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Dokumentenidentifikation DE102004008440A1 22.09.2005
Titel Kosmetisches und/oder dermatologisches Mittel zur Steigerung des endogenen Lipidgehaltes der Haut
Anmelder Stockhausen GmbH, 47805 Krefeld, DE
Erfinder zur Mühlen, Annette, Dr., 47798 Krefeld, DE;
Veeger, Marcel, 47574 Goch, DE;
Klotz, Andreas, 41516 Grevenbroich, DE;
Thoerner, Brigitte, 40235 Düsseldorf, DE;
Weimans, Sabine, 47877 Willich, DE;
Hermann, Martina, Dr., 40625 Düsseldorf, DE
DE-Anmeldedatum 19.02.2004
DE-Aktenzeichen 102004008440
Offenlegungstag 22.09.2005
Veröffentlichungstag im Patentblatt 22.09.2005
IPC-Hauptklasse A61K 7/48
IPC-Nebenklasse A61K 7/40   A61P 17/16   A61K 31/355   
Zusammenfassung Verwendung von mindestens einem Wirkstoff, der aus den wasserlöslichen Gruppen
a.) Allantoin,
b.) Salze und/oder Ester der Gluconsäure und/oder der Asparaginsäure,
c.) Vorstufen des Kreatin, Kreatin und Kreatinin sowie deren Derivate,
d.) Glycyrrhetinsäure, deren Salze und/oder Ester,
e.) D-Panthenol
und/oder mindestens einem Wirkstoff, der aus den öllöslichen Gruppen
f.) Vitamin-E-Acetat
g.) Cholesterol
h.) Derivate der Glycyrrhetinsäure, soweit sie in den in der Kosmetik üblicherweise verwendeten Ölen und Fetten löslich sind,
i.) pflanzliche Öle und Fette,
j.) nicht verseifbare Fraktionen pflanzlicher Fette,
entweder allein oder in Kombination mit einem oder mehreren Wirkstoffen aus den Gruppen a.) bis j.) ausgewählt ist zur Herstellung eines kosmetischen und/oder dermatologischen Mittels zur Stimulation der endogenen Synthese von Barrieresubstanzen, insbesondere zur Steigerung des endogenen Lipidgehaltes der Haut.

Beschreibung[de]

Die Erfindung betrifft die Verwendung von mindestens einem wasser- und/oder öllöslichen Wirkstoff – allein oder in Kombination mit einem weiteren oder mehreren Wirkstoffen – zur Herstellung eines kosmetischen und/oder dermatologischen Mittels zur Stimulation der endogenen Synthese von Barrieresubstanzen bzw. zur Stimulation der endogenen Lipidsynthese.

Die Haut ist mit einer Oberfläche von ca. 1,5 bis 2,0 m2 das oberflächengrößte Organ des Menschen, das für den Körper lebenswichtige Funktionen wahrnimmt. Hierfür enthält die Haut Blut- und Lymphgefäße, durch deren Wände hindurch der Austausch von Lymphflüssigkeit, Gasen, Nähr- und Abfallstoffen stattfinden kann, um z.B. Ernährung und Stoffwechsel zu gewährleisten. Weitere Funktionen der Haut sind die Regelung der Körpertemperatur, der Schutz des Körpers gegen Austrocknung und gegen äußere mechanische, chemische und bakterielle Einwirkungen. So halten die Sekrete von Hauttalgdrüsen die Haut geschmeidig und helfen bei der Regulierung des Wasserhaushaltes der Haut. Darüberhinaus vermittelt die Haut u.a. über freie Nervenendigungen dem Organismus Tast-, Wärme- und Kälte- und Schmerzreize und hat somit die Funktion eines Sinnesorgans.

Die Haut läßt sich in drei deutlich unterscheidbare Schichten unterteilen, nämlich

Oberhaut (Epidermis)

Lederhaut (Corium, Dermis)

Unterhaut (Subcutis).

Die Epidermis ist eine gefäßlose, in den oberen Schichten aus verhornten Plattenepithel bestehende äußerste Schicht der Körperhaut, die von innen nach außen aus den Schichten Stratum basale (Basalzellschicht), Stratum spinosum (Stachelzellenschicht), Stratum granulosum (Körperzellenschicht), Stratum lucidum (Glanzschicht) sowie Stratum corneum (Hornschicht) aufgebaut ist. Als äußerste Schicht der Epidermis weist die Hornschicht eine äußere lockere, ständig physiologisch abschilfernde Lage verhornter abgestorbener Zellen auf (Stratum disjunctum) und eine darunter befindliche Zellage (Stratum compactum), deren Funktion die Erschwerung bzw. die Verhinderung der Penetration von Stoffen von außen in die Haut ist. Stratum basale und Stratum spinosum werden auch als Keimschicht (Stratum germinativum) bezeichnet, da hier durch Zellteilung vorwiegend im Stratum basale fortwährend neue Zellen ausgebildet werden, die dann zur Hornschicht hinaufwandern, hierbei unter Zersetzung absterben und schließlich abgestoßen bzw. an der Epidermisoberfläche abgeschilfert werden, so daß eine ständige Erneuerung der gesamten Oberhaut stattfindet.

Hauptfunktion der Epidermis, insbesondere von Stratum corneum ist somit die Ausbildung einer Barriere, die das Austrocknen der Haut und des gesamten Organismus verhindert und darüberhinaus auch das Eindringen und die Aufnahme von außen kommender Stoffe behindert.

Die Hornhaut (Stratum corneum) besteht aus Corneocyten, die mittels Corneodesmosoemen verknüpft sind. In den Zwischenräumen befinden sich Lipide, die wie eine Art Mörtel die Corneocyten zusammenhalten. Dieser Lipidmörtel besteht aus einer Mischung von Fettsäuren, Ceramiden und Cholesterol und seinen Derivaten. Dieses in der Fachwelt anerkannte Hautmodell (Ziegelstein-Mörtel-Modell) ist von P.M. Elias "Structure and Function of the Corneum Permeability Barrier", in Drug Dev. Res. 13, 1988, 97–105) beschrieben worden. Laut Rawlings A.V., International Journal of Cosmetic Science 25: 63–95, 2003 setzen sich die Stratum Corneum-Lipide hauptsächlich aus Ceramiden (47 Gew.-%), Cholesterol (24 Gew.-%), freien Fettsäuren (11 Gew.-%) und Cholesterolester (18 Gew.-%) zusammen. Hierbei können 8 verschiedene Ceramide-Subklassen unterschieden werden.

Insbesondere die Ceramide scheinen für die Barrierefunktion der Haut evident zu sein, da in der Literatur Ceramid 1 und 3 immer wieder als die wichtigsten Barrierelipide beschrieben werden.

Durch äußere Einflüße, wie z.B. Hautreinigung oder Kontakt mit entfettenden Stoffen wird die Integrität des Lipidmörtels beeinträchtigt, wodurch eine Barrierestörung verursacht wird. Die Haut ist jedoch in der Lage, diese Barrierestörung durch die Neusynthese von Lipiden bzw. durch Freigabe von Lipiden/Lipidprecursor in den Interzellularraum auszugleichen.

Im Hinblick auf diese Regeneration der Hautbarriere ist zu erwähnen, daß die Vorstufen der Lipidbestandteile, die für den Lipidmörtel benötigt werden, in den lebenden Schichten der Epidermis gebildet werden bzw. daß insbesondere die Lamellarbodies mit diesen Vorstufen gefüllt sind. Zwischen Stratum granulosum und Stratum corneum werden dann diese Vorstufen freigesetzt und zu den Barrierelipiden umgebaut, wobei die untersten Schichten der Hornhaut (Stratum compactum) am dichtesten gepackt und deshalb ursächlich für die Barrierewirkung anzusehen sind.

Wie auch in zahlreichen Publikationen gezeigt worden ist, wird nach einer akuten Barrierestörung die Synthese von Barrierelipiden angeregt (Elias, P. M. and K. R. Feingold (2001). "Coordinate Regulation of Epidermal Differentation and Barrier Homeostasis." Skin pharmacology and applied skin physiology 14: 28–34). Insbesondere werden nach einer Barriereschädigung zunächst Lipide der bereits vorliegenden Lamellarkörper (Odland Bodies oder auch Lamellargranular) sekretiert. In den folgenden 0,5 bis 4 Stunden werden dann neue Lamellarkörper gebildet, die beschleunigt ihren Inhalt abgeben. In diesem Zeitraum steigt auch die epidermale Lipidsynthese an (Feingold, K. R. (1997). Permeability Barrier Homeostasis: Its Biochemical Basis and Regulation. Cosmetics & Toiletries. 112: 49–59). Als relevante Signale werden in der Literatur vor allem die Calcium- und Kalium- Homöostase als auch die Bildung von epidermalen Zytokinen wie Interleukin 1-&agr; diskutiert (Elias, P. M. and K. R. Feingold (2001). "Coordinate Regulation of Epidermal Differentation and Barrier Homeostasis." Skin pharmacology and applied skin physiology 14: 28–34). DNA-Microarrays von Hautmodellen belegen, daß auch hier eine mehrphasige Antwort stattfindet. Nach einer kurzfristigen Schädigung mit Aceton werden zunächst Gene für Signaltransduktion, Stress, Proliferation und Entzündung hochreguliert. Später werden Enzyme, die für die Lipidsynthese entscheidend sind, stärker exprimiert (Koria, P., Brazeau D., et al. (2003). "Gene expression profile of tissue engineered skin subjected to acute barrier disruption." Journal of Investigative Dermatology 121: 368–382).

Eine andere Barrierestörung liegt im Falle von Hauterkrankungen und im Falle der Altershaut vor. Hier ist – vereinfacht ausgedrückt – die Zusammensetzung des Lipidmörtels verändert und es kommt zu einer Beeinträchtigung der Hautbarriere. Zudem ist im Falle der Altershaut oder bei wiederholter Schädigung gesunder Haut die Wiederherstellung der Barrierefunktion verlangsamt.

Um die Barriereschädigungen zu behandeln, wurde versucht, einzelne Lipidbestandteile von außen zuzuführen. Die WO 99/47114 berichtet beispielsweise über Versuche, in denen natürliche oder synthetische Ceramide auf die Haut aufgebracht worden sind. Obwohl solche Versuche eine gewisse Wirksamkeit der Behandlung zeigten, war diese Wirksamkeit jedoch nur von kurzer Dauer, weil – in Übereinstimmung mit verschiedenen Hinweisen hierauf – nur eine den Hautbestandteilen identische Zusammensetzung den gewünschten Effekt einer Barrierereparatur bewirken kann. Zudem ist fraglich, wie effektiv solche Zubereitungen sind, da diese Bestandteile auch tief ins Stratum Corneum eindringen müssen. Weiterhin ist nachteilig, daß insbesondere die hautidentischen Ceramide sehr teure Rohstoffe sind.

Die DE 102 04 526 beschreibt kosmetische und/oder dermatologische Zubereitungen, insbesondere Leave-on Produkte, die durch einen Gehalt an Eucalyptusöl, einen oder mehreren Elektrolyten und einem Polyol oder Harnstoff gekennzeichnet sind, die u.a. als Mittel zur Stimulation des endogenen Ceramidstoffwechsels, insbesondere zur Anregung der Biosynthese des Transports, der Abgabe und Verfügbarkeit von Ceramiden, um eine verbesserte endogene Ceramidversorgung der cornealen Hautschichten zu erzielen, verwendet werden sollen.

Die WO 02/092044 betrifft allgemein die Verwendung von Elektrolyten, insbesondere in Form von anorganischen Salzen sowie von Salzen von natürlicherweise in der Haut vorkommenden Säuren zur Herstellung von kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen zur Behandlung und Prävention trockener Haut sowie zur Stärkung der Barrierefunktion der Haut.

Für Niacin bzw. Nicotinsäure und Nicotinamid wird in der Literatur berichtet, daß diese Stoffe die endogene Lipidsynthese anregen sollen (Rawlings A.V., International Journal of Cosmetic Science 25: 63–95, 2003, Markowetz A., SÖFW-Journal 3: 18–21, 2003 Markowetz 2003). So werden u.a. auch in der WO 99/47114 Hautfeuchthaltemittel beschrieben, die natürliche oder synthetische Vitamin B3 Verbindungen aufweisen, wie z.B. Niacinamid, Nicotinsäure oder Nicotinylalkohol und deren Derivate, die in Kombinationen mit Lipidprecursorn die Ceramidsynthese stimulieren und verbessern sollen.

Auch für Avocadoöl, dem unverseifbaren Anteil des Avocadoöls, i.e. Avocado) und für Linolsäure sind solche Effekte beschrieben (Rawlings A.V., International Journal of Cosmetic Science 25: 63–95,). Ebenfalls für L-Arginin und L-Arginin-Salze werden in der JP 200 290 135 kosmetische Zusammensetzungen beschrieben, die diese Wirkstoffe enthalten und die eine Wiederherstellung der Hautbarriere bewirken sollen.

Neben den zuvor erwähnten Beispielen stehen heute für die Behandlung gereizter oder geschädigter Haut noch eine Vielzahl von Kosmetikrohstoffen bzw. Wirkstoffen zur Verfügung, von denen bekannt ist, daß sie eine regenerative, heilende oder reizlindernde Wirkung auf die Haut besitzen. Nichtsdestoweniger ist selbst bei vielen Standardrohstoffen aber bis heute nicht bekannt, ob dies auch mit einer Verbesserung der Barrierefunktion z.B. über eine Beeinflußung des Lipidgehaltes des Stratum corneums einhergeht.

Folgende Mechanismen sind möglich, die zu einer Steigerung des Hautlipidgehaltes führen können:

  • – Die Lamellarkörper können mehr Lipidvorstufen enthalten, so daß mehr Hautlipidtypen gebildet werden können, die für die Hautbarriere wichtig sind.
  • – Der Abbau der Lipide wird verhindert.
  • – Es werden mehr Lamellarkörper gebildet.
  • – Die Lipidvorstufen werden schneller gebildet und schneller freigesetzt.

Es besteht daher noch ein großes Bedürfnis nach kosmetischen und/oder dermatologischen Mitteln, die insbesondere durch Steigerung des endogenen Lipidgehaltes der Haut eine effektivere Schutz- und Pflegewirkung erzielen im Vergleich zu den derzeit erhältlichen Kosmetika und Dermatika aufgrund der hierdurch verbesserten Barrierewirkung der Haut bzw. der unmittelbaren Regeneration im Falle eines Barriereschadens.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, wasser- und/oder öllösliche Wirkstoffe bereitzustellen, die eine Stimulation der endogenen Synthese von Barrieresubstanzen, insbesondere eine Steigerung des endogenen Lipidgehaltes bewirken bzw. deren Verwendung zur Herstellung eines kosmetischen und/oder dermatologischen Mittels zur Stimulation dieser endogenen Synthesen.

Diese Aufgabe wurde erfindungsgemäß durch die Verwendung von mindestens einem Wirkstoff, der aus den wasserlöslichen Gruppen

  • a.) Allantoin,
  • b.) Salze und/oder Ester der Gluconsäure und/oder der Asparaginsäure,
  • c.) Vorstufen des Kreatin, Kreatin und Kreatinin sowie deren Derivate
  • d.) Glycyrrhetinsäure, deren Salze und/oder Ester
  • e.) D-Panthenol
und/oder mindestens einem Wirkstoff, der aus den öllöslichen Gruppen
  • f.) Vitamin-E-Acetat
  • g.) Cholesterol
  • h.) Derivate der Glycyrrhetinsäure, soweit sie in den in der Kosmetik üblicherweise verwendeten Ölen und Fetten löslich sind
  • i.) pflanzliche Öle und Fette
  • j.) nicht verseifbare Fraktionen pflanzlicher Fette
entweder allein oder in Kombination mit einem oder mehreren Wirkstoffen aus den Gruppen a.) bis j.) ausgewählt ist zur Herstellung eines kosmetischen und/oder dermatologischen Mittels zur Stimulation der endogenen Synthese von Barrieresubstanzen, insbesondere zur Steigerung des endogenen Lipidgehaltes.

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die Wirkstoffe der wasser- oder öllöslichen Gruppen a.) bis j.) einzeln oder in Kombinationen untereinander zur Herstellung eines kosmetischen und/oder dermatologischen Mittels zur Stimulation der endogenen Synthese von Barrieresubstanzen, insbesondere der Steigerung des endogenen Lipidgehaltes geeignet sind. So konnte gezeigt werden, daß die erfindungsgemäßen wasser- und/oder öllöslichen Wirkstoffe den Lipidgehalt der Haut verbessern und hierdurch die Barriereeigenschaften der Haut erhalten bzw. daß geschädigte Hautbarrieren wiederhergestellt werden können.

Der wasserlösliche Wirkstoff, der aus der wasserlöslichen Gruppe a.) erfindungsgemäß ausgewählt werden kann, ist Allantoin. Es ist bekannt, daß Allantoin keratolytisch, epithelisierend und damit wundheilungsfördernd wirkt und in einer Vielzahl von Kosmetikprodukten Anwendung findet. (vgl. Römpp Lexikon CHEMIE, 10. Auflage, S. 119). Jedoch ist der Literatur kein Hinweis zu finden, daß Allantoin die endogene Lipidsynthese von Keratinocyten positiv beeinflußt.

Wirkstoffe der wasserlöslichen Gruppe b.) sind die Salze und/oder Ester der Gluconsäure und/oder der Asparaginsäure, insbesondere die Ammonium- , Alkali- und Erdalkali- sowie Metallsalze der Gluconsäure und/oder der Asparaginsäure, wie z.B. Calciumgluconat, Eisengluconat und Titangluconat sowie Erdalkaliaspartate, insbesondere Magnesiumaspartat. Bevorzugte Salze der Gluconsäure und/oder der Asparaginsäure sind die Salze, die Gluconsäure bzw. Asparaginsäure mit Spurenelementen bilden. Exemplarisch sei hier auf die Spurenelemente Chrom, Eisen, Cobalt, Kupfer, Magnesium, Mangan, Molybdän, Vanadium, Zink, Zinn etc. hingewiesen. Vorzugsweise werden Zink-, Kupferglukonat und Magnesiumaspartat entweder allein oder in Kombination miteinander zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Mittels zur Stimulation der endogenen Synthese von Barrieresubstanzen, insbesondere der Steigerung des endogenen Lipidgehaltes verwendet. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist die Verwendung der wasserlöslichen Wirkstoffkombination von Zink- und Kupferglukonat und Magnesiumaspartat, die von der Firma Seppic unter der Bezeichnung Sepitonic® M3 erhältlich sind, zur Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel.

Als Wirkstoff der wasserlöslichen Gruppe c.) können Vorstufen des Kreatin, Kreatin und Kreatinin sowie deren Derivate, insbesondere Kreatinphosphat, Kreatinsulfat, Kreatinacetat oder Kreatinascorbat ausgewählt werden. Besonders bevorzugt können für die erfindungsgemäße Verwendung Keratine ausgewählt werden, die von der Firma Goldschmidt, Essen unter der Bezeichnung COSMOCAIR® C 100 vertrieben werden.

Wasserlösliche Wirkstoffe der Gruppe d.), die für die erfindungsgemäße Verwendung ausgewählt werden können, sind Glycyrrhetinsäure, deren wasserlöslichen Salze und/oder deren Ester. Insbesondere bevorzugt sind die Glykoside der Glycyrrhetinsäure, vorzugsweise das Glycyrrhizin. Die Ammonium-, Alkali- und/oder Erdalkalisalze des Glycyrrhizin, vorzugsweise das Ammonium-, das Kalium- und Calciumsalz des Glycyrrhizins sind vorteilhaft einsetzbar, wobei das Dikalium Glycyrrhizin, das von der Firma Cognis unter der Bezeichnung Planaktiv® PGL erhältlich ist, besonders bevorzugt ist.

Der Wirkstoff, der aus der wasserlöslichen Gruppe e.) ausgewählt werden kann, ist D-Panthenol.

Aus der öllöslichen Gruppe f.) kann Vitamin-E-Acetat ausgewählt werden.

Erfindungsgemäß wird aus der öllöslichen Gruppe g.) Cholesterol eingesetzt.

Aus der öllöslichen Gruppe h.) können Derivate der Glycyrrhinsäure ausgewählt werden, soweit sie in den in der Kosmetik üblicherweise verwendeten Ölen und Fetten löslich sind. Beispielsweise können die Veresterungsprodukte, die durch Veresterung der Hydroxyl-Gruppe an der 3-Position Glycyrrhinsäure mit organischen Säuren erhalten werden. Solche organischen Säuren können aliphatisch gesättigte, unverzweigte Fettsäuren wie z.B. Essigsäure, Laurinsäure, Palmitinsäure und Stearinsäure, d.h. 3-Acetoxy Glycyrrhetinat, 3-Lauroxy Glycyrrhetinat, 3-Palmitoxy-Glycyrrhetinat und Stearoyloxy Glycyrrhetinat sein. Weiterhin können auch die Veresterungsprodukte der Glycyrrhetinsäure mit verzweigt gesättigten, aber auch einfach- oder mehrfach ungesättigten unverzweigten Fettsäuren erfindungsgemäß ausgewählt werden. Bevorzugte Derivate der Glycyrrhinsäure sind die Veresterungsprodukte, die durch Veresterung der Carboxylgruppe an der 20-Position der Glycyrrhetinsäure mit Fettalkoholen, d.h. linearen, gesättigten oder ungesättigten primären Alkoholen mit 6 bis 22 Kohlenstoff-Atomen erhalten werden, wie z.B. Laurylalkohol (Lauryl Glycyrrhetinat), Cetylalkohol (Cetyl Glycyrrhetinat) und Stearylalkohol (Stearyl Glycyrrhetinat). Erfindungsgemäß besonders ist Stearyl Glycyrrhetinat aus der öllöslichen Gruppe h.) auswählbar.

Aus der öllöslichen Gruppe i.) auswählbare pflanzlichen Öle und Fette können Fruchtfleischfette und Samenfette ausgewählt werden. Fruchtfleischfette sind beispielsweise Palm- und Olivenöl sowie Avocadoöl. Die erfindungsgemäß auswählbaren Samenfette werden üblicherweise nach ihren charakteristischen Fettsäuren unterteilt (siehe Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie, 4. Auflage, Bd. 11, Seite 500 ff.)

Laurin- und myristinreiche Fette

Palmitin- und stearinreiche Fette

Palmitinsäurereiche Öle

Palmitinsäurearme, öl- und linolsäurereiche Öle

Leguminosenöle

Cruciferenöle

Öle mit konjugierten Fettsäuren

Öle mit substituierten Fettsäuren

Als laurin- und myristinreiche Fette sind insbesondere Kokos-, Palmkern-, und Babassufett sowie weitere Palmsamenfette, wie z.B. Cohunefett, Murumurufett, Ouricurifett oder Tucumfett zu nennen. Weiterhin kann das Samenfett des Lorbeerbaumes (Laurus nobilis) sowie die Samenfette verschiedener Myristicaarten, beispielsweise Myristica officinalis (Muskatbutter), Myristica otoba (Otobafett), Virola surinamensis (Ucuhubafett) oder Irvingia gabonensis/Irvingia barteri (Dikafett) verwendet werden.

Palmitin- und stearinreiche Fette sind beispielsweise Kakaobutter, Sheabutter (Karitébutter), Borneotalg ("green butter"), Illipébutter, Mowrahbutter, Katiaufett, Fulwatalg etc.

Palmitinreiche Öle sind Baumwollsaatöl oder Cottonöl, Kapoköl, Okra- und Kenafsamenöl, Kürbiskernöl, Maiskeimöl sowie die Getreideöle Weizenkeimöl und Reiskeimöl.

Palmitinsäurearme, öl- und linolsäurereiche Öle sind Sonnenblumenöl, Sesamöl, Leinöl, Perillaöl, Hanföl, Teesamenöl, Safloröl, Nigeröl, Traubenkernöl, Mohnöl, Bucheckernöl, Haselnußöl, Walnußöl, Nachtkerzenöl etc.

Als Leguminosenöle können beispielsweise Erdnußöl oder Sojaöl sowie als Cruciferenöle, Rüböl, Senföl oder Leindotter (Camelia sativa) ausgewählt werden.

Öle mit substituierten Fettsäuren können erfindungsgemäß Ricinusöl, Chaulmoograöl (Taractogenus kurzii), Hydnocarpusöl (Hydnocarpus whigtiana) oder Gorliöl (Oncoba echinata) sein.

Bevorzugte aus der öllöslichen Gruppe i.) auswählbare pflanzlichen Öle und Fette sind Avocadoöl, Traubenkernöl sowie Nachtkerzenöl.

Aus der öllöslichen Gruppe j.) können nicht verseifbare Fraktionen pflanzlicher Fette ausgewählt werden, die beispielsweise in der DE-OS- 2 019 226 beschrieben werden, insbesondere Johannisbrot-Samenöl, Palmöl, Zwergpalmenöl, Kokosnußöl, Sonnenblumenöl, Traubenkernöl, schwarzes Senföl, Avocadoöl, Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl, Kakaobutter, Ricinusöl, Behenöl (Moringaöl), Leinöl, Rapsöl, Öl des Orleanbaumes, Weizenkeimöl, Karthamöl, Nußöl, Haselnußöl und Rübenöl. Vorzugsweise werden erfindungsgemäß die nicht verseifbaren Fraktionen des Sonnenblumenöls und/oder Avocadoöls ausgewählt, wobei die nicht verseifbare Fraktion des Sonnenblumenöls, die unter der Bezeichnung SOLINE® von der Fa. LABORATOIRES EXPANSCIENCE erhältlich ist, besonders bevorzugt ist.

Durch die erfindungsgemäße Verwendung der wasser- und öllöslichen Wirkstoffe konnten folgende Vorteile erzielt werden, wie ausführlich im nachfolgenden Experimentellen Teil dargelegt ist, in dem, um die Beeinflussung von Wirkstoffen auf den Lipid-Gehalt der Haut zu analysieren, unter Verwendung eines 3-dimensionalen Hautmodells mit SDS als Modellirritans (SDS = Natriumdodecylsulfat) über die Analyse der Entzündungsparameter und des LDH-Gehaltes der Zustand der Hautmodelle charakterisiert worden ist:

  • – Eine Steigerung des Hautlipidgehaltes konnte erreicht werden, wodurch die Hautbarriere schneller repariert werden kann.
  • – Entzündungsreaktionen der Haut, die u.a. die Barrierewirkung beeinträchtigen können, werden verringert.

In diesem Zusammenhang ist zu betonen, daß es überraschend war, daß die getesteten erfindungsgemäß auswählbaren wasserlöslichen Wirkstoffe zu einem Anstieg des Gehaltes an Barrierelipiden führen. Weiterhin konnte gezeigt werden, daß Allantoin, Sepitonic® M3, Cosmocair® C100 und Planactiv® PGL und Niacinamid die Lipidmenge der Hautmodelle stark erhöht haben.

Zudem zeigten die erfindungsgemäßen Wirkstoffe eine entzündungshemmende Wirkung, wobei sich einige Wirkstoffe auch positiv auf die Zellvialibilität der Hautmodelle auswirkten.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen erläutert. Diese Erläuterungen sind lediglich beispielhaft und schränken den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.

Experimenteller Teil

3- dimensionale Hautmodelle besitzen einen analogen Aufbau wie die Humanhaut. Sie können auch als Testmodelle verwendet werden, um die Barrierereparatur nach Schädigung mit Modellirritantien zu untersuchen (vgl. A. zur Mühlen et al, CT Journal 2004 in press).

Um die Beeinflussung von Wirkstoffen auf den Lipid-Gehalt der Haut zu analysieren, wurde unter Verwendung eines solchen 3-dimensionalen Hautmodells mit SDS als Modellirritans (SDS = Natriumdodecylsulfat) über die Analyse der Entzündungsparameter und des LDH-Gehaltes der Zustand der Hautmodelle charakterisiert. Nur wenn eine Schädigung im subtoxischen Bereich vorliegt, d.h. durch SDS keine massive Zellschädigung hervorgerufen wird, kann eine Regeneration der Hautbarriere erfolgen. Zudem kann der Einfluß der Wirkstoffe auf die Entzündungs- und Zellschädigungsprozesse charakterisiert werden.

Der Einfluß der Wirkstoffe und der Formulierungen auf die Lipidsynthese wurde durch die Bestimmung der Hautlipide in den 3-dimensionalen Hautmodellen charakterisiert. Die analysierten Lipidmengen wurden dabei in Beziehung mit den unbehandelten bzw. nur mit den SDS behandelten Proben gesetzt.

Um eine Wechselwirkung zwischen Wirkstoff/Formulierung auszuschließen, wurden die wasserlöslichen Wirkstoffe in PBS-Puffer (ein Phosphat-Puffer) und die öllöslichen Wirkstoffe in Paraffin gelöst -siehe nachfolgende Tabellen 1 und 2.

Tabelle 1:
Tabelle 2:

Dazu wurde unter Verwendung der in Tabelle 3 aufgeführten Prüfsubstanzen, die am Tag der Versuchsdurchführung frisch angesetzt worden sind folgende Methode angewendet:

Tabelle 3:

Die Hautmodelle (EpiDerm-200-HCF von MatTek Corporation, Ashland, MA, USA,) wurden über Nacht bei 4°C gelagert. Am nächsten Tag wurde das EPI-100-ASY Medium (Lot. 10689A) vorgewärmt die Hautmodelle wurden aus der Frachtverpackung entnommen und der Transportagar entfernt. Die Hautmodelle wurden in 6-well Zellkulturplatten mit je 900 &mgr;l EPI-100-ASY-Medium überführt. Die Kulturen wurden bei 37°C und 5% CO2 für eine Stunde inkubiert. Nach dieser Zeit wurde das Medium entfernt. Das EPI-100-ASY-Medium wurde durch 0,9 ml EPI-100-MM Medium (Maintenance Medium Lot. 10689A) ersetzt.

Anschließend wurde auf die entsprechenden Proben 30 &mgr;l 0,35% Natriumdodecylsulfat (Merck, Darmstadt, Deutschland) in PBS (PBS mit Ca und Mg, Biochrom, Berlin, Deutschland) pipettiert. Auf die Kontrollen wurde nur das Vehikel gegeben. Nach weiteren 40 min wurden alle Proben 3 × mit 500 &mgr;l PBS gewaschen. Danach fand erneut ein Mediumwechsel statt. Die Hautmodelle wurden auf Stands mit 5 ml EPI-100-MM Medium platziert. Es folgte der Auftrag der Prüfsubstanzen gelöst im Vehikel je 30 &mgr;l, gerade soviel, daß die Oberfläche der Kulturen schwach bedeckt war.

Nach 24 Stunden erfolgte ein kompletter Mediumwechsel. Das Medium wurde für die Bestimmung des IL-1&agr;-Gehaltes allquotiert. Nach 28 Stunden wurden die Hautmodelle dann für die Lipidanalyse und für die Bestimmung des Proteingehaltes in flüssigem Stickstoff eingefroren.

Bestimmung des IL-1&agr;-Gehaltes

Die Quantifizierung der oben genannten Parameter wurde mit kommerziell erhältlichen Test-Kits (Interleukin 1&agr;, R&D Systems GmbH, Wiesbaden-Norderstedt, Deutschland) durchgeführt und fand nach Herstellerangaben statt.

Da das Medium zur Bestimmung des IL-1&agr;-Gehaltes eingefroren wurde, wurde ein proteolytischer Abbau des Interleukins durch Zugabe von 40 &mgr;l Complete (Protease-Inhibitoren-Cocktail, Complete, Roche Diagnostics, Mannheim, Deutschland) zu 1 ml Zellkulturüberstand verhindert.

Lipidanalyse

Für die Analyse von Ceramid I (Cosmoferm, Delft, Niederlande) Ceramid III (Cosmoferm, Delft, Niederlande) Ceramid VI (Cosmoferm, Delft, Niederlande) Cholesterol (Sigma, Deisenhofen, Deutschland) Cholesterol 3-sulfat (Sigma, Deisenhofen, Deutschland) Phosphatidylcholin (Sigma, Deisenhofen, Deutschland)
wurden die Hautmodelle aufgetaut und nach der Methode von Ponec und Weerheim (Ponec M., Weerheim A., Methods in Enzymology Vol. 190: 31–41, 1990) extrahiert. Die Lipidextrakte wurden danach einer TLC-Analyse unterzogen.

Interleukin 1&agr;-Freisetzung Abb. 1: Induktion der Interleukin 1&agr;-Freisetzung bei SDS und/oder Prüfsubstanzbehandelten Proben (Kontrollen n = 4, Prüfsubstanzen n = 2).
Abb. 2: Induktion der Interleukin 1&agr;-Freisetzung bei SDS und/oder Prüfsubstanz-behandelten Proben (Kontrollen n = 4, Prüfsubstanzen n = 2).

Daraus ergibt sich folgende Wirksamkeit der getesteten öllöslichen Kosmetikrohstoffe im Hinblick auf entzündungshemmende Eigenschaften (Hemmung der IL-1&agr; Bildung) nach Schädigung mit SDS:

Vitamin E Acetat = Cholesterol = Avocadol = Soline® = Traubenkernöl > Nachtkerzenöl > Bisabolol

Es ergibt sich folgende Wirksamkeit der getesteten wasserlöslichen Kosmetikrohstoffe im Hinblick auf entzündungshemmende Eigenschaften (Hemmung der Freisetzung von Prostaglandinen) nach Schädigung mit SDS:

(Folsäure >) Sepitonic® » Arginin > Panthenol > Allantoin > Niacinamid > CosmoCair® = Plantaktiv® PGL

Lipidgehalt der Hautmodelle unter Berücksichtigung des Proteingehaltes Tabelle 5:
Tabelle 6: Übersicht über die Wirksamkeit verschiedener Kosmetikrohstoffe auf den Lipidgehalt von 3D-Hautmodellen im Vergleich zur nur mit SDS-behandelten Kontrollen.

Die Ergebnisse zeigen, daß die getesteten Wirkstoffe zu einem Anstieg der Barrierelipide in der Haut führen. Dadurch wird die Widerstandsfähigkeit der Haut gegen Noxen erhöht und somit die Barrierefunktion der Haut wiederhergestellt.

Zusammenfassung der Ergebnisse

In der Literatur wird diskutiert, daß ein Anstieg des Lipidgehaltes durch endogene Prozesse in der Haut möglich ist. Dieses Wirkprinzip kann auf Hautschutz- und Hautpflegeprodukte – wie nachfolgend gezeigt wird – angewendet werden.

Beispiele bevorzugter Hautschutz- und Hautpflegeformulierungen (alle Angaben in Gewichts-%):

Anspruch[de]
  1. Verwendung von mindestens einem Wirkstoff, der aus den wasserlöslichen Gruppen

    a.) Allantoin,

    b.) Salze und/oder Ester der Gluconsäure und/oder der Asparaginsäure,

    c.) Vorstufen des Kreatin, Kreatin und Kreatinin sowie deren Derivate

    d.) Glycyrrhetinsäure, deren Salze und/oder Ester

    e.) D-Panthenol

    und/oder mindestens einem Wirkstoff, der aus den öllöslichen Gruppen

    f.) Vitamin-E-Acetat

    g.) Cholesterol

    h.) Derivate der Glycyrrhetinsäure, soweit sie in den in der Kosmetik üblicherweise verwendeten Ölen und Fetten löslich sind

    i.) pflanzliche Öle und Fette

    j.) nicht verseifbare Fraktionen pflanzlicher Fette

    entweder allein oder in Kombination mit einem oder mehreren Wirkstoffen aus den Gruppen a.) bis j.) ausgewählt ist zur Herstellung eines kosmetischen und/oder dermatologischen Mittels zur Stimulation der endogenen Synthese von Barrieresubstanzen, insbesondere zur Steigerung des endogenen Lipidgehaltes der Haut gelöst.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoffe der wasserlöslichen Gruppe b.) Ammonium- , Alkali- und Erdalkali- sowie Metallsalze der Gluconsäure und/oder der Asparaginsäure zur Herstellung eines kosmetischen und/oder dermatologischen Mittels ausgewählt werden.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Salze der Gluconsäure und/oder der Asparaginsäure Salze ausgewählt werden, die aus Gluconsäure oder Asparaginsäure mit Spurenelementen gebildet sind.
  4. Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als wasserlöslicher Wirkstoff der Gruppe b.) Zink- oder Kupfergluconat zur Herstellung des kosmetischen und/oder dermatologischen Mittels ausgewählt wird.
  5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als wasserlöslicher Wirkstoff der Gruppe b.) Magnesiumaspartat ausgewählt wird.
  6. Verwendung nach den Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als wasserlösliche Wirkstoffe der Gruppe b.) eine Kombination von Zink- und Kupfergluconat und Magnesiumaspartat verwendet wird.
  7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß als wasserlöslicher Wirkstoff der Gruppe d.) die Ammonium-, Alkali- und/oder Erdalkalisalze des Glycyrrhizin ausgewählt werden.
  8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß als wasserlöslicher Wirkstoff der Gruppe d.) das Dikaliumsalz des Glycyrrhizin ausgewählt wird.
  9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoffe der öllöslichen Gruppe h.) Derivate der Glycyrrhinsäure ausgewählt werden, die durch Veresterung der Hydroxyl-Gruppe an der 3-Position Glycyrrhinsäure mit organischen Säuren und/oder durch Veresterung der Carboxylgruppe an der 20-Position der Glycyrrhetinsäure erhalten werden.
  10. Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß Derivate der Glycyrrhinsäure ausgewählt werden, die durch Veresterung der Hydroxyl-Gruppe an der 3-Position der Glycyrrhinsäure mit aliphatisch gesättigten, unverzweigten oder verzweigten Fettsäuren und/oder einfach- oder mehrfach ungesättigten, unverzweigten Fettsäuren erhalten werden.
  11. Verwendung nach der Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoffe der öllöslichen Gruppe h.) Derivate der Glycyrrhinsäure ausgewählt werden, die durch Veresterung der Carboxylgruppe an der 20-Position der Glycyrrhetinsäure mit Fettalkoholen erhalten werden.
  12. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff der öllöslichen Gruppe h.) Stearyl Glycyrrhetinat ausgewählt wird.
  13. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff der öllöslichen Gruppe i.) Avocadoöl, Traubenkernöl oder Nachtkerzenöl ausgewählt werden.
  14. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff der öllöslichen Gruppe j.) die nicht verseifbare Fraktion des Avocadoöls und/oder des Sonnenblumenöls ausgewählt wird.
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