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Dokumentenidentifikation DE04759123T1 18.08.2005
EP-Veröffentlichungsnummer 0001511761
Titel VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG CYCLISCHER PEPTIDE
Anmelder Novetide Ltd., Haifa Bay, IL
Erfinder TOVI, Avi, 20104 Zurit, IL;
EIDELMAN, Chaim, 25167 Tal-El, IL;
SHUSHAN, Shimon, 21926 Karmiel, IL;
ELSTER, Shai, 32811 Haifa, IL;
ALON, Hagi, 25125 Kibbuz Yehiam, IL
Vertreter Schieber und Kollegen, 80469 München
Vertragsstaaten AT, BE, BG, CH, CY, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, FR, GB, GR, HU, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PL, PT, RO, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 05.04.2004
EP-Aktenzeichen 047591235
WO-Anmeldetag 05.04.2004
PCT-Aktenzeichen PCT/US2004/010426
WO-Veröffentlichungsnummer 0004092202
WO-Veröffentlichungsdatum 28.10.2004
EP-Offenlegungsdatum 09.03.2005
Veröffentlichungstag der Übersetzung europäischer Ansprüche 18.08.2005
Veröffentlichungstag im Patentblatt 18.08.2005
IPC-Hauptklasse C07K 1/06
IPC-Nebenklasse C07K 7/56   C07K 14/655   


Anspruch[de]
  1. Ein Verfahren zur Herstellung zyklischer Peptide, das die folgenden Schritte umfasst:

    a) Bereitstellung eines geschützten linearen Peptids, das mindestens zwei geschützte Thiol-enthaltende Reste enthält, von welchen mindestens ein Thiol-enthaltender Rest mit einer orthogonalen Schutzgruppe geschützt ist;

    b) Reagieren des geschützten linearen Peptids mit einer sauren Zusammensetzung, um ein halbgeschütztes lineares Peptid mit der orthogonalen Schutzgruppe auf einem der Thiol-enthaltenden Reste zu erzeugen;

    c) Reinigung des halbgeschützten linearen Peptids;

    d) Behandlung des in Schritt c) gewonnenen gereinigten halbgeschützten linearen Peptids mit einem Oxidationsmittel, um ein zyklisches Peptid zu erzeugen; und

    e) Reinigung des zyklischen Peptids, um ein gereinigtes zyklisches Peptid zu erhalten.
  2. Das Verfahren von Anspruch 1, worin das zyklische Peptid gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Somatostatin-Analogen, Vasopressin-verwandten Peptiden, &agr;-atrialen natriuretischen Faktoren/Peptiden (ANF/ANP), Calcitoninen und anderen Disulfidenthaltenden Peptiden.
  3. Das Verfahren von Anspruch 2, worin das zyklische Peptid gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Oktreotid, Calcitonin (Lachs), Desmopressin, Oxytocin, Nesiritid und Eptifibatid.
  4. Das Verfahren von Anspruch 3, worin das geschützte lineare Peptid, das in Schritt a) bereitgestellt wurde, an ein Harz gebunden ist.
  5. Das Verfahren von Anspruch 1, worin das gereinigte zyklische Peptid aus Schritt e) eine Reinheit von mindestens ungefähr 98,5% nach HPLC hat.
  6. Das Verfahren von Anspruch 5, worin das gereinigte zyklische Peptid aus Schritt e) eine Reinheit von mindestens ungefähr 99% nach HPLC hat.
  7. Das Verfahren von Anspruch 1, worin die orthogonale Schutzgruppe eine nicht-saure labile Schutzgruppe ist, die gewählt ist, aus der Gruppe bestehend aus Acetamidomethyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, tert-Butyl, Trimethylacetamidomethyl, Phenylacetamidomethyl und tert-Butylmercapto.
  8. Das Verfahren von Anspruch 7, worin die nicht-saure labile Schutzgruppe Acetamidomethyl ist.
  9. Das Verfahren von Anspruch 1, das weiter die Neutralisierung überschüssigen Oxidationsmittels nach Schritt d) umfasst.
  10. Das Verfahren von Anspruch 1, das weiter das Trocknen des gereinigten zyklischen Peptids umfasst.
  11. Das Verfahren von Anspruch 1, worin die saure Zusammensetzung Trifluoressigsäure umfasst.
  12. Das Verfahren von Anspruch 11, worin die saure Zusammensetzung weiter Triisopropylsilan und Ethandithiol umfasst.
  13. Das Verfahren von Anspruch 1, worin das Oxidationsmittel Jod ist.
  14. Das Verfahren von Anspruch 1, worin die Reinigungsschritte d) und e) unter Verwendung von HPLC durchgeführt werden.
  15. Ein Verfahren zur Synthetisierung von Oktreotid, das die folgenden Schritte umfasst:

    a) Bereitstellen eines geschützten linearen Peptids mit der Formel X-D-Phe-Cys(X)-Phe-D-Trp-Lys(X)-Thr(X)-Cys(Acm)-Thr(X)-ol, worin X eine gleiche oder unterschiedliche Schutzgruppe ist;

    b) Reagieren des geschützten linearen Peptids aus Schritt a) mit einer sauren Zusammensetzung, um ein halbgeschütztes lineares Pepetid D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys(Acm)-Thr-ol zu erzeugen;

    c) Reinigung des halbgeschützten linearen Peptids aus Schritt b) unter Verwendung von HPLC;

    d) Behandlung des gereinigten halbgeschützten linearen Peptids aus Schritt c) mit einem Oxidationsmittel, um ein zyklisches Peptid (2,7 zyklisch) D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol zu erzeugen; und

    e) Reinigung des zyklischen Peptids aus Schritt d) unter Verwendung von HPLC, um ein gereinigtes zyklisches Peptid zu erhalten.
  16. Das Verfahren von Anspruch 15, worin das gereinigte zyklische Peptid aus Schritt e) eine Reinheit von mindestens ungefähr 98,5% nach HPLC hat.
  17. Das Verfahren von Anspruch 15, worin das gereinigte zyklische Peptid aus Schritt e) eine Reinheit von mindestens ungefähr 99% nach HPLC hat.
  18. Ein Verfahren zur Synthetisierung von Eptifibatid, das die folgenden Schritte umfasst:

    a) Bereitstellen eines geschützten linearen Peptids mit der Formel Mpa(X)-Har(X)-Gly-Asp(X)-Trp-Pro-Cys(Acm), worin X eine gleiche oder unterschiedliche Schutzgruppe ist;

    b) Reagieren des geschützten linearen Peptids aus Schritt a) mit einer sauren Zusammensetzung, um ein halbgeschütztes lineares Peptid Mpa-Har-Gly-Asp-Trp-Pro-Cys(Acm)-NH2 zu erzeugen;

    c) Reinigung des halbgeschützten linearen Peptids aus Schritt b) unter Verwendung von HPLC;

    d) Behandeln des gereinigten halbgeschützten linearen Peptids aus Schritt c) mit einem Oxidationsmittel, um ein zyklisches Peptid (1,7 zyklisch) Mpa-Har-Gly-Asp-Trp-Pro-Cys(Acm)-NHZ zu erzeugen; und

    e) Reinigung des zyklischen Peptids aus Schritt d) unter Verwendung von HPLC, um ein gereinigtes zyklisches Peptid zu erhalten.
  19. Das Verfahren von Anspruch 18, worin das gereinigte zyklische Peptid aus Schritt e) eine Reinheit von mindestens ungefähr 98,5% nach HPLC hat.
  20. Das Verfahren von Anspruch 18, worin das gereinigte zyklische Peptid aus Schritt e) eine Reinheit von mindestens ungefähr 99% nach HPLC hat.
  21. Ein Verfahren zur Synthetisierung von Desmopressin, das die folgenden Schritte umfasst:

    a) Bereitstellen eines geschützten linearen Peptids mit der Formel Mpa(X)-Tyr(X)-Phe-Gln(X)-Asn(X)-Cys(Acm)-Pro-D-Rrg(X)-Gly, worin X eine gleiche oder unterschiedliche Schutzgruppe ist;

    b) Reagieren des geschützten linearen Peptids aus Schritt a) mit einer sauren Zusammensetzung, um ein halbgeschütztes lineares Peptid Mpa-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys(Acm)-Pro-D-Arg-Gly-NH2 zu erzeugen;

    c) Reinigung des halbgeschützten linearen Peptids aus Schritt b) unter Verwendung von HPLC;

    d) Behandeln des gereinigten halbgeschützten linearen Peptids aus Schritt c) mit einem Oxidationsmittel, um ein zyklisches Peptid (1,6 zyklisch) Mpa-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys(Acm)-Pro-D-Arg-Gly-NH2 zu erzeugen; und

    e) Reinigung des zyklischen Peptids aus Schritt d) unter Verwendung von HPLC, um ein gereinigtes zyklisches Peptid zu erhalten.
  22. Das Verfahren von Anspruch 21, worin das gereinigte zyklische Peptid aus Schritt e) eine Reinheit von mindestens ungefähr 98,5% nach HPLC hat.
  23. Das Verfahren von Anspruch 21, worin das gereinigte zyklische Peptid aus Schritt e) eine Reinheit von mindestens ungefähr 99% nach HPLC hat.
  24. Ein Verfahren zur synthetischen Herstellung von Lachs-Calcitonin, das folgende Schritte umfasst:

    a) Bereitstellung eines geschützten linearen Peptids mit der Formel Cys(X)-Ser(X)-Asn(X)-Leu-Ser(X)-Thr(X)-Cys(Acm)-Val-Leu-Gly-Lys(X)-Leu-Ser(X)-Gln(X)-Glu(X)-Leu-His(X)-Lys(X)-Leu-Gln(X)-Thr(X)-Tyr(X)-Pro-Arg(X)-Thr(X)-Asn(X)-Thr(X)-Gly-Ser(X)-Gly-Thr(X)-Pro, worin X eine gleiche oder unterschiedliche Schutzgruppe ist;

    b) Reagieren des geschützten linearen Peptids aus Schritt a) mit einer sauren Zusammensetzung, um ein halbgeschütztes lineares Peptid Cys-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys(Acm)-Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2 zu erzeugen;

    c) Reinigung des halbgeschützten linearen Peptids aus Schritt b) unter Verwendung von HPLC;

    d) Behandlung des gereinigten halbgeschützten linearen Peptids aus Schritt c) mit einem Oxidationsmittel, um ein zyklisches Peptid (1,7 zyklisch) Cys-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys (Acm)-Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2 zu erzeugen; und

    e) Reinigung des zyklischen Peptids aus Schritt d) unter Verwendung von HPLC, um ein gereinigtes zyklisches Peptid zu erhalten.
  25. Das Verfahren von Anspruch 24, worin das gereinigte zyklische Peptid aus Schritt e) eine Reinheit von mindestens ungefähr 98,5% nach HPLC hat.
  26. Das Verfahren von Anspruch 24, worin das gereinigte zyklische Peptid aus Schritt e) eine Reinheit von mindestens ungefähr 99% nach HPLC hat.
  27. Octreotid mit einer Reinheit von mindestens ungefähr 98,5% nach HPLC.
  28. Das Octreotid von Anspruch 27, das ein Reinheit von mindestens ungefähr 99% nach HPLC hat.
  29. Eptifibatid mit einer Reinheit von mindestens ungefähr 98,5% nach HPLC.
  30. Das Eptifibatid von Anspruch 29 mit einer Reinheit von mindestens ungefähr 99% nach HPLC.
  31. Desmopressin mit einer Reinheit von mindestens ungefähr 98,5% nach HPLC.
  32. Das Desmopressin von Anspruch 31 mit einer Reinheit von mindestens ungefähr 99% nach HPLC.
  33. Lachs-Calcitonin mit einer Reinheit von mindestens ungefähr 98,5% nach HPLC.
  34. Das Lachs-Calcitonin von Anspruch 33 mit einer Reinheit von mindestens ungefähr 99% nach HPLC.
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