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Dokumentenidentifikation DE102004012951A1 06.10.2005
Titel Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-geschützter Betulinsäure
Anmelder Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, 55218 Ingelheim, DE
Erfinder Jacobi, Albrecht, Dr., 60318 Frankfurt, DE;
Schröder, Jürgen, Dr., 55118 Mainz, DE
DE-Anmeldedatum 17.03.2004
DE-Aktenzeichen 102004012951
Offenlegungstag 06.10.2005
Veröffentlichungstag im Patentblatt 06.10.2005
IPC-Hauptklasse C07J 53/00
Zusammenfassung Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur zweistufigen Oxidation von 3-hydroxy-geschütztem Betulin zur 3-hydroxy-geschützten Betulinsäure.

Beschreibung[de]
HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur zweistufigen Oxidation von 3-hydroxy-geschütztem Betulin zur 3-hydroxy-geschützten Betulinsäure.

Betulinsäure, welche durch einfache Verseifung 3-hydroxy-geschützter Betulinsäure dargestellt werden kann, gilt als ein wirksames Therapeutikum. So wird zum Beispiel durch Pisha, E. et al., (1995) J. M. Nature Medicine, 1, 1046-1051 Betulinsäure als ein Wirkstoff mit Tumor hemmenden Eigenschaften offenbart. Fujioka, T. et al., J. Nat. Prod. (1994) 57, 243-247 deutet in seiner Publikation auf die Bedeutung von Betulinsäure bei der Behandlung von HIV, durch eine Wirkung an den H9 lymphocytischen Zellen, hin. Betulinsäure kann dargestellt werden ausgehend von Betulin, welches durch Extraktion aus der Rinde vieler verschiedener Birkengattungen gewonnen werden kann. US 5,804,575 beschreibt wie aus der Birkenrinde Betulin gewonnen werden kann.

US 5,804,575 offenbart einen fünf-stufigen Laborprozess zur Herstellung von Betulinsäure ausgehend von Betulin, dabei wird jedes der vier Zwischenprodukte chromatographisch gereinigt. Die Oxidation von 3-Acetyl-betulin zur 3-Acetyl-betulinsäure erfolgt direkt, unter zu Hilfenahme überstöchiometrischer Mengen des chromhaltigen Jones Reagens. In US 6,232,481 wird einen vier-stufigen Laborprozess zur Herstellung von Betulinsäure ausgehend von Betulin offenbart, dabei wird beim vorgeschlagene Syntheseweg zwar eine schwermetallhaltige Reaktion vermieden, jedoch wird die Oxidationsreaktion mittels DMSO/Oxalylchlorid bei Temperaturen von -50 bis -60°C geführt.

Für die Herstellung pharmazeutischen Produkte ist die Einhaltung höchster Qualitätsstandard unabdingbar, so ist für Medikamente, welche zur Heilung oder Behandlung von Krankheiten dienen sollen, schon die geringste Verunreinigung nicht akzeptabel. Schwermetallhaltige Reaktionen werden deshalb in der pharmazeutischen Industrie von Anfang an vermieden, da auf solch eine Reaktion für gewöhnlich komplizierte und langwierige Reinigungsschritte folgen.

Weiterhin müssen die Reaktionen zur Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen auch im großtechnischen Einsatz wirtschaftlich sein. Das heißt, aufwendige Verfahrensschritte sollten schon in der Planung einer Syntheseroute vermieden werden. Durch Verwendung milder Reaktionsbedingungen kann der apparative Aufwand bei der Wirkstoffsynthese stark reduziert werden.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es eine verbesserte Oxidation von 3-hydroxy-geschütztem Betulin zum 3-hydroxy-geschütztem Betulinaldehyd bzw. zur -säure davon bereitzustellen, wobei die bekannten Probleme industrieller Pharmaherstellung, wie die Entfernung von Schwermetallrückständen oder extreme Kühlung unter -20°C, vermieden werden sollen.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung 3-hydroxy-geschützter Betulinsäure der Formel 1

aus 3-hydroxy-geschütztem Betulin der Formel 1a,
durch Oxidation von 1a, dadurch gekennzeichnet, dass in der ersten Stufe 1a bei einer Temperatur von -20°C bis 150°C, bevorzugt, 20°C bis 135°C, besonders bevorzugt 80°C – 120°C, zu einer Verbindung der Formel 1b als Zwischenprodukt oxidiert wird,
und anschließend in einer zweiten Stufe die Oxidation zur geschützten Betulinsäure der Formel 1 erfolgt, wobei PG ein organsicher Rest ausgewählt aus der Gruppe -C1-4-alkyl oder Aryl, bevorzugt Methyl, Ethyl, i-Propyl, t-Butyl und Phenyl, bevorzugt Methyl, Ethyl und Phenyl bedeutet.

Bevorzugt ist das obige Verfahren wenn beide Reaktionsschritte in einem Eintopf-Verfahren durchgeführt werden.

Ebenfalls bevorzugt ist das obige Verfahren, wobei die Oxidation zum 3-hydroxy-geschützten Betulinaldehyd der Formel 1b mittels einer Methode erfolgt, ausgewählt aus der Gruppe

  • • Oppenauer-Oxidation mit Metallalkoxiden und Ketonen oder Chinonen;
  • • Oxidation mittels 1-Hydroxy-1,3-dioxo-3H-benz[d][1,2]iodoxol (IBX); und
  • • Dess-Martin-Oxidation ist.

Besonders bevorzugt ist das obige Verfahren, wobei die Oxidation zum Betulinderivat der Formel 1b nach der Oppenauer-Methode mit (C1-6-alkoxy)3-aluminium in Gegenwart eines Überschuss eines Ketons oder Aldehyd, ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus

worin

R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, -C1-4-alkyl, Aryl;

A und B unabhängig voneinander -C1-4-alkylen oder -C2-4-alkenylen; und

n 0 oder 1;

bedeuten können, und gegebenenfalls eines inerten Lösungsmittels erfolgt. Bevorzugte molare Verhältnisse der Reaktanten untereinander sind hierbei Verhältnis A, besonders bevorzugt Verhältnis B, am meisten bevorzugt Verhältnis C, wobei die molaren Verhältnisse A, B, C in der folgenden Tabelle gezeigt sind.

Am meisten bevorzugt ist das obige Verfahren, wobei das Keton oder Aldehyd 1,4-Chinon entspricht.

Ebenfalls besonders bevorzugt ist das obige Verfahren, wobei das Keton oder Aldehyd als Lösungsmittel eingesetzt wird. Bevorzugte molare Verhältnisse der Reaktanten untereinander sind hierbei Verhältnis D, besonders bevorzugt Verhältnis E, am meisten bevorzugt Verhältnis F, wobei die molaren Verhältnisse D, E, F in der folgenden Tabelle gezeigt sind.

Ebenfalls am meisten bevorzugt ist das obige Verfahren, wobei das Lösungsmittel ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Aceton, Propanon, Cyclohexanon, besonders bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aceton und Cyclohexanon.

Ebenfalls besonders bevorzugt ist das obige Verfahren, wobei das Reaktionsgemisch der Oxidation zum 3-substituierten Betulinaldehyd 1b für 4-12 Stunden, bevorzugt 6-10 Stunden, besonders bevorzugt 7-9 Stunden unter Rückfluss erhitzt wird.

Bevorzugt ist das obige Verfahren, wobei die Oxidation zum Betulinderviat der Formel 1 ausgehend vom Betulinderivat der Formel 1b, in einem Lösungsmittel, mit 2-Methyl-2-buten, wässrigem Natriumchlorit wässrigem Natriumdihydrogenphosphat erfolgt.

Bevorzugte molare Verhältnisse der Reaktanten untereinander sind hierbei Verhältnis G, besonders bevorzugt Verhältnis H, am meisten bevorzugt Verhältnis I, wobei die molaren Verhältnisse G, H, I in der folgenden Tabelle gezeigt sind.

Besonders bevorzugt ist das obige Verfahren, wobei das Lösungsmittel ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus aliphatischen Alkoholen, bevorzugt C1-6-alkyl-OH, Carbonsäureestern, bevorzugt C1-6-alkyl-COO-C1-6-alkyl, und Ethern, bevorzugt C1-6-alkyl-O-C1-6-alkyl.

Am meisten bevorzugt ist das obige Verfahren, wobei das Lösungsmittel ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, i-Propanol, t-Butanol, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methyl-t-Butylether oder Ethylacetat, bevorzugt Methanol, Ethanol, t-Butanol, Diethylether, Methyl-t-Butylether oder Ethylacetat, besonders bevorzugt Ethanol und t-Butanol.

Ebenfalls bevorzugt ist das obige Verfahren, wobei die Oxidation zum Betulinderviat der Formel 1 ausgehend vom Betulinderivat der Formel 1b bei einer Temperatur von -20°C bis 100°C, bevorzugt 0°C bis 50°C, besonders bevorzugt 15°C bis 30°C durchgeführt wird.

Ebenfalls bevorzugt ist das obige Verfahren, wobei das Reaktionsgemisch der Oxidation zum Betulinderviat der Formel 1 ausgehend vom Betulinderivat der Formel 1b für 11-23 Stunden, bevorzugt 14-20 Stunden, besonders bevorzugt 16-18 Stunden gerührt wird.

Am meisten bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung von 3-Acetyl-Betulinaldehyd der Formel 1b'

worin
  • • 1a' in Gegenwart einer 5-15-fachen molaren Menge von 1,4-Chinon und der 1-3-fachen molaren Menge Aluminium-tert-butylat mittels Toluol in Lösung gebracht wird:
  • • die Reaktionslösung 6-10 Stunden am Rückfluss erhitzt wird;
  • • Wasser zugesetzt wird;
  • • mittels konzentrierter Natronlauge basisch gestellt wird, bis eine Phasentrennung erkennbar ist;
  • • die toluolische Phase mittels Wasser extrahiert wird;
  • • die toluolische Phase zur Trockne eingeengt wird und 1b' isoliert wird.

VERWENDETE BEGRIFFE UND DEFINITIONEN

Als -C1-4-alkyl werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet. Als C1-6-alkyl werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bezeichnet. Beispielsweise werden genannt: Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl oder auch Butyl werden gegebenenfalls auch die Abkürzungen Me, Et, Pr oder Bu verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl und Butyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propyl n-propyl und iso-Propyl, Butyl umfasst iso-Butyl, sec-Butyl und tert-Butyl etc. Bevorzugt sind Methyl, Ethyl, n-propyl, iso-Propyl, iso-Butyl, sec-Butyl und tert-Butyl.

Als -C1-4-alkylen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet. Beispielsweise werden genannt: Methylen, Ethylen, Propylen oder Butylen.

Als -C2-4-alkenylen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte Alkenylengruppen mit 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, die mit einer Doppelbindung und entsprechend vielen Einfachbindungen verknüpft sind. Beispielsweise werden genannt: Ethenylen, 1- oder 2-Propenylen oder 1-, 2- oder 3 Butenylen.

Als -C1-6-alkoxy werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bezeichnet. Beispielsweise werden genannt: Methyl-O-, Ethyl-O-, Propyl-O- oder Butyl-O-. In diesem Zusammenhang kann zur Bezeichnung der Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl oder auch Butyl gegebenenfalls auch die Abkürzungen Me, Et, Pr oder Bu verwendet werden.

Der Begriff Aryl steht für ein aromatisches Ringsystem mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Beispiele hierfür sind Phenyl oder Naphthyl.

Der Ausdruck „ein Überschuss eines Ketons oder Aldehyd" bedeutet im Rahmen dieser Erfindung eine im Verhältnis zum Edukt 2-100-fache, bevorzugt 3-50-fache, besonders bevorzugt 4-25-fache, am meisten bevorzugt 5-15-fache Menge eines Ketons oder Aldehydes, ausgewählt aus der oben genannten Gruppe.

Wird kein Aldehyd oder Keton als Lösungsmittel eingesetzt, so wird Toluol als Lösungsmittel bevorzugt.

Die folgende Beispiele 1 und 2 sollen die vorliegende Erfindung illustrieren, aber nicht limitieren. 3-Acetylbetulin kann nach den Methoden von US 5,804,575 oder US 6,232,481 dargestellt werden. Eine weitere Methode zur Darstellung von 3-Acetylbetulin ist in den Beispiele A-C gezeigt.

BEISPIEL A

In einen Dreihalsrundkolben wird unter Stickstoff Betulin (5g, 11.3 mmol) und Pyridin (30 ml) gegeben und zum Rückfluss erhitzt. t-Butyl-dimethylsilylchlorid (TBDMS-Cl, 3.4g, 22.6 mmol) wird in Pyridin (15 ml) gelöst und zur siedenden Reaktionslösung zugetropft. Nach fünf Stunden wird die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wird zur Trockne eingeengt, der Rückstand in Dimethylformamid aufgenommen, gelöst und anschließend zu Wasser getropft. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Mutterlauge wird über Nacht im Kühlschrank verwahrt, wobei noch Zweitkristalle ausfallen. Die Zweitkristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält nach Vereinigung der Erst- und Zweitkristalle 5.49g (87%) von 2.

BEISPIEL B

In einen Dreihalsrundkolben wird unter Stickstoff 2 (20g, 35.9 mmol) und Toluol (240 ml) gegeben und zum Rückfluss erhitzt. Danach wird Essigsäureanhydrid (13.6ml, 143.6 mmol) zugetropft. Nach vier Stunden am Rückfluss wird 4/5 des Toluols (200 ml) abdestilliert. Die restliche Reaktionslösung wird mit Wasser versetzt und mittels konzentrierter Natronlauge auf einen pH-Wert von 10 eingestellt, anschließend wird die toluolische Phase mit Wasser extrahiert. Die gereinigte Lösung wird eingeengt, auf 70°C angeheizt, mit Ethanol versetzt (200ml) und eine Stunde bei 70°C gerührt. Die dabei entstehende Suspension wird auf Raumtemperatur gebracht und über Nacht gerührt. Die Kristalle werden abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 16g (74%) von 3.

BEISPIEL C

In einen Dreihalsrundkolben wird unter Stickstoff 3 (15g, 25.6 mmol), THF (750 ml) und ausgeheiztes Molsieb gegeben. Es wird innerhalb von einer halben Stunde 1M Tetrabutylammoniumfluorid-THF Lösung (51.3 ml, 51.3 mmol) zugetropft. Die Reaktionslösung wird bis zum Rückfluss erhitzt. Nach vier Stunden am Rückfluss wird die Reaktionslösung bis zur Trockne eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird in Dimethylformamid in der Hitze gelöst. Die Lösung wird zu Wasser getropft. Die entstehende Suspension wird eine Stunde im Eisbad nachgerührt. Die Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 11.6 g (96% Ausbeute) von 1a'.

BEISPIEL 1

In einen Zweihalsrundkolben wird unter Stickstoff 1a' (3.75g, 7.7 mmol) gegeben und mittels Toluol (75ml) in Lösung gebracht. Es wird 1,4-Chinon (8.36g, 77.4 mmol) und Aluminium-tert-butylat (3.81g, 15.5 mmol) zugegeben und die Reaktionslösung bis zum Rückfluss erhitzt. Nach acht Stunden am Rückfluss wird die Reaktionslösung auf Raumtemperatur gebracht. Es wird Wasser (100ml) zugesetzt und der Ansatz über Nacht gerührt. Das System wird mittels konzentrierter Natronlauge basisch gestellt bis eine Phasentrennung erkennbar ist. Die wässrige Phase wird mittels Toluol (50ml) extrahiert und durch Zugabe von konzentrierter Natronlauge die Phasentrennung erreicht. Die vereinigten toluolischen Phasen werden mittels Wasser (2×100ml) extrahiert. Die toluolische Phase wird bis zur Trockne eingeengt. Man erhält 3.7g (99% Ausbeute) von 1b' (mp: 188°C).

BEISPIEL 2

In einen Zweihalsrundkolben wird unter Stickstoff 1b' (3.7g, 7.7 mmol) gegeben und mittels t-Butanol (148ml) in Lösung gebracht. Es wird 2-Methyl-2-buten (24.49g, 349.2 mmol) zugegeben. Parallel dazu wird eine Lösung aus Natriumchlorit (4.3g, 47.5 mmol), Natriumdihydrogenphosphat (5.98g, 38.3 mmol) und Wasser (80ml) hergestellt. Diese Lösung wird bei Raumtemperatur innerhalb von einer Stunde zugetropft. Die Reaktionslösung wird siebzehn Stunden bei Raumtemperatur gerührt und zur Trockne eingeengt. Das erhaltene Öl wird in Wasser (150ml) und Methylenchlorid (100ml) aufgenommen. Die Phasen werden getrennt. Die Methylenchlorid-Phase wird mittels Wasser (3×100ml) extrahiert und anschließend bis zur Trockne eingeengt. Man erhält 3.43g (90% Ausbeute) von 1' (mp: 285 °C).


Anspruch[de]
  1. Verfahren zur Herstellung 3-hydroxy-geschützter Betulinsäure der Formel 1
    aus 3-hydroxy-geschütztem Betulin der Formel 1a,
    durch Oxidieren von 1a, dadurch gekennzeichnet, dass in der ersten Stufe 1a bei einer Temperatur von -20°C bis 150°C zu einer Verbindung der Formel 1b als Zwischenprodukt oxidiert wird,
    und anschließend in einer zweiten Stufe die Oxidation zur geschützten Betulinsäure der Formel 1 erfolgt, wobei PG ein organsicher Rest ausgewählt aus der Gruppe -C1-4-alkyl oder Aryl bedeutet.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass beide Reaktionsschritte in einem Eintopf-Verfahren durchgeführt werden.
  3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2, wobei die Oxidation zum 3-hydroxy-geschützten Betulinaldehyd der Formel 1b mittels einer Methode erfolgt, ausgewählt aus der Gruppe

    • Oppenauer-Oxidation mit Metallalkoxiden und Ketonen oder Chinonen;

    • Oxidation mittels 1-Hydroxy-1,3-dioxo-3H-benz[d][1,2]iodoxol (IBX); und

    • Dess-Martin-Oxidation ist.
  4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, wobei die Oxidation zum 3-hydroxy-geschützten Betulinderviat der Formel 1b nach der Oppenauer-Methode mit (C1-6-alkoxy)3-aluminium in Gegenwart eines Überschuss eines Ketons oder Aldehyds, ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus
    worin

    R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, -C1-4-alkyl, Aryl;

    A und B unabhängig voneinander -C1-4-alkylen oder -C2-4-alkenylen; und

    n 0 oder 1;

    bedeuten können, und gegebenenfalls eines inerten Lösungsmittels erfolgt.
  5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, wobei das Keton oder Aldehyd 1,4-Chinon entspricht.
  6. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 oder 5, wobei das Keton oder Aldehyd als Lösungsmittel eingesetzt wird.
  7. Verfahren nach einem der voran gehenden Ansprüche, wobei das Lösungsmittel ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Aceton, Propanon, Cyclohexanon.
  8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, wobei das Reaktionsgemisch der Oxidation zum 3-substituierten Betulinaldehyd 1b für 4-12 Stunden unter Rückfluss erhitzt wird.
  9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, wobei die Oxidation zum Betulinderviat der Formel 1 ausgehend vom Betulinderivat der Formel 1b, in einem inerten Lösungsmittel, mit 2-Methyl-2-buten, wässrigem Natriumchlorit und wässrigem Natriumdihydrogenphosphat erfolgt.
  10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, wobei das inerte Lösungsmittel ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus aliphatischen Alkoholen, Carbonsäureestern und Ethern.
  11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10, wobei das inerte Lösungsmittel ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, i-Propanol, t-Butanol, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methyl-t-Butylether oder Ethylacetat.
  12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13, wobei die Oxidation zum Betulinderviat der Formel 1 ausgehend vom Betulinderivat der Formel 1b bei einer Temperatur von -20°C bis 100°C durchgeführt wird.
  13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-12, wobei das Reaktionsgemisch der Oxidation zum Betulinderviat der Formel 1 ausgehend vom Betulinderivat der Formel 1b für 14-20 Stunden gerührt wird.
  14. Verfahren zur Herstellung von 3-Acetyl-Betulinaldehyd der Formel 1b'
    worin

    • 1a' in Gegenwart einer 5-15-fachen molaren Menge von 1,4-Chinon und der 1-3-fachen molaren Menge Aluminium-tert-butylat mittels Toluol in Lösung gebracht wird:

    • die Reaktionslösung 6-10 Stunden am Rückfluss erhitzt wird;

    • Wasser zugesetzt wird;

    • mittels konzentrierter Natronlauge basisch gestellt wird, bis eine Phasentrennung erkennbar ist;

    • die toluolische Phase mittels Wasser extrahiert wird;

    • die toluolische Phase zur Trockne eingeengt wird und 1b' isoliert wird.
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