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Dokumentenidentifikation DE69634435T2 02.02.2006
EP-Veröffentlichungsnummer 0000835078
Titel VERWENDUNG FLUORCHEMISCHER FLÜSSIGKEITEN ZUR HERSTELLUNG VON MEDIKAMENTEN ZUR KRYOCHIRURGISCHEN ABLATIONSBEHANDLUNG
Anmelder Temple University of the Commonwealth System of Higher Education, Philadelphia, Pa., US
Erfinder STERN, G., Robert, Tuscon, US;
SHAFFER, H., Thomas, Lansdowne, US;
WOLFSON, R., Marla, Philadelphia, US
Vertreter Patentanwälte Lippert, Stachow & Partner, 51427 Bergisch Gladbach
DE-Aktenzeichen 69634435
Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 21.05.1996
EP-Aktenzeichen 969204569
WO-Anmeldetag 21.05.1996
PCT-Aktenzeichen PCT/US96/07599
WO-Veröffentlichungsnummer 0096039960
WO-Veröffentlichungsdatum 19.12.1996
EP-Offenlegungsdatum 15.04.1998
EP date of grant 09.03.2005
Veröffentlichungstag im Patentblatt 02.02.2006
IPC-Hauptklasse A61B 18/02(2006.01)A, F, I, ,  ,  ,   

Beschreibung[de]
Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von fluorochemischen Flüssigkeiten zur Durchführung der Kryochirurgie in und um biologische Läsionen, Zysten, Organe und Gewebe.

Hintergrund der Erfindung

Kryochirurgie ist die in situ Zerstörung von lebendem Gewebe durch die Einwirkung von tiefen Temperaturen und wurde in großem Umfang bei Menschen für eine Vielzahl von bösartigen Tumoren und entzündlichen Funktionsstörungen durchgeführt. Wenn auch nicht darauf beschränkt, so beinhaltet die medizinische Literatur die nachfolgenden Tumore und Beschaffenheiten, die kryochirurgisch behandelt worden sind: Hautkarzinome, Melanome, Kreistumore (Retinoblastome, schuppenartige Zellen, Melanome), Oralkarzinome, Rachenkarzinome, Kehlkopfkarzinome, Tracheobronchial Karzinome, Lungenkarzinome, Ösophagus-Karzinome, hepatische Karzinome, Gebärmutterkarzinome, Vulva-, Vagina-, Mastdarm-, After-, Prostata-, Harnblasen-, Penis-, Brust- und Kieferhöhlen-Karzinome, maligne Knochentumore, Spinaltumore und Gehirntumore.

Die meisten durchgeführten kryochirurgische Operationen wurden unter Verwendung einer Kühlsonde (Kryosonde) oder eines hohlen Röhrchens durchgeführt, worin ein Kühlmittel (z. B. flüssiger Stickstoff) in einem geschlossenem Kreislauf fließt. Die Sonde wird in den Tumor eingeführt, und das Kühlmittel bewirkt ein Gefrieren der Umgebung einschließlich eines vorbestimmten Volumens an gefrorenem Gewebe um die Sonde herum. Dadurch wird eine „Eiskugel" erzeugt, die eine gewisse Größe bildet, die wiederum von der Gesamtdauer der Anwendung und dem örtlichen thermischen Gradienten abhängt. Diese Gradienten sind stark abhängig von der örtlichen Durchblutung, dem Gefäßreichtum benachbarten Strukturen und anderen Faktoren.

Herkömmlicherweise wurde das Gefrieren dadurch erreicht, dass der Tumor durch einen chirurgischen oder endoskopischen Zugang mit Anzeige der Temperaturen durch ein in dem Tumor platziertes Thermoelement sichtbar gemacht wurde. Diese Technik führte zu nicht optimalen Ergebnissen, in Folge der unzulänglichen Abtastung durch das Thermoelement und der Unmöglichkeit, die unteren Grenzen eines Tumors erkennen zu können. Bei Verwendung dieser Methodik ist es nahezu unmöglich zu bestimmen, wann und ob ein Tumor vollständig eingefroren wurde. In den frühen 1980-er Jahren wurde erkannt, dass Echtzeit-Ultraschall (US) Bildgebung zwischen dem gefrorenen Gewebe und dem normalen Gewebe unterscheiden konnte, und in vielen Fällen der Tumor von dem normalen Gewebe unterschieden werden konnte. Man hat Schritt für Schritt hinzugelernt, dass andere medizinische bildgebende Methoden einschließlich der Computertomographie (CT) und der Magnetresonanzbildgebung (MRI) ebenfalls das gefrorene Gewebe von dem normalen Gewebe unterscheiden können. Daher ist es nun durch die Kombination von Bildgebungsverfahren und neuen kryochirurgischen Vorrichtungen möglich, präzise Kühlsonden in Tumoren richten zu können und sie fachgemäß zu positionieren, um eine vollständige Zerstörung des Tumors sicherstellen zu können.

Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass diese Bildgebungsverfahren präzise den Abkühlfortgang wiedergeben können, um die tatsächliche Grenze des Einfrierens mit ihrem Übergang zu normalem Gewebe festlegen zu können. Gegenwärtig werden Echtzeitultraschallüberwachungen in der Kryochirurgie von Prostatakrebs, Spinaltumoren, hepatischen Tumoren und Gehirntumoren mit exzellenten vorläufigen Ergebnissen angewendet.

Beispiele von kryochirurgischen Techniken, die die Ultraschallüberwachung verwenden, sind in den nachfolgend angegebenen Artikeln beschrieben:

  • Onik, Gary, et al., „Sonographic Monitoring of Hepatic Cryosurgery in an Experimental Animal Model", AJR, Vol. 144, S. 1043-1047 (Mai 1985).
  • Onik, Gary, et al., "Ultrasonic Characteristics of Frozen Liver", Cryobiology, Vol. 21, S. 321-328 (1984).
  • Onik, Gary, M. D., et al., „Ultrasound-Guided Hepatic Cryosurgery in the Treatment of Metastatic Colon Carcinoma", Cancer, Vol. 67, Nr. 4, S. 901-907 (Februar 15, 1991).
  • Onik, Gary, M. D., et al., „Percutaneous Transperineal Prostate Cryosurgery Using Transrectal Ultrasound Guidance Animal Model", Urology, Vol. 37, Nr. 3, S. 277-281 (März 1991).
  • Onik, Gary, M.D., et al., "US Characteristics of Frozen Prostate", Radiology, Vol. 168, Nr. 3, S. 629-631 (September 1988).
  • Onik, Gary, M.D., „Transperineal Prostatic Cryosurgery under Transrectal Ultrasound Guidance", Seminars in Interventional Radiology, Vol. 6, Nr. 2, S. 90-96 (Juni 1989).
  • Gilbert, J.C., et al., "Real Time Ultrasonic Monitoring of Hepatic Cryosurgery" Cryobiology, Vol. 22, S. 319-330 (1985).
  • Ravikumar, Thanjavur S., M.D., et al., "Hepatic Cryosurgery with Intraoperative Ultrasound Monitoring for Metastatic Colon Carcinoma", Arch. Surg, Vol. 122, S. 403-409 (April 1987).

Die US-A-3 889 680 offenbart ein kryochirurgisches Instrument, welches mit einer fluorochemischen Flüssigkeit gekühlt wird. Das Instrument ist derart aufgebaut, dass eine kleine Menge der fluorochemischen Flüssigkeit durch das Instrument abgesondert wird und in Form eines Films zwischen dem Instrument und dem zu behandelndem Gewebe ein Anhaften des Gewebes an dem Instrument verhindert.

Verschiedene signifikante technische Probleme haben immer noch in der Kryochirurgie Bestand. Eines liegt darin, dass es unmöglich ist, die örtlichen Temperaturgradienten in dem Bereich der Einfrierung zu kontrollieren. Der größte physiologische Beitrag bleibt die örtliche Durchblutung einschließlich des relativen Gefäßreichtums des betroffenen Organs und des Tumors. Diese örtlichen Faktoren begrenzen das Volumen der Einfrierung, das mit einer gegebenen Kühlsonde auftreten kann, und sie sind ebenfalls die Behandlungsfehler verantwortlich, wenn Tumorzellen benachbart von großen Wärmequellen, wie beispielsweise großen Blutgefäßen angeordnet sind. Zusätzlich verursacht die Unmöglichkeit der Kontrolle örtlicher Temperaturgradienten Schwierigkeiten beim Schutz benachbarter Strukturen vor thermischer Verletzung, so dass oftmals zur Isolierung eines normalen Organs von dem Gefrierungsprozess nötig ist, einen offenen chirurgischen Zugang bereitzustellen. Dies ist oftmals bei der Durchführung von hepatischer Kryochirurgie der Fall. Ferner wird die Anwendung der Kryochirurgie auf gewisse Prozeduren, bei denen die mangelhafte Kontrolle nicht problematisch ist, durch die allgemeine Unmöglichkeit begrenzt, diejenigen Bereiche genau zu kontrollieren, die durch die Kühlsonde eingefroren werden.

Ein weiteres technisches Problem in der Kryochirurgie ist die Begrenzung auf einige Bildgebungsmodalitäten in Abhängigkeit von gewissen Organen. Beispielsweise kann in der Lunge Ultraschall nicht zur Darstellung von tief in der pleuralen Oberfläche angeordneten Lungentumoren verwendet werden, da der durch die Ultraschallvorrichtung limitierte Schall von der Luft in der Lunge reflektiert wird. In hohlen Organen oder Strukturen mit zentralen Hohlräumen, wie beispielsweise der Blase oder der Gebärmutter, ist es notwendig, diese Lumen auszudehnen, um das Ausmaß der Abnormalitäten bei der Anwendung von CT, MRI oder US besser sichtbar machen zu können. Viele Tumore werden in unterschiedlichen Graden durch jede der Bildgebungsmodalitäten identifiziert, so dass einige Tumortypen besser insgesamt durch eine bestimmte Methode beurteilt werden können, wenngleich Teile des Tumors oder metastatischen Tumors tatsächlich besser in einem betrachteten Individuum unter Verwendung einer anderen Darstellungsmethode gesehen werden können. Daher besteht ein erheblicher Bedarf darin, die Sensitivität der Bildgebung zur wirksamen vollständigen Ablation von Tumoren durch die Kryochirurgie zu maximieren.

Ein Bedarf besteht daher für verbesserte Verfahren der Überwachung und Erhöhung der Wirksamkeit des Einfrierprozesses während der kältechirurgischen Operation und zur Verbesserung der Echtzeitvisualisierung der kryochirurgischen Prozedur. Die vorliegende Erfindung erfüllt diese Bedürfnisse.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung wird durch die Ansprüche dieser Beschreibung definiert, auf welche Bezug genommen werden soll.

Die vorliegend beschriebene Erfindung verwendet eine fluorochemische Flüssigkeit zur Erweiterung kryochirurgischer Arbeitsweisen welche die Behandlung von Läsionen umfassen. Die fluorochemische Flüssigkeit kann in und/oder um die läsionierte Stelle vor der Anwendung einer Kühlsonde (Kryosonde) auf die Stelle perfundiert oder injiziert werden.

In einer hierin offenbarten Prozedur wirkt die fluorochemische Flüssigkeit als ein Kontrastmittel, um die medizinische Echtzeit-Bildgebung des läsionierten Bereichs zu verbessern, und modifiziert die Umgebung in und um den läsionierten Bereich.

Nach einer anderen hierin offenbarten Prozedur werden kryochirurgische Prozeduren mittels fluorochemischen Flüssigkeiten durch Kontrolle der Größe und Form der während der kryochirurgischen Prozeduren gebildeten Eiskugeln verbessert. In dieser Prozedur werden fluorochemische Flüssigkeiten, die vergleichsweise hohe thermische Leitfähigkeiten und/oder relativ niedrige Erstarrungspunkte aufweisen, an, in und/oder um die Zielstelle eingeführt. Aufgrund ihrer thermischen Eigenschaften fördern diese Flüssigkeiten die Erstarrung des Zielbereichs und/oder fördern die thermische Leitfähigkeit um größere Bereiche einzufrieren. Um einen zusätzlichen Effekt zu bewirken, können diese fluorchemischen Flüssigkeiten mit hoher thermischer Leitfähigkeit und/oder dem niedrigen Erstarrungspunkt wahlweise gekühlt werden.

In noch einer weiteren hierin offenbarten Prozedur erweitern fluorochemische Flüssigkeiten kryochirurgische Prozeduren durch den Schutz kältesensibler Strukturen, die benachbart jener Orte angesiedelt sind, an denen diese Prozeduren durchgeführt werden. In dieser Prozedur werden fluorochemische Flüssigkeiten mit relativ niedrigen thermischen Leitfähigkeiten entweder zwischen dem Zielbereich und der zu schützenden kälteempfindlichen Struktur oder direkt in die zu schützende kälteempfindliche Struktur eingeführt. Aufgrund ihrer thermischen Eigenschaften agieren diese Flüssigkeiten als ein Schutz gegenüber den Kältewirkungen der kryochirurgischen Prozeduren. Zum weiteren Schutz können diese fluorochemischen Flüssigkeiten mit niedrigen thermischen Leitfähigkeiten gegebenenfalls erwärmt werden.

In einer noch weiteren hierin offenbarten Prozedur werden die Flüssigkeitseigenschaften der fluorochemischen Flüssigkeiten dazu eingesetzt, die Größe und/oder die Form des Läsionsbereiches zu verändern, und dadurch die Wirksamkeit der kryogenen Behandlung zu verbessern.

In einer anderen hierin offenbarten Prozedur wird eine Lungenläsion dadurch kryogen behandelt, dass der Läsionsbereich mit der fluorochemischen Flüssigkeit vor und während der Behandlung gefüllt wird. Zusätzlich zu den vorbezeichneten Verwendungen der fluorochemischen Flüssigkeit wird die fluorochemische Flüssigkeit dazu verwendet, in dieser Prozedur die Lunge zu ventilieren.

In einer anderen hierin offenbarten Prozedur wird ein pleuraler Bluterguss oder eine Zyste von allen Inhaltsstoffen befreit und diese durch die fluorochemische Flüssigkeit vor und/oder während der kryogenen Behandlung dieser Läsionen ersetzt.

In anderen hierin offenbarten Prozeduren werden arterielle und kanalartige Läsionen, Gefäßtumore und Läsionen in hohl strukturierten Organen durch Injektion oder Füllen der läsionierten Stelle mit fluorochemischer Flüssigkeit vor der Anwendung einer Kühlsonde darauf kryogen behandelt.

Ebenfalls wird eine Prozedur ohne Kühlsonde offenbart, wobei die fluorochemische Flüssigkeit auf eine Temperatur unterhalb des Erstarrungspunktes des biologischen Gewebes gekühlt wird. Die gekühlte Flüssigkeit wird dann zu und/oder um die zystische Läsion gefördert, um dort eine Abtragung zu bewirken.

Eine bevorzugte Form der fluorochemischen Flüssigkeit für die Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung ist eine Perfluorokohlenwasserstoffflüssigkeit, nachstehend als „PFC-Flüssigkeit" bezeichnet. PFC-Flüssigkeiten werden aus herkömmlichen organischen Verbindungen durch Ersetzen aller kohlenstoffgebundenen Wasserstoffatome durch Fluoratome gewonnen. PFC-Flüssigkeiten sind relativ inert, nicht biologisch umwandelbar, nicht giftig, chemisch und thermisch stabil und im Wesentlichen unlöslich in Wasser. Sie sind dichter als Wasser und weiches Gewebe und haben eine niedrige Viskosität. Ferner weisen sie sehr niedrige Schallgeschwindigkeiten auf und haben eine hohe Gasaffinität. Darüber hinaus sind diese Flüssigkeiten besonders für die Verwendung in der Lunge geeignet, da sie besondere physiologische Eigenschaften aufweisen, wie z. B.: eine niedrige Oberflächenspannung (d. h. etwa 75% weniger als die von H2O), eine hohe Löslichkeit von Sauerstoff (d. h. etwa 16 mal größer als die von Salzlösung), eine hohe Löslichkeit von Kohlenstoffdioxid (d. h. etwa 3 mal größer als die von Salzlösung) und eine relativ hohe biologische Inertheit. Beispiele von PFC-Flüssigkeiten beinhalten: RimarTM 101 (generisch bekannt als FC-75) und RM-82, hergestellt von der Miteni Corp., Mailand, Italien (in den USA von Mercantile Development Inc., Bridgetown, CT repräsentiert); Caroxin-D (C10F22O2) und Caroxin-F (C9F2O), hergestellt von der Allied Chemical Corp., Morristown, NJ; FX-80 (C8F11O) und FC-72, FC-75, FC-80 und FC-82, hergestellt von der 3M Company, St. Paul, MN; APF-125 (Perfluordimethylcyclohexan), APF-215 (Perfluor-n-butyldecalin), hergestellt von Air Products; und Perfluordecalin, hergestellt von Green Cross Corp., Japan.

Die hierin verwendeten Läsionen beinhalten Zysten, Blutergüsse, Tumore (vaskulare und avaskulare) und dergleichen. Zusätzlich sei angemerkt, dass mit den Ausführungen betreffend den Transport einer fluorochemischen Flüssigkeit zu der Läsion auch der Transport in die Läsion hinein oder in die Umgebung der Läsion umfasst ist.

Kurzbeschreibung der Zeichnungen

Zum Zwecke der Darstellung der vorliegenden Erfindung bestehen die Zeichnungen der Beschreibungen aus:

1A, die einen linken Lungenflügel mit einer darin befindlichen Läsion zeigt,

1B, die einen Bereich des linken Lungenflügels mit einer fluorochemischen Flüssigkeit gefüllt zeigt,

1C, die die kryogene chirurgische Operation der Läsion in der Lunge zeigt,

1D, die die Erzeugung einer Eiskugel zur Ablation der Läsion zeigt,

2A, die einen linken Lungenflügel mit einem pleuralen Bluterguss zeigt,

2B, die die Infusion der fluorochemischen Flüssigkeit zeigt,

2C, die die Einführung der Kühlsonde für die Erzeugung der Ablation in dem pleuralen Bluterguss zeigt,

3, die die an einer Nierenläsion durchgeführte kryogene Verfahrensweise zeigt,

4, die die verbesserte kryogene chirurgische Operation einer hepatischen Zyste in der Leber zeigt,

5, die die Verwendung einer neuen Kühlsonde bei der Behandlung der hepatischen Zyste zeigt,

6, die eine Vergrößerung der neuen Kühlsonde aus der 5 zeigt,

7, die die Anwendung der gemäß der vorliegenden Erfindung offenbarten Verfahren in einem kanalartigen hohlen Organ, wie beispielsweise der Harnblase, mit einem angeschlossenen Katheter, Fluorkohlenstoffinjektor und einem Kühlsondeninstrument zeigt,

8, die eine an eine Arterie mit Artherosklerose angewendete kryogene Prozedur zeigt,

9, die einen gegenüber einem großen Blutgefäß angeordneten Tumor zeigt,

10A, die das Platzieren eines Fluorkohlenstoffflüssigkeitsapplikators zwischen dem Tumor und dem großen Blutgefäß zeigt,

10B, die die Bildung der Lache aus Fluorkohlenstoffflüssigkeit zur Separierung des Tumors von dem großen Blutgefäß und die Insertion der Kühlsonde zur Durchführung der kryogenen chirurgischen Operation zeigt,

11, die eine alternative Prozedur zu der in den 10A und 10B gezeigten Prozedur darstellt und eine neuartige kryogene Sonde verwendet,

12A und 12B, die die hierin offenbarten Verfahren bei der Anwendung zur Ablation der endometriellen Linierung einer Gebärmutter zeigen,

12C, die eine neuartige Kühlsonde für die Verwendung in der endometriellen Ablationsprozedur, wie dargestellt in den 12A und 12B, zeigt,

13, die schematisch ein bei der Bestimmung der thermischen Leitfähigkeit von PFC-Flüssigkeiten zweckmäßiges Gerät darstellt und

14, die eine neuartige Prozedur ohne Kühlsonde für die Verwendung in der Prozedur der endometriellen Ablation zeigt, wobei eine gekühlte fluorochemische Flüssigkeit zu der zystischen Läsion gebracht wird.

Beschreibung der vorliegenden Erfindung

Obschon die vorliegende Erfindung im Zusammenhang mit gewissen Prozeduren beschrieben wird, versteht es sich, dass beabsichtigt ist, jegliche Alternativen, Modifikationen und Äquivalente, die in dem Anwendungsbereich der Erfindung, wie durch die nachfolgenden Ansprüche definiert, zu schützen.

Die 1A bis 1D zeigen ein verbessertes Verfahren zur kryogenen Behandlung einer Lungenläsion durch Anwendung einer perfluorochemischen Flüssigkeit.

1A zeigt einen Lungenkanal 10, der zu dem linken Lungenflügel 12 führt. Der Lungenkanal 10 beinhaltet, entsprechend der Reihenfolge, die Trachea 14, den linken Bronchialhauptstamm 16 und den linken oberen Bronchienflügel 18. Die Lunge 12 wird mit einer parenchymalen Läsion 20 in dem linken oberen Flügel 22 dargestellt. Vormals war die Anwendung der Kryochirurgie auf die Lunge durch die Unfähigkeit der Verwendung von Ultraschall in der Luft-gefüllten Lunge beschränkt, da die Ultraschallwellen von der Luft reflektiert worden sind. Demzufolge hat die Unmöglichkeit zur wirksamen Darstellung des chirurgischen Fortgangs es gewissermaßen nicht erlaubt, den Herd mit größtmöglicher Schonung von der normalen Lunge abzutrennen.

1B zeigt den ersten Schritt in dem neuen kryogenen Verfahren. Der obere Lungenflügel 22 ist mit einer PFC-Flüssigkeit 23 gefüllt. Eine Fülltechnik, wie dargestellt in 1B, wird dazu verwendet, einen Ballonkatheter 24 in die lobuläre oder segmentale Bronche zu platzieren und den Ballon zu füllen, wodurch das Bronchiallumen verschlossen wird. Der Flügel 22 wird danach mit der PFC-Flüssigkeit durch den Katheter 24 gefüllt. Das PFC 23 ist auf diese Weise wirksam in dem Flügel 22 die Läsion 20 umgebend eingeschlossen. Andere Fülltechniken können verwendet werden und beinhalten selektive Intubation der Hauptstammbronchen 16 durch flüssige Ventilation durch einen konventionellen Endotrachealschlauch, Injektion durch PFC-Flüssigkeit durch eine direkte Einstichstelle der Lunge 12 und das Einflössen durch eine modifizierte Kühlsonde mit einem inneren und äußerlich angebrachten Kanal, der der Flüssigkeit erlaubt durch diesen injiziert zu werden. Flüssige Ventilationsprozeduren werden in den US-Patenten Nr. 5,158,536 und 5,335,650 beschrieben. Ein Beispiel einer modifizierten Kühlsonde, die zum Füllen der Lunge verwendet werden kann, wird dargestellt in 6 und nachfolgend im Detail beschrieben. Die davon nicht betroffene Lunge (d. h. die rechte Lunge) ist vorzugsweise mit Sauerstoff belüftet.

Bevor mit dem nächsten Schritt fortgefahren wird, wird die linke Lunge 12 anästhesiert und die Läsion 20 unter Verwendung konventioneller Fluoroskopie oder Ultraschalltechniken in Abhängigkeit von der Lokation der Läsion 20 lokalisiert. Periphere Läsionen können nachdem die Lunge 12 mit der PFC-Flüssigkeit befüllt worden ist lokalisiert werden, wohingegen tiefere Läsionen vor dem Befüllen lokalisiert werden können. Ein prophylaktischer Brustschlauch wird danach darin eingesetzt und eine Nadel (nicht dargestellt, jedoch vorzugsweise mit 22 angezeigt) wird in die Läsion 20 eingesetzt, entweder perkutan oder durch eine kleine Thorakotomie mit nachfolgender Platzierung eines Führungskabels (nicht dargestellt). Eine Hülse (nicht dargestellt) wird in die Läsion 20 gesetzt, um die Kühlsonde aufzunehmen, unter Verwendung einer traditionellen koaxialen interventionellen Radiologietechnik. Die Hülse kann in Anlehnung an die Herzhülse zum Zwecke des Katheteraustausches ausgeführt sein. Diesbezüglich wird sie eine äußere Membranummantelung aufweisen, um das Entweichen der PFC-Flüssigkeit zu beschränken.

1C zeigt den nächsten Schritt in dem neuartigen kryogenen Verfahren. Die Kühlsonde 26 wird in die Hülse eingeführt und mit der Unterstützung der Ultraschallanzeige durch eine Ultraschallsonde 28 hinunter in die Läsion 20 geleitet. Flüssiger Stickstoff wird danach durch die Kühlsonde 26 geleitet, um dadurch ein Gefrieren rings um die Kühlsonde 26 zu bewirken.

1D zeigt die Entwicklung einer Eiskugel 30 in dem Gebiet rings um die Kühlsonde 26 anlässlich der Zirkulation des Kühlmittels durch die Kühlsonde 26. Die Ultraschallsonde 28 wird dazu verwendet, die Eiskugelbildung wiederzugeben, um eine vollständige Gefrierung der Läsion 20 sicherzustellen. Die Läsion 20 wird wiederholten Einfrierungs/Tauzyklen, wie durch zuvorige Untersuchungen für die wirksamste Tumorablation bestimmt, ausgesetzt. Auf diesem Gebiet ist es durchaus gut bekannt, dass die Eiskugel eine Zerstörung der Läsion 20 bewirkt. Ist erst einmal die Läsion 20 behandelt, wird die PFC-Flüssigkeit von dem Flügel 22 durch den Ballonkatheter 24 geleitet, wobei der Ballon entleert wird und der Katheter 24, die Hülse und die Kühlsonde 26 aus dem Körper des Patienten entfernt werden. Der Brustkorb wird danach verschlossen, sofern die Prozedur intraoperativ durchgeführt worden ist. Der Brustschlauch wird typischerweise zu Drainagezwecken eines Hemothorax und/oder der PFC-Flüssigkeit an seiner Stelle belassen, da die Pathologie dieses Vorgangs eine der hemorrhagischen Infarktion ist. Nach der Prozedur werden geeignete radiographische und biochemische Überwachungen angewendet.

Die PFC-Flüssigkeit 23 erfüllt eine Vielzahl von Funktionen in der in den 1A bis 1D dargestellten Prozedur. Es ist durchaus gut bekannt, dass der Schall am besten durch Flüssigkeiten übermittelt wird und dass flüssigkeitsgefüllte Lungen gut durch Ultraschall bildlich dargestellt werden können. Daher ist eine Funktion der PFC-Flüssigkeit 23, das Ultraschallbild signifikant dadurch zu verbessern, dass die Luft in der Lunge durch die PFC-Flüssigkeit 23 ersetzt wird. Die PFC-Flüssigkeit ist ein bekanntes Kontrastmittel, welches die Ultraschallbildgebung verbessert (siehe dazu auch US Patent Nrn. 4,073,879, 4,285,928, 4,865,836, 4,951,673 und 4,987,154).

Eine weitere vorteilhafte Funktion der PFC-Flüssigkeit liegt darin, das Gesamtlungenvolumen einschließlich des Grades der Flügeldistension zu verändern. Das Ausmaß der Distension kann dazu verwendet werden, den Bereich des Einfrierens physikalisch zu begrenzen, da der Bereich eng mit einem vorherbestimmten Radius der Kühlsonde 26 korreliert. Daher kann die Größe der Eiskugel 30 teilweise durch den Grad der Flügeldistension kontrolliert werden. Das Gesamtlungenvolumen wird auch durch den örtlichen Blutfluss beeinflusst, welcher einen signifikanten Einfluss auf den Einfrierungsprozess hat. Noch eine weitere vorteilhafte Funktion der PFC-Flüssigkeit liegt in der Resorbtion verbleibender Gase. In einem alternativen Füllschema, in welchem die PFC-Flüssigkeit kontinuierlich durch den Flügel 22 geleitet wird, dient die PFC-Flüssigkeit dazu, die behandelte Lunge während des Fortgangs der Prozedur zu ventilieren. Durch die Ventilation der behandelten Lunge kann die Atembewegung zeitweilig ausgesetzt werden.

Die PFC-Flüssigkeit kann ebenfalls dazu verwendet werden, die Umgebung um die betreffende Läsion herum physikalisch zu verändern. Durch die Auswahl einer PFC-Flüssigkeit mit einer spezifischen thermischen Leitfähigkeit und/oder Gefrierpunkt kann die Umgebung um die zu behandelnde Läsion entweder mehr oder weniger leitfähig gemacht werden, um die Ausbreitung der Eiskugel 30 zu fördern. Wenn keine PFC-Flüssigkeit in dem Flügel 22 anwesend ist oder die PFC-Flüssigkeit in dem Flügel 22 dieselbe thermische Leitfähigkeit wie die Luft, die sie ersetzt hat, aufweist, wird die Eiskugel 30 auf eine herkömmliche Art und Weise entwickelt. Wenn der Flügel 22 mit der PFC-Flüssigkeit mit einer thermischen Leitfähigkeit höher als die durch diese ersetzte Luft und/oder einem niedrigen Gefrierpunkt gefüllt wird, wird die PFC-Flüssigkeit dahingehend agieren, dass die thermische Leitfähigkeit verbessert und dadurch den Gefrierprozess verbessert wird. Das heißt, dass die PFC-Flüssigkeit, die vorzugsweise dazu ausgewählt ist, an oder unterhalb des Gefrierpunktes des umgebenden Gewebes flüssig zu bleiben, zirkuliert und so das Ausfrieren des Gewebes verursacht. Daher ist die sich entwickelnde Eiskugel 30 größer der normalerweise erwartete umfängliche Abstand von der Kühlsonde 26. Auf diese Art und Weise kann ein größerer Bereich ausgefroren werden oder signifikant abgekühlt werden als dies andererseits ohne die Verwendung der PFC-Flüssigkeit möglich gewesen wäre. Diese Prozedur macht die Durchführung kryogener Prozeduren in der Lunge möglich, die bis dato mit einer solchen Stufe der Kontrolle (z. B. eine Lobektomie) nicht hätten durchgeführt werden können. Ferner kann eine PFC-Flüssigkeit mit einer hohen thermischen Leitfähigkeit und/oder einem niedrigen Gefrierpunkt in den pleuralen Raum eingeflösst werden, während die Prozedur durchgeführt wird, um örtliche Temperaturgradienten zu beeinflussen und das Ausfrieren in ausgesparte große Oberflächengebiete auszuweiten. Die 2A bis 2C bieten eine detailliertere Darstellung davon, wie die PFC-Flüssigkeit in den pleuralen Raum einzufüllen ist.

Wenn der Flügel 22 mit der PFC-Flüssigkeit mit einer geringen thermischen Leitfähigkeit gefüllt worden ist, wird die PFC-Flüssigkeit das Ausbreiten der Eiskugel 30 inhibieren und auf diese Art und Weise den Bereich des Ausfrierens außerhalb des gewünschten Bereichs physikalisch einschränken. Dies ist vorteilhaft, wenn es das Ziel ist, einen kleinen Tumorherd einzufrieren und maximale Sicherheit benachbart dem normalen Lungengewebe zu haben.

Die PFC-Flüssigkeit kann ebenfalls dazu verwendet werden, physikalisch die Umgebung um die zu behandelnde Läsion durch Kontrollieren der Temperatur der PFC-Flüssigkeit zu verändern. Zum Beispiel wird Eiskugel 30 schneller entwickelt und sich schneller weiter auswärts von der Kühlsonde 26 ausbreiten, wenn der Flügel 22 mit hochgradig gekühlter PFC-Flüssigkeit befüllt wird.

Alternativ wird eine warme PFC-Flüssigkeit den gegenteiligen Effekt aufweisen. Die warme PFC-Flüssigkeit wird ebenfalls kälteempfindliche Strukturen, welche benachbart der kryochirurgischen Prozedur angesiedelt sind, schützen. Wenngleich es auf diesem Gebiet durchaus bekannt ist, eine warme Flüssigkeit in und/oder um die Zielorgane als ein Mittel zum Schutz gegenüber kälteempfindlichen Strukturen während der kryogenen Prozeduren zu platzieren (insbesondere ist es bekannt, eine angewärmte Salzlösung durch ein Harnröhrenkatheter strömen zu lassen, um die Harnröhre vor einer thermischen Verletzung zu schützen), wurde bislang die PFC-Flüssigkeit für diesen Zweck weder offenbart noch auf diesem Gebiet vorgeschlagen.

Die thermische Leitfähigkeit von verschiedenen fluorochemischen Flüssigkeiten ist für den Fachmann leicht erhältlich. Viele der bevorzugten PFC-Flüssigkeiten haben thermische Leitfähigkeiten, die in einem Bereich zwischen etwa 0,65 und etwa 0,70 Milliwatt/cm/°C liegen. Zum Beispiel hat APF-100 (Perfluordimethylcyclohexan) eine thermische Leitfähigkeit von etwa 0,65 Milliwatt/cm/°C, wohingegen Caroxin-D (C10F22O2) eine thermische Leitfähigkeit von etwa 0,68 Milliwatt/cm/°C aufweist. Biologisches Gewebe weist andererseits eine thermische Leitfähigkeit niedriger als, jedoch sehr nahe der thermischen Leitfähigkeit von Wasser, die etwa bei 6,25 Milliwatt/cm/°C liegt. Luft hat eine thermische Leitfähigkeit von etwa 0,25 Milliwatt/cm/°C.

Die thermischen Gefriereigenschaften der PFC-Flüssigkeiten sind im Wesentlichen in zwei Gruppen zu teilen. Die erste Gruppe besteht aus PFC-Flüssigkeiten, die dazu geneigt sind, während der kryogenen Prozedur auszufrieren. Diese PFC-Flüssigkeiten haben einen Gefrierpunkt, der nahe bei oder oberhalb der Temperaturen liegt, die während der kryogenen Prozedur erzeugt werden. Die PFC-Flüssigkeit in dieser Gruppe werden bevorzugt in einer kryogenen chirurgischen Prozedur verwendet, wobei es wünschenswert ist, die PFC-Flüssigkeit auszufrieren, um die Ablation der Läsion durchzuführen. Eine geeignete PFC-Flüssigkeit aus dieser Gruppe ist APF-140 (Perfluordecalin), das bei etwa 0°C gefriert. Eine weitere geeignete PFC-Flüssigkeit ist Perfluoroctylbromid, das bei etwa 4°C friert.

Die zweite Gruppe von PFC-Flüssigkeiten ist nicht dazu geneigt, während der kryogenen Prozedur auszufrieren, d. h. dass diese PFC-Flüssigkeiten einen relativ hohen Gefrierpunkt aufweisen, der gewöhnlicherweise unterhalb des Gefrierpunkts von lebendem Gewebe liegt. Entsprechend werden diese PFC-Flüssigkeiten bevorzugt in kryogenen Prozeduren verwendet, wo es wünschenswert ist, entweder die Reichweite der kryogenen Wirkung auszuweiten oder alternativ den Übergang von während der Prozedur entwickelten geringen Temperaturen vorzubeugen. Daher wird die PFC-Flüssigkeit in ihrem flüssigen Zustand verbleiben und deshalb dazu fähig sein, in die Zwischenräume des umgebenden Gewebes zu greifen. Eine bevorzugte PFC-Flüssigkeit ist APF-100 (Perfluordimethylcyclohexan), welches einen Gefrierpunkt von etwa –69°C aufweist. Dies ist typischerweise deutlich unterhalb der Temperatur, die bei einer kryogenen Prozedur erzeugt wird. Daher wird die PFC-Flüssigkeit während der Prozedur flüssig bleiben.

Darüber hinaus existieren weitere Techniken zur Bestimmung der thermischen Leitfähigkeit für eine fluorochemische Flüssigkeit. US-Patent Nr. 5,590,651 mit Titel "Breathable Liquid Elimination Analysis" (Anmelde Nr. 08/373,662) offenbart ein Verfahren, welches zur Bestimmung der thermischen Leitfähigkeit einer fluorochemischen Flüssigkeit zweckdienlich ist. Das offenbarte Verfahren wird wie folgt beschrieben.

13 ist eine schematische Darstellung eines Bereichs eines thermische-Leitfähigkeit-Detektors/Analysators 210, der dazu verwendet werden kann, die thermischen Leitfähigkeiten von perfluorierten Stoffen miteinander zu vergleichen als auch mit der thermischen Leitfähigkeit eines bekannten Elements, d. h. dem Standard, zu vergleichen. Das Prinzip der thermischen Leitfähigkeit wie sie durch den thermische-Leitfähigkeit-Detektor/Analysator hierin verwendet wird, wird wie folgt beschrieben.

Die thermische Leitfähigkeit, K, ist ein Messwert des Wärmeflusses durch eine Oberfläche pro Zeiteinheit, dividiert durch die negative Rate der Temperaturveränderung mit dem Abstand in eine Richtung, die senkrecht auf der Oberfläche steht. Etwas anders ausgedrückt ist die thermische Leitfähigkeit die Zeitrate eines Wärmetransfers durch Wärmeleitung durch eine Einheitsdicke quer durch eine Flächeneinheit und für eine Einheit der Temperaturdifferenz. Sie kann auf diese Weise als Watt pro Meter-Kelvin ausgedrückt werden. Sie kann als Kalorien pro Sekunde pro Quadratzentimeter für eine Dicke von 1 cm und bei einer Temperaturdifferenz von einem Grad Celsius oder Kalorien/(cm)(Sek.)(°C) gemessen werden.

Der Wärmefluss durch eine Substanz ist daher proportional zu der Fläche des Materials und der resultierenden Temperaturveränderung über einen gegebenen Abstand. Diese resultierende Temperaturveränderung ist abhängig von den molekularen Eigenschaften des Materials. Diese beinhalten, wenngleich sie nicht darauf beschränkt sind, die spezifische Wärme, den Dampfdruck, die Viskosität, die Massenflussrate, die Ladung, die Temperatur und den Leitungsdurchmesser. Für ein gegebenes Material bei einer gegebenen Temperatur sind diese anderen Eigenschaften konstant und der Wärmefluss kann über eine gegebene Strecke als die thermische Leitfähigkeit K wiedergegeben werden.

Der thermische-Leitfähigkeits-Detektor/Analysator 210 in 13 verwendet die oben beschriebenen Prinzipien zur Ermittlung der thermischen Leitfähigkeit K der PFC-Flüssigkeiten. Der Detektor/Analysator 210 verwendet einen Zweikammer-Aufbau. Die PFC-Flüssigkeit fließt bei einer bekannten Rate bei einer gegebenen Temperatur durch Kammer I (die aktive Zelle). Kammer II (die Referenzzelle) ist gegenüber der Umgebung geöffnet und weist keinen Fluss durch sie hindurch auf. Die wärmeabhängigen Widerstände 214 (T1) und 216 (T2) werden auf eine bekannte Temperatur erwärmt. Der PFC-Flüssigkeitsfluss in Kammer I verändert die Temperatur, geschätzt durch T1, relativ zu T2. Dieser Temperaturgradient wird in eine analoge Spannung umgewandelt, die durch einen Gleichstrom-Wechselstromkonverter bearbeitet wird und als ein digitales Ausgangssignal wiedergegeben wird.

Der Detektor/Analysator 210 wird typischerweise unter Verwendung zweier Standards kalibriert, die zwei bekannte thermische Leitfähigkeiten repräsentieren. Die thermischen Leitfähigkeiten der PFC-Flüssigkeiten können als eine Funktion oder Proportion zu diesen Standards bestimmt werden. Zum Beispiel kann es wünschenswert sein, Luft und 100%-igen Sauerstoff zu wählen, um zwei Grenzen für den Vergleich mit den PFC-Flüssigkeiten zu repräsentieren. Luft, die hauptsächlich aus Stickstoff aufgebaut ist, hat eine vernachlässigbare thermische Leitfähigkeit und weist daher einen infinitesimal kleinen Temperaturgradienten zwischen den wärmeabhängigen Widerständen 214 und 216 auf. Daher tritt keine Spannungsveränderung auf und die Ausgabe ist etwa 0,00 V. Im Gegensatz dazu bewirkt die signifikant höhere thermische Leitfähigkeit von Sauerstoff einen Temperaturgradienten, welcher in einer Ausgabe von 1,58 V resultiert. Diese zwei Ausgaben können als die Kalibrierungsstandards verwendet werden.

Das digitale Ausgangssignal aus dem Detektor/Analysator für jede analysierte PFC-Flüssigkeit kann als ein Verhältnis für die thermischen Leitfähigkeiten dieser zwei gewählten Standards aufgetragen werden. Der Grad der Temperaturveränderung fußt auf verschiedenen thermodynamischen Eigenschaften, die intrinsisch zu der gemessenen Substanz und dem Fachmann bekannt sind. Diesbezüglich ist es basierend auf dem zuvor beschriebenen Testverfahren möglich, die relative thermische Leitfähigkeit der verschiedenen interessierenden PFC-Flüssigkeiten zu bestimmen.

Die kryogene Prozedur wie in den 1A bis 1D dargelegt füllt die Lunge mit einem fest vorgelegten Vorrat an der PFC-Flüssigkeit. Andere Fülltechniken können verwendet werden, die ein Zirkulieren und Nachfüllen der PFC-Flüssigkeit ermöglichen. Ein Vorteil der Zirkulation und des Nachfüllens der PFC-Flüssigkeit (anders als zur Ermöglichung der Lungenventilation) liegt darin, dass die Temperatur der PFC-Flüssigkeit sorgfältig kontrolliert werden kann, um die gewünschte Umgebung zu erreichen. Ein Verfahren des Zirkulierens der PFC-Flüssigkeit ist es, zwei Katheter 24 zu verwenden, den einen, um die Temperatur kontrollierte PFC-Flüssigkeit zu injizieren, und den anderen, um die PFC-Flüssigkeit zu entfernen. Diese Methode wird im Hinblick auf 3 nachfolgend beschrieben. Andere Verfahren zum Füllen der Lunge mit einer PFC-Flüssigkeit beinhalten perkutane transthorakische intra-parenchymale Injektion und mebulierte Inhalation.

Fluorkohlenstoffflüssigkeiten wie beispielsweise PFC-Flüssigkeit übermitteln Schall um einiges schneller als lebendes Gewebe. Die Erfinder haben Untersuchungen durchgeführt, welche gezeigt haben, das Eisbildungen mit einer Ultraschallausrüstung in PFC-Flüssigkeitsumgebungen visualisiert werden können. Das Geschwindigkeitsdifferential zwischen dem durch die PFC-Flüssigkeit hindurch tretenden Schall und dem Nachbargewebe deformiert das resultierende Ultraschallbild. Diesbezüglich wird es erforderlich sein, Ultraschallsonden spezifisch für die Anwendung in Lungen dahingehend auszurichten, dass diese die Geschwindigkeitsdifferenzen ermöglichen. Dieses kann leicht durch Software und/oder Hardware-Änderungen an der Ultraschallausrüstung unter Verwendung einer bereits bestehenden Technologie vollzogen werden, die die Ultraschallsonde bei Verwendung in einem PFC-Umfeld fokussieren würde.

Die 2A bis 2C zeigen ein verbessertes Verfahren zur kryogenen Behandlung einer lokalisierten pleuralen Krankheit unter Verwendung einer PFC-Flüssigkeit. Rückläufige, maligne und inflammatorische pleurale Blutergüsse sind eine schwierige klinische Aufgabe, welche oftmals eine Pleuralverwachsung erfordert. Hiervor war die Kryochirurgie des Rippenfells nicht möglich, mit Ausnahme von ganz bestimmten Krankheiten. Das Wesen der Kühlsondeausfrierung begrenzt die Geometrie der Eiskugel auf elliptische Körper. Die PFC-Flüssigkeit kann jedoch als Ausfriermedium dazu verwendet werden, um die Möglichkeit der Kryochirurgie auf weit verbreitete pleurale Vorgängen auszudehnen. Das Mesothelium und diffuse pleurale Metastasen sind durch Einfüllen der PFC-Flüssigkeit direkt in den Pleuralraum und durch Kühlen der Flüssigkeit in Zusammenhang mit pleuralen Oberflächen behandelbar. Ultraschall oder andere konventionelle Bildgebungsmethoden werden dazu verwendet, das Stadium der Krankheiten zu identifizieren und festzustellen als auch den Einfrierungsprozess zu überwachen. Die PFC-Flüssigkeit verbessert die Bildgebung. Kryopleuralverklebung ist zu anderen kryochirurgischen Prozeduren, die anatomische Räume beinhalten, wie beispielsweise die kryochirurgische Ablation des Endometriums des Uterus, ähnlich. Das Ausfrieren erfolgt durch Setzen einer Kühlsonde in einen Pleuralraum, der mit der PFC-Flüssigkeit zum Ausfrieren des Raums gefüllt ist, wobei die PFC-Flüssigkeit vorzugsweise eine hohe thermische Leitfähigkeit und/oder einen niedrigen Gefrierpunkt aufweist, um das Ausfrieren zu fördern. Diese Prozedur kann ferner die Ausfrierungswirkung der Kühlsonde durch Verwendung einer Niedrigtemperatur-PFC-Flüssigkeit verbessern. Um noch weiter den Ausfrierungsprozess zu fördern, kann eine Kühlsonde mit einem breiten, flachen, dünnen Profil verwendet werden. Eine derartige Sonde kann schätzungsweise über einen großen Bereich der Pleuraloberfläche verwendet werden.

2A zeigt einen pleuralen Bluterguss 32 in einem Pleuralraum 34, der zwischen den visceralen und parietalen pleuralen Schichten der Lunge 12 angeordnet ist.

2B zeigt den ersten Schritt des neuen Behandlungsverfahrens. Abflusskatheter 36 werden in den Pleuralraum 34 gesetzt, um die mit dem Bluterguss in Zusammenhang stehende Flüssigkeit zu entfernen. Danach wird die PFC-Flüssigkeit 23 in dem Pleuralraum 34 eingeführt.

2C zeigt den nächsten Schritt des neuartigen Behandlungsverfahrens. Eine oder mehrere Kühlsonden 38, 40 werden in den mit der PFC-Flüssigkeit gefüllten Pleuralraum 34 eingesetzt. Die Kühlsonden 38, 40 kühlen die PFC-Flüssigkeit 23, welche wiederum Auskleidungszellen ablöst und eine entzündungshemmende Reaktion hervorrufen, die Adhäsionen bewirkt. Dies bedeutet, dass die PFC-Flüssigkeit mit der Zeit Sklerose und eine Verödung des Pleuralraumes bewirkt und dadurch einer rückläufigen pleuralen Sammlung vorbeugt. In malignen Fällen werden durch diesen Prozess pleurale Tumore abgetragen. Wie oben beschrieben (jedoch nicht in 2C dargestellt), werden Ultraschall oder andere konventionelle Bildgebungsverfahren während dieses Schrittes dazu verwendet, die Krankheit zu identifizieren und das Stadium der Krankheit festzustellen, so wie auch den Ausfrierungsprozess zu überwachen. Eine Eiskugel kann in der engsten Umgebung der Kühlsonde entwickelt werden. Eine thermische Verletzung der pleuralen Auskleidung wird vorwiegend durch die PFC-Flüssigkeit, die in den Raum platziert worden ist und auf eine geeignete Temperatur heruntergekühlt worden ist, vermittelt. Vorzugsweise wird eine PFC-Flüssigkeit mit einer thermischen Leitfähigkeit, die höher ist, als die der durch sie ersetzten Luft, mit einem niedrigen Gefrierpunkt und/oder einer niedrigen Temperatur verwendet, so dass diese beim Herabkühlen in der flüssigen Form verbleibt, und dadurch der auskühlende Kontakt mit dem pleuralen Gewebe maximiert wird. Vorzugsweise ist die PFC-Flüssigkeit ausgewählt, um bei dem Gefrierpunkt von lebendem Gewebe, d. h. zumindest unterhalb etwa 0°C, im flüssigen Zustand zu verbleiben. Nach Vollendung der Behandlung wird die PFC-Flüssigkeit 23 aus dem Pleuralraum 34 abgeleitet.

Die auf diesem Gebiet gewöhnlicherweise verwendeten Flachsonden können in der oben beschriebenen Prozedur verwendet werden, wenn die zu gefrierenden Pleuraloberflächen eine relativ geringe Größe aufweisen. Im Falle von größeren Pleuraloberflächen ist eine aufpumpbare Sonde, die mit flüssigem Stickstoff oder einem ähnlichen Typ eines kryogenen Agens gefüllt werden kann, vorzuziehen. Der aufpumpbare Bereich der Kühlsonde würde ein nicht-elastischer Ballon sein, der sich der Oberfläche, auf welcher er anzuwenden ist, anpassen würde. Bei der Verwendung in einem Pleuralraum würde der nicht-elastische Ballon verbreitert und in flacher Form ausgebildet sein. Der Ballon würde aus einem Material, das den niedrigeren Temperaturen und durch die kryogene chirurgische Operation verbundenen thermischen Gradienten statthalten kann, gebildet werden. Der Fachmann ist durchaus in der Lage, ein geeignetes Material auszuwählen, das auf dem verwendeten kryogenen Agens basiert. Vorzugsweise wird MylarTM Material (eine Handelsmarke der du Pont de Nemours & Co., Inc., Wilmington, DE) dazu verwendet, den Ballon zu bilden. Bei der Verwendung wird der Ballon in dem Pleuralraum in einem entlüfteten und zusammengefalteten Zustand eingesetzt. Der Pleuralraum wird danach mit PFC-Flüssigkeit gefüllt. Danach wird der Ballon mit einem geeigneten kryogenen Agens wie beispielsweise Stickstoff gefüllt, um die PFC-Flüssigkeit in Berührung mit der Lungenoberfläche zu verringern.

Die durch PFC-Flüssigkeit verbesserte Kryochirurgie ist ebenfalls für die Behandlung fester Läsionen einschließlich Gefäßtumoren geeignet. Die zu behandelnde Läsion wird mit der PFC-Flüssigkeit mit geeigneten thermischen Eigenschaften durchströmt, um einen guten Fluss bei niedrigen Temperaturen zu erlauben, um die Durchgängigkeit des Gefäßbettes (d. h. das Stadium nicht verstopft oder versperrt zu sein), zu gewährleisten. Ein Beispiel für diese neuartige Prozedur ist dargelegt in 3, die ein Verfahren zur kryogenen Behandlung einer Nierenläsion (beispielsweise ein Nierenzellkarzinom) darstellt. Die Niere ist ein Endorgan, an dem eine Durchströmung der PFC-Flüssigkeit einfach durch die Nierenarterie und Nierenvene isoliert wird.

3 zeigt das Umfeld zur Durchführung der kryochirurgischen Operation einer Nierenläsion. Eine Niere 42 weist einen Nierentumor 44 darin auf. Nierenversorgungsarterien 46 und Nierenabflussvenen 48 sind in flüssiger Kommunikation mit dem Tumor 44. Verweilballonkatheter 50 und 52 werden in ein Segment der Arterie 46 und Vene 48 jeweils eingeführt. Die Ballons werden danach befüllt, um sowohl die Arterie 46 als auch die Vene 48 zu verstopfen. Der Tumor 44 wird mit der gekühlten PFC-Flüssigkeit durch den arteriellen Katheter 50 durchströmt, während warme PFC-Flüssigkeit aus dem Tumor 44 durch den venösen Katheter 52 entfernt wird. Eine oder mehrere Kühlsonden 54, 56 werden in den Tumor 44 eingeführt und die kryogene Flüssigkeit durch die Sonde zirkuliert. Ultraschall oder andere konventionelle Bildgebungsmethoden (nicht dargestellt) werden dazu verwendet, während dieser Prozedur sowohl das Setzen des Katheters und der Kühlsonde als auch den gesamten Ausfrierprozeß zu überwachen. Durch Auswahl einer PFC-Flüssigkeit mit einer hohen thermischen Leitfähigkeit, einer niedrigen Temperatur und/oder einem niedrigen Gefrierpunkt verbessert die PFC-Flüssigkeit in dem Tumor die Kryochirurgie durch Unterstützung einer besseren Ausfrierung durch die Kühlsonde (wodurch der Eiskugel ermöglicht wird, ein größeres Volumen zu umschließen) und durch Beibehaltung der Gefäßdurchgängigkeit. Auch inhibiert die PFC-Flüssigkeit die Blutgerinnung in den Tumorgefäßen, erlaubt eine fortwährende Durchgängigkeit der Gefäße während des Ausfrierens und eine ununterbrochene Zufuhr der PFC-Flüssigkeit zu dem Gefäßbett des Tumors. Wenn die Versorgung mit der fluorochemischen Flüssigkeit beschrieben wird, dann ist damit gemeint, dass die PFC-Flüssigkeit in oder nahe an der Läsion freigesetzt wird.

In 3 wird der Durchströmungsprozess dadurch erreicht, dass angiographische (perkutane) Techniken angewendet werden. In anderen Fällen können chirurgische Techniken dazu verwendet werden, den Tumor zu durchströmen wie z.B. die direkte Injektion der PFC-Flüssigkeit in den Tumor 44. In zystischen Tumoren wird ein direktes Einflößen der PFC-Flüssigkeit bevorzugt, da diese Tumore relativ gefäßarm sind.

Eine durch PFC-Flüssigkeit verbesserte Kryochirurgie ist auch zur Ablation von Läsionen in Hohlstrukturen gut geeignet. Diese beinhalten sowohl hohle Organe einschließlich der Blase und des Uterus, schlauchartige Strukturen wie beispielsweise Kanalsysteme in der Leber, Brust, Bauchspeicheldrüse und dergleichen, als auch hohle oder zystische pathologische Läsionen wie beispielsweise zystische maligne und gutartige Tumore, gutartige Zysten der Leber, der Bauchspeicheldrüse, der Brust, der Nieren und Abszesse in irgendeinem Körperteil. In jedem dieser Fälle werden hohle Strukturen von deren Inhalt befreit und dieser durch PFC-Flüssigkeit mit den geeigneten thermischen Eigenschaften, Gefrierpunkten und Anfangstemperaturen ersetzt.

Ein Beispiel dieser neuartigen Prozedur wird in den 4 und 5 dargestellt, die Verfahren zur kryogenen Verödung einer hepatischen Zyste zeigen. Ähnliche Prozeduren können zur Behandlung von Zysten der Bauchspeicheldrüse, Brust, Niere und dergleichen verwendet werden, einschließlich einer breiten Vielzahl von gutartigen, entzündlichen, infektiösen und malignen zystischen Läsionen. Solche Zysten können vielfach signifikante klinische Schwierigkeiten aufgrund der Druckwirkung auf angrenzende Strukturen aufgrund der Größe der Zyste oder rückläufigen Infektion der Blutung hervorrufen. Diese Zysten werden vielfach durch die Haut hindurch abgeleitet und manchmal erfordern sie eine offene chirurgische Operation. Trotz dieser Vorgehensweisen werden mittels konventioneller Behandlungen viele erfolglos behandelt.

4 zeigt das Umfeld zur Durchführung der Kryochirurgie einer hepatischen Zyste. Eine Leber 58 weist darin eine Zyste 60 auf. Die Katheter 62 und 64 werden in die Zyste eingebracht. Der Katheter 62 entleert die Zyste 60 von ihren Inhalten, während der Katheter 64 die Zyste 60 mit der PFC-Flüssigkeit füllt. Alternativ kann ein einziger Katheter dazu verwendet werden, die Zyste 60 sowohl zu entleeren als auch zu füllen. Eine oder mehrere Kühlsonden 66 werden in die Zyste 60 eingebracht, und eine kryogene Flüssigkeit wird durch die Sonde zirkuliert. 4 zeigt eine derartige Kühlsonde 66. Die in der Zyste 60 erzeugten niedrigen Temperaturen veröden die endothelialen Auskleidungszellen der Zyste, die für die Sekretierung der Flüssigkeit verantwortlich sind, die eine Vergrößerung der Zyste bewirkt. Ultraschall oder andere konventionelle Bildgebungsverfahren (nicht dargestellt) werden während der Prozedur dazu verwendet, die Platzierung der Kühlsonde und den Ausfrierungsprozeß zu überwachen. Durch Auswahl der PFC-Flüssigkeit mit einer hohen thermischen Leitfähigkeit, niedrigen Temperatur und/oder niedrigem Gefrierpunkt verbessert die PFC-Flüssigkeit in der Zyste 60 die Kryochirurgie, indem sie ein besseres Ausfrieren der Läsion durch die Kühlsonde 66 fördert. Die physikalische Menge der PFC-Flüssigkeit wird ausgewählt, um weiter die Kryochirurgie durch Infusion eines ausreichenden Volumens der PFC-Flüssigkeit zu verbessern, welches die Größe des Zielobjektes minimiert, und stellt dadurch eine ausreichende Ausdehnung der Zyste bereit, um zu Ermöglichen, die in Kontakt mit der PFC-Flüssigkeit geratenden Auskleidungszellen der Zyste zu veröden.

5 zeigt das Umfeld zur Durchführung der Kryochirurgie an einer hepatischen Zyste unter Verwendung einer alternativen Technik, um die Zyste 60 zu füllen und zu entleeren. In dieser Ausführungsform wird eine veränderte Kühlsonde 68 in die Zyste 60 eingebracht. Anstatt die Zyste 60 durch einen Katheter zu entleeren und wieder zu füllen, wird die Zyste 60 durch einen oder zwei Flüssigkeitskanäle (aus dieser Perspektive nicht sichtbar) und eine Vielzahl von Seitenöffnungen 70, die mit der Kühlsonde 68 assoziiert sind, gefüllt und entleert. Diese Technik beseitigt die Schritte des Einführens getrennter Füllkatheter und Entleerungskatheter.

Alternativ wird eine PFC-Flüssigkeit mit einem relativ hohen Gefrierpunkt gewählt, so dass die PFC-Flüssigkeit in der Zyste 60 ausfriert. Auf diese Weise vergrößert das Ausfrieren des PFC den wirksamen Bereich der Ablation, die durch die Kühlsonde erzeugt wird.

6 zeigt die Details einer Variante der modifizierten Kühlsonde 68 für die Verwendung der Prozedur aus 5. Der PFC-Flüssigkeitseinlaßkatheter 62 führt diese in die Seitenöffnungen 701, 702 und 703 ein. Der Zystenflüssigkeitsentleerungskatheter 74 steht in Flüssigkeitskommunikation mit den Seitenöffnungen 704 und 705. Die Seitenöffnungen und Katheter können in jeglicher geeigneten Art und Weise angebracht sein. Eine kryogene Flüssigkeit wie beispielsweise flüssiger Stickstoff wird in einer Art geschlossenen Kreislaufs durch einen Kanal (nicht dargestellt) geleitet, der sich entlang der gesamten Länge der Kühlsonde 68 erstreckt. Die Kühlsonde aus 6 ist vorzugsweise aus der gleichen Art des Materials hergestellt, das gewöhnlicherweise in bestehenden Kühlsonden verwendet wird.

Die um die PFC-Flüssigkeit verbesserte Kryochirurgie ist ebenfalls zur Behandlung oberflächlicher Läsionen in hohlen Organen einschließlich Übergangszellkarzinomen der Blase und von Harnleitern, Läsionen der endometrialen Kavität, zystischen Läsionen von Knochen wie auch diffusen Prozessen von Kanalsystemen geeignet. Die Kanalsysteme werden durch Einfüllen der PFC-Flüssigkeit in den Kanal und Einfädeln einer modifizierten Kühlsonde in den Kanal behandelt. Infiltrative Tumore und entzündliche Störungen, die die Kanalsysteme des Gallensystems, der Brust, der Bauchspeicheldrüse und der Speicheldrüse betreffen, sind ebenfalls mit dieser neuartigen Prozedur behandelbar.

7 zeigt das Umfeld zur Durchführung der Kryochirurgie einer Läsion oder eines Tumors in einem hohlen Organ oder in dem Hauptkanal des Organs. Die Harnblase wird als ein illustratives kanalartiges Hohlorgan dargestellt. Die Blase 76 weist eine Läsion 78 in der Blasenkavität 80 und eine weitere Läsion 82 in dem Hauptkanal 84 auf.

Um die Läsion 78 oder die Läsion 82 kryogen zu behandeln, wird ein Ballonkatheter 88 in die Harnröhre 90 an einem ausgewählten Ort in dem Hauptkanal 84 eingebracht. Der Ballonkatheter 88 ist vorzugsweise ein Doppellumenkatheter und beinhaltet ein erstes Lumen 92 und ein zweites Lumen 93. Der Ballon wird aufgepumpt, um den Kanal 84 zu verschließen. Danach wird der Kanal 84 und die Blasenkavität 80 mit der PFC-Flüssigkeit durch das erste Lumen 92 des Katheters gefüllt. Eine kleine Kühlsonde 94 wird durch das zweite Lumen 93 des Katheters entweder in die Läsion 82 in dem Hauptkanal 84 (dargestellt mit durchgehenden Linien) oder in die Läsion 78 in der Blasenkavität 80 (dargestellt in gestrichelten Linien) eingebracht. Die kryogene Flüssigkeit wird durch die Kühlsonde 94 zirkuliert, um die Läsion 78 oder die Läsion 82 einzufrieren. Dies geschieht in der gleichen Art und Weise wie in den zuvor benannten Prozeduren beschrieben. Wiedermals werden Ultraschall oder andere konventionelle Bildgebungsmethoden (nicht dargestellt) während der Prozedur dazu verwendet, die Platzierung der Kühlsonde und den Gefrierprozeß zu überwachen. Der Doppellumenkatheter ist ähnlich wie ein Einzellumenkatheter aufgebaut, wie beispielsweise der Meduri Protected Lavage Catheter wie er von Milrose, Inc., Waltham, MA hergestellt wird.

Durch Auswählen einer PFC-Flüssigkeit mit einer hohen thermischen Leitfähigkeit, niedrigen Temperatur und/oder niedrigem Gefrierpunkt verbessert die PFC-Flüssigkeit in dem Kanal 84 und der Blasenkavität 80 den kryochirurgischen Prozeß durch das Fördern besseren Gefrierens mittels der Kühlsonde 94. Alternativ kann durch Auswahl der PFC-Flüssigkeit mit einer niedrigen thermischen Leitfähigkeit und/oder hohen Temperatur die PFC-Flüssigkeit die Ausbreitung der Eiskugel während des Gefrierprozesses hemmen und daher physikalisch den Bereich des Gefrierens außerhalb des gewünschten Bereichs begrenzen (d. h. das Gebiet direkt benachbart dem Ort, an dem die Kühlsonde 94 platziert ist). Dies hilft dabei, das benachbarte normale Gewebe zu schonen.

Die Prozedur in 7 ist ebenfalls dazu geeignet, Läsionen in Drüsenkanälen zu behandeln.

Die allgemeine kryochirurgische Technik zur Behandlung einer Läsion oder eines Tumors in einem Hohlorgan oder in dem Hauptkanal des Organs ist ebenfalls dazu geeignet, Arteriosklerose, insbesondere Atherosklerose, zu behandeln. Es ist ein gut bekannter Umstand, dass große Gefäße ein Gefrieren gut tolerieren. Erfahrung in der hepatischen Kryochirurgie zeigte, dass größere hepatische Venen und Arterien offen liegen bleiben (d. h. geöffnet), selbst wenn sie in näherem direkten Kontakt mit Kühlsonden bei –180 Grad Celsius platziert sind. Die neuartige PFC-flüssigkeitsverbesserte Behandlung der atherosklerotischen Krankheit trägt herdförmige Läsionen durch deren Ausfrierung mit einer PFC-Flüssigkeit, gefüllt in einem Gefäßsegment, ab. Das Segment wird durch Ballonkatheter, durch die eine modifizierte dünne Kühlsonde platziert ist, isoliert.

8 zeigt das Umfeld zur Durchführung der Kryochirurgie zur Behandlung von Läsionen im Zusammenhang mit Atherosklerose. Eine Arterie 100 hat eine oder mehrere Läsionen 102 in dem arteriellen Bereich 104. Die Läsionen können entweder lokalisiert sein oder können vollständige Abschnitte des arteriellen Bereichs 104 überdecken. Zur kryogenen Behandlung der Läsionen 102 werden Ballonkatheter 106 und 108 an den entsprechenden Enden der Arterienbereiche 104 platziert und aufgepumpt, um die Enden zu verschließen. Der Ballonkatheter 106 ist in dieser Ausführungsform ein Doppellumenkatheter und beinhaltet ein erstes Lumen 109 und ein zweites Lumen 110. Der Ballonkatheter 108 beinhaltet ein optionales Einzellumen 112. Der arterielle Bereich 104 wird mit der PFC-Flüssigkeit durch das erste Lumen 109 des Katheter 106 befüllt. Eine kleine Kühlsonde 114 wird danach durch das zweite Lumen 110 des Katheters 106 in den arteriellen Bereich 104 eingebracht. Um richtig zu funktionieren, müsste die dünne Kühlsonde flexibel sein, um durch das Lumen hindurch geführt zu werden. Eine Kühlsonde 114 aus einem Material wie beispielsweise MylarTM, wäre ausreichend biegsam und gegenüber den niedrigeren Temperaturen der kryogenen Prozedur widerstandsfähig genug.

Für den Fall, dass eine kleinere Anzahl gut definierter Läsionen 102 vorhanden ist, wird die Kühlsonde 114 direkt in die Läsion 102 wie in 8 dargestellt eingeführt und die kryogene Flüssigkeit eingespeist. Für den Fall, dass die Läsionen 102 so groß oder so zahlreich sind, dass sie wirksam die Innenseite der arteriellen Wand überdecken, wird die Kühlsonde 114 lediglich in dem Lumen des arteriellen Bereichs 104 positioniert. Die kryogene Flüssigkeit wird durch die Kühlsonde 114 zirkuliert, um die Läsionen 102 einzufrieren, was auf dieselbe Art und Weise geschieht, wie es in vorherigen Prozeduren beschrieben worden ist. Nochmals werden Ultraschall oder andere konventionelle Bildgebungsmethoden (nicht dargestellt) dazu während der Prozedur verwendet, die Kühlsondenplatzierung und den Gefrierprozeß zu überwachen.

Wenn es erwünscht ist, dass die Tieftemperatur-PFC-Flüssigkeit durch den arteriellen Bereich 104 zirkuliert, um ein Gefrieren weiter zu fördern, dann dient das optionale Lumen 112 des Ballonkatheters 108 als Rückfluss für die warme PFC-Flüssigkeit.

Durch Auswahl der PFC-Flüssigkeit mit einer hohen thermischen Leitfähigkeit, niedrigen Temperatur und/oder niedrigem Gefrierpunkt, verbessert die PFC-Flüssigkeit in dem arteriellen Bereich 104 die Kryochirurgie durch Unterstützung des besseren Gefrierens durch die Kühlsonde 114. Alternativ wird durch Auswahl einer PFC-Flüssigkeit mit einer niedrigen thermischen Leitfähigkeit und/oder einer hohen Temperatur die PFC-Flüssigkeit das Ausbreiten der Eiskugel während des Gefrierprozesses hemmen und dadurch physikalisch den Bereich des Gefrierens außerhalb des gewünschten Bereichs (d.h. der Bereich direkt benachbart zu dem Ort, an dem die Kühlsonde 114 platziert ist), begrenzen. Dies wird dazu dienlich sein, das benachbarte normale Gewebe zu schonen.

Bezüglich 9 ist festzustellen, dass ein gegenwärtiges Problem in der konventionellen Kryochirurgie in der hohen Fehlerrate bei großen Gefäßanschlüssen besteht. Das heißt, dass Tumorzellen 120 benachbart von großen Gefäßen 122 wie beispielsweise die Aorta und der untergeordneten Vena Cava durch die großen darin fließenden Blutvolumina 124 geschützt werden. Derzeit ist es nicht möglich, diese Gefäße vorübergehend während der Kryochirurgie zu verschließen, da dies in einer Gefäßverletzung resultieren würde. In ähnlicher Weise setzt man die Gefäße einem Risiko aus, wenn man die Temperatur des Tumorbereichs durch Ersetzen des Bluts mit einer kalten Fluorkohlenstoffflüssigkeit ersetzt. Eine Lösung dieses Problems wird dargestellt in den 10A und 10B und betrifft direkt die Einbringung einer vermittelnden Flüssigkeit, wie beispielsweise der PFC-Flüssigkeit, in die Tumorregion.

Die 10A zeigt einen Tumor 120, der in enger Nachbarschaft zu der äußeren Wand 122w des großen Gefäßes 122 angeordnet ist. Wie bereits oben beschrieben, wurde die Kryochirurgie typischerweise nicht in diesem Bereich aufgrund der voraussichtlichen Gefäßbeschädigung durchgeführt, die aus der kalten Umgebung, die während der Prozedur erzeugt wird, resultieren würde. Die gezeigte neuartige kryogene Technik umfasst das Platzieren geeigneter Mittel 126 zur Einführung der PFC-Flüssigkeit, wie beispielsweise eine Nadel, in das Parenchym zwischen dem Tumor 120 und dem Gefäß 122. Ultraschalltechniken können dazu verwendet werden, die Nadel 126 zwischen dem Tumor 120 und dem Gefäß 122 ordentlich zu lokalisieren. Die PFC-Flüssigkeit wird danach in das Parenchym injeziert und, da die PFC-Flüssigkeit nicht leicht in den Tumor 120 oder das Gefäß 122 aufgesogen wird, wird eine Lache 128 gebildet, wie in 10B zu sehen ist. Die Lache 128 der PFC-Flüssigkeit stellt zwei einzelne Funktionen bereit. Zum ersten separiert die Lache 128 den Tumor 120 von der Gefäßwand 122w, so dass eine sicherere Umgebung bereitgestellt wird, in der die kryogene Prozedur durchgeführt werden kann. Zum zweiten agiert eine richtig ausgewählte PFC-Flüssigkeit als ein thermischer Isolator, der die in dem Tumor 120 während des kryogenen Prozesses erzeugten niedrigen Temperaturen an einer Übertragung zu dem Gefäß 122 schützt. Vorzugsweise ist die PFC-Flüssigkeit mit einer niedrigen thermischen Leitfähigkeit und/oder hohen Temperatur ausgewählt. Eine Kühlsonde 130 wird nachfolgend in den Tumor 120 eingeführt, um die Abtragung zu realisieren.

Eine alternative Prozedur zu der obigen neuartigen Prozedur wird in 11 dargestellt. Eine einmalig konfigurierte Kühlsonde 130' wird in den Tumor 120' eingeführt. Die Kühlsonde 130' weist in ihr integriert ein geeignetes Mittel 126' zur Injektion einer PFC-Flüssigkeit wie beispielsweise eine Nadel auf. Die Nadel 126' erstreckt sich hinter die Spitze der Kühlsonde 130', so dass diese eine geeignete Lache 128' der PFC-Flüssigkeit auf der gegenüberliegenden Seite des Tumors 120' bereitstellen kann. Die Kühlsonde ist besonders in den Situationen zweckmäßig, wenn der Zugang zu dem Gefäß 122' durch die Lokalisation des Tumors 120' verhindert wird. Dementsprechend ist der einzige Weg, eine Lache 128' der PFC-Flüssigkeit zu bilden, die Nadel 126' durch den Tumor 120' hindurchzuführen. Um verschiedene Dicken des Tumors 120' zu berücksichtigen, ist die Nadel 126' derart ausgestaltet, dass sie von der Kühlsonde verlängerbar ist (d.h. teleskopartig davon wegzurichten).

Die 12A bis 12C zeigen die Verwendung der in diesem Zusammenhang offenbarten Verfahren in einer Prozedur der endometrialen Kryoablation. Dysfunktionales Bluten der Gebärmutter ist ein verbreitetes medizinisches Problem, das für eine signifikante Anzahl an medizinischen Prozeduren einschließlich D&C, Hysterektomie und Laserchirurgie gesorgt hat. Die kryochirurgische Ablation der endometriellen Auskleidung wurde zumindest in einer ausländischen Studie versucht (Mrcog, R.P. und Majid, S., „Endometrial cryoablation using 0.9% saline as a uterine distension medium: a feasibility study", Minimally Invasive Therapy, 1992, pp. 283-286). Ultraschall wurde nicht in der Prozedur angewendet. Die Studie zeigte, dass eine unvollständige Verödung der Cornua (Kanten) der Gebärmutterkavität auftreten kann. Dies ist auch der Fall gewesen, obwohl eine Dehnung mit Salz durchgeführt worden ist.

Die gezeigte neuartige Technik verwendet PFC-Flüssigkeit als ein Dehnungsmedium. Die bevorzugte PFC-Flüssigkeit weist eine hohe thermische Leitfähigkeit und/oder niedrigen Gefrierpunkt auf, so dass eine vollständige Kryoablation erreicht werden kann, selbst in kleinen Ausnehmungen, die anderenfalls auch nicht genügend tiefe Temperaturen erreichen würden. Die Anatomie der Gebärmutter 140 wird in 12A dargestellt und umfasst einen Muttermund 142, eine endometrielle Kavität 144 und eine Gebärmutter Cornua 146.

Die in 12B dargestellte Prozedur umfasst das Platzieren einer Kühlsonde 148 durch den Muttermund 142 und Verschließen des Mundes mit entweder einem Ballon oder einem keilförmigen Verschluss 150. Stumpfspitzige Verschlüsse oder Ballonverschlüsse 152 werden in den Cornua 146 (d. h. die Öffnungen der Eileiter) gesetzt, um ein Austreten der PFC-Flüssigkeit in die Eileiter zu verhindern. Dies wird durch Hindurchführen der Verschlüße 152 durch die in der Kühlsonde 148 geformten Kanäle oder längs der Kühlsonde 158, wie in 12C gezeigt, erreicht. Ultraschalltechniken werden dazu verwendet, die Ausrichtung der Platzierung der Verschlüsse 152 in der Cornua 146 zu unterstützen. Nachdem die Cornua 146 verschlossen ist, wird die Gebärmutter oder die endometriale Kavität 144 mit der PFC-Flüssigkeit durch die Kanäle in der Kühlsonde 148 befüllt. Vorzugsweise weist die PFC-Flüssigkeit einen vergleichsweise zu dem umgebenden biologischen Gewebe niedrigen Gefrierpunkt auf. Die PFC-Flüssigkeit wird entsprechend während der kryogenen Prozedur im flüssigen Zustand verbleiben und in die Freiräume der Cornua eingreifen. Die Kühlsonde 128 wird danach eingeschaltet, so dass eine Eiskugel gebildet wird, jedoch, und das ist viel wichtiger, die Temperatur der PFC herabgesetzt, um die endometrielle Auskleidung in den Cornuaausnehmungen einzufrieren. Eine Überwachung der Prozedur kann durch die Verwendung von abdominalem und/oder endovaginalem Ultraschall, Fluoroskopie oder Kernresonanz erfolgen.

Hinsichtlich 12C wird eine Form der Kühlsonde 148 in der bereits oben beschriebenen Prozedur verwendet. Die Kühlsonde 148 beinhaltet einen Flusskreislauf 154 für das kryogene Agens (z. B. flüssigen Stickstoff) mit zwei Seitenkanälen 156 zum Durchleiten der Cornua-Verschlüsse 152. Ein PFC-Kanal 158 kann integrativ oder separat an der Kühlsonde 148 angebracht sein. Der PFC-Kanal 158 kann ebenfalls derart aufgebaut sein, dass dieser sich teleskopartig von der Kühlsonde 148 hin fort erstreckt. Ein Muttermundverschluss 150 ist um die Kanäle der Kühlsonde 148 herum angeordnet, so dass der Muttermund 142 ordentlich abgedichtet werden kann, wenn die Kühlsonde 148 in der Muttermundkavität 144 platziert ist. Wie zuvor beschrieben, kann der Muttermundverschluss 150 als ein Keil oder alternativ als ein aufweitbarer Ballon ausgebildet sein. Der Verschluss 150 kann ebenfalls derart ausgebildet sein, dass er durch die Kanäle der Kühlsonde 148 zur weiteren Einstellung hindurchgeführt werden kann. Der Fachmann ist dazu ohne Weiteres in der Lage, die verschiedenen Ausführungsformen der Kühlsonde, die im Rahmen der Erfindung Anwendung gefunden haben, einzuschätzen.

Es ist ebenfalls vorgesehen, dass die hierin offenbarten Verfahren in gewissen Prozeduren verwendet werden können, bei denen es wünschenswert ist, zunächst einen festen Tumor durch konventionelle Techniken vor dem Befüllen der Läsion mit der PFC-Flüssigkeit zu verflüssigen. Das konventionelle Ausfrieren eines Tumors in einer kryogenen Prozedur ohne die Verwendung von PFC verflüssigt den Tumor und hinterlässt nekrotisches (d. h. totes) Gewebe. Tumore haben jedoch ein umfangreiches Blutgefäßnetzwerk, das mit den Tumoren verbunden ist. Diese Blutgefäße stellen eine wesentliche Versorgung mit Blut dar, was den Ausfrierungsprozess beeinflusst, wodurch die Wirksamkeit der kryogenen Prozedur verringert wird.

Dementsprechend wird zum Zwecke der Verbesserung der kryogenen Standardprozedur, nachdem der Tumor verflüssigt wurde, das flüssige Material evakuiert wie z. B. durch einen Ableitungskatheter. Dies hinterlässt einen Hohlraum an dem vorherigen Ort des festen Tumors. Der Hohlraum wird danach mit einer PFC-Flüssigkeit gefüllt, vorzugsweise mit einer PFC-Flüssigkeit mit einer hohen Leitfähigkeit, tiefen Temperatur und/oder Temperatur der PFC-Flüssigkeit verringern, so dass das verbleibende Gefäßbett, welches den Tumor mit der Blutversorgung unterstützte, verödet wird. Der flüssige Zustand der PFC-Flüssigkeit erlaubt dieser durch das verbleibende Gewebe hindurchgespült zu werden, um besser sicherstellen zu können, dass die restlichen Überbleibsel des Tumors getötet werden. Zusätzlich wird die PFC-Flüssigkeit eine verstärkte Wirkung auf den Tumor haben, da der zystische (flüssige) Tumor sensitiver auf die PFC-Flüssigkeit ist als der feste Tumor. Diesbezüglich besteht ein signifikanter Vorteil darin, den Tumor vor der PFC/Kühlsonden-Behandlung zu verflüssigen. Die 4 und 5 zeigen im Allgemeinen diese neuartige Prozedur. Der PFC-Fluss in dem Katheter 64 ist jedoch verzögert bis im Wesentlichen die ganze Flüssigkeit aus dem Tumor aus dem Katheter 62 herausgeleitet worden ist. Alternativ kann ein einzelner Katheter dazu verwendet werden, der zunächst den verflüssigten Tumor ableitet und danach den Hohlraum mit der PFC-Flüssigkeit füllt.

In vielen der oben beschriebenen Prozeduren ist es bevorzugt, dass die physikalischen Eigenschaften der Fluorosubstanz derart ausgewählt werden, dass diese in einem flüssigen Zustand bei ausreichend niedrigen Temperaturen wie z. B. unterhalb 0°C, verbleiben. Wie bereits zuvor angeführt, kann die PFC-Flüssigkeit mit physikalischen Eigenschaften ausgewählt werden, die ein Ausfrieren der PFC-Flüssigkeit während der kryogenen Prozedur ergibt, wodurch die Größe der Eiskugel, die während der kryogenen Prozedur gebildet wird, erhöht wird.

US-Patent Nr. 5,158,536 offenbart verschiedene Konfigurationen und Materialien zur Herstellung von Ballonkathetern und Kühlsonden, welche in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können.

In einem weiteren Verfahren wird eine zystische Läsion durch Zirkulieren einer gekühlten PFC-Flüssigkeit in und/oder um die Läsion entfernt, ohne dass eine kryogene Sonde erforderlich ist. In dieser Anwendung ohne Kühlsonde wird eine PFC-Flüssigkeit verwendet, die in einem flüssigen Zustand bei einer Temperatur, die unterhalb der Gefriertemperatur von lebendem Gewebe liegt, verbleibt. Während der Durchführung der Prozedur, wird die PFC-Flüssigkeit auf eine Temperatur unterhalb des Gefrierpunktes von lebendem Gewebe gekühlt. Die gekühlte PFC-Flüssigkeit, die nach wie vor in einem flüssigen Zustand ist, wird direkt in die zystische Läsion eingefüllt. Das Aussetzen der Wände der Zyste gegenüber der niedrigen Temperatur der PFC-Flüssigkeit bewirkt eine Ausdehnung und Ablation der Zyste ohne dass eine Kühlsonde erforderlich ist. Die gekühlte PFC-Flüssigkeit verbessert die Bildgebung der zystischen Läsion in diesem neuartigen Verfahren.

Eine Prozedur für die das oben genannte Verfahren insbesondere zweckmäßig ist, ist eine endometrielle Kryoablationsprozedur. Diese Prozedur ist ähnlich zu jener, die in den 12A bis 12C dargestellt ist, jedoch wird keine Kühlsonde verwendet. Die 14 zeigt dies detaillierter. Der Uterusaufbau wurde bereits oben erläutert. Wie bereits unter Hinweis auf die 12A bis 12C abgehandelt wurde, wird ein Ballon oder keilartiger Verschluss 162 dazu verwendet, den Gebärmuttermund 142 zu blockieren, und die Verschlüsse 164 werden dazu verwendet, das Cornua zu blockieren, welches zu den Eileitern führt. Ein PFC-Katheter 160 wird dazu verwendet, die PFC-Flüssigkeit in die endometrielle Kavität 144 zu richten. Der Katheter 160 wird in den Uterus, vorzugsweise durch den Gebärmuttermund 142, eingeführt. Der Katheter 160 beinhaltet einen zentralen Schaft oder Schlauch 166, der einen Kanal zum Durchfluss der PFC-Flüssigkeit bereitstellt. Wenn eine Zirkulation der PFC-Flüssigkeit in den Uterus hinein und aus diesem heraus gewünscht ist, wie es bevorzugt ist, dann beinhaltet der Zentralschlauch 160 einen Einspeisungskanal 166A und einen Auslasskanal 166B. Der Einspeisungskanal fördert die gekühlte PFC-Flüssigkeit in den Uterus. Der Ablasskanal führt die warme PFC-Flüssigkeit zu einer externen Quelle zurück. Die Materialien, aus denen der Katheter 160 gefertigt ist, müssen dazu fähig sein, den während der Prozedur wahrscheinlich entstehen Temperaturen leicht standhalten zu können. Geeignete Materialien und/oder Katheter sind vorhanden und dem Fachmann gut bekannt.

Eine Pumpe 168 oder eine ähnliche Einrichtung wird dazu verwendet, die PFC-Flüssigkeit in dem Uterus zu zirkulieren. Um die PFC-Flüssigkeit bei einer Temperatur unterhalb des Gefrierpunktes von lebendem Gewebe zu halten, ist ein Wärmetauscher 170 mit eingebaut. Der Wärmetauscher verringert die Temperatur der PFC-Flüssigkeit durch Entfernen der Wärmeenergie in der Flüssigkeit. Geeignete Wärmetauschereinrichtungen sind auf diesem Gebiet gut bekannt, so dass diesbezüglich keine weiteren Hinweise erforderlich sind.

In den oben beschriebenen Prozeduren wurden Verschlüsse dazu verwendet, die PFC-Flüssigkeit am Eindringen in unerwünschte Kanäle zu hindern. Stattdessen ist es ebenfalls möglich, eine PFC-Flüssigkeit mit hochviskosen Eigenschaften zu verwenden. Die hohe Viskosität hindert die Bewegung der PFC-Flüssigkeit bei gleichzeitig fortwährendem Bereitstellen von gewünschtem lokalisiertem Gefrieren/Erwärmen. Im Ergebnis zeigt sich, dass Verschlüsse in gewissen Prozeduren eliminiert werden können. Beispielsweise kann die Verwendung von einer hochviskosen PFC-Flüssigkeit während der endometriellen Kryoablationsprozedur das Platzieren von Verschlüssen in der Cornua überflüssig machen. Die viskose PFC-Flüssigkeit kann in den Uterus eingefüllt werden und nimmt die Form der Kavität an. Die hohe Viskosität der Flüssigkeit schützt davor oder minimiert die Wahrscheinlichkeit, dass die PFC-Flüssigkeit in die Eileiter fließt. Ein anderes Beispiel, bei dem die Verwendung der hochviskosen PFC-Flüssigkeit positive Ergebnisse liefert, ist die bereits oben im Hinblick auf die 11 beschriebene neuartige Prozedur. In dieser Prozedur wurde die PFC-Flüssigkeit zwischen der zystischen Läsion und einem Blutgefäß platziert. Die gewärmte PFC-Flüssigkeit wurde dazu verwendet, die Übertragung der Temperatur der gefrierenden Kühlsonde auf das Blutgefäß zu inhibieren. Die Verwendung einer hochviskosen PFC-Flüssigkeit verbessert diese Prozedur insofern, als die PFC-Flüssigkeit schneller eine „Lache" zwischen dem Blutgefäß und dem Tumor bildet.

Die oben offenbarte Prozedur mit gekühlter PFC-Flüssigkeit und ohne Verwendung einer Kühlsonde kann in jeder chirurgischen Prozedur verwendet werden, bei der es wünschenswert ist, Gewebe in einer Kavität, in einem Raum oder potentiellen Raum in einem Körper abzutragen. Zum Beispiel ist die Prozedur neben dem Uterus auch nützlich in der Blase, dem Darm, den Stirnhöhlen, dem Ohr, dem CSF-Raum, Kanalsystemen der Leber und Brust, Lunge, Pleuralraum, Zysten in irgendeinem Organ, zystischen Tumoren, nekrotischen Tumoren und Abszessen. Sie kann ebenfalls in Räumen verwendet werden, die iatrogen erzeugt wurden, wie beispielsweise Bereiche einer vorherigen chirurgischen Operation, zuvor gefrorenen Läsionen, die einer zentralen Verflüssigung und Nekrose ausgesetzt waren, zuvor bestrahlten Läsionen mit nachfolgender zentraler Nekrose und zystaler Bildung und so weiter.

Eine Art der herkömmlicherweise hergestellten PFC-Flüssigkeit mit geeigneter hoher Viskosität ist APF-260. Die Viskosität der Flüssigkeit liegt bei 25°C bei 40,55 cSt, was etwa 40 mal viskoser ist als die von APF-100 (1,11 cSt bei 25°C). Der Gefrierpunkt von APF-260 liegt etwa bei –40°C. APF-215A (Perfluorisopropylmethyldekalin) und APF-215B (Perfluorsekundärbutyldekalin) sind ebenfalls hochviskose perfluorochemische Flüssigkeiten und weisen einen sehr niedrigen Gefrierpunkt auf, was diese Flüssigkeiten insbesondere in der Ausführungsform ohne Verwendung einer Kühlsonde nützlich macht. Ihre jeweiligen Viskositäten liegen bei 7,57 cSt und 7,20 cSt und die Gefrierpunkte bei –67°C und –69°C. Die oben erwähnten PFC-Flüssigkeiten sind als Beispiele angeführt und sind in keiner Weise dazu gedacht, auf diese limitiert zu sein. In einigen der offenbarten Prozeduren ist die bevorzugte Viskosität der PFC-Flüssigkeit (bei 25°C) größer als etwa 1,0 cSt. Bevorzugter liegt die Viskosität der PFC-Flüssigkeit bei einem Wert größer als etwa 5,0 cSt. Ganz besonders bevorzugt liegt die Viskosität der PFC-Flüssigkeit bei einem Wert größer als etwa 7.0 cSt.

Wie bereits oben angeführt, ist im Hinblick auf die verschiedenen Verfahren der Gefrierpunkt der bevorzugten fluorochemischen Flüssigkeit unterhalb des Gefrierpunkts von biologischem Gewebe. In einigen dieser Verfahren ist es vorteilhaft, dass der Gefrierpunkt der PFC-Flüssigkeit unterhalb von etwa 0°C liegt. Bevorzugter liegt der Gefrierpunkt der PFC-Flüssigkeit unterhalb von etwa –40°C. Noch bevorzugter liegt der Gefrierpunkt der PFC-Flüssigkeit unterhalb von etwa –50°C. In den Prozeduren, bei denen es wünschenswert ist, eine PFC-Flüssigkeit, die während der kryogenen Prozedur gefriert, bereitzustellen, hat die PFC-Flüssigkeit vorzugsweise einen Gefrierpunkt oberhalb der Temperatur, die durch die Kühlsonde erzeugt wird. Bevorzugter hat die PFC-Flüssigkeit einen Gefrierpunkt oberhalb von etwa 0°C. Ganz besonders bevorzugt hat die PFC-Flüssigkeit einen Gefrierpunkt oberhalb von 5°C.

Die bevorzugte thermische Leitfähigkeit der PFC-Flüssigkeit für viele der offenbarten Prozeduren liegt zwischen etwa 0,50 und etwa 0,80 Milliwatt/cm (°C). Bevorzugter liegt die thermische Leitfähigkeit zwischen etwa 0,60 und 0,70 Milliwatt/cm (°C). Höchst bevorzugt liegt die thermische Leitfähigkeit etwa bei 0,66 Milliwatt/cm (°C).

Während die zuvor beschriebenen Bildgebungstechniken auf die Verwendung einer Ultraschall emitierenden Einrichtung gerichtet waren, sind andere Echtzeitbildgebungstechniken auch im Bereich der vorliegenden Erfindung betroffen. Zum Beispiel radiografische Techniken (z. B. Fluoroskopie, Computertomographie usw.) und Kernresonanzbildgebungsmethoden können während der kryochirurgischen Prozeduren zur Anwendung kommen, insbesondere mit der Einführung von experimentellen interventionellen Fastechtzeit Kernresonanzeinrichtungen. Radiographische Bildgebungsverfahren würden natürlich mit röntgenfähigen PFC-Flüssigkeiten, wie beispielsweise PerflubronTM, hergestellt von Alliance Pharmaceuticals, ihre höchste Wirksamkeit erreichen.

Die vorliegende Erfindung kann in vielen spezifischen Formen ausgeführt werden, ohne von den wesentlichen Eigenschaften derselben Abstand zu nehmen, und diesbezüglich sollte eher auf die angehängten Ansprüche Bezug genommen werden als auf die vorausgehenden Beschreibungen.


Anspruch[de]
  1. Verwendung einer fluorochemischen Flüssigkeit zur Herstellung eines Medikamentes, das ein Wärmeübertragungsmedium für eine Kälteabtragung einer Läsion ist durch:

    (a) Ausfüllen eines Bereichs der Läsion mit dem flourochemischen Flüssigmedikament,

    (b) Platzieren wenigstens einer Kühlsonde in die Läsion und

    (c) Zirkulieren der Kühlflüssigkeit durch die Kühlsonde,

    wobei die Kühlflüssigkeit ein Abkühlen der Umgebung um die Kühlsonde bewirkt und die Kühlung die Abtragung von zumindest einem Teil der Läsion bewirkt.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die fluorochemische Flüssigkeit einen Gefrierpunkt oberhalb der Temperatur hat, die durch die Kühlsonde erzeugt wird.
  3. Verwendung einer fluorochemischen Flüssigkeit zur Herstellung eines Medikaments, das ein Wärmeübertragungsmedium für eine Kälteabtragung einer Läsion ist, durch:

    (a) Abkühlen des fluorochemischen Flüssigmedikaments auf eine Temperatur unterhalb der Gefriertemperatur von biologischem Gewebe,

    (b) Platzieren eines Katheters in der Umgebung der Läsion und

    (c) Transport des gekühlten fluorochemischen Flüssigmedikaments durch den Katheter in die Umgebung der Läsion und Bewirkung einer Abtragung zumindest eines signifikanten Teils der Läsion durch die fluorochemische Flüssigkeit.
  4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die fluorochemische Flüssigkeit eine thermische Leitfähigkeit von weniger als etwa 6,25 mW/cm/°C hat.
  5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die fluorochemische Flüssigkeit eine thermische Leitfähigkeit zwischen etwa 0,60 und 0,70 mW/cm/°C hat.
  6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, wobei die fluorochemische Flüssigkeit eine thermische Leitfähigkeit größer als etwa 6,25 mW/cm/°C hat.
  7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die fluorochemische Flüssigkeit einen Gefrierpunkt kleiner als etwa 0°C hat.
  8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Viskosität der fluorochemischen Flüssigkeit größer als etwa 1,0 cSt ist.
  9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die Viskosität der fluorochemischen Flüssigkeit größer als etwa 5,0 cSt ist.
  10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei die fluorochemische Flüssigkeit eine Perfluorokohlenstoffflüssigkeit ist.
  11. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei die Läsion eine Lungenläsion in einem Lungenbereich ist und der Lungenbereich mit dem fluorochemischen Flüssigmedikament gefüllt ist.
  12. Verwendung nach Anspruch 11, wobei der Lungenbereich durch Flüssigkeitsventilation gefüllt ist.
Es folgen 21 Blatt Zeichnungen






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