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Dokumentenidentifikation DE102004025966A1 15.12.2005
Titel Estradiol-Prodrugs
Anmelder Schering AG, 13353 Berlin, DE
Erfinder Wyrwa, Ralf, Dr., 07751 Rothenstein, DE;
Ring, Sven, 07749 Jena, DE;
Droescher, Peter, Dr., 99425 Weimar, DE;
Hillisch, Alexander, Dr., 07743 Jena, DE;
Elger, Walter, Dr., 14195 Berlin, DE;
Schneider, Birgitt, 07745 Jena, DE;
Reddersen, Gudrun, 07749 Jena, DE
DE-Anmeldedatum 21.05.2004
DE-Aktenzeichen 102004025966
Offenlegungstag 15.12.2005
Veröffentlichungstag im Patentblatt 15.12.2005
IPC-Hauptklasse C07J 1/00
IPC-Nebenklasse A61K 31/565   A61P 5/30   
Zusammenfassung Die Erfindung betrifft Estradiol-Prodrugs der allgemeinen Formel (I), in denen die Gruppe Z an das Steroid gebunden ist,
<formula>
Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln mit estrogener Wirkung.

Beschreibung[de]

Die Erfindung betrifft Estradiol-Prodrugs der allgemeinen Formel I,

ein Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln mit estrogener Wirkung.

Estrogene spielen im Organismus bei beiden Geschlechtern eine wichtige Rolle. Estrogene sind im reifenden Organismus in die Prägung von Geschlechtsmerkmalen involviert. Estrogene steuern bei beiden Geschlechtern die Umstellungen des Organismus während der Geschlechtsreifung, wie den Wachstumsschub und anschließend die Beendigung des Knochenwachstums. In allen Phasen des Lebens spielen Estrogene bei beiden Geschlechtern im Knochenstoffwechsel eine zentrale Rolle (Cummings SR, Browner WS, Bauer D, Stone K, Ensrud K, Jamal S and Ettinger B (1998), Endogenous hormones and the risk of hip and vertebral fractures among older women. N. Engl. J. Med. 339, 733-38/Gustafsson JA (2000), Novel aspects of estrogen action. J. Soc. Gynecol. Investig. 7, S8-S9). Ihr Verlust führt zum Abbau von Knochensubstanz und birgt das Risiko einer erhöhten Brüchigkeit des Knochens.

Bei der Frau dominieren im Organismus die vom Ovar sezernierten Estrogene. In der Schwangerschaft bildet die Placenta große Estrogenmengen. Beim Mann entstehen Estrogene überwiegend „peripher" durch die Aromatisierung von Testosteron oder der adrenalen Androgene in verschiedenen Erfolgsorganen, wie dem ZNS, den Knochen oder dem Darmepithel. Diese Anpassung erlaubt die physiologischen Estrogeneffekte beim Mann bei sehr niedrigen Estradiolspiegeln im Blut. Bei Männern und Frauen mit einem genetischen Defekt der Aromatase oder des Estrogenrezeptors sind die Knochen bezüglich Wachstum und Erhaltung massiv gestört (Frank GR (1995), The role of estrogen in pubertal skeletal physiology: epiphyseal maturation and mineralization of the skeleton. Acta Paediatr. 84(6), 627-30).

Die natürlichen Estrogene haben bei oraler Applikation eine geringe orale Bioverfügbarkeit (Mashchak CA, Lobo RA, Dozono-Takano R, Eggena P, Nakamura RM, Brenner PF and Mishell DR Jr (1982), Comparison of pharmacodynamic properties of various estrogen formulations. Am. J. Obstet. Gynecol. 144, 511-18). Im Hinblick auf die Verbesserung der oralen Bioverfügbarkeit wurden natürliche Estrogene abgewandelt. Konventionelle chemisch modifizierte Estrogene mit verbesserter Bioverfügbarkeit, z. B. das Ethinylestradiol, haben oft einen anderen Nachteil, nämlich eine deutlich gesteigerte Estrogenwirkung in der Leber (Goldzieher JW (1990), Selected aspects of the pharmacokinetics and metabolism of ethinyl estrogens and their clinical implications. Am. J. Obstet. Gynecol. 163, 318-22, Mandel FP, Geola FL, Lu JKH, Eggena P, Sambhi MP, Hershman JM and Judd HL (1982), Biologic effects of various doses of ethinyl estradiol in postmenopausal women. Obstet. Gynecol. 59, 673-9/Mashchak CA, Lobo RA, Dozono-Takano R, Eggena P, Nakamura RM, Brenner PF and Mishell DR Jr (1982), Comparison of pharmacodynamic properties of various estrogen formulations. Am. J. Obstet. Gynecol. 144, 511-18).

Diese hepatische Estrogenität betrifft eine Reihe von Funktionen, wie Transportproteine, Fettstoffwechsel, Blutdruckregulation und Gerinnungsfaktoren (Helmer OM and Griffith RS (1952), The effect of the administration of estrogens on the renin-substrate (hypertensinogen) content on rat plasma. Endocrinology 51, 421-6/Krattenmacher R, Knauthe R, Parczyk K, Walker A, Hilgenfeldt U and Fritzemeier K-H (1994), Estrogen action on hepatic synthesis of angiotensinogen and IGF-I: direct and indirect estrogen effects. J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 48, 207-14/Oelkers WKH (1996), Effects of estrogens and progestagens on the reninaldosterone system and blood pressure. Steroids 61, 166-71/O'Sullivan AJ and Ho KKY (1995), A comparison of the effects of oral and transdermal estrogen replacement on insulin sensitivity in postmenopausal women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 1783-8/von Schoultz B, Carlström K, Collste L, Eriksson A, Henriksson P, Pousette A and Stege R (1989), Estrogen therapy and liver function – metabolic effects of oral and parenteral administration. Prostate 14, 389-95). Auch die für die Erhaltung von Muskulatur und Knochen besonders wichtige Sekretion von IGF-I (Le Roith and Butler AA (1999), Insulin-like growth factors in pediatric health and disease. J. Clin. Endocrinol. Metab. 84, 4355-61) ist durch hepatische Estrogenwirkungen negativ betroffen (O'Sullivan AJ and Ho KKY (1995), A comparison of the effects of oral and transdermal estrogen replacement on insulin sensitivity in postmenopausal women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 1783-8/Span JPT, Pieters GFFM, Sweep CGJ, Hermus ARMM and Smals AGH (2000), Gender difference in insulin-like growth factor I response to growth hormone (GH) treatment in GH-deficient adults: role of sex hormone replacement. J. Clin. Endocrinol. Metab. 85, 1121-5/Kelly JJ, Rajkovic IA, O'Sullivan AJ, Sernia C and Ho KKY (1993), Effects of different oral oestrogen formulations on insulin-like growth factor-I, growth hormone and growth hormone binding protein in post-menopausal women. Clin. Endocrinol. 39, 561-67).

Aus der DE 27 887.6 A1 sind steroidal wirksame Verbindungen bekannt, die über eine Gruppe -SO2NR1R2 an Erythrozyten gebunden werden und sich dort anreichern. Das Konzentrationsverhältnis der Verbindungen zwischen Erythrozyten und Plasma beträgt 10-1000, bevorzugterweise 30-1000, so dass man von einer Depotbildung in den Erythrozyten sprechen kann. Durch die starke Bindung der Verbindungen an die Erythrozyten wird die Metabolisierung während der Leberpassage vermieden. Nachteilhafterweise sind trotz einer verringerten Metabolisierung mit den angegebenen Dosierungen keine therapierelevanten Wirkstoffspiegel gegeben.

Es ist Aufgabe der Erfindung neue steroidale Verbindungen mit estrogener Wirkung bereitzustellen, die oral verfügbar sind und im Vergleich zum Stand der Technik auch bei niedriger Dosierung einen therapierelevanten Wirkstoffspiegel gewährleisten.

Diese Aufgabe wird durch Estradiol-Prodrugs der allgemeinen Formel (I) gelöst, in denen die Gruppe Z an das freizusetzende Steroid gebunden ist

worin n eine Zahl 0–4,

R1 ein Rest -SO2NH2 oder -NHSO2NH2,

wobei R2, R3 und X, X1 für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxygruppe, eine C1-5-Alkylgruppe, eine CpF2p+1-Gruppe mit p=1-3, eine Gruppe OC(O)-R20, OC(O)NH-R21 oder OR22 steht,

wobei R20, R21 und R22 eine C1-5-Alkylgruppe, eine C3-8-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine C1-4-Alkylidenarylgruppe, eine C1-4-Alkyliden-C3-8-Cycloalkylgruppe oder C3-8-Cycloalkyliden-C1-4-Alkylgruppe sind, oder

R2 ein Rest -SO2NH2 oder -NHSO2NH2,

wobei R1, R3 und X, X1 für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxygruppe, eine C1-5-Alkylgruppe, eine CpF2p+1-Gruppe mit p = 1 – 3, eine Gruppe OC(O)-R20, OC(O)NH-R21 oder OR22 steht,

wobei R20, R21 und R22 eine C1-5-Alkylgruppe, eine C3-8-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine C1-4-Alkylidenarylgruppe, eine C1-4-Alkyliden-C3-8-Cycloalkylgruppe oder C3-8-Cycloalkyliden-C1-4-Alkylgruppe sind, oder

R3 ein Rest -SO2NH2 oder -NHSO2NH2,

wobei R1, R2 und X, X1 für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxygruppe, eine C1-5-Alkylgruppe, eine CpF2p+1-Gruppe mit p = 1 – 3, eine Gruppe OC(O)-R20, OC(O)NH-R21 oder OR22 steht,

wobei R20, R21 und R22 eine C1-5-Alkylgruppe, eine C3-8-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine C1-4-Alkylidenarylgruppe, eine C1-4-Alkyliden-C3-8-Cycloalkylgruppe oder C3-8-Cycloalkyliden-C1-4-Alkylgruppe sind, und

STEROID für ein steroidales ABCD-Ringsystem der allgemeinen Teilformeln (II A), (II B) steht,
wobei

R5, R6 und R8 jeweils ein Wasserstoffatom sowie R7 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder

R5+R6, R7+R8 oder R6+R7 gemeinsam eine Doppelbindung,

R9 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Gruppe OC(O)-R20, eine Methyl- oder Ethylgruppe,

R10 eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Tri(C1-6-alkyl)silyloxygruppe, eine Gruppe OC(O)-R20, eine C2-5-Heterocycloalkyloxy-Gruppe oder eine Gruppe Z,

R11 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom,

R12 eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Tri(C1-C6-alkyl)silyloxygruppe, eine Gruppe OC(O)-R20, eine C2-5-Heterocycloalkyloxy-Gruppe oder eine Gruppe Z,

R14 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, oder eine Ethylgruppe

R15 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine Tri(C1-6-alkyl)silyloxygruppe, eine Gruppe OC(O)-R20 oder eine C2-5-Heterocycloalkyloxy-Gruppe darstellen,

und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen estrogene Aktivität.

Unter „C1-5-Alkylgruppe" wird im Sinne der vorliegenden Erfindung ein verzweigter oder geradkettiger Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen verstanden, der z. B. durch Halogenatome, Hydroxygruppen, Nitrilgruppen substituiert sein kann. Als Beispiele seien eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, tert.-Butyl- oder n-Pentylgruppe genannt.

Die vorstehend genannte „C3-8-Cycloalkylgruppe" bedeutet erfindungsgemäß eine mono- oder bicyclische Gruppe, die zum Beispiel durch Halogenatome, Hydroxygruppen, Nitrilgruppen substituiert sein kann, wie beispielsweise eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl oder eine Hydroxycyclohexylgruppe.

Unter dem Begriff „Arylgruppe" wird im Sinne der vorliegenden Anmeldung ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, wie eine Halogenphenylgruppe oder eine Nitrophenylgruppe, oder eine Naphtylgruppe verstanden.

Unter dem Begriff „C1-4-Alkylidenarylgruppe" wird im Sinne der vorliegenden Anmeldung ein mit einem Arylrest substituierter Alkylrest, die zusammen 7 bis 15 Kohlenstoffatomen aufweisen, verstanden, wobei die Gruppe weitere Substituenten, wie beispielsweise ein Halogenatom tragen kann. Beispiele sind eine Benzylgruppe oder eine Halogenbenzylgruppe.

Unter dem Begriff „C1-4-Alkyliden-C3-8-cycloalkylgruppe" wird im Sinne der vorliegenden Anmeldung ein mit einem C3-8-Cycloalkylrest substituierter Alkylrest, die zusammen 7 bis 15 Kohlenstoffatomen aufweisen, verstanden, wobei die Gruppe weitere Substituenten, wie beispielsweise ein Halogenatom tragen kann. Beispiele sind eine Cyclopentylethyl-, Cyclohexylmethyl- oder Cyclohexylethylgruppe.

Unter dem Begriff „C3-8-Cycloalkyliden-C1-4-alkylgruppe" wird im Sinne der vorliegenden Anmeldung ein mit einem C1-4-Alkylrest substituierter C3-8-Cycloalkylidenrest, die zusammen 7 bis 15 Kohlenstoffatomen aufweisen, verstanden, wobei die Gruppe weitere Substituenten, wie beispielsweise ein Halogenatom tragen kann. Beispiele sind eine Propylcyclohexyl- oder Butylcyclohexylgruppe.

Unter dem Begriff „CpF2p+1-Gruppe" wird gemäß vorliegender Erfindung ein perfluorierter Alkylrest verstanden, wie beispielsweise ein Trifluormethyl- und Pentafluorethylrest.

Unter dem Begriff Tri(C1-6-alkyl)silyloxygruppe wird beispielsweise eine Trimethylsilyloxy-, eine Triisopropylsilyloxy-, eine Thexyldimethylsilyloxy oder eine tert.-Butyldimethylsilyloxygrupppe verstanden.

Unter dem Begriff „C2-5-Heterocycloalkyloxy-Gruppe" wird im Rahmen der Erfindung eine C1-5-Heterocycloalkyloxy-Gruppe mit einem Stickstoff oder Sauerstoffatom als Heteroatom verstanden, wobei die Bindung der C1-5-Heterocycloalkyloxy-Gruppe über das Sauerstoffatom in 2, 3 oder 4 Position erfolgt. Ein Beispiel dafür ist die Perhydropyranoxy-Gruppe.

Unter dem Begriff „Halogenatom" wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom verstanden, bevorzugt sind ein Fluor-, Chlor-, Bromatom.

Die Zahl "n" ist vorzugsweise 0, 1 und 2 und besonders bevorzugt 0.

Es ist bevorzugt, dass R1 den Rest -SO2NH2, -NHSO2NH2 darstellt, wobei der Rest -SO2NH2 besonders bevorzugt ist. Genannte Reste befinden sich damit in der m-Position der Gruppe Z in Relation zur Estergruppe, über die die Gruppe Z an das Steroid gebunden ist.

R1 bedeutet vorzugsweise eine Gruppe -SO2NH2, wobei R2, R3, X1 und X vorzugsweise ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Hydroxy- oder eine Methoxygruppe sind, oder

R2 bedeutet vorzugsweise eine Gruppe -SO2NH2, wobei R1, R3, X1 und X vorzugsweise ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Hydroxy- oder eine Methoxygruppe sind, oder

R3 bedeutet vorzugsweise eine Gruppe -SO2NH2, wobei R1, R2, X1 und X vorzugsweise ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Hydroxy- oder eine Methoxygruppe sind.

R5, R6, R7 und R8 sind vorzugsweise jeweils ein Wasserstoffatom.

R9 und R11 sind vorzugsweise und unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom.

R10 und R12 sind vorzugsweise eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, ein Trimethylsilyloxy-, ein tert.-Butyldimethylsilyloxy-, ein Benzoat-, Acetat-, Propionat-, Valerat-, Butcyclat-, Cyclopentylpropionat-Rest oder die Gruppe Z. Besonders bevorzugt ist jeweils eine Hydroxygruppe.

R14 ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom.

R15 ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine Methoxygruppe oder eine Ethoxygruppe.

Die Reste R9 in Position 11, R7 in Position 7, R10 in Position 17 und R11 in Position 16 können sowohl in &agr;- als auch in &bgr;-Position angeordnet sein.

Besonders bevorzugte Verbindungen bzw. Estradiol-Prodrugs sind nachfolgend aufgeführt:

  • 1) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 3'-sulfamoylbenzoat (9),
  • 2) 3-Acetoxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 3'-sulfamoylbenzoat,
  • 3) 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 3'-sulfamoylbenzoat (10),
  • 4) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 2'-chlor-5'-sulfamoylbenzoat (21),
  • 5) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 3'-sulfamoyl-4'-chlor-benzoat (3),
  • 6) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 2',4'-dichlor-5'-sulfamoylbenzoat (7),
  • 7) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 2'-chlor-4'-fluor-5'-sulfamoylbenzoat (5),
  • 8) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 2'-methoxy-5'-sulfamoylbenzoat (12),
  • 9) 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 2'-methoxy-5'-sulfamoylbenzoat,
  • 10) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 2',3'-dimethoxy-5'-sulfamoylbenzoat (19),
  • 11) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 4'-sulfamoylbenzoat (1),
  • 12) 2-Methoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-l7&bgr;-yl 3'-sulfamoylbenzoat,
  • 13) 2-Methoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 2'-chlor-5'-sulfamoylbenzoat,
  • 14) 2-Methoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 3'-sulfamoyl-4'-chlor-benzoat,
  • 15) 2-Methoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 2',4'-dichlor-5'-sulfamoylbenzoat,
  • 16) 2-Methoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 2'-chlor-4'-fluor-5'-sulfamoylbenzoat,
  • 17) 2-Methoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 4'-sulfamoylbenzoat,
  • 18) 2-Methoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 4'-sulfamatobenzoat,
  • 19) 3-Benzoyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 3'-sulfamoylbenzoat (14),
  • 20) 17&bgr;-(n-Pentanoyloxy)estra-1,3,5(10)-trien-3-yl 3'-sulfamoylbenzoat (15),
  • 21) 17&bgr;-Benzoyloxyestra-1,3,5(10)-trien-3-yl 3'-sulfamoylbenzoat (16),
  • 22) 17&bgr;-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-3-yl 4'-sulfamoylbenzoat (17),
  • 23) 17&bgr;-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-3-yl 2',3'-dichlor-5'-sulfamoylbenzoat (24),
  • 24) 17&bgr;-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-3-yl 2'-chlor-4'-fluor-5'-sulfamoylbenzoat (23),
  • 25) 3-Methoxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 3'-sulfamoylbenzoat (11),
  • 26) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 2'-sulfamoylbenzoat (25),
  • 27) 3-Benzoyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 2'-sulfamoylbenzoat (26),
  • 28) 2-Methoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 2',3'-dimethoxy-5'-sulfamoylbenzoat,
  • 29) Estra-1,3,5(10)-trien-3,17&bgr;-diyl bis(3'-sulfamoylbenzoat) (27)
  • 30) 2-Ethoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 3'-sulfamoylbenzoat,
  • 31) 2-Ethoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 2'-chlor-5'-sulfamoylbenzoat,
  • 32) 2-Ethoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 3'-sulfamoyl-4'-chlor-benzoat,
  • 33) 2-Ethoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 2',4'-dichlor-5'-sulfamoylbenzoat,
  • 34) 2-Ethoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 2'-chlor-4'-fluor-5'-sulfamoylbenzoat,
  • 35) 2-Ethoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 4'-sulfamoylbenzoat,
  • 36) 2-Ethoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 4'-sulfamatobenzoat,
  • 37) 2-Ethoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 2',3'-dimethoxy-5'-sulfamoylbenzoat.

Für die Bildung von pharmazeutisch annehmbaren Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I kommen als anorganische Säuren unter anderem Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, sowie als organische Säuren unter anderem Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Oxalsäure, Salicylsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure und Methansulfonsäure in Betracht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen estrogene Aktivität bei oraler Applikation, wobei hepatische Effekte, anders als bei konventionellen Estrogenen, weitestgehend vermieden werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen binden nicht selbst an den Estrogenrezeptor, vielmehr wird aus diesen durch Esterspaltung das therapeutisch relevante Steroid freigesetzt.

In-Vivo-Versuche:

Überraschend und unerwartet wurde in in vivo – Experimenten in Ratten für die erfindungsgemäßen Verbindungen bei oraler Applikation ein sehr starker Anstieg des „Mutterestrogens", z. B. bei Verbindung 9 von Estradiol, gefunden, wie es bei anderen Estern von z. B. Estradiol nicht gefunden wird. Die Relevanz dieses Befundes wird durch eine starke Wirkung der erfindungsgemäßen Substanzen auf das Uteruswachstum bei ovariektomierten Ratten dargelegt.

Testprinzip und Versuchsbeschreibung:

Adulte Wistarratten wurden ovariektomiert 14 Tage nach dieser Operation für die Untersuchung der erfindungsgemäßen Substanzen eingesetzt. Eine Behandlung erstreckte sich über 3 Tage (Tag 1-3), am Tag 4 erfolgte nach Tötung der Tiere, die Gewinnung von Plasma für hormonanalytische und klinisch-chemische Bestimmungen und die Feststellung der Uterusgewichte. In Satellitenversuchen erfolgten Tötung und Blutentnahme entsprechend konditionierter Tiere nach einmaliger Behandlung und zu anderen Zeitpunkten (siehe Tabelle 1 zur Bestimmung von Estradiol und Estron im Plasma).

Tabelle 1 Anstieg der Estradiol- (E2)-und Estron- (E1) spiegel im Plasma von Ratten nach einmaliger oraler Applikation von Verbindungen 9 und Verbindung 1 (0.05 mg/Tier): Deutlich stärkerer Anstieg von E2 als von E1 auf pharmakodynamisch relevante Werte

In 1 ist die Induktion von Uteruswachstum bei ovariektomierten Ratten dargestellt. Die Behandlung erfolgt oral von Tag 1 bis zum 3. Tag, anschließend erfolgt am 4. Tag die Autopsie. Es zeigt sich ein maximales Uteruswachstum überwiegend bei 30&mgr;g/Tier und Tag.

Überraschend und unerwartet wurde zudem z. B. für Verbindung 9 eine im Vergleich zu Ethinylestradiol verstärkte estrogene Aktivität am Uterus gefunden. Bei oraler Applikation bei ovariektomierten Ratten haben erfindungsgemäße Substanzen deutlich stärkere Wirkung auf den Uterus als konventionelle Estrogene.

Während Ethinylestradiol selbst bei noch nicht am Uterus wirksamen niedrigen Dosierungen zu einer deutlichen Erhöhung des Angiotensinogens führt, wurden unter am Uterus voll wirksamen Dosierungen erfindungsgemäßer Substanzen keine oder eine deutlich geringere Veränderung von Markern hepatischer Estrogenwirkungen gefunden.

Die 2 zeigt estrogene Aktivität (Uteruswachstum) und Leber-Estrogenität (Marker: Angiotensinogen, (Angiotensin I entsteht durch enzymatische Umwandlung aus Angiotensinogen durch Zusatz von Renin zur Probe) von Verbindung 1 im Vergleich zum Standardestrogen Ethinylestradiol (EE). Dabei bedeutet ein Anstieg von Angiotensin 1 eine stärkere unerwünschte Beeinflussung der Leber.

Die erfindungsgemäße Verbindung hat eine überlegene Wirkung auf das Uteruswachstum, aber eine viel geringere Wirkung auf Estrogen-modulierte Leberfunktionen als das EE.

In-Vitro-Versuche:

Überraschend waren auch Untersuchungen hinsichtlich der Bindungen der m-substituierten Verbindungen 9 und 7 und der p-substituierten Verbindung 1 an Erythrozyten. Für die m-substituierten Derivate wurden schwächere Bindungen nachgewiesen. Dagegen zeigt Verbindung 1 eine sehr starke Bindung.

Unerwartet war dabei aber, dass z. B. die m-substituierte Verbindung 9 trotz geringerer Bindungsstärke an Erytrocyten eine höhere orale Verfügbarkeit und Estrogenität als die p-substituierte Verbindung aufweist. Die Daten in Tabelle 2 sollen die Bindung an Erythrocyten ausgewählter Verbindungen gemäß Formel I illustrieren.

Tabelle 2: Bindung ausgewählter Verbindungen an Erythrocyten
Testprinzip und Versuchsbeschreibung:

Die SO2-NH2-Gruppe der erfindungsgemäßen Substanzen kann durch Bindung an Carboanhydrasen zu einer Anreicherung in Erythrozyten führen. Die Verdrängung von Estradiol-3-sulfamat aus der Erythrozytenbindung durch Testsubstanzen wird gemessen.

Versuchsansatz: Humanblut wird mit einem Gemisch aus 14C-markiertem und unmarkiertem Estradiolsulfamat versetzt. Am gewählten Arbeitspunkt sind die Erythrozyten gesättigt und die Verteilung in Plasma/Erythrozyten beträgt 40:60. Eine zweite Blutprobe wird mit einem Gemisch aus 14C-markiertem Estradiolsulfamat und unmarkierter Testsubstanz versetzt. Die relative Bindungsaffinität errechnet sich aus dem Anteil an 14C-markiertem Estradiolsulfamat im Plasma: hoher Anteil = starke Verdrängung von 14C- Estradiolsulfamat aus den Erythrozyten durch die Testsubstanz = hohe Bindungsaffinität.

Versuchsbeschreibung Bestimmung der Substanzkonzentration im Erythrocyten/Plasma-Verhältnis (Tracer-Verwendung)

Frisches Blut wird mit einer definierten Menge Tracerverbindung von Verbindung 1 bzw. 9 inkubiert. Nach Trennung der Erythrocyten wird die gemessene Radioaktivität in den Erythrocyten zur gemessenen Radioaktivität im Plasma ins Verhältnis gesetzt.

Bestimmung des Erythrocyten/Plasma-Verhaltnisses (nicht radioaktiv)

Frisch gewonnenes, heparinisiertes Blut wird mit einer definierten Menge an Testsubstanz versetzt. Die Konzentration im daraus gewonnenen Plasma wird gemessen. Das Erythrocyten/Plasma-Verhältnis wird berechnet aus der gemessenen Konzentration der gesamten Substanz im Plasma und der eingesetzten Konzentration.

Überraschend konnte dennoch in allen Fällen eine Bindung (Hemmung) an die sich in den Erythrocyten befindende Carboanhydrase (CA I) gezeigt werden (Tabelle 3). Es ist daher zu erwarten, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen auch als Carboanhydrasehemmer therapeutisch relevante Effekte besitzen. Von Bedeutung für die Eigenschaften als Estrogen ist die durch die hohe Affinität zu Carboanhydrasen induzierte Bindung an Erythrozyten. Diese Bindung ist wesentlich für eine reduzierte Extraktion der oral applizierten Substanz bei der ersten Leberpassage. Hohe oder geringere Affinität zu den erythrocytären Carboanhydrasen, raschere oder verzögerte Freisetzung aus diesem Depot und nachfolgende Hydrolyse bestimmen die therapeutische Einsetzbarkeit der erfindungsgemäßen Substanzen.

Unerwarteterweise wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen therapeutisch relevante Spiegel bei niedrigeren Dosierungen erreichen, wenn die Bindung an die Erythrozyten – anders als nach der DE 100 27 887.6 A1 zu erwarten – kleiner als 10 ist. Durch die erfindungsgemäßen Verbindungen wird die Möglichkeit eröffnet, bei gleicher absoluter Substanzverabreichung höhere kurz dauernde bzw. gleichmäßige niedrige und länger dauernde Hormonspiegel zu erreichen. Dadurch werden Wirkstärke und Wirkdauer variiert und eine auf den individuellen Organismus abgestimmte Therapie ermöglicht.

Tabelle 3: IC50 Hemmwerte humaner Carboanhydrase I
Testprinzip und Versuchsbeschreibung:

Carboanhydrasen katalysieren die CO2-Hydration.

Versuchsansatz: Durch einen Puffer, der mit Carboanhydrase I versetzt wurde, wird ein konstanter CO2-Strom geleitet. Meßparameter ist die Zeit, die benötigt wird, um den pH- Wert in definierten Grenzen zu senken. Dieser Parameter reflektiert die Bildung von H2CO3 im Medium. IC50-Hemmwerte werden ermittelt, indem zum Versuchsansatz Testsubstanzen pipettiert werden. In den untersuchten Konzentrationsbereichen verursachen die Testsubstanzen keine bis vollständige Hemmung der genannten Enzyme.

Diese Testergebnisse eröffnen den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren Salzen vielfältige Möglichkeiten für die Fertilitätskontrolle und der Hormonersatztherapie (HRT) bei der Frau oder die Behandlung hormonell bedingter Erkrankungen bei Mann und Frau wie Endometriose, Mammacarcinom, Prostatakarzinom und Hypogonadismus.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) bzw. ein entsprechendes Salz, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und Trägerstoffen enthalten.

Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen und Arzneimittel können vorzugsweise zur oralen, aber auch zur rektalen, vaginalen, subcutanen, percutanen, intravenösen, transdermalen oder intramuskulären Applikation angewendet werden. Sie enthalten neben üblichen Träger- und/oder Verdünnungsmitteln mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I.

Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen oder auch Depotformen.

Selbstverständlich kommen auch parenterale Zubereitungen wie Injektionslösungen in Betracht. Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien und Mittel zur vaginalen Anwendung genannt.

Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelantine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxylpolymethylen, Carboxylmethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.

Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titanoxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.

Lösungen oder Suspensionen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z. B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Konservierungsstoffe wie p-Hydroxybenzoate enthalten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Verbindungen) der allgemeinen Formel I mit einem inerten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.

Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln wie Neutralfetten oder Polyethylenglykol bzw. deren Derivaten herstellen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen estrogene Aktivität bei parenteraler und oraler Applikation, dabei weisen sie gegenüber Estradiol und 17&agr;-Ethinylestradiol (EE) pharmakokinetisch verbesserte Eigenschaften auf, die auf einer verringerten hepatischen Extraktion und gleichmäßigeren und länger anhaltenden Blutspiegeln des freigesetzten Estrogens beruhen. Auch haben die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber Estradiol verstärkte Estrogenwirkungen im Uterus. Beim Menschen sollten die erfindungsgemäßen Verbindungen anders als die orale Therapie mit Estradiol oder Ethinylestradiol keine nennenswerten unerwünschten Effekte auf Estrogen-modulierte Funktionen in der Leber auslösen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind für alle Formen einer Estrogentherapie geeignet und können dabei allein oder kombiniert mit einem Gestagen, Antigestagen oder Mesoprogestin therapeutisch eingesetzt werden. In der kombinierten oralen Kontrazeption und analogen Produkten zur klimakterischen Hormonsubstitution sind sie ebenfalls geeignet, wie auch für eine Estrogenbehandlung bei Prostatakarzinom.

Die erfindungsgemäßen Substanzen sind Prodrugs von natürlichen Estrogenen. Die erfindungsgemäßen Substanzen werden vorzugsweise zur oralen Therapie eingesetzt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben gegenüber ihren „Mutterestrogenen" eine deutlich erhöhte orale Bioverfügbarkeit, eine gesteigerte systemische, aber in der Regel reduzierte hepatische Estrogenität. Durch diese Dissoziation von erwünschten und unerwünschten hormonalen Effekten werden gleichzeitig therapeutisch wirksamere und im Vergleich zum Stand der Technik besser verträgliche Arzneimittel ermöglicht.

Bei oraler Therapie mit natürlichen Estrogenen (Estradiol, Estradiolvalarat, Estronsulfat, konjugierte Estrogene), aber auch bei der mit Estradiolsulfamat dominieren im Blut hohe Spiegel des Estrons. Anders als im Zyklus sind die Konzentrationen von Estradiol im Blut niedriger als die von Estron. Dies ist deshalb nachteilig, weil Estron ein viel schwächer wirksames Estrogen als Estradiol ist. Ein Vorteil der erfindungsgemäßen Substanzen im Vergleich zum Stand der Technik ist die vorzugsweise Freisetzung des jeweiligen „Mutterestrogens" also beispielsweise Estradiol, Equilin oder Equilenin.

Die erfindungsgemäßen Estradiol-Prodrugs lassen sich gemäß nachfolgender Beispiele synthetisieren, wobei diese der näheren Erläuterung dienen, ohne die Erfindung einzuschränken.

Allgemeine Synthesevorschriften Variante 1 Umsetzung mit Sulfamoylphenylcarbonsäuren

Ein Estrogen wird in einer Base, wie z. B. Pyridin, gelöst. Zu der Lösung werden entsprechende Mengen einer Sulfamoylphenylcarbonsäure gegeben, anschließend werden eine Säure, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure und zum Schluss ein Carbodiimid, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Anschließend wird Wasser zugegeben und mit einer Säure, wie z. B. 10%iger HCL angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser, NaHCO3-Lösung gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wird mit einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Essigester extrahiert, die organische Phase gewaschen und mit einem Trockenmittel, wie z. B. MgSO4 getrocknet. Nach Filtration wird eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält entsprechende Estrogensulfamoylbenzoate.

Variante 2 Umsetzung mit Sulfamoylphenylcarbonsäurechloriden

Ein Estrogen wird in einer Base, wie z. B. Pyridin, gelöst. Zu der Lösung wird die entsprechende Menge eines Sulfamoylphenylcarbonsäurechlorides gegeben. Die Reaktionsmischung wird bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Anschließend wird Wasser zugegeben und mit einer Säure, wie z. B. 10%iger HCL angesäuert. Es wird mit einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Essigester extrahiert, die organische Phase gewaschen und mit einem Trockenmittel, wie z. B. MgSO4 getrocknet. Nach Filtration wird eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält entsprechende Estrogensulfamoylbenzoate.

Variante 3 Umsetzung mit Chlorsulfonylphenylcarbonsäurechloriden

Ein Estrogen wird in einer Base, wie z. B. Pyridin und einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform gelöst und gekühlt. Zu der Lösung wird die entsprechende Menge eines Chlorsulfonylphenylcarbonsäurechlorides gegeben. Die Reaktionsmischung wird bis zur vollständigen Umsetzung bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung in konzentrierte Ammoniaklösung eingerührt. Die Mischung wird eingeengt und mit einer Säure, wie z. B. 10%iger HCL angesäuert. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält entsprechende Estrogensulfamoylbenzoate.

Variante 4 Umsetzung mit 2-Sulfophenylcarbonsäure-cyclo-anhydrid

Ein Estrogen wird in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform gelöst. Nach Zugabe von 2-Sulfophenylcarbonsäure-cyclo-anhydrid wird unter Schutzgas bei erhöhten Temperaturen gerührt. Anschließend wird abgekühlt und mit einer konzentrierten Ammoniaklösung wie z. B. methanolische Ammoniaklösung versetzt. Die Lösungsmittel werden abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 2'-Sulfophenylcarbonsäureester-Ammoniumsalze entsprechender Estrogene, die in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. CHCl3 unter Schutzgas gelöst werden. Portionsweise wird eine entsprechende Menge eines Chlorierungsmittels, wie z. B. PCl5 oder SOCl2 zugegeben. Die Reaktionsmischung wird ggf. bei höheren Temperaturen gerührt und anschließend kurz in konz. NH3-Lösung gegeben. Die Mischung wird eingeengt, die ausgefallene Substanz abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 2'-Sulfamoylphenylcarbonsäureester entsprechender Estrogene.

Variante 5 Umsetzung zu Sulfamiden (NH2SO2NH-)

Die Umsetzung zu den erfindungsgemäßen Sulfamiden erfolgt nach dem Fachmann bekannten Methoden zu deren Herstellung ausgehend von entsprechenden Aminen mittels Sulfamid, Sulfamoylchlorid oder Aminosulfonylisocyanat (P.O. Burke et al., J. Chem. Soc. Perk. Trans 2, 1984, 1851; M. Preiss et al. Chem. Ber., 1978, 1915; C.-H. Lee et al., J. Org. Chem, 1990, 6104.).

Beispielsweise wird ein entsprechendes Aminobenzoat in einem organischen Lösungsmittel wie z. B. Toluol in Gegenwart einer Base wie z. B. NEt3 mit Sulfamoylchlorid beim Temperaturen von 20-60 °C umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Anschließend wird Wasser zugegeben, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser, NaHCO3-Lösung gewaschen und getrocknet. Die Substanz wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Man erhält entsprechende Estrogensulfamoylaminobenzoate.

Synthesebeispiele Beispiel 1 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 4'-sulfamoylbenzoat (1) Stufe 1 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 4'-sulfamoylbenzoat (2) Variante 1

1.0 g 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-17&bgr;-ol wird in 10 ml Pyridin gelöst. Nach Zugabe von 1.5 g p-Sulfamoylbenzoesäure, 200 mg p-Toluolsulfonsäure und 1.5 g Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 20 ml Wasser und 50 ml Essigester zugegeben. Mit 10%iger HCl wird leicht angesäuert (pH = 5). Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Essigester nachgewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt mit 10%iger NaHCO3-Lösung und ges. NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert, eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-17&bgr;-yl 4'-sulfamoylbenzoat.

Variante 2

1.0 g 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-17&bgr;-ol wird in 10 ml Pyridin gelöst. Nach Zugabe von 1.0 g p-Sulfamoylbenzoesäurechlorid wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 20 ml Wasser wird mit 10%iger HCl leicht angesäuert (pH = 5). Anschließend wird mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt mit 10%iger NaHCO3-Lösung und mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert, eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-17&bgr;-yl 4'-sulfamoylbenzoat.

Stufe 2 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-17&bgr;-yl 4'-sulfamoylbenzoat (1)

500 mg 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-17&bgr;-yl 4'-sulfamoylbenzoat werden in 5 ml THF gelöst. Unter Rühren werden bei RT 500 mg Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF) zugegeben. Nach 1 Stunde werden 20 ml Wasser zugegeben. Die Substanz wird mit THF extrahiert. Die organische Phase wird mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert, eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-17&bgr;-yl 4'-sulfamoylbenzoat.

1H-NMR(CDCI3): 0.93 (s, 3H, H-18), 4.86 (m, 1H, H-17&agr;), 7.56 (s, 2H, NH2), 9.00 (s, 1H, OH)

Beispiel 2 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 3'-sulfamoyl-4'-chlor-benzoat (3)

Die Substanz wird analog Beispiel 1 nach Variante 1 ausgehend von 3-Sulfamoyl-4-chlor-benzoesäure über das Zwischenprodukt 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 3'-sulfamoyl-4'-chlor-benzoat (4) erhalten.

1H-NMR(DMSO-d6): 0.92 (s, 3H, H-18), 4.87 (m, 1H, H-17), 7.82 (s, 2H, NH2), 9.00 (s, 1H, 3-OH)

Beispiel 3 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 2'-chlor-4'-fluor-5'-sulfamoylbenzoat (5)

Die Substanz wird analog Beispiel 1 nach Variante 1 ausgehend von 2-Chlor-4-fluor-5-sulfamoylbenzoesäure über das Zwischenprodukt 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 2'-chlor-4'-fluor-5'-sulfamoylbenzoat (6) erhalten.

1H-NMR(DMSO-d6): 0.89 (s, 3H, H-18), 4.87 (m, 1H, H-17), 7.96 (s, 2H, NH2), 9.02 (s, 1H, 3-OH)

Beispiel 4 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 2',4'-dichlor-5'-sulfamoylbenzoat (7)

Die Substanz wird analog Beispiel 1 nach Variante 1 ausgehend von 2,4-Dichlor-5-sulfamoylbenzoesäure über das Zwischenprodukt 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 2',4'-dichlor-5'-sulfamoylbenzoat (8) erhalten.

1H-NMR(DMSO-d6): 0.88 (s, 3H, H-18), 4.87 (m, 1H, H-17), 7.86 (s, 2H, NH2), 8.99 (s, 1H, 3-OH)

Beispiel 5 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 3'-sulfamoylbenzoat (9) Stufe 1 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1 3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 3'-sulfamoylbenzoat (10)

1.0 g 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-17&bgr;-ol wird in 2 ml Pyridin und 2ml CHCl3 gelöst. Zur Reaktionsmischung wird bei –20°C unter Rühren 1.0 ml 3-Chlorsulfonylbenzoesäurechlorid gegeben. Anschließend wird auf RT erwärmt und 15 min gerührt. Die Reaktionslösung wird in 25 ml konz. NH3-Lösung gegeben und 15 min gerührt. Anschließend werden die org. LM abdestilliert. Mit 10%iger Salzsäure wird leicht angesäuert (pH = 5). Die ausgefallene Substanz wird abgesaugt, mit 10%iger NaHCO3-Lösung und Wasser gewaschen und danach getrocknet. Man erhält 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-17&bgr;-yl 3'-sulfamoylbenzoat.

1H-NMR(CDCI3): 0.19 (s, 6H, Si-Me), 0.98 (s+s (überlagert), 12H, t.-C4H9, H-18), 4.96 (m, 1H, H-17), 5.08 (s, 2H, NH2)

Stufe 2 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-17&bgr;-yl 3'-sulfamoylbenzoat (9)

500 mg 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-17&bgr;-yl 3'-sulfamoylbenzoat werden in 10 ml THF gelöst. Unter Rühren werden bei RT 500 mg TBAF zugegeben. Nach 1 Stunde werden 40 ml Wasser eingerührt und anschließend die org. LM abdestilliert. Die Substanz wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-17&bgr;-yl 3'-sulfamoylbenzoat.

1H-NMR(DMSO-ds): 0.94 (s, 3H, H-18), 4.89 (m, 1H, H-17), 7.55 (s, 2H, NH2), 9.00 (s, 1H, 3-OH)

Beispiel 6 3-Methoxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 3'-sulfamoylbenzoat (11)

1.0 g 3-Methoxyestra-1,3,5(10)-17&bgr;-ol wird in 2 ml Pyridin und 2ml CHCl3 gelöst. Zur Reaktionsmischung wird bei –20°C unter Rühren 1.0 ml 3-Chlorsulfonylbenzoesäure-chlorid gegeben. Anschließend wird auf RT erwärmt und 15 min gerührt. Die Reaktionslösung wird in 25 ml konz. NH3-Lösung gegeben und weitere 15 min gerührt. Anschließend werden die org. LM abdestilliert. Mit 10%iger Salzsäure wird leicht angesäuert (pH = 5). Die ausgefallene Substanz wird abgesaugt, mit 10%iger NaHCO3-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-Methoxyestra-1,3,5(10)-17&bgr;-yl 3'-sulfamoylbenzoat.

1H-NMR(CDCI3): 0.96 (s, 3H, H-18), 3.77 (s, 3H, OMe), 4.96 (m, 1H, H-17), 5.16 (s, 2H, NH2)

Beispiel 7 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 2'-methoxy-5'-sulfamoylbenzoat (12)

Die Substanz wird analog Beispiel 1 nach Variante 1 ausgehend von 2-Methoxy-5-sulfamoylbenzoesäure über das Zwischenprodukt 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 2'-methoxy-5'-sulfamoylbenzoat (13) erhalten.

1H-NMR(DMSO-d6): 0.88 (s, 3H, H-18), 3.91 (s, 3H, OMe), 4.82 (m, 1H, H-17), 7.36 (s, 2H, NH2), 9.00 (s, 1H, 3-OH)

Beispiel 8 3-Benzoyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 3'-sulfamoylbenzoat (14)

1.0 g 3-Benzoyloxyestra-1,3,5(10)-17&bgr;-ol wird in 2 ml Pyridin und 2ml CHCl3 gelöst. Zur Reaktionsmischung wird bei –20°C unter Rühren 1.0 ml 3-Chlorsulfonylbenzoesäure-chlorid gegeben. Anschließend wird auf RT erwärmt und 15 min gerührt. Die Reaktionslösung wird in 30 ml konz. NH3-Lösung gegeben und weitere 15 min gerührt. Anschließend werden die org. LM abdestilliert. Mit 10%iger Salzsäure wird leicht angesäuert (pH = 5). Die ausgefallene Substanz wird abgesaugt, mit 10%iger NaHCO3-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-Methoxyestra-1,3,5(10)-17&bgr;-yl 3'-sulfamoylbenzoat.

1H-NMR(CDCI3): 0.97 (s, 3H, H-18), 4.91 (m, 1H, H-17), 7.56 (s, 2H, NH2).

Beispiel 9 17&bgr;-(n-Pentanoyloxy)estra-1,3,5(10)-trien-3-yl 3'-sulfamoylbenzoat (15)

Die Substanz wird analog Beispiel 9 ausgehend von 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-17&bgr;-yl valerat hergestellt. Man erhält 17&bgr;-(n-Pentanoyloxy)estra-1,3,5(10)-trien-3-yl 3'-sulfamoylbenzoat.

1H-NMR(CDCI3): 0.81 (s, 3H, H-18), 0.88 (t, 3H, CH3), 4.64 (m, 1H, H-17), 7.58 (s, 2H, NH2).

Beispiel 10 17&bgr;-Benzoyloxyestra-1,3,5(10)-trien-3-yl 3'-sulfamoylbenzoat (16)

Die Substanz wird analog Beispiel 9 ausgehend von 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-17&bgr;-yl benzoat hergestellt. Man erhält 17&bgr;-Benzoyloxyestra-1,3,5(10)-trien-3-yl 3'-sulfamoylbenzoat.

1H-NMR(CDCI3): 0.96 (s, 3H, H-18), 4.86 (m, 1H, H-17), 7.59 (s, 2H, NH2).

Beispiel 11 17&bgr;-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-3-yl 4'-sulfamoylbenzoat (17)

Die Substanz wird analog Beispiel 1 nach Variante 1 ausgehend von 4-sulfamoylbenzoesäure über das Zwischenprodukt 17&bgr;-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 4'-sulfamoylbenzoat (18) erhalten. Nach Silyletherspaltung erhält man 17&bgr;-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-3-yl 4'-sulfamoylbenzoat (17).

Beispiel 12 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 2',3'-dimethoxy-5'-sulfamoylbenzoat (19)

Die Substanz wird analog Beispiel 1 nach Variante 1 ausgehend von 2,3-Dimethoxy-5-sulfamoylbenzoesäure über das Zwischenprodukt 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 2',3'-dimethoxy-5'-sulfamoylbenzoat (20) erhalten.

1H-NMR(DMSO-d6): 0.87 (s, 3H, H-18), 3.84 (s, 3H, OMe), 3.91 (s, 3H, OMe), 4.82 (m, 1H, H-17), 7.44 (s, 2H, NH2), 9.00 (s, 1H, 3-OH).

Beispiel 13 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 2'-chlor-5'-sulfamoylbenzoat (21)

Die Substanz wird analog Beispiel 1 nach Variante 1 ausgehend von 2-Chlor-5-sulfamoylbenzoesäure über das Zwischenprodukt 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 2'-chlor-5'-sulfamoylbenzoat (22) erhalten.

1H-NMR(DMSO-d6): 0.89 (s, 3H, H-18), 4.89 (m, 1H, H-17), 7.63 (s, 2H, NH2), 9.02 (s, 1H, 3-OH).

Beispiel 14 17&bgr;-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-3-yl 2'-chlor-4'-fluor-5'-sulfamoylbenzoat (23)

0.65 g Estradiol werden in 7 ml Pyridin gelöst. Nach Zugabe von 0.8 g 2-Chlor-4-fluor-5-sulfamoylbenzoesäure und 0.8 g Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit 10%iger HCl angesäuert (pH = 2). Der Niederschlag wird abfiltriert und mit 10%iger NaHCO3-Lösung und Wasser gewaschen. Das erhaltene Produkt wird an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 17&bgr;-Hydroxyestra-1,3,5(10)-3-yl 2'-chlor-4'-fluor-5'-sulfamoylbenzoat (23).

1H-NMR(CD3OD): 0.81 (s, 3H, H-18), 3.67 (m, 1H, H-17).

19F-NMR(CD3OD): –102.5 ppm.

Beispiel 15 17&bgr;-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-3-yl 2',3'-dichlor-5'-sulfamoylbenzoat (24)

0.4 g Estradiol werden in 7 ml Pyridin gelöst. Nach Zugabe von 0.8 g 2,3-Dichlor-5-sulfamoylbenzoesäure und 0.8 g Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit 10%iger HCl angesäuert (pH = 2) und 8 ml Wasser zugegeben. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit 10%iger NaHCO3-Lösung und Wasser gewaschen. Das erhaltene Produkt wird an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 17&bgr;-Hydroxyestra-1,3,5(10)-3-yl 2',3'-dichlor-5'-sulfamoylbenzoat (24).

1H-NMR(DMSO-d6): 0.69 (s, 3H, H-18), 4.51 (m, 1H, H-17), 7.90 (s, 2H, NH2).

Beispiel 16 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 2'-sulfamoylbenzoat (25) Stufe 1 3-Benzoyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 2'-sulfobenzoat-Ammoniumsalz

10 g Estradiol-3-benzoat werden in 100 ml Chloroform gelöst. Nach Zugabe von 5.0 g 2-Sulfobenzoessäure-cyclo-anhydrid wird 12 h bei 50°C gerührt. Anschließend wird auf 10°C abgekühlt und mit einer konzentrierten methanolischen Ammoniak-Lösung versetzt. Die Lösungsmittel werden abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-Benzoyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 2'-sulfobenzoat-Ammoniumsalz.

1H-NMR(DMSO-d6): 0.82 (s, 3H, H-18), 4.78 (m, 1H, H-17), 7.35-8.10 (m (überlagert), 9H, Benzoate).

Stufe 2 3-Benzoyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 2'-chlorsulfonylbenzoat

3.0g 3-Benzoyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 2'-sulfobenzoat-Ammoniumsalz werden in 1 ml DMF und 8 ml SO2Cl2 unter Schutzgas gelöst. Die Reaktionsmischung wird 4 h unter leichtem Rückfluß erhitzt. Anschließend wird auf 0°C abgekühlt und die Mischung auf zerriebenes Eis gegeben. Die kalte Mischung wird mit Essigester extrahiert und die organische Phase mit 5%iger NaHCO3-Lsg. Gewaschen. Nach Trocknung über MgSO4 wird filtriert und eingeengt. Man erhält 3-Benzoyloxyestra-1,3,5(10)-trien-l7&bgr;-yl 2'-chlorsulfonylbenzoat, welches ohne weitere Aufarbeitung eingesetzt werden kann.

Stufe 3 3-Benzoyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 2'-sulfamoylbenzoat (26)

2.0 g 3-Benzoyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 2'-chlorsulfonylbenzoat werden in 10 ml CHCl3 gelöst und zügig in 100 ml 32%ige Ammoniak-Lösung eingerührt. Nach 10 Rühren bei Raumtemperatur werden die organischen Lösungsmittel abdestilliert. Die ausgefallene Substanz wird abgesaugt, mehrmals mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält in hoher Reinheit 3-Benzoyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 2'-sulfamoylbenzoat (26).

1H-NMR(DMSO-d6): 0.86 (s, 3H, H-18), 4.87 (m, 1H, H-17), 7.33 (s, 2H, NH2), 7.55-8.13 (m (überlagert), 9H, Benzoate).

Stufe 4 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 2'-sulfamoylbenzoat (25)

530 mg 3-Benzoyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 2'-aminosulfonylbenzoat werden in 90 ml MeOH gelöst. Dazu werden 510 mg Li2CO3 gegeben. Die Reaktionsmischung wird 12 h bei RT gerührt. Nach Zugabe von 10 ml Wasser wird eingeengt. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 2'-sulfamoylbenzoat (25).

1H-NMR(DMSO-d6): 0.83 (s, 3H, H-18), 4.84 (m, 1H, H-17), 7.25 (s, 2H, NH2), 7.60-8.00 (m, 4H, Benzoat), 9.00 (s, 1H, 3-OH).

Beispiel 17 Estra-1,3,5(10)-trien-3,17&bgr;-diyl bis(3'-sulfamoylbenzoat) (27)

1,0 g Estradiol wird in 4 ml Pyridin gelöst. Zur Reaktionsmischung werden bei –20°C unter Rühren 2,0 ml 3-Chlorsulfonylbenzoesäurechlorid gegeben. Anschließend wird auf RT erwärmt und 15 min gerührt. Die Reaktionslösung wird in 50 ml konz. NH3-Lösung gegeben und 15 min gerührt. Dann werden die organischen Lösemittel abdestilliert. Mit 10%iger Salzsäure wird angesäuert (pH=3). Die ausgefallene Substanz wird abgesaugt, mit 10%iger NaHCO3-Lösung und Wasser gewaschen und danach getrocknet. Man erhält Estra-1,3,5(10)-trien-3,17&bgr;-diyl bis(3'-sulfamoylbenzoat) (27).

1H-NMR(DMSO-d6): 0.98 (s, 3H, H-18), 4.91 (m, 1H, H-17), 9,98-7,43 (m,3H, H-Ar (Steroid)), 7,65-8,58 (m(überlagert), 8H, H-Ar)).


Anspruch[de]
  1. Estradiol-Prodrugs der allgemeinen Formel I
    worin n eine Zahl 0 – 4,

    R1 ein Rest -SO2NH2 oder -NHSO2NH2,

    wobei R2, R3 und X, X1 für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxygruppe, eine C1-5-Alkylgruppe, eine CpF2p+1-Gruppe mit p = 1 – 3, eine Gruppe OC(O)-R20, OC(O)NH-R21 oder OR22 steht,

    wobei R20, R21 und R22 eine C1-5-Alkylgruppe, eine C3-8-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine C1-4-Alkylidenarylgruppe, eine C1-4-Alkyliden-C3_8-Cycloalkylgruppe oder C3-8Cycloalkyliden-C1-4-Alkylgruppe sind, oder

    R2 ein Rest -SO2NH2 oder -NHSO2NH2,

    wobei R1, R3 und X, X1 für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxygruppe, eine C1-5-Alkylgruppe, eine CpF2p+1-Gruppe mit p = 1 – 3, eine Gruppe OC(O)-R20, OC(O)NH-R21 oder OR22 steht,

    wobei R20, R21 und R22 eine C1-5-Alkylgruppe, eine C3-8-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine C1-4-Alkylidenarylgruppe, eine C1-4-Alkyliden-C3-8-Cycloalkylgruppe oder C3-8-Cycloalkyliden-C1-4-Alkylgruppe sind, oder

    R3 ein Rest -SO2NH2 oder -NHSO2NH2,

    wobei R1, R2 und X, X1 für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxygruppe, eine C1-5-Alkylgruppe, eine CpF2p+1-Gruppe mit p = 1 – 3, eine Gruppe OC(O)-R20, OC(O)NH-R21 oder OR22 steht,

    wobei R20, R21 und R22 eine C1-5-Alkylgruppe, eine C3-8-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine C1-4-Alkylidenarylgruppe, eine C1-4-Alkyliden-C3-8-Cycloalkylgruppe oder C3-8-Cycloalkyliden-C1-4-Alkylgruppe sind, und

    STEROID für ein steroidales ABCD-Ringsystem der allgemeinen Teilformeln (II A), (II B) stehen
    wobei

    R5, R6 und R8 jeweils ein Wasserstoffatom sowie R7 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder

    R5+R6, R7+R8 oder R6+R7 gemeinsam eine Doppelbindung,

    R9 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Gruppe OC(O)-R20, eine Methyl- oder Ethylgruppe,

    R10 eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Tri(C1-6-alkyl)silyloxygruppe, eine Gruppe OC(O)-R20, eine C2-5-Heterocycloalkyloxy-Gruppe oder eine Gruppe Z,

    R11 ein Wasserstoff oder ein Halogenatom,

    R12 eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, Tri(C1-C6-alkyl)silyloxygruppe, eine Gruppe OC(O)-R20, eine C2-5-Heterocycloalkyloxy-Gruppe oder eine Gruppe Z,

    R14 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe

    R15 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine Tri(C1-6-alkyl)silyloxygruppe, eine Gruppe OC(O)-R20 oder eine C2-5-Heterocycloalkyloxy-Gruppe darstellen,

    und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass n 0, 1 oder 2 ist.
  3. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 einen Rest -SO2NH2 oder -NHSO2NH2 darstellt.
  4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Gruppe -SO2NH2 darstellt.
  5. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass entweder R1, R2 oder R3 eine Gruppe -SO2NH2 darstellt.
  6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass R1, R2, R3, sofern diese nicht -SO2NH2 oder -NHSO2NH2 darstellen, sowie X und X1 unabhängig voneinander für ein Wasserstoff-, Fluor-, Chloratom, eine Hydroxy- oder eine Methoxygruppe stehen.
  7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass unabhängig voneinander

    R5, R6, R7 und R8 jeweils ein Wasserstoffatom,

    R9 ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom,

    R11 ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom,

    R10 eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, ein Trimethylsilyloxy-, ein tert.-Butyldimethylsilyloxy-, ein Benzoat-, Acetat-, Propionat-, Valerat-, Butcyclat-, Cyclopentylpropionat-Rest oder eine Gruppe Z,

    R12 eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, ein Trimethylsilyloxy-, ein tert.-Butyldimethylsilyloxy-, ein Benzoat-, Acetat-, Propionat-, Valerat-, Butcyclat-, Cyclopentylpropionat-Rest oder eine Gruppe Z,

    R14 ein Wasserstoffatom und

    R15 ein Wasserstoffatom, eine Methoxygruppe oder eine Ethoxygruppe darstellen.
  8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7,

    1) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 3'-sulfamoylbenzoat (9),

    2) 3-Acetoxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 3'-sulfamoylbenzoat,

    3) 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 3'-sulfamoylbenzoat (10),

    4) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 2'-chlor-5'-sulfamoylbenzoat (21),

    5) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 3'-sulfamoyl-4'-chlor-benzoat (3),

    6) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 2',4'-dichlor-5'-sulfamoylbenzoat (7),

    7) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 2'-chlor-4'-fluor-5'-sulfamoylbenzoat (5),

    8) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 2'-methoxy-5'-sulfamoylbenzoat (12),

    9) 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 2'-methoxy-5'-sulfamoylbenzoat,

    10) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 2',3'-dimethoxy-5'-sulfamoylbenzoat (19),

    11) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 4'-sulfamoylbenzoat (1),

    12) 2-Methoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 3'-sulfamoylbenzoat,

    13) 2-Methoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 2'-chlor-5'-sulfamoylbenzoat,

    14) 2-Methoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 3'-sulfamoyl-4'-chlorbenzoat,

    15) 2-Methoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 2',4'-dichlor-5'-sulfamoylbenzoat,

    16) 2-Methoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 2'-chlor-4'-fluor-5'-sulfamoylbenzoat,

    17) 2-Methoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 4'-sulfamoylbenzoat,

    18) 2-Methoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 4'-sulfamatobenzoat,

    19) 3-Benzoyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 3'-sulfamoylbenzoat (14),

    20) 17&bgr;-(n-Pentanoyloxy)estra-1,3,5(10)-trien-3-yl 3'-sulfamoylbenzoat (15),

    21) 17&bgr;-Benzoyloxyestra-1,3,5(10)-trien-3-yl 3'-sulfamoylbenzoat (16),

    22) 17&bgr;-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-3-yl 4'-sulfamoylbenzoat (17),

    23) 17&bgr;-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-3-yl 2',3'-dichlor-5'-sulfamoylbenzoat (24),

    24) 17&bgr;-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-3-yl 2'-chlor-4'-fluor-5'-sulfamoylbenzoat (23),

    25) 3-Methoxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 3'-sulfamoylbenzoat 11 (11),

    26) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 2'-sulfamoylbenzoat,

    27) 3-Benzoyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 2'-sulfamoylbenzoat,

    28) 2-Methoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 2',3'-dimethoxy-5'-sulfamoylbenzoat,

    29) Estra-1,3,5(10)-trien-3,17&bgr;-diyl bis(3'-sulfamoylbenzoat) (27)

    30) 2-Ethoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 3'-sulfamoylbenzoat,

    31) 2-Ethoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 2'-chlor-5'-sulfamoylbenzoat,

    32) 2-Ethoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 3'-sulfamoyl-4'-chlor-benzoat,

    33) 2-Ethoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 2',4'-dichlor-5'-sulfamoylbenzoat,

    34) 2-Ethoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 2'-chlor-4'-fluor-5'-sulfamoylbenzoat,

    35) 2-Ethoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 4'-sulfamoylbenzoat,

    36) 2-Ethoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 4'-sulfamatobenzoat,

    37) 2-Ethoxy-3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17&bgr;-yl 2',3'-dimethoxy-5'-sulfamoylbenzoat.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzungen mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 enthaltend.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest eine weitere steroidal wirksame Verbindung enthalten ist.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die weitere steroidal wirksame Verbindung ein Gestagen, Antigestagen oder Mesoprogestin ist.
  12. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung von Arzneimitteln von Hormon-Replacemant-Therapie bei der Frau.
  13. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung von Arzneimitteln von Fertilitätskontrolle bei der Frau.
  14. Verwendungen der Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung hormonell bedingter Erkrankungen bei Mann und Frau.
  15. Verwendung gemäß Anspruch 14 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Endometriose, Mammacarcinom, Prostatakarzinom und Hypogonadismus.
  16. Verwendung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen, die sich durch die Hemmung der Carboanhydraseaktivität positiv beeinflussen lassen.
  17. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 8
    durch Umsetzung von Estrogenen mit Sulfamoylphenylcarbonsäure bzw. deren Derivate oder durch Umsetzung entsprechender Verbindungen mit Sulfamid, Sulfamoylchlorid oder Aminosulfonylisocyanat.
Es folgt ein Blatt Zeichnungen






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