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Dokumentenidentifikation DE60015516T2 01.12.2005
EP-Veröffentlichungsnummer 0001173177
Titel VERWENDUNG VON MAKROLIDEN ZUR BEHANDLUNG VON TROCKENEN AUGEN
Anmelder Sucampo AG, Zug, CH
Erfinder UENO, Ryuji, Montgomery, US
Vertreter Gille Hrabal Struck Neidlein Prop Roos, 40593 Düsseldorf
DE-Aktenzeichen 60015516
Vertragsstaaten AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 26.04.2000
EP-Aktenzeichen 009210477
WO-Anmeldetag 26.04.2000
PCT-Aktenzeichen PCT/JP00/02756
WO-Veröffentlichungsnummer 0000066122
WO-Veröffentlichungsdatum 09.11.2000
EP-Offenlegungsdatum 23.01.2002
EP date of grant 03.11.2004
Veröffentlichungstag im Patentblatt 01.12.2005
IPC-Hauptklasse A61K 31/436
IPC-Nebenklasse A61P 27/02   

Beschreibung[de]

Die Erfindung bezieht sich auf ein Mittel zur Behandlung von trockenen Augen.

Ein Symptom von Augenerkrankungen, welches eine große Aufmerksamkeit hervorruft, ist das Auftreten von trockenen Augen. Trockene Augen werden als ein Zustand definiert, wo die Tränenflüssigkeit in einer geringeren Menge oder in anomaler Qualität in Gegenwart oder in Abwesenheit einer Hornhaut- und Bindehautverletzung vorliegt (Yamada, M. et al., "Folia Ophthalmol. Jpn.", 43, S. 1289–1293 (1992)). Spezifische Symptome umfassen trockene Augen, die bei Hypotränensekretion, Alacrima, Xerophthalmie, Sjögren'sches Syndrom, Keratokonjunktivitis sicca, Stevens-Johnson-Syndrom, Augenpemphigoid, Blepharitis marginalis, Diabetes und ähnliches beobachtet werden, trockene Augen, die nach Kataraktoperationen beobachtet werden, trockene Augen in Verbindung mit allergischer Konjunktivitis und ähnliches sowie trockene Augen aufgrund von Hypotränensekretion, die durch vermehrte Arbeit vor Bildschirmgeräten, durch trockene Räume mit Klimaanlage und ähnliches hervorgerufen wird.

Trockene Augen werden durch verschiedene Faktoren hervorgerufen, die nicht vollständig aufgeklärt sind, wobei zur Zeit eine drastische Behandlung, wie die Förderung der Sekretion der Tränenflüssigkeit, noch nicht etabliert ist. Deshalb werden trockene Augen diagnostiziert anhand von subjektiven Symptomen, die durch Befragung erzielt werden, und von objektiven Symptomen, die von bewertenden Prüfungen der Tränenflüssigkeit (Aufbrechzeit des Tränenfilms, Schirmer-Test, Clearance-Test der Tränenflüssigkeit und ähnliches), Farbtests der Hornhaut und der Bindehaut (Fluoresceinfärbung, Bengalrotfärbung und ähnliches) und ähnliches bekannt sind. Die Aufbrechzeit des Tränenfilms (BUT), die eine bewertende Prüfung der Tränenflüssigkeit ist, spiegelt die Stabilität des Vorhornhaut-Tränenfilms wieder und bedeutet die Zeit (Sekunden) von der vollständigen Niktation bis zum anfänglichen Aufbrechen des Vorhornhaut-Tränenfilms. Ein niedriger BUT bedeutet ein ernsthaftes Symptom für trockene Augen. Im Fall von stark trockenen Augen geschieht der Bruch des Tränenfilms sofort nach Niktation, was mit BUT null (0) Sekunden bemessen wird.

Eine Therapie für trockene Augen umfasst zur Zeit eine Erhöhung des Reservoirs der Tränenflüssigkeit im Konjunktivalsack durch die Einträufelung von künstlichen Tränen zur Erleichterung der subjektiven Symptome der Patienten oder zum Schutz der Augen vor Austrocknung sowie weitere Verfahren.

Für die oben erwähnte Therapie sind die Einträufelung von Chondroitinsulfat, Methylcellulose und ähnliches, und die interne Anwendung von Bromhexinhydrochlorid, Speicheldrüsenhormon und ähnliches die typischen Verfahren. Der Effekt von solch einer Therapie ist jedoch nicht notwendigerweise zufriedenstellend. Die Bereitstellung von künstlichen Tränen und die Verwendung einer Augenschutzbinde und ähnliches sind Maßnahmen zum Schutz der Augen vor Austrocknung, wobei dies jedoch nicht mehr als Behelfstherapieverfahren sind.

Als Ergebnis von intensiven Untersuchungen durch die Erfinder wurde überraschenderweise gefunden, dass eine Makrolidverbindung einen überlegenen Verbesserungseffekt auf das Symptom von trockenen Augen, insbesondere auf die subjektiven Symptome, bei den bewertenden Prüfungen der Tränenflüssigkeit, wie die Aufbrechzeit des Tränenfilms, besitzt und eine überlegene therapeutische Wirkung auf trockene Augen ausübt, was zur Vollendung der vorliegenden Erfindung führte.

Dem gemäß stellt die Erfindung das Folgende bereit:

(1) Die Verwendung einer Makrolidverbindung für die Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung von trockenen Augen durch lokale Verabreichung auf das Auge, wobei die Makrolidverbindung eine Tricycloverbindung der folgenden Formel (I) ist:

wobei die benachbarten Paare R1 und R2, R3 und R4 sowie R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander:

a) aus zwei benachbarten Wasserstoffatomen bestehen, wobei R2 optional Alkyl ist, oder

b) eine andere Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen bilden, welche mit den Mitgliedern von jedem Paar verbunden sind;

R7 ein Wasserstoffatom, Hydroxy, Alkyloxy oder ein geschütztes Hydroxy ist, oder mit R1 ein Oxo bilden kann;

R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Hydroxy darstellen;

R10 ein Wasserstoffatom, Alkyl, Alkenyl, Alkyl, das mit einem oder mehreren Hydroxy substituiert ist, Alkenyl, das mit einem oder mehreren Hydroxy substituiert ist, oder ein Alkyl ist, das mit Oxo substituiert ist;

X Oxo (Wasserstoffatom, Hydroxy), (Wasserstoffatom, Wasserstoffatom), oder eine Gruppe der Formel -CH2O- ist;

Y ein Oxo (Wasserstoffatom, Hydroxy), (Wasserstoffatom, Wasserstoffatom), oder eine Gruppe der Formel N-NR11R12 oder N-OR13 ist;

R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl, Aryl oder ein Tosyl sind;

R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R22 und R23 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Alkyl darstellen;

R24 ein optional substituierter Ring ist, der optional ein oder mehrere Heteroatome enthält, und

n 1 oder 2 ist.

Zusätzlich zu den obigen Bedeutungen können Y, R10 und R23 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, mit dem sie verbunden sind, optional eine gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige, heterocyclische Gruppe bilden, die ein Stickstoffatom, Schwefelatom und/oder Sauerstoffatom enthält, wobei die heterocyclische Gruppe mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Alkyl, Hydroxy, Alkyloxy, Benzyl, eine Gruppe der Formel -CH2Se(C6H5) und Alkyl, das mit einem oder mehreren Hydroxy substituiert ist, besteht, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.

(2) Die Verwendung von (1), wobei die Makrolidverbindung FK 506 ist.

(3) Die Verwendung von (1) oder (2), was auf die Verbesserung der Aufbrechzeit des Tränenfilms zielt.

Einige der Makrolidverbindungen, die nach der Erfindung zu verwenden sind, sind bekannt, wie dies unten dargestellt ist, und eine neue Makrolidverbindung kann durch ein bekanntes Verfahren aus diesen bekannten Makrolidverbindungen hergestellt werden. Bevorzugte Beispiele dafür umfassen Verbindungen, wie FK 506, ein Ascomycin-Derivat, ein Rapamycinderivat und ähnliches.

Die Makrolidverbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind Tricycloverbindungen der folgenden Formel und ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon:

wobei die benachbarten Paare R1 und R2, R3 und R4 sowie R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander:

a) aus zwei benachbarten Wasserstoffatomen bestehen, wobei R2 optional Alkyl ist, oder

b) eine andere Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen bilden, welche mit den Mitgliedern von jedem Paar verbunden sind;

R7 ein Wasserstoffatom, Hydroxy, Alkyloxy oder ein geschütztes Hydroxy ist, oder mit R1 ein Oxo bilden kann;

R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Hydroxy darstellen;

R10 ein Wasserstoffatom, Alkyl, Alkenyl, Alkyl, das mit einem oder mehreren Hydroxy substituiert ist, Alkenyl, das mit einem oder mehreren Hydroxy substituiert ist, oder ein Alkyl ist, das mit Oxo substituiert ist;

X Oxo (Wasserstoffatom, Hydroxy), (Wasserstoffatom, Wasserstoffatom), oder eine Gruppe der Formel -CH2O- ist;

Y ein Oxo (Wasserstoffatom, Hydroxy), (Wasserstoffatom, Wasserstoffatom), oder eine Gruppe der Formel N-NR11R12 oder N-OR13 ist;

R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl, Aryl oder ein Tosyl sind;

R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R22 und R23 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Alkyl darstellen;

R24 ein optional substituierter Ring ist, der optional ein oder mehrere Heteroatome enthält, und

n 1 oder 2 ist.

Zusätzlich zu den obigen Bedeutungen können Y, R10 und R23 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, mit dem sie verbunden sind, optional eine gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige, heterocyclische Gruppe bilden, die ein Stickstoffatom, Schwefelatom und/oder Sauerstoffatom enthält, wobei die heterocyclische Gruppe mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Alkyl, Hydroxy, Alkyloxy, Benzyl, eine Gruppe der Formel -CH2Se(C6H5) und Alkyl, das mit einem oder mehreren Hydroxy substituiert ist, besteht.

R24 ist zum Beispiel vorzugsweise ein Cyclo (C5–C7) Alkyl, das optional einen geeigneten Substituenten hat, wie die folgenden:

(a) 3,4-Dioxocyclohexyl,

(b) 3-R20-4-R21-Cyclohexyl,

worin R20 Hydroxy, Alkyloxy oder -OCH2OCH2CH2OCH3 ist und R21 ist Hydroxy, -OCN, Alkyloxy, Heteroaryloxy, das optional einen geeigneten Substituenten hat, -OCH2OCH2CH2OCH3, geschütztes Hydroxy, Chlor, Brom, Iod, Aminooxalyloxy, Azid, p-Tolyloxythiocarbonyloxy oder R25R26CHCOO- (worin R25 Hydroxy, optional geschützt, wenn gewünscht, oder geschütztes Amino ist und R26 ein Wasserstoffatom oder Methyl ist), oder R20 und R21 bilden in Kombination ein Sauerstoffatom des Epoxidringes, und

(c) mit Methoxymethyl substituiertes Cyclopentyl, geschütztes Hydroxymethyl, falls gewünscht, Acyloxymethyl (worin die Acylgruppe ein optional quaternisiertes Dimethylamino, falls gewünscht, oder ein optional verestertes Carboxy ist), ein oder mehrere optional geschützte Amino und/oder Hydroxy oder Aminooxalyloxymethyl. Ein bevorzugtes Beispiel umfasst 2-Formylcyclopentyl.

Die Definition von jedem in der Formel (I) verwendeten Symbol, die spezifischen Beispiele dafür und bevorzugte Ausführungsformen davon werden im Folgenden im Detail erläutert.

"Nieder" bedeutet, dass eine Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, soweit nichts anderes angeben ist.

Bevorzugte Beispiele für "Alkyl" und die Alkylgruppe von "Alkyloxy" umfassen lineare und verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie niederes Alkyl (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl und ähnliches).

Bevorzugte Beispiele für "Alkenyl" umfassen lineare und verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit einer Doppelbindung, wie niederes Alkenyl (z.B. Vinyl, Propenyl (z.B. Allyl und ähnliches), Butenyl, Methylpropenyl, Pentenyl, Hexenyl und ähnliches).

Bevorzugte Beispiele für "Aryl" umfassen Phenyl, Tolyl, Xylyl, Cumenyl, Mesityl, Naphthyl und ähnliches.

Bevorzugte Beispiele für die Schutzgruppe von "geschütztes Hydroxy" und "geschütztes Amino" umfassen 1-(niederes Alkylthio)(niederes)Alkyl, wie niederes Alkylthiomethyl (z.B. Methylthiomethyl, Ethylthiomethyl, Propylthiomethyl, Isopropylthiomethyl, Butylthiomethyl, Isobutylthiomethyl, Hexylthiomethyl und ähnliches), wobei C1–C4-Alkylthiomethyl mehr bevorzugt und Methylthiomethyl am bevorzugtesten ist;

Tri-substituiertes Silyl, wie Tri(niederes)alkylsilyl (z.B. Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Tributylsilyl, tert.-Butyldimethylsilyl, Tri-tert.-Butylsilyl und ähnliches), und niederes Alkyldiarylsilyl (z.B. Methyldiphenylsilyl, Ethyldiphenylsilyl, Propyldiphenylsilyl, tert.-Butyldiphenylsilyl und ähnliches, wobei Tri(C1–C4)alkylsilyl und C1–C4-Alkyldiphenylsilyl mehr bevorzugt sind und tert.-Butyldimethylsilyl und tert.-Butyldiphenylsilyl am bevorzugtesten sind;

Acyl, wie aliphatisches Acyl, das von einer Carbonsäure, Sulfonsäure und Carbamidsäure abstammt, aromatisches Acyl und aliphatisches Acyl, das durch eine aromatische Gruppe substituiert ist, und ähnliches.

Das aliphatische Acyl ist dargestellt durch niederes Alkanoyl, das optional einen oder mehrere geeignete Substituenten hat (z.B. Carboxy), wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Hexanoyl, Carboxyacetyl, Carboxypropionyl, Carboxybutyryl, Carboxyhexanoyl und ähnliches;

Cyclo(niederes)alkyloxy(niederes)-alkanoyl, das optional mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten (z.B. niederes Alkyl), wie Cyclopropyloxyacetyl, Cyclobutyloxypropionyl, Cycloheptyloxybutyryl, Mentyloxyacetyl, Mentyloxypropionyl, Mentyloxybutyryl, Mentyloxypentanoyl, Mentyloxyhexanoyl und ähnliches, Camphersulfonyl; niederes Alkylcarbamoyl, das einen oder mehrere, geeignete Substituenten hat, wie Carboxy oder geschütztes Carboxy und ähnliches, wie Carboxy(niederes)alkylcarbamoyl (z.B. Carboxymethylcarbamoyl, Carboxyethylcarbamoyl, Carboxypropylcarbamoyl, Carboxybutylcarbamoyl, Carboxypentylcarbamoyl, Carboxyhexylcarbamoyl) und

Tri(niederes)alkylsilyl(niederes)alkyloxycarbonyl(niederes)-alkylcarbamoyl (z.B. Trimethylsilylmethoxycarbonylethylcarbamoyl, Tri-methylsilylethoxycarbonylpropylcarbamoyl, Triethylsilylethoxycarbonyl-propylcarbamoyl, tert.-Butyldimethylsilylethoxycarbonylpropylcarbamoyl, Trimethylsilylpropoxycarbonylbutylcarbamoyl), und ähnliches.

Aromatisches Acyl ist dargestellt durch Aroyl, das optional einen oder mehrere, geeignete Substituenten (z.B. Nitro) hat, wie Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl, Naphthoyl, Nitrobenzoyl, Dinitrobenzoyl, Nitronaphthoyl und ähnliches, und Arensulfonyl, das optional einen oder mehrere, geeignete Substituenten (z.B. Halogen) hat, wie Benzolsulfonyl, Toluolsulfonyl, Xylensulfonyl, Naphthalensulfonyl, Fluorbenzolsulfonyl, Brombenzolsulfonyl, Iodbenzolsulfonyl und ähnliches.

Das aliphatische Acyl, das mit einer aromatischen Gruppe substituiert ist, kann z.B. Ar(niederes)alkanoyl sein, das optional einen oder mehrere, geeignete Substituenten (z.B. niederes Alkyloxy oder Trihalogen(niederes)alkyl und ähnliches) hat, wobei spezifische Beispiele Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Phenylbutyryl, 2-Trifluormethyl-2-methoxy-2-phenylacetyl, 2-Ethyl-2-trifluormethyl-2-phenylacetyl, 2-Trifluormethyl-2-propoxy-2-phenylacetyl und ähnliches.

Von dem oben erwähnten Acyl umfasst ein mehr bevorzugtes Acyl C1–C4-Alkanoyl, das optional Carboxy hat, Cyclo(C5–C6)alkyloxy(C1–C4)alkanoyl, das zwei (C1–C4)Alkyl in der Cycloalkylgruppe hat, Camphersulfonyl, Carboxy(C1–C4)alkylcarbamoyl, Tri(C1–C4)alkylsilyl(C1–C4)alkyloxycarbonyl(C1–C4)alkylcarbamoyl, Benzoyl, das optional 1 oder 2 Nitrogruppen hat, Benzolsulfonyl, das Halogen hat, und Phenyl(C1–C4)alkanoyl mit C1–C4-Alkyloxy und Trihalogen(C1–C4)alkyl. Von diesen sind am meisten bevorzugt Acetyl, Carboxypropionyl, Mentyloxyacetyl, Camphersulfonyl, Benzoyl, Nitrobenzoyl, Dinitrobenzoyl, Iodbenzolsulfonyl, 2-Trifluormethyl-2-methoxy-2-phenylacetyl und ähnliches.

Bevorzugte Beispiele für die "heterocyclische Gruppe, die aus einem gesättigten oder ungesättigten, 5- oder 6-gliedrigen Ring mit Stickstoffatom, Schwefelatom und/oder Sauerstoffatom besteht" sind Pyrolyl, Tetrahydrofuryl und ähnliches.

Die "Heteroarylgruppe, die optional einen geeigneten Substituenten hat", von dem "Heteroaryloxy, das optional einen geeigneten Substituenten hat", ist dieses, das dargestellt ist für R1 der Verbindung der Formel I von EP-A-532 088, wobei 1-Hydroxyethylindol-5-yl bevorzugt ist. Diese Veröffentlichung ist hiermit durch Verweis eingeführt.

Die Tricycloverbindung (I) und ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, die nach der vorliegenden Erfindung zu verwenden sind, haben eine immunosuppressive Wirkung, eine antibakterielle Wirkung und andere pharmakologische Aktivitäten, so dass sie nützlich sind für die Prophylaxe und Behandlung der Abstoßung einer Organ- oder Gewebetransplantation, Transplantat-gegen-Empfänger-Reaktion, Autoimmunkrankheiten, Infektionskrankheiten und ähnliches, wie dies zusammen mit dem entsprechenden Herstellverfahren zum Beispiel vermerkt ist in EP-A-184162, EP-A-323042, EP-A-423714, EP-A-427680, EP-A-465426, EP-A-480623, EP-A-532088, EP-A-532089, EP-A-569337, EP-A-626385, WO 89/05303, WO 93/05058, WO 96/31514, WO 91/13889, WO 91/19495, WO 93/5059 und ähnliches.

Die FR 900506 (= FK 506), FR 900520 (Ascomycin), FR 900523 und FR 900525 genannten Verbindungen werden insbesondere hergestellt von der Gattung Streptomyces, wie Streptomyces tsukubaensis, Nr. 9993 (Hinterlegung: National Institute of Bioscience and Human Technology Agency of Industrial Science and Technology; Ministry of International Trade and Industry, 1–3, Higashi 1 chome, Tsukuba-shi, Ibaraki-ken, Japan (zuvor: Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology; Ministry of International Trade and Industry), Hinterlegungstag: 5. Oktober 1984, Hinterlegungsnummer: FERM BP-927) oder Streptomyces hygroscopius subsp. Yakushimaensis, Nr. 7238 (Hinterlegung: National Institute of Bioscience and Human Technology Agency of Industrial Science and Technology; Ministry of International Trade and Industry, 1–3, Higashi 1 chome, Tsukuba-shi, Ibaraki-ken, Japan (zuvor: Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology; Ministry of International Trade and Industry), Hinterlegungstag: 12, Januar 1985, Hinterlegungsnummer: FERM BP-928 (EP-A-0184162). Die Verbindung mit der folgenden Formel, FK 506 (allgemeiner Name: Tacrolimus), ist eine repräsentative Verbindung:

Chemischer Name: 17-allyl-1,14-dihydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo-[22.3.1.04,9]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraon.

Von den Tricycloverbindungen (I) ist eine Verbindung mehr bevorzugt, worin die benachbarten Paare R3 und R4 sowie R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander eine andere Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen bilden, welche mit den Mitgliedern von jedem Paar verbunden sind,

R8 und R23 sind unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom,

R9 ist Hydroxy,

R10 ist Methyl, Ethyl, Propyl oder Allyl,

X ist (Wasserstoffatom, Wasserstoffatom) oder Oxo,

Y ist Oxo,

R14, R15, R16, R17, R18, R19 und R22 sind unabhängig voneinander Methyl,

R24 ist 3-R20-4-R21-Cyclohexyl,

worin R20 Hydroxy, Alkyloxy oder -OCH2OCH2CH2OCH3 ist, und

R21 ist Hydroxy, -OCN, Alkyloxy, Heteroaryloxy, das optional einen geeigneten Substituenten hat, -OCH2OCH2CH2OCH3 , geschütztes Hydroxy, Chlor, Brom, Iod, Aminooxalyloxy, Azid, p-Tolyloxythiocarbonyloxy oder R25R26CHCOO- (worin R25 Hydroxy, das optional geschützt ist, falls gewünscht, oder geschütztes Amino ist, und R26 ist ein Wasserstoffatom oder Methyl), oder R20 und R21 bilden in Kombination ein Sauerstoffatom des Epoxidringes, und

n ist 1 oder 2.

Besonders bevorzugte Tricycloverbindungen (I) umfassen, neben FK 506, Ascomycinderivate, wie halogenierte Derivate von 33-epi-Chlor-33-desoxyascomycin, beschrieben in Beispiel 66a der EP-A-427680, und ähnliches.

Andere bevorzugte Makrolidverbindungen umfassen Rapamycin, beschrieben im Merck-Index, 12. Ausgabe, Nr. 8288, und Derivate davon. Bevorzugte Beispiele davon umfassen O-substituierte Derivate, die auf Seite 1 von WO 95/16691, Formel A, beschrieben sind, worin das vierzigste Hydroxy -OR1 ist (worin R1 Hydroxyalkyl, Hydroalkyloxyalkyl, Acylaminoalkyl oder Aminoalkyl ist), wie 40-O-(3-Hydroxy)propyl-Rapamycin, 40-O-[2-(2-hydroxy)ethoxy]ethyl-Rapamycin und 40-O-(2-Acetoaminoethyl)-Rapamycin. Diese O-substituierten Derivate können durch Reaktion unter geeigneten Bedingungen von Rapamycin (oder Dihydro- oder Deoxo-Rapamycin) und einer organischen radikalischen Verbindung (z.B. RX, worin R ein organisches Radikal ist, wünschenswert als O-Substituent, wie die Alkyl-, Allyl- und Benzylgruppe, und X ist eine Austrittsgruppe, wie CCl3C(NH)O und CF3SO3). Die Bedingungen sind saure oder neutrale Bedingungen, wenn X CCl3C(NH)O ist, wie in Gegenwart von Trifluormethansulfonsäure, Camphersulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder ihre entsprechende Pyridinium- oder substituierten Pyridiniumsalze, und wenn X CF3SO3 ist, in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, substituiertes Pyridin, Diisopropylethylamin und Pentamethylpyridin. Das am meisten bevorzugte Rapamycinderivat ist 40-O-(2-Hydroxy)ethyl-Rapamycin, wie dies in WO 94/09010 offenbart ist. Die Inhalte der obigen Referenzen sind hiermit durch Verweis in diese Beschreibung aufgenommen.

Das pharmazeutisch akzeptable Salz der Tricycloverbindung (I), Rapamycin und den Derivaten davon sind nicht-toxische und pharmazeutisch akzeptable, konventionelle Salze, die dargestellt sind durch Salze mit anorganischen oder organischen Basen, wie ein Alkalimetallsalz (z.B. Natriumsalz, Kaliumsalz und ähnliches), ein Erdalkalimetallsalz (z.B. Calciumsalz, Magnesiumsalz und ähnliches), Ammoniumsalz und ein Aminsalz (z.B. Triethylaminsalz, N-Benzyl-N-methylaminsalz und ähnliches).

Bei der Makrolidverbindung nach der Erfindung können wegen des asymmetrischen Kohlenstoffatoms und der Doppelbindung Konformere, ein oder mehrere Paare Stereoisomere, wie optische Isomere und geometrische Isomere, umfasst sein. Solche Konformere und Isomere sind auch von der vorliegenden Erfindung umfasst. Ferner können die Makrolidverbindungen Solvate bilden, die auch von der vorliegenden Erfindung umfasst sind. Solche Solvate können Hydrate und Ethanolate sein.

Die mit trockenen Augen gemäß der vorliegenden Erfindung verbundenen Krankheiten sind die oben erwähnten Krankheiten, einschließlich Hypotränensekretion, Alacrima, Xerophthalmie, Sjögren'sches Syndrom, Keratokonjunktivitis sicca, Stevens-Johnson-Syndrom, Augenpemphigoid, Blepharitis marginalis, Diabetes und ähnliches, ferner trockene Augen, die nach Kataraktoperationen beobachtet werden, trockene Augen in Verbindung mit allergischer Konjunktivitis und ähnliches. Trockene Augen ähnlich zu Hypotränensekretion werden auch beobachtet, die durch vermehrte Arbeit vor Bildschirmgeräten und durch trockene Räume mit Klimaanlage und ähnliches hervorgerufen wird.

Das Behandlungsmittel nach der Erfindung ist wirksam gegen die oben erwähnten trockenen Augen und zur Verbesserung von subjektiven Symptomen, insbesondere trockene Augen, sowie bei der Bewertung von Tränen, wie die Aufbrechzeit des Tränenfilms (BUT) und ähnliches.

Die Verwendung in Zusammenhang mit der Erfindung umfasst jede Maßnahme, wie Verhinderung, Heilung, Erleichterung von Symptomen, Reduktion von Symptomen, Verhinderung einer Weiterentwicklung und ähnliches.

Die nach den vorliegenden Erfindung zu verwendende Makrolidverbindung kann als pharmazeutisches Mittel bei Menschen und Tieren verwendet werden und wird lokal an einer lokalen Stelle am Auge verabreicht (einschließlich Augensalbe).

Die Dosis der Makrolidverbindung variiert in Abhängigkeit von der Art, dem Alter und dem Körpergewicht des Behandlungssubjektes, wie Mensch und Tier, sowie von den zu behandelnden Zuständen, dem gewünschten therapeutischen Effekt, der Verabreichungsmethode, dem Behandlungszeitraum und ähnliches. Wenn sie lokal am Auge verabreicht wird, wird eine Zubereitung, welche den Wirkstoff in einer Menge von 0,001–10,0 Gewicht/Volumen-%, vorzugsweise 0,005–5,0 Gewicht/Volumen-% enthält, an einem Auge mehrmals am Tag zugeführt, vorzugsweise 1- bis 6-mal am Tag eingeträufelt oder zugeführt.

Gemäß der vorliegenden Erfindung kann eine Makrolidverbindung, die einen Wirkstoff darstellt, allein oder in Kombination mit anderen pharmakologisch aktiven Komponenten verabreicht werden. Wenn nach Formulierung einer Zubereitung verabreicht wird, kann die Verbindung als eine durch ein konventionelles Verfahren hergestellte Zubereitung verabreicht werden. Die Dosierungsform können zum Beispiel Augentropfen oder eine Augensalbe sein. Solch eine Zubereitung kann gemäß einem konventionellen Verfahren hergestellt werden. Wenn Augentropfen gewünscht sind, sind die in der EP-A-0406791 beschriebenen Augentropfen bevorzugt. Falls gewünscht, können Additive, die normalerweise für Augentropfen verwendet werden, wie isotonisierende Mittel (z.B. Natriumchlorid), Puffersubstanzen (z.B. Borsäure, Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat und ähnliches), Konservierungsmittel (z.B. Benzalkoniumchlorid, Benzetoniumchlorid, Chlorbutanol und ähnliches), Klebrigmacher [z.B. Zucker (Laktose, Mannit, Maltose und ähnliches), Hyaluronsäure oder Salze davon (Natriumhyaluronat, Kaliumhyaluronat und ähnliches), Mucopolysaccharide (z.B. Chondroitinsulfat und ähnliches), Natriumpolyacrylat, Carboxyvinylpolymer, vernetztes Polyacrylat und ähnliches] zugesetzt werden. Die Inhalte der obigen Referenzen werden diesbezüglich hiermit durch Verweis in diese Beschreibung eingeführt.

Die vorliegende Erfindung wird im Folgenden anhand von Beispielen im größeren Detail erläutert. Die vorliegende Erfindung ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.

Beispiele Beispiel 1

Unter Verwendung von FK 506 als Wirkstoff nach der Erfindung wurde eine 0,06%-Augentropfensuspension mit der folgenden Formulierung als Testarzneimittel verwendet.

Testarzneimittel

Eine Suspension mit der folgenden Formulierung wurde in der gleichen Weise wie in EP-A-0406791 (Beispiel 6) hergestellt: FK 506 0,6 mg Polyvinylalkohol 7,0 mg Dinatriumhydrogenphosphat-12-Hydrat 0,05 mg Natriumdihydrogenphosphat-2-Hydrat 0,76 mg Phosphorsäure Geeignete Menge Natriumhydroxid Geeignete Menge Natriumchlorid 8,56 mg Benzalkoniumchlorid 0,1 mg Injizierbares Wasser Geeignete Menge Gesamtmenge 1 ml

Das obige Testarzneimittel wurde nacheinander zweimal am Tag für zwei Wochen einem männlichen Patienten (44 Jahre alt) mit subjektiven Symptomen zu trockenen Augen (Gefühl der Trockenheit, Fremdkörper und Sandigkeit) verabreicht, und im Ergebnis verschwanden die subjektiven Symptome.

Beispiel 2

Eine Suspension mit der gleichen Formulierung wie in Beispiel 1 wurde unter Verwendung von FK 506 als Wirkstoff hergestellt, wobei als Testarzneimittel eine 0,01%-FK-506-Augentropfensuspension und eine 0,1%-FK-506-Augentropfensuspension erzielt wurden. Die Grundzusammensetzung der Augentropfen wurde als Kontrolle verwendet.

Die obigen Testarzneimittel und die Kontrolle wurden viermal am Tag für 7 Tage 18 gesunden Testpersonen (6 pro Gruppe) um 8:00, 11:00, 14:00 und 17:00 eingeträufelt.

Die Aufbrechzeit des Tränenfilms (Sekunden) am rechten Auge wurde vor Einträufelung und 8 Tage nach Einträufelung gemessen. Der Unterschied zwischen vor und nach Einträufelung wurde berechnet und als mittlere Variation der Aufbrechzeit des Tränenfilms genommen.

Die Aufbrechzeit des Tränenfilms wurde mit einem konventionellen Verfahren gemessen. Nach Einträufelung von Fluorescein bildete sich ein Tränenfilm auf der Augenoberfläche durch Niktation. Die Oberfläche des Auges wurde mit einem Mikroskop ohne Zulassung von Niktation beobachtet. Die Zeit bis zum Bruch des Tränenfilms (Brechen durch Oberflächenspannung) wurde gemessen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 gezeigt:

Tabelle 1

Mit den obigen Ergebnissen wurde bestätigt, dass die Testarzneimittel wirksam hinsichtlich einer Verbesserung der Aufbrechzeit des Tränenfilms sind, was einer der Tests für die Bewertung der Tränenflüssigkeit bei trocknen Augen ist.

Die Verwendung des Mittels nach der Erfindung, das die Makrolidverbindung als Wirkstoff umfasst, hat einen überlegenen Verbesserungseffekt auf trockene Augen, insbesondere bei dem subjektiven Symptom für trockene Augen und hinsichtlich der Bewertung der Tränenflüssigkeit, wie die Aufbrechzeit des Tränenfilms und ähnliches. Deshalb ist anzunehmen, dass das Behandlungsmittel nach der Erfindung als Mittel zur Behandlung von trockenen Augen nützlich ist.

Diese Anmeldung basiert auf der in den USA eingereichten Anmeldung Nr. 60/132,009.


Anspruch[de]
  1. Verwendung einer Makrolidverbindung für die Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung von trockenen Augen durch lokale Verabreichung auf das Auge, wobei die Makrolidverbindung eine Tricycloverbindung der folgenden Formel (I) ist:
    wobei:

    die benachbarten Paare R1 und R2, R3 und R4 sowie R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander:

    a) aus zwei benachbarten Wasserstoffatomen bestehen, wobei R2 optional Alkyl ist, oder

    b) eine andere Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen bilden, welche mit den Mitgliedern von jedem Paar verbunden sind;

    R7 ein Wasserstoffatom, Hydroxy, Alkyloxy oder ein geschütztes Hydroxy ist, oder mit R1 ein Oxo bilden kann;

    R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Hydroxy darstellen;

    R10 ein Wasserstoffatom, Alkyl, Alkenyl, Alkyl, das mit einem oder mehreren Hydroxy substituiert ist, Alkenyl, das mit einem oder mehreren Hydroxy substituiert ist, oder ein Alkyl ist, das mit Oxo substituiert ist;

    X Oxo (Wasserstoffatom, Hydroxy), (Wasserstoffatom, Wasserstoffatom), oder eine Gruppe der Formel -CH2O- ist;

    Y ein Oxo (Wasserstoffatom, Hydroxy), (Wasserstoffatom, Wasserstoffatom) oder eine Gruppe der Formel N-NR11R12 oder N-OR13 ist;

    R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl, Aryl oder ein Tosyl sind;

    R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R22 und R23 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Alkyl darstellen;

    R24 ein optional substituierter Ring ist, der optional ein oder mehrere Heteroatome enthält, und

    n 1 oder 2 ist,

    wobei Y, R10 und R23 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, mit dem sie verbunden sind, optional eine gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige, heterocyclische Gruppe bilden, die ein Stickstoffatom, Schwefelatom und/oder Sauerstoffatom enthält,

    wobei die heterocyclische Gruppe mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Alkyl, Hydroxy, Alkyloxy, Benzyl, eine Gruppe der Formel -CH2Se(C6H5) und Alkyl, das mit einem oder mehreren Hydroxy substituiert ist, besteht, oder

    ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Makrolidverbindung FK 506 ist.
  3. Verwendung einer Makrolidverbindung für die Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Verbesserung der Aufbrechzeit des Tränenfilms durch lokale Verabreichung auf das Auge, wobei die Makrolidverbindung eine Tricycloverbindung gemäß der folgenden Formel (I) ist:
    wobei:

    die benachbarten Paare R1 und R2, R3 und R4 sowie R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander:

    a) aus zwei benachbarten Wasserstoffatomen bestehen, wobei R2 optional Alkyl ist, oder

    b) eine andere Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen bilden, welche mit den Mitgliedern von jedem Paar verbunden sind;

    R7 ein Wasserstoffatom, Hydroxy, Alkyloxy oder ein geschütztes Hydroxy ist, oder mit R1 ein Oxo bilden kann;

    R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Hydroxy darstellen;

    R10 ein Wasserstoffatom, Alkyl, Alkenyl, Alkyl, das mit einem oder mehreren Hydroxy substituiert ist, Alkenyl, das mit einem oder mehreren Hydroxy substituiert ist, oder ein Alkyl ist, das mit Oxo substituiert ist;

    X Oxo (Wasserstoffatom, Hydroxy), (Wasserstoffatom, Wasserstoffatom), oder eine Gruppe der Formel -CH2O- ist;

    Y ein Oxo (Wasserstoffatom, Hydroxy), (Wasserstoffatom, Wasserstoffatom) oder eine Gruppe der Formel N-NR11R12 oder N-OR13 ist;

    R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl, Aryl oder ein Tosyl sind;

    R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R22 und R23 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Alkyl darstellen;

    R24 ein optional substituierter Ring ist, der optional ein oder mehrere Heteroatome enthält, und

    n 1 oder 2 ist,

    wobei Y, R10 und R23 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, mit dem sie verbunden sind, optional eine gesättigte oder ungesättigte 5- oder 6-gliedrige, heterocyclische Gruppe bilden, die ein Stickstoffatom, Schwefelatom und/oder Sauerstoffatom enthält,

    wobei die heterocyclische Gruppe mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Alkyl, Hydroxy, Alkyloxy, Benzyl, einer Gruppe der Formel -CH2Se(C6H5) und Alkyl, das mit einem oder mehreren Hydroxy substituiert ist, besteht,

    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Es folgt kein Blatt Zeichnungen






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