphine, Ternay, FR;
Perrier, Eric, Les Côtes d'Arey, FR;
Andre, Patrice, Neuville Aux Bois, FR;
About, Nancy, Orléans, FR
Vertreter Kreutzer, U., Dipl.-Phys., Pat.-Anw., 47119 Duisburg
DE-Anmeldedatum 27.08.2004
DE-Aktenzeichen 102004041876
Offenlegungstag 07.04.2005
Veröffentlichungstag im Patentblatt 07.04.2005
IPC-Hauptklasse A61K 7/48
Zusammenfassung Die Erfindung betrifft die Verwendung eines Extraktes aus Rhodiola crenulata über den topischen Weg zum Steigern des Energiemetabolismus der kutanen Gewebe eines Individuums.
Die Erfindung betrifft insbesondere topische Zusammensetzungen, die eine aktive Substanz zum Steigern des Energiemetabolismus der kutanen Gewebe eines Individuums umfassen, wobei die aktive Substanz ein Extrakt aus Rhodiola crenulata ist.
Die vorliegende Erfindung ermöglicht die Durchführung einer kosmetischen Pflege, wie beispielsweise: Bekämpfen oder Verlangsamen oder Verhindern des Erschlaffens des kutanen Gewebes, Erhöhen der Plastizität des kutanen Gewebes, Ausüben eines Anti-Falten-Effektes oder Verlangsamen oder Verhindern des Erscheinens von Falten, Bekämpfen, Verlangsamen oder Verhindern des Auftretens von Akne, Ausüben eines depigmentierenden Effektes auf das kutane Gewebe, insbesondere die Haut, und Fördern der Desquamation des kutanen Gewebes (bzw. "Peeling").

Beschreibung[de]

Die Erfindung betrifft die Verwendung eines Extraktes aus Rhodiola crenulata über den topischen Weg zum Steigern des Energiemetabolismus der kutanen Gewebe eines Individuums.

Es ist bekannt, daß die Familie der Rhodiola genannten Pflanzen in höher gelegenen Gebieten wächst, und zwar in einer Umgebung, die ungünstig, wenn nicht sogar feindlich ist, und daß diese Pflanzen adaptogene Eigenschaften besitzen. Extrakte von Rhodiola werden oral in Form von alkoholischen Getränken verwende, um z.B. Wirkungen auf das kardiovaskuläre System und auf das Gedächtnis, histaminhemmende Wirkungen u.dgl. zu erzielen, wenngleich solche Wirkungen von einem biologischen mechanistischen Standpunkt aus bislang nicht untersucht worden sind.

Da Rhodiola crenulata eine Pflanze ist, die relativ schwierig zu finden ist und nur auf der tibetanischen Hochebene wächst, ist sie bislang nur in wenigen Studien untersucht worden. Häufiger wurden dagegen Rhodiola rosea, Rhodiola kirilowii und Rhodiola sachalinensis untersucht.

In der Druckschrift JP 2001 048 768 werden kosmetische Anwendungen für Rhodiola rosea und in der Druckschrift CN 1306816 werden kosmetische Anwendungen für Rhodiola sachalinensis beschrieben, ohne daß allerdings direkt eine biologische Aktivität aufgezeigt wird.

In der Druckschrift US 6,399,116 werden Extrakte von Rhodiola crenulata für Verwendungen über den oralen Weg für pharmazeutische Anwendungen beschrieben, insbesondere zur Erhöhung des Spiegels an Testosteron und Estradiol im Blut oder zur Förderung des Transports von Sauerstoff im Blut. In diesem Dokument wird außerdem beschrieben, daß der wirksame Transport von Sauerstoff durch Erhöhen der ATP-Menge in den Muskelfasern eine Verminderung der Muskelerschöpfung ermöglicht. Die Studien sind jedoch auf dieses Gebiet beschränkt, und der Fachmann kann daraus keine Lehren in Bezug auf eine mögliche kosmetische oder dermopharmazeutische Anwendung der Extrakte von Rhodiola crenulata zum Steigern des Zellmetabolismus der kutanen Gewebe ziehen.

Auf dem Gebiet des kutanen Gewebes wurde bereits gründlich nach Lösungen geforscht, der Erschlaffung von kutanem Gewebe und dem Auftreten von Falten entgegenzuwirken, wozu bislang Verfahren verwendet werden, die wie z.B. das sog. Peeling des kutanen Gewebes sehr aggressiv sind. Auch hinsichtlich anderer Probleme des kutanen Gewebes der Haut, wie beispielsweise das Vorhandensein von Bereichen unterschiedlicher Pigmentierung, und der Aknebekämpfung wurde intensiv geforscht. Allerdings ist sind bislang keine wirklich befriedigenden Lösungen für diese Probleme bekannt.

Hinzu kommt, daß die Anwender kosmetischer Produkten recht kritisch gegenüber der Herkunft der Pflanzen in den ihnen vorgeschlagenen Zusammensetzungen sind und in den letzten Jahren Zusammensetzungen bevorzugen, die Pflanzenextrakte enthalten.

BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Der Erfindung liegt insbesondere die Aufgabe zugrunde, eine neue topische Zusammensetzung anzugeben, die eine Steigerung des Energiemetabolismus der kutanen Gewebe eines Individuums, insbesondere der Haut, ermöglicht, insbesondere im Hinblick auf das Vermindern, Verlangsamen oder Verhindern des Auftretens von Falten oder das Ausüben einer Anti-Falten-Wirkung und/oder zum Steigern der Plastizität der kutanen Gewebe und/oder zum Bekämpfen, Verlangsamen oder Verhindern der Erschlaffung der kutanen Gewebe, und/oder zum Bekämpfen, Verlangsamen oder Verhindern des Auftretens von Akne und/oder zum Ausüben einer depigmentierenden Wirkung auf das kutane Gewebe, insbesondere die Haut, und/oder zum Fördern einer Desquamation ("Peeling") des kutanen Gewebes.

Dazu wird schlägt die Erfindung zunächst die Verwendung eines Extraktes von Rhodiola crenulata für die Herstellung einer topischen Zusammensetzung zur Steigerung des Energiemetabolismus der kutanen Gewebe eines Individuums vor.

Der Energiemetabolismus der kutanen Gewebe wird vorteilhafterweise durch die Bestimmung von zytosolischem ATP wiedergegeben. Der Energiemetabolismus des kutanen Gewebes kann auch in situ gemessen werden, z.B. durch Kernmagnetresonanzspektroskopie, insbesondere von Phosphor 31.

Die Unterschiede des Energiemetabolismus der Haut können durch Phosphor-31-Kernmagnetresonanzspektroskopie anhand der Messung der relativen Konzentrationen der wichtigsten phosphorylierten Metabolite der Haut, anorganisches Phosphat (Pi), Phosphocreatin (PCr) und Adenosintriphosphat (ATP), bestimmt werden.

Die ATP-Moleküle liefern den Zellen und Geweben die erforderliche Energie. Phosphocreatin ist ein Molekül, das eine sofort verfügbare Energiereserve darstellt und dessen Rolle es ist, die ATP-Reserven, die während eines Zeitraums einer zellulären Ischämie verbraucht werden, zu rekonstituieren, indem es den ADP-Molekülen entsprechend der Reaktion, die von Creatinphosphokinase katalysiert wird, eine Phosphatgruppe bereitstellt: ADP + PCr ⟷ ATP + Cr

Die Entwicklung der Verhältnisse PCr/Pi, ATP/Pi, PCr/ATP und PCr/Ptotal spiegeln den Energiestatus eines Gewebes wider.

Die Erfindung selbst ist nicht auf die bestimmte Analyse begrenzt, welche es ermöglicht, die Entwicklung des Energiemetabolismus zu zeigen, aber die oben angegebenen Verfahren werden bei der Erfindung vorteilhaft angewandt und bieten insbesondere eine effiziente Schnelligkeit und Genauigkeit der Analyse, um das gesuchte Ziel zu erreichen.

Gemäß einer Ausführungsform ist das kutane Gewebe die Haut. Vorzugsweise ist das kutane Gewebe die Epidermis und/oder die Dermis, insbesondere des Menschen.

Vorteilhafterweise ermöglicht diese Verwendung die Steigerung des Energiemetabolismus der Keratinozyten und/oder der Fibroblasten.

Gemäß einer Ausführungsform ist das Individuum ein Säugetier, insbesondere der Mensch.

Vorteilhafterweise umfaßt die topische Zusammensetzung zwischen 0,01 % und 10 % (Gewicht/Gewicht) an Extrakt.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform enthält der Extrakt Crenulatin oder mindestens eines seiner Salze oder mindestens eines seiner Derivate, wie beispielsweise seine Säure- oder Esterderivative.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform wird der Extrakt aus Rhodiola crenulata vorzugsweise aus den Wurzeln und/oder dem unteren Stamm der Pflanze, durch Extraktion mit einem Lösungsmittel hergestellt, optional gefolgt von einem Fraktionierungsschritt, wodurch die aktive Fraktion isoliert werden kann/die aktiven Fraktionen isoliert werden können. Das Lösungsmittel kann polar oder unpolar sein. Das Lösungsmittel ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pentan, Decan, Cyclohexan, Hexan, Petroleumether, Monochlormethan, Dichlormethan, Chloroform, Isopropanol, Propanol, Ethylacetat, Ethanol, Methanol, Aceton, Butylenglycol, Propylenglycol, Pentylenglycol, Glycerin, Wasser und jeder beliebigen Mischung von mindestens zwei dieser Lösungsmittel, vorzugsweise einer Mischung aus Wasser und Alkohol oder aus Wasser und Glycol.

Vorteilhafterweise ist der Extrakt gereinigt.

Vorteilhafterweise ermöglicht diese Verwendung das Bekämpfen oder Verlangsamen oder Verhindern des Erschlaffens des kutanen Gewebes und/oder eine Steigerung der Plastizität des kutanen Gewebes und/oder das Ausüben einer Anti-Falten-Wirkung und/oder das Bekämpfen oder Verlangsamen oder Verhindern des Auftretens von Akne und/oder das Ausüben einer depigmentierenden Wirkung auf das kutane Gewebe, insbesondere die Haut, und/oder das Fördern einer Desquamation des kutanen Gewebes (bzw. "Peeling").

Insbesondere ermöglicht die vorliegende Erfindung eine Erhöhung der Kapazität der Zellen des kutanen Gewebes zur Vermehrung, d.h. zur Steigerung der zellulären Proliferation dieser Zellen, insbesondere der Keratinozyten und der Fibroblasten.

Vorteilhafterweise ermöglicht diese Steigerung der zellulären Proliferation in der Epidermis eine schnellere Erneuerung der Epidermis.

Vorteilhafterweise ermöglicht diese schnellere Erneuerung der Epidermis ein Modifizieren der in der Epidermis vorhandenen Menge an Melanin, und dies ermöglicht so das Modifizieren der Pigmentierung des Gewebes und das Ausüben eines depigmentierenden Effektes auf das kutane Gewebe. Dieser Effekt wird besonders zum Aufhellen der Haut eines Menschen oder eines Tieres verwendet.

Vorteilhafterweise ermöglicht diese Steigerung der zellulären Proliferation ein Verdicken der Epidermis, um die Rolle der Epidermis als Barriere wiederherzustellen, z.B. bei einer älteren Haut, was im allgemeinen sehr positiv ist.

Vorteilhafterweise ermöglicht diese Steigerung der zellulären Proliferation eine Desquamation, z.B. im Falle von trockener Haut, bei der definitionsgemäß Probleme mit der Desquamation vorliegen.

Vorteilhafterweise ermöglicht diese Steigerung der zellulären Proliferation, insbesondere der Fibroblasten in der Dermis, eine Verdichtung dieser Dermis und somit eine Wiederherstellung ihrer Plastizität und/oder ihrer Festigkeit, insbesondere, um einen Anti-Falten-Effekt auszuüben oder gegen das Erscheinen von Falten anzukämpfen oder dieses zu verlangsamen oder zu verhindern.

Gemäß einem zweiten Aspekt betrifft die Erfindung eine topische Zusammensetzung, die einen aktiven Stoff zum Steigern des Energiemetabolismus des kutanen Gewebe an mindestens der Stelle, an der die Zusammensetzung aufgetragen wird, umfaßt, wobei der aktive Stoff wie oben definiert ein Extrakt aus Rhodiola crenulata ist.

Vorteilhafterweise, befindet sich der Extrakt in einer Mischung mit einem Exzipienten, der über die topischen Weg annehmbar ist, insbesondere einem kosmetisch oder dermatologisch akzeptablen Exzipienten.

Für diese Zusammensetzungen enthält der Exzipient beispielsweise mindestens eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Konservierungsmitteln, Weichmachern, Emulgatoren, Tensiden, Feuchtigkeitsmitteln, Verdickungsmitteln, Conditionern, mattierenden Stoffen, Stabilisatoren, Antioxidanzien, strukturgebenden Stoffen, Aufhellungsmitteln, filmogenen Stoffen, Lösungsmitteln, Pigmenten, Farbstoffen, Parfümstoffen und Sonnenfiltern.

Die genannten Exzipienten sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aminosäuren und ihren Derivaten, Polyglycerinen, Estern, Polymeren und Derivativen von Cellulose, Lanolinderivaten, Phospholipiden, Lactoferrinen, Lactoperoxidasen, saccharosebasierten Stabilisatoren, E-Vitaminen und ihren Derivaten, natürlichen und künstlichen Wachsen, Pflanzenölen, Triglyzeriden, nicht verseifbaren Stoffen, Phytosterolen, Pflanzenester, Silikonen und seinen Derivaten, Proteinhydrolysaten, Jojobaöl und seinen Derivaten, fett-/wasserlöslichen Estern, Betainen, Aminoxiden, Pflanzenextrakten, Ester von Saccharose, Titandioxiden, Glyzinen und Parabenen und noch bevorzugter aus der Gruppe bestehend aus Butylenglycol, Steareth-2, Steareth-21, Glycol-15-Stearylether, Cetearylalkohol, Phenoxyethanol, Methylparaben, Ethylparaben, Propylparaben, Butylparaben, Butylenglycol, natürlichen Tocopherolen, Glycerin, Natriumdihydroxycetyl, Isopropylhydroxycetylether, Glycolstearat, Triisononaoin, Octylcocoat, Polyacrylamid, Isoparaffin, Laureth-7, einem Carbomer, Propylenglycol, Glycerin, Bisabolol, Dimethicon, Natriumhydroxid, PEG 30-Dipolyhydroxysterat, Caprinsäure/Caprylsäure-Triglyceriden, Cetearyloctanoat, Dibutyladipat, Traubenkernöl, Jojobaöl, Magnesiumsulfat, EDTA, einem Cyclomethicon, Xanthangummi, Zitronensäure, Natriumlaurylsulfat, Mineralwachsen und -ölen, Isostearylisostearat, Propylenglycoldipelargonat, Propylenglycolisostearat, PEG 8 Bienenwachs, hydrogenierten Palmkernölglyceriden, hydrogenierten Palmölglyceriden, Lanolinöl, Sesamöl, Cetyllactat, Lanolinalkohol, Rizinusöl, Titandioxid, Lactose, Saccharose, Polyethylen mit geringer Dichte und einer isotonen Salzlösung.

Vorteilhafterweise sind die oben genannten Zusammensetzungen in einer Form formuliert, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer Lösung, welche wäßrig oder ölig, eine wäßrige Creme oder Gel oder ein öliges Gel, besonders in einem Tiegel oder in einer Tube, besonders ein Duschgel, ein Shampoo, eine Milch, eine Emulsion, eine Mikroemulsion oder eine Nanoemulsion, besonders eine Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl- oder eine multiple oder silikonhaltige Mikroemulsion oder Nanoemulsion, eine Lotion, besonders in einer Glasflasche, einer Plastikflasche oder in einer Meßflasche oder in einem Zerstäuber, eine Ampulle, eine flüssige Seife, eine dermatologische Seife, eine Salbe, ein Schaum, ein wasserfreies Produkt, vorzugsweise ein flüssiges, pastöses oder festes wasserfreies Produkt, z.B. in Form eines Stiftes, besonders in Form eines Lippenstiftes, ist.

Gemäß einem dritten Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren der Herstellung des Extraktes aus Rhodiola crenulata, wobei das Verfahren das Reduzieren in Pulverform mindestens eines Teils der Pflanze Rhodiola crenulata, vorzugsweise der Wurzeln und/oder des unteren Stammes, z.B. durch Zermahlen, umfaßt.

Dabei können alle dem Fachmann bekannten Verfahren zur Durchführung der Extraktion angewandt werden.

Bei einer bevorzugten Durchführungsform des Verfahrens wird das Pulver einer Extraktion durch Verwendung eines Lösungsmittels oder einer Mischung von Lösungsmitteln unterzogen. Das so erhaltene Produkt kann optional Fraktionierungsschritten unterzogen werden, was die Isolierung der aktiven Fraktionen) ermöglicht. Die aktive/n Fraktion/en wird/werden ist vorteilhafterweise über einen angemessenen Filter gefiltert, um einen Feststoff zu erhalten, der die Substanz, die hinsichtlich des angestrebten Ziels aktiv ist, enthält.

Das Pulver wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln eingeweicht, z.B. bei Umgebungstemperatur oder unter Rückfluß des Lösungsmittels. Das Lösungsmittel ist vorteilhafterweise ausgewählt aus jenen, die oben beschrieben sind.

Die nach der Filtration erhaltene aktive Substanz wird vorteilhafterweise mit mindestens einem Exzipienten gemischt, der wie oben definiert topisch annehmbar ist.

Der Fachmann wird durch seine technischen Kompetenzen vorteilhafterweise die Formulierung herstellen, die für den angestrebten Zweck geeignet ist.

Gemäß einem vierten Aspekt betrifft die Erfindung ein kosmetisches Pflegeverfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es das topische Auftragen der Zusammensetzung umfassend einen Extrakt aus Rhodiola crenulata auf mindestens einen Teil des kutanen Gewebes eines Individuums zum Steigern des Energiemetabolismus mindestens des Teils des kutanen Gewebes des Individuums umfaßt.

Vorteilhafterweise ermöglicht das kosmetische Pflegeverfahren das Ausübung einer Pflege ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus dem Bekämpfen oder Verlangsamen oder Verhindern der Erschlaffung des kutanen Gewebes, Erhöhen der Plastizität des kutanen Gewebes, Ausüben eines Anti-Falten-Effektes oder Verlangsamen oder Verhindern des Erscheinens von Falten, Bekämpfen, Verlangsamen oder Verhindern des Auftretens von Akne, Ausüben eines depigmentierenden Effektes auf das kutane Gewebe, insbesondere die Haut, und Fördern der Desquamation des kutanen Gewebes („Peeling").

Gemäß einer bestimmten Ausführungsform ermöglicht das kosmetische Pflegeverfahren eine Steigerung der Fähigkeit der Zellen des kutanen Gewebes, sich zu vervielfachen, d.h. die zelluläre Proliferation dieser Zellen, insbesondere der Keratinozyten und/oder der Fibroblasten, zu erhöhen und daher insbesondere die oben beschriebenen Effekte zu erhalten.

Vorteilhafterweise wird die kosmetische Pflege bei einem Individuum durchgeführt, das sie benötigt, insbesondere durch Ausführen einer Vorauswahl der Individuen in Bezug auf eine Population.

Vorteilhafterweise ist der Teil des kutanen Gewebes, auf den die Zusammensetzung aufgetragen wird, als Funktion der durchzuführenden Pflege ausgewählt.

Gemäß einem fünften Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren der therapeutischen Behandlung, welche das topische Auftragen einer therapeutisch wirksamen Menge der Zusammensetzung, umfassend einen Extrakt aus Rhodiola crenulata, auf mindestens einen Teil des kutanen Gewebes eines Individuums, umfaßt und somit eine Steigerung des Energiemetabolismus mindestens des Teils des kutanen Gewebes des Individuums ermöglicht.

Vorteilhafterweise ermöglicht dieses Behandlungsverfahren die Durchführung einer Behandlung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus dem Bekämpfen, dem Verlangsamen oder dem Verhindern des Erschlaffens des kutanen Gewebes, Erhöhen der Plastizität des kutanen Gewebes, Ausüben eines Anti-Falten-Effektes oder Verlangsamen oder Verhindern des Erscheinens von Falten, Bekämpfen, Verlangsamen oder Verhindern des Auftretens von Akne, Ausüben eines depigmentierenden Effektes auf das kutane Gewebe, insbesondere die Haut, und Fördern der Desquamation des kutanen Gewebes („Peeling").

Gemäß einer weiteren Ausführungsform ermöglicht das Verfahren der therapeutischen Behandlung das Steigern der Kapazität der Zellen des kutanen Gewebes, sich zu vervielfachen, d.h. die zelluläre Proliferation dieser Zellen, insbesondere der Keratinozyten und/oder der Fibroblasten, zu erhöhen und daher insbesondere die oben beschriebenen Effekte zu erhalten.

Vorteilhafterweise wird dieses Behandlungsverfahren bei einem Individuum durchgeführt, die sie benötigt, insbesondere durch Ausführen einer Vorauswahl der Individuen in Bezug auf eine Population.

Vorteilhafterweise ist der Teil des kutanen Gewebes, auf den die Zusammensetzung aufgetragen wird, als Funktion der durchzuführenden Behandlung ausgewählt.

Im allgemeinen ist das Gewebe vorzugsweise die Haut oder die Schleimhäute des Individuums.

Die topische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ermöglicht insbesondere das Erhalten eines lokalen Effektes der Steigerung des Metabolismus des kutanen Gewebes an dem Bereich der Auftragung.

Andere Ziele, Merkmale und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung, die sich auf die folgenden Beispiele bezieht, welche ausschließlich als Veranschaulichung dienen und welche keineswegs den Umfang der Erfindung einschränken.

In den Beispielen beziehen sich alle Prozentangaben, sofern nicht anders angegeben, auf das Gewicht; die Temperatur ist, sofern nicht anders angegeben, in Grad Celsius ausgedrückt und der Druck ist, sofern nicht anders angegeben, der Luftdruck.

BEISPIEL 1: HERSTELLUNG EINES EXTRAKTES AUS RHODIOLA CRENULATA

Es wurde ein Extrakt aus Wurzeln von Rhodiola crenulata hergestellt, die zerschnitten und dann zu Pulver zermahlen wurden. Das erhaltene Pulver wurde mit Ethanol gemischt, um eine 10%ige (Gew./Gew.) Lösung in Ethanol zu erhalten. Mit dieser Lösung wurde eine Rückflußextraktion durchgeführt. Die Extraktion dauerte 1 Stunde und die Lösung wurde dann auf Umgebungstemperatur gebracht und gefiltert und das Ethanol wurde entfernt. Das Ergebnis wurde aufgelöst, um eine 5%ige (Gew./Gew.) Lösung in einer Wasser/Glycol 75/25 (Gew./Gew.)-Mischung zu erhalten, und wurde dann über einen Keramikfilter mit verschiedenen Cutoff-Werten ultrafiltriert und dann schließlich bei 0,45 &mgr;m gefiltert.

Zuletzt wurde in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Xanthangels 0,1 % Methylparaben als Konservierungsmittel zugegeben.

BEISPIEL 2: HERSTELLUNG EINES EXTRAKTES AUS RHODIOLA CRENULATA

Es wurde ein Extrakt aus Wurzeln von Rhodiola crenulata hergestellt, die zerschnitten und dann zu Pulver zermahlen wurden. Das erhaltene Pulver wurde mit Cyclohexan gemischt, um eine 10%ige (Gew./Gew.) Lösung in Cyclohexan zu erhalten. Mit dieser Lösung wurde eine Rückflußextraktion durchgeführt. Die Extraktion dauerte 24 Stunden und die Lösung wurde dann auf Umgebungstemperatur gebracht und gefiltert und das Cyclohexan wurde entfernt. Das Ergebnis wurde aufgelöst, um eine 5%ige (Gew./Gew.) Lösung in einer Wasser/Glycol 75/25 (Gew./Gew.)-Mischung zu erhalten, und wurde dann über Keramikfilter mit verschiedenen Cutoff-Werten ultrafiltriert und dann schließlich bei 0,45 &mgr;m gefiltert.

Zuletzt wurde in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Carbomergels 0,1 % Methylparaben als Konservierungsmittel zugegeben.

BEISPIEL 3: HERSTELLUNG EINES EXTRAKTES AUS RHODIOLA CRENULATA

Es wurde ein Extrakt aus Wurzeln von Rhodiola crenulata hergestellt, die zerschnitten und dann zu Pulver zermahlen wurden. Das erhaltene Pulver wurde mit einem Lösungsmittel aus 75 % Wasser und 25 % Butylenglycol gemischt, um eine 10%ige (Gew./Gew.) Lösung in dem Lösungsmittel zu erhalten. Das Einweichen erfolgte über eine Nacht bei 45 °C und die Lösung wurde dann über Keramikfilter mit verschiedenen Cutoff-Werten ultrafiltriert und dann schließlich bei 0,45 &mgr;m gefiltert.

Zuletzt wurde in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Cellulosegels 0,1 % Methylparaben als Konservierungsmittel zugegeben.

BEISPIEL 4: HERSTELLUNG EINES EXTRAKTES AUS RHODIOLA CRENULATA

Es wurde ein Extrakt aus Wurzeln von Rhodiola crenulata hergestellt, die zerschnitten und dann zu Pulver zermahlen wurden. Das erhaltene Pulver wurde mit einem Lösungsmittel aus 75 % Wasser und 25 % Butylenglycol gemischt, um eine 1%ige (Gew./Gew.) Lösung in dem Lösungsmittel zu erhalten. Das Einweichen erfolgte über eine Nacht bei 4 °C und die Lösung wurde dann über Keramikfilter mit verschiedenen Cutoff-Werten ultrafiltriert und dann schließlich bei 0,45 &mgr;m gefiltert.

Zuletzt wurde in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Xanthangels 0,1 % Methylparaben als Konservierungsmittel zugegeben.

BEISPIEL 5 – ZYTOTOXIZITÄTSSTUDIE

Eine Studie der Zytotoxizität des Extraktes aus Rhodiola crenulata nach Beispiel 4 mit Keratinozyten (Bestimmung mit Para-nitrophenylphosphat, PNPP).

Normale menschliche Keratinozyten wurden aus einer Bauchbiopsie extrahiert. Sie wurden in Kulturplatten mit 96 Vertiefungen ausgesät. Nach Erreichen der Konfluenz wurden die Zellen entweder nur in Zellkulturmedium (Kontrolle) oder in Zellkulturmedium mit 0,01 %, 0,1 %, 1 %, 3 %, 5 % und 10 % (Gew./Gew.) des nach Beispiel 4 hergestellten Extraktes aus Rhodiola crenulata für 24 Stunden bei 37 °C in einer Atmosphäre mit 5 % CO2 inkubiert.

Am Ende des Inkubationszeitraums wurde die Lebensfähigkeit der Zellen in einem Test mit PNPP untersucht. Dieser Test ermöglicht die Beurteilung der Aktivität der intrazellulären Säurephosphatasen, welche direkt proportional zu der Anzahl an lebensfähigen Zellen ist.

In jede Vertiefung der Kulturplatte wurden 200 &mgr;l 5mM PNPP Lösung (Sigma) in entmineralisiertem Wasser mit 0,1 % Triton X100 (Sigma) und 0,1 M Natriumacetat (Sigma) bei pH 5 gegeben. Es erfolgte eine 2-stündige Inkubation bei 37 °C und die Reaktion wurde dann durch Zugabe von 1 N NaOH (Merck) gestoppt. Die Extinktion wurde bei 405 nm gemessen und die Ergebnisse sind ausgedrückt als Prozentanteil der lebensfähigen Zellen gegenüber der Kontrolle (ohne aktive Substanz).

Tabelle I
BEISPIEL 6: EVALUIERUNG DES ENERGIEMETABOLISMUS VON MIT DEM IN BEISPIEL 4 ERHALTENEN EXTRAKT KULTIVIERTEN, MENSCHLICHEN KERATINOZYTEN Messung der zellulären ATP-Spiegel:

Normale menschliche Keratinozyten werden mit einer Rate von 15,103 Zellen pro Vertiefung in Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen ausgesät. Nach einer 72-stündigen Inkubation bei 37 °C wird das Kulturmedium entfernt und durch ein Medium mit der aktiven Substanz in verschiedenen Konzentrationen ersetzt.

Die Zellen werden drei aufeinander folgende Tage lang inkubiert und dann mit PBS-Puffer gespült. Die Bestimmung des zytosolischen ATPs wird mittels einer Biolumineszenztechnik nach der folgenden Reaktion bestimmt:

Nach dem Spülen in PBS werden die Keratinozyten 5 Minuten lang in einem Permeabilisierungspuffer mit Digitonin inkubiert. Eine verdünnte Lösung von AMR (ATP Monitoring Reagent, Roche Diagnostics) wird direkt in die Mikrotiterplatten injiziert und die Lichtintensität (RLU gesamt) mit Hilfe eines Luminometers (Luminoscan, Labsystem) gemessen. Nach der ersten Messung wurde eine Lösung von Hexokinase (Sigma) in die Vertiefungen der Mikrotiterplatte gegeben (ATP-verbrauchendes System). Nach 10-minütiger Inkubation wird die Lichtintensität ein zweites Mal gemessen (RLU0), wodurch der Anteil des Lichts, der von anderen Molekülen außer ATP stammt, subtrahiert werden kann: RLUATP = RLUGesamt – RLU0

Die Menge an zytosolischem ATP wird mittels eines Standardbereichs anhand von Standardkonzentrationen von ATP bestimmt.

Parallel zu der Messung des zytosolischen ATPs wird mit einer zweiten Mikrotiterplatte eine Bestimmung der Zellproteine durch einen Test mit Coomassie Blau (BioRad Protein Assay) durchgeführt.

Ergebnisse:

Die Ergebnisse (ATP-Mengen) sind ausgedrückt in pmol ATP/&mgr;g Protein. In der nachfolgenden Tabelle sind die Mittelwerte gruppenweise dargestellt (N = 4).

Tabelle II

Bei den Chargen, die mit dem aktiven Extrakt aus Rhodiola crenulata behandelt wurden, wurde keine Modifikation des Zellwachstums beobachtet. Die Menge an Zellproteinen ist vielmehr identisch wie in der Kontrollcharge (ohne aktive Substanz).

Dagegen wurde bei den mit 2%igem (Gew./Gew.) Extrakt aus Rhodiola crenulata behandelten Zellen eine leichte Abnahme (11 %) der Menge an Proteinen festgestellt.

Alle behandelten Zellen wiesen eine dosisabhängige Erhöhung der ATP-Menge auf; die im Test mit den 1%igen und 2%igen Extrakten aus Rhodiola crenulata festgestellten Unterschiede sind statistisch signifikant (Student T Test).

1 gibt die Menge an ATP in menschlichen Keratinozyten als eine Funktion unterschiedlicher Konzentrationen des Extraktes von Rhodiola crenulata wieder.

Schlußfolgerung:

Unter den oben beschriebenen, experimentellen Bedingungen ist der Extrakt von Rhodiola crenulata in der Lage, den Energiemetabolismus der menschlichen Keratinozyten zu stimulieren.

Tatsächlich wurde innerhalb des getesteten Konzentrationsbereichs eine dosisabhängige Erhöhung der Menge an zytosolischem ATP festgestellt. Bei der Konzentration von 2 % (Gew./Gew.) ist der Extrakt aus Rhodiola crenulata in der Lage, in den Keratinozyten eine Erhöhung der Menge an ATP von 59 % zu induzieren.

BEISPIEL 7: VERBESSERUNG DES ENERGIEMETABOLISMUS DES KUTANEN GEWEBES.

Die In situ-Messung des Energiemetabolismus des kutanen Gewebes wurde anhand von Kernmagnetresonanzspektroskopie durchgeführt. Das Ziel dieser Studie war, den Effekt eine Formulierung mit 3 % (Gew./Gew.) des Extraktes aus Rhodiola crenulata auf den Energiemetabolismus der Haut in einem in vivo-Test an gesunden Freiwilligen zu evaluieren. An der Studie nahmen 16 gesunde Freiwillige im Alter über 18 Jahren teil. Die 16 gesunden Freiwilligen trugen zweimal täglich 28 Tage lang auf einen ihrer beiden Unterarme eine Formulierung mit 3 % (Gew./Gew.) des Extraktes aus Rhodiola crenulata auf. Während des gleichen Zeitraums trugen 8 dieser Freiwilligen auf den anderen Unterarm eine Placeboformulierung auf, während die andere Hälfte der Testpersonen keine Behandlung auf den zweiten Unterarm auftrug („Kontroll-Unterarme).

Vor und nach 28-tägiger, zweimal täglicher Auftragung der zu testenden Formulierung wurde der Energiemetabolismus der Haut beider Unterarme der Freiwilligen durch Kernmagnetresonanzspektroskopie analysiert.

Die Variationen des Energiemetabolismus der Haut können durch 31-Phosphor-Kernmagnetresonanzspektroskopie mittels Messung der relativen Konzentrationen der hauptsächlichen phosphorylierten Metaboliten der Haut bestimmt werden: anorganisches Phosphat (Pi), Phosphocreatin (PCr) und Adenosintriphosphat (ATP).

Die ATP-Moleküle liefern die von den Zellen und Geweben benötigte Energie. Phosphocreatin ist ein Molekül, das eine sofort verfügbare Energiereserve darstellt und dessen Aufgabe es ist, die während eines Zeitraums einer zellulären Ischämie verbrauchten ATP-Reserven wiederherzustellen, indem es den ADP-Molekülen nach der von der Creatinphosphokinase katalysierten Reaktion eine Phosphatgruppe liefert: ADP + PCr ⟷ ATP + Cr

Die Entwicklung der Verhältnisse PCr/Pi, ATP/Pi, PCr/ATP und PCr/Pgesamt spiegeln den Energiestatus eines Gewebes wider.

Die in der nachfolgenden Figur dargestellten Ergebnisse zeigen, daß die Formulierung mit dem Extrakt aus Rhodiola crenulata in der Lage war, das Verhältnis PCr/Pgesamt nach 28-tägiger Behandlung signifikant zu erhöhen.

Während sich das auf den „Kontroll"-Unterarmen gemessene Verhältnis PCr/ATP verringerte, erhöhte es sich auf den mit der Formulierung mit dem Extrakt aus Rhodiola crenulata behandelten Unterarmen. Dieser Unterschied war signifikant.

Auf den Unterarmen, auf welche die Placeboformulierung aufgetragen wurde, wurde keine Verbesserung der Parameter beobachtet und dies war unabhängig von dem Meßzeitpunkt der Fall.

2 gibt die Entwicklung der Verhältnisse PCr/Pgesamt und PCr/ATP (in %) gegenüber T0 (Tag 0 = Tag der Auftragung der Zusammensetzung) nach 28-tägiger Anwendung einer Formulierung mit 3%igem Extrakt aus Rhodiola crenulata wieder.

In der Figur wurden folgende Symbole verwendet:

•: signifikant unterschiedlich gegenüber T0 (p < 0,05)

ns: nicht signifikant unterschiedlich gegenüber T0

*: signifikant unterschiedlich gegenüber der „Kontroll"-Gruppe (p < 0,05)

WERTE IN 2: Entwicklung des Pcr/Pgesamt-Verhältnisses (prozentual) unter „Kontroll"- und „Behandlungs"-Bedingungen nach 28 Tagen:
TABELLE III
Entwicklung des PCr/ATP-Verhältnisses (prozentual) unter „Kontroll"- und „Behandlungs"-Bedingungen nach 28 Tagen:
TABELLE IV

Die vorliegende Studie konnte zeigen, daß eine Formulierung mit 3 % (Gew./Gew.) eines Extraktes aus Rhodiola crenulata in vivo den Energiemetabolismus des kutanen Gewebes zu verbessern. Nach 28-tägiger, zweimal täglicher Anwendung zeigen die erhaltenen Ergebnisse, daß das getestete Produkt in der Tat einen signifikanten Effekt auf den Metabolismus von Phosphocreatin hat.

BEISPIEL 8: UNSCHÄDLICHKEITSTESTS

Evaluierung der kosmetischen Annahme einer das Produkt der Erfindung enthaltenden Herstellung.

Mit dem nach Beispiel 4 erhaltenen, in reiner Form verwendeten Extrakt aus Rhodiola crenulata wurden toxikologische Tests durch einen Augentest an Kaninchen, eine Studie des Fehlens anomaler Toxizität durch einmalige orale Verabreichung an Ratten und eine Studie der Sensitivierungskraft an Meerschweinchen durchgeführt.

A) EVALUIERUNG DER PRIMÄREN HAUTREIZUNG BEI KANINCHEN:

Die oben beschriebenen Herstellungen werden ohne Verdünnung in einer Dosis von 0,5 ml nach dem von der OECD empfohlenen Verfahren in Zusammenhang mit der Studie „die akute Reiz-/Korrosionswirkung auf die Haut" auf die Haut von 3 Kaninchen aufgetragen.

Die Produkte sind nach den in der Verfügung vom 1/2/1982 definierten Kriterien klassifiziert, die im Journal Officiel de la République Française vom 21/02/82 veröffentlicht sind.

Die Ergebnisse dieser Tests erlauben die Schlußfolgerung, daß die zurückbehaltene Herstellung als nicht-reizend für die Haut klassifiziert wurde.

B) EVALUIERUNG DER AUGENREIZUNG BEIM KANINCHEN:

Die oben beschriebenen Herstellungen wurden in reiner Form und in einer Charge in einer Rate von 0,1 ml nach dem in der OECD-Richtlinie Nr. 405 vom 24. Februar 1987 in Zusammenhang mit der Studie „akute Reiz-/Korrosionswirkung auf die Augen" empfohlenen Verfahren in die Augen von drei Kaninchen instilliert.

Die Ergebnisse dieser Tests erlauben die Schlußfolgerung, daß die in Reinform verwendete Herstellung im Sinne der Richtlinie 91/326 EEC als nicht-reizend für die Augen angesehen werden kann.

C) TEST AUF FEHLEN ANOMALER TOXIZITÄT DURCH EINMALIGE ORALE VERABREICHUNG AN RATTEN:

Die beschriebenen Herstellungen wurden nach einem der OECD-Richtlinie Nr. 401 vom 24. Februar 1987 nachempfundenen und auf kosmetische Produkte angepaßten Verfahren in einer Dosis von 5 g/kg Körpergewicht in einer Charge oral an 5 männliche und 4 weibliche Ratten verabreicht.

Es stellte sich heraus, daß der LD0- und LD50-Wert über 5.000 mg/kg liegt. Die getestete Herstellung wird daher nicht als bei Verschlucken gefährliche Herstellung klassifiziert.

D) EVALUIERUNG DES HAUTSENSITIVIERUNGSPOTENZIALS AM MEERSCHWEINCHEN:

Die beschriebenen Herstellungen wurden dem von Magnusson und Kligmann beschriebenen Maximierungstest unterzogen, d.h. einem Protokoll, das der Richtlinie Nr. 406 der OECD entspricht.

Die Herstellung wird als nicht sensitivierend bei Hautkontakt klassifiziert.

In den folgenden Beispielen stellt der Begriff „Produkte der Erfindung" die Extrakte aus Rhodiola crenulata gemäß der Erfindung und insbesondere gemäß Beispiel 1 bis 4 dar.

BEISPIEL 9: "NICHT ÜBERTRAGBARER" LIPPENSTIFT

Verwendung der Produkte der Erfindung in kosmetischen oder pharmazeutischen Formulierungen vom Typ Öl-in-Wasser-Emulsion.

FORMULIERUNG 9a
FORMULIERUNG 9b
FORMULIERUNG 9c
BEISPIEL 10: VERWENDUNG DER PRODUKTE DER ERFINDUNG IN EINER FORMULIERUNG VOM TYP WASSER-IN-ÖL
BEISPIEL 11: VERWENDUNG DER PRODUKTE DER ERFINDUNG IN EINER FORMULIERUNG VOM TYP SHAMPOO ODER DUSCHGEL
BEISPIEL 12: VERWENDUNG DER PRODUKTE DER ERFINDUNG IN EINER FORMULIERUNG VOM TYP LIPPENSTIFT UND ANDEREN WASSERFREIEN PRODUKTEN
BEISPIEL 13: VERWENDUNG DER PRODUKTE DER ERFINDUNG IN EINER WÄSSRIGEN GELFORMULIERUNG (EYELINER SCHLANKHEITSPRODUKTE ETC.)


Anspruch[de]
  1. Verwendung eines Extraktes aus Rhodiola crenulata für die Herstellung einer topischen Zusammensetzung zum Steigern des Energiemetabolismus der kutanen Gewebe eines Individuums.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das kutane Gewebe die Haut insbesondere eines Menschen, vorzugsweise die Epidermis und/oder die Dermis ist.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 zum Steigern des Energiemetabolismus der Keratinozyten und/oder der Fibroblasten.
  4. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Individuum um ein Säugetier handelt, vorzugsweise um den Menschen.
  5. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die topische Zusammensetzung zwischen 0,01 % und 10 (Gew./Gew.) des Extraktes enthält.
  6. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Extrakt aus Rhodiola crenulata durch Extraktion mit einem Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pentan, Decan, Cyclohexan, Hexan, Petroleumether, Monochlormethan, Dichlormethan, Chloroform, Isopropanol, Propanol, Ethylacetat, Ethanol, Methanol, Aceton, Butylenglycol, Propylenglycol, Pentylenglycol, Glycerol, Wasser und jeder beliebigen Mischung aus mindestens zwei dieser Lösungsmittel erhalten wird.
  7. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel insbesondere eine Wasser-Alkohol- oder eine Wasser-Glycol-Mischung ist.
  8. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Extrakt ein Extrakt aus den Wurzeln und/oder dem unteren Stamm von Rhodiola crenulata ist.
  9. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Extrakt durch Reduktion in Pulverform von mindestens einem Teil der Pflanze Rhodiola crenulata erhalten wird, vorzugsweise der Wurzeln und/oder dem unteren Stamm von Rhodiola crenulata.
  10. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Extrakt Crenulatin oder mindestens eines seines Salze oder mindestens eines seiner Derivate enthält.
  11. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zum Bekämpfen oder Verlangsamen oder Verhindern des Erschlaffens des kutanen Gewebes und/oder zum Erhöhen der Plastizität des kutanen Gewebes und/oder zum Ausüben eines Anti-Falten-Effektes oder Verlangsamen oder Verhindern des Erscheinens von Falten und/oder zum Bekämpfen, Verlangsamen oder Verhindern des Auftretens von Akne und/oder zum Ausüben eines depigmentierenden Effektes auf das kutane Gewebe, insbesondere die Haut und/oder zum Fördern der Desquamation des kutanen Gewebes (bzw. „Peeling").
  12. Topische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine aktive Substanz zum Steigern des Energiemetabolismus des kutanen Gewebes an mindestens dem Teil, auf welchen die Zusammensetzung aufgetragen wird, umfaßt, wobei die aktive Substanz ein wie nach einem der Ansprüche 1 bis 11 definierter Extrakt aus Rhodiola crenulata ist.
  13. Kosmetisches Pflegeverfahren, dadurch gekennzeichnet, daß es das topische Auftragen der Zusammensetzung nach Anspruch 12 auf mindestens einen Teil des kutanen Gewebes zum Steigern des Energiemetabolismus mindestens des Teils des kutanen Gewebes des Individuums umfaßt.
  14. Kosmetisches Pflegeverfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die kosmetische Pflege bei einem Individuum angewandt wird, das sie benötigt, insbesondere durch Ausführen eines vorangehenden Schrittes des Auswählens der Individuen, welche die kosmetische Pflege benötigen, in Bezug auf eine Population.
  15. Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß die kosmetische Pflege ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus dem Bekämpfen oder Verlangsamen oder Verhindern des Erschlaffens des kutanen Gewebes, Erhöhen der Plastizität des kutanen Gewebes, Ausüben eines Anti-Falten-Effektes oder Verlangsamen oder Verhindern des Erscheinens von Falten, Bekämpfen, Verlangsamen oder Verhindern des Auftretens von Akne, Ausüben eines depigmentierenden Effektes auf das kutane Gewebe, insbesondere die Haut und Fördern der Desquamation des kutanen Gewebes (bzw. „Peeling").
  16. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß es die Fähigkeit der Zellen des kutanen Gewebes zu Vervielfachung erhöht, d.h. die zelluläre Proliferation dieser Zellen, insbesondere der Keratinozyten und/oder der Fibroblasten, erhöht.
Es folgt ein Blatt Zeichnungen






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