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Dokumentenidentifikation DE102004035034A1 16.02.2006
Titel Racematspaltung von p-Hydroxyphenyl-2-alkoxy-propionsäuren
Anmelder Degussa AG, 40474 Düsseldorf, DE
Erfinder Most, Dieter, Dr., 63486 Bruchköbel, DE;
Rossen, Kai, Dr., 63457 Hanau, DE;
Schwarm, Michael, Dr., 63755 Alzenau, DE
DE-Anmeldedatum 20.07.2004
DE-Aktenzeichen 102004035034
Offenlegungstag 16.02.2006
Veröffentlichungstag im Patentblatt 16.02.2006
IPC-Hauptklasse C07C 59/64(2006.01)A, F, I, ,  ,  ,   
IPC-Nebenklasse C07C 51/41(2006.01)A, L, I, ,  ,  ,      C07C 51/43(2006.01)A, L, I, ,  ,  ,      C07C 51/50(2006.01)A, L, I, ,  ,  ,      C07B 57/00(2006.01)A, L, I, ,  ,  ,      
Zusammenfassung Die vorliegende Erfindung ist auf ein Verfahren zur Herstellung von enantiomerenangereicherten Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
<formula>
gerichtet.
Diese werden durch klassische Racematspaltung der entsprechenden Säure mit einer chiralen Aminobase in organischen Lösungsmitteln erhalten.

Beschreibung[de]

Die vorliegende Erfindung ist auf ein Verfahren zur Herstellung von enantiomerenangereicherten Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

gerichtet.

Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind wichtige Ausgangsstoffe zur Herstellung bioaktiver Wirkstoffe. Insbesondere die enantiomerenangereicherten Derivate der Formel (I) werden zur Herstellung von Wirkstoffen gegen das sogenannte Insulin-Resistenz-Syndrom (IRS) eingesetzt.

In der WO 0140159 und der WO 0224625 werden Verfahren zur Herstellung von enantiomerenangereicherten Estern und anderen Derivaten der allgemeinen Formel (I) durch Racematspaltung der racemischen Vorläuferverbindungen erwähnt. Die WO 0140159 offenbart im Einzelnen die Trennung der entsprechenden racemischen Gemische über die Kristallisation diastereomerer Salzpaare, die Kristallisation bzw. Chromatographie von durch Substitution erhaltener diastereomerer Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie die Chromatographie an chiralen Phasen und die enantioselektive Hydrierung eines ungesättigten Precursors von Formel (I). Die hier angesprochene Kristallisation der diastereomeren Salzpaare läuft über chirale Amine, von denen jedoch lediglich (S)-(-)-1-(1-Naphthyl)ethylamin in Bezug auf die an der phenolischen OH-Gruppe geschützte Verbindung der allgemeinen Formel (I) exemplarisch belegt ist.

Die WO 0224625 erwähnt ebenfalls die Racematspaltung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in Gegenwart von chiralen Basen. Als Beispiele für chiralen Basen werden explizit (R)-(+)-&agr;-Methylbenzylamin, (S)-(+)-Phenylglycinol, Chinidin, Ephidrin, N-Octylglucaramin und N-Methylglucaramin genannt. Wiederum ist lediglich die Kristallisation von einer an der phenolischen OH-Gruppe geschützten Verbindung der allgemeinen Formel (I) beschrieben.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein weiteres Verfahren zur Herstellung von enantiomerenangereicherten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) anzugeben, welches insbesondere im Stande ist, auch die für die Herstellung der bioaktiven Wirkstoffe benötigten an der phenolischen OH-Gruppe ungeschützten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) anders als über einen zusätzlichen Schützungs- und Entschützungsschritt mittels klassischer Racematspaltung herzustellen.

Diese und weitere nicht näher genannte sich jedoch aus dem Stand der Technik in naheliegender Weise ergebende Aufgaben werden durch ein Verfahren des gegenständlichen Anspruchs 1 gelöst. Bevorzugte Ausführungsformen sind in den von Anspruch 1 abhängigen Unteransprüche 2 bis 4 zu schützen gesucht. Ansprüche 5 und 6 richten sich auf die bevorzugten Salzpaare. Anspruch 7 betrifft eine bevorzugte Verwendung.

Dadurch, dass man in einem Verfahren zur Herstellung von enantiomerenangereicherten Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

worin

X = H, Alkaliion, Erdalkaliion, R und

R einen (C1-C8)-Alkylrest darstellen,

diese durch Kristallisation einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der X = H ist, mit enantiomerenreinem 2-Amino-1-butanol unter Salzbildung in einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoholen, Estern, Ketonen und Ethern racemattrennt, gelangt man in überraschender und nichtsdestotrotz vorteilhafter Art und Weise zur Lösung der gestellten Aufgabe. Durch die Kombination der Verwendung eines bestimmten chiralen Amins und eines ausgewählten organischen Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches ist es möglich, auf den durch den Stand der Technik nahegelegten Schützungs- und Entschützungsschritt der phenolischen OH-Gruppe bei der Racematspaltung verzichten zu können.

Die erfindungsgemäße Reaktion kann bevorzugt bei solchen Derivaten der allgemeinen Formel (I) mit X = H angewendet werden, bei der R einen Alkyl-Rest mit 1 bis 4 C-Atomen aufweist. Ganz besonders bevorzugt ist ein Verfahren, bei dem eine Verbindung der Formel (I) mit X = H eingesetzt wird, bei der R = Methyl oder Ethyl ist.

Im Rahmen der oben angegebenen organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische ist der Fachmann frei zu wählen, welches er bei der klassischen Racematspaltung einsetzt. Bevorzugte Ester können sein Ethylacetat, Isopropylacetat, Butylacetat, Methylacetat. Vorzugsweise zu wählende Ether sind Methyl-tert-butylether, Diisopropylether, Diethylether, THF, Diphenylether, Dioxan. Als Alkoholen kommen insbesondere solche wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder sec- oder n-Butanol in Frage. Organische Ketone können vorzugsweise Aceton, MIBK, Diisopropylketon sein. Ganz besonders bevorzugt wird als organisches Lösungsmittel bei der Racematspaltung ein Gemisch aus Ketonen und Alkoholen verwendet wird. Äußerst bevorzugt ist die Verwendung eines Gemisches aus MIBK/Isopropanol im Verhältnis 10:1 bis 0.1:1, vorzugsweise 5:1 bis 0.2:1, mehr bevorzugt 4:1 bis 0.3:1 und ganz besonders bevorzugt im Bereich von 3:1 bis 0.5:1 (v/v).

Das Molverhältnis zwischen eingesetztem racemischen Gemisch der allgemeinen Formel (I) mit X = H und dem enantiomerenreinen chiralen Spaltreagenz liegt vorzugsweise in einem Bereich von 0.3 bis 1.2, bevorzugt zwischen 0.35 bis 1.1 und ganz besonders bevorzugt zwischen 0.4 und 1.

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die beiden diastereomeren Salzpaare aus (S)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-(C1-C8)-alkyloxypropionsäure und (S)-(+)-2-Amino-1-butanol sowie aus (R)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-(C1-C8)-alkyloxypropionsäure und (R)-(-)-2-Amino-1-butanol und ihre Verwendung zur Herstellung von bioaktiven Wirkstoffe.

Bei der vorliegenden Erfindung geht man bevorzugt so vor, dass das racemische Gemisch der Formel (I) mit X = H in entsprechenden organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst wird, die Lösung auf eine Temperatur von größer 30, bevorzugt größer 40, ganz bevorzugt größer 50 Grad Celsius bis maximal 100 Grad Celsius erwärmt und anschließend das chiralen Spaltreagenz zugegeben wird. Sodann wird die Temperatur des Reaktionsgemisches langsam auf Raumtemperatur abgekühlt. In dieser Phase werden bei nicht mehr als 30 Grad Celsius Impfkristalle bestehend aus den erfindungsgemäßen Salzen zugesetzt. Anschließend wird die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur gerührt und nach Beendigung der Kristallisation abfiltriert. Der Filterkuchen wird mit einem organischen Lösungsmittel gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet. Man erhält das erfindungsgemäße Salz in sehr guten Ausbeuten von mehr als 40 Prozent und außerordentlich guten Diastereoselektivitäten. Die weitere Aufarbeitung, insbesondere die Freisetzung der Verbindung der Formel (I) mit X = H, geschieht nach dem Fachmann bekannten Verfahrensvarianten (Ansäuern und Extraktion oder mittels Ionenaustauschchromatographie). Falls erforderlich kann vorher jedoch noch eine weitere Umkristallisation des diastereomeren Salzpaares erfolgen. So lässt sich die optische Reinheit der Verbindung der Formel (I) auf Werte von > 99% ee steigern. Falls gewünscht kann anschließend die enantiomerenreine Verbindung der Formel (I) mit X = H durch Veresterung oder Salzbildung in die entsprechenden Derivaten der Formel (I) mit X = Alkaliion, Erdalkaliion oder R umgewandelt werden.

Als (C1-C8)-Alkyl sind alle Alkylreste mit einer Anzahl von C-Atomen von eins bis acht anzusehen, beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl samt aller Bindungsisomeren.

Herstellung des (S,S)-Ammoniumsalzes

78,4 g (0,4 mol) racemische (R,S)-3-(4-Hydroxyphenyl)-2-methoxypropionsäure wird in 400 ml Methylisobutylketon und 160 ml Isopropanol gelöst. Die Lösung wird auf 50°C erwärmt und bei dieser Temperatur 36,4 g (0,4 mol) (S)-(+)-2-Amino-1-butanol in 15 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird langsam auf Raumtemperatur abgekühlt. Bei 30°C werden Impfkristalle zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 12 h bei RT gerührt. Das ausgefallene (S,S)-Ammoniumsalz wird bei RT abfiltriert. Der Filterkuchen wird mit 20 ml Aceton nachgewaschen und anschließend i. Vak. bei 40°C getrocknet. Man erhält 45,9 g (40%) (S,S)-Ammoniumsalz aus (S)-3-(4-Hydroxyphenyl)-2-methoxypropionsäure und (S)-(+)-2-Amino-1-butanol.

Spaltung des (S,S)-Ammoniumsalzes

45,9 g (S,S)-Ammoniumsalz werden in 250 ml DI-Wasser gelöst. Unter Rühren werden ca. 16 ml konzentrierte Salzsäure (36 %-ig) zugetropft, so daß sich ein pH-Wert von pH = 0,8 – 1 einstellt. Die wäßrige Phase wird dreimal mit je 275 ml MIBK extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden vollständig i. Vak. bei 50°C eingeengt. Das resultierende Öl kristallisiert langsam vollständig durch. Man erhält 33,0 g rohe (S)-3-(4-Hydroxyphenyl)-2-methoxypropionsäure mit einer optischen Reinheit von ee = 92,0 %. Das Öl kann auch gezielt zur Kristallisation gebracht werden. Hierzu wird das Öl in 75 ml Methyl-tert-butylether bei 40 – 50 °C gelöst und dann 125 ml Cyclohexan unter Rühren langsam zugetropft. Es wird langsam auf Raumtemperatur abgekühlt. Bei 30°C werden Impfkristalle zugesetzt. Nach 4 h bei RT wird das Produkt abfiltriert und der Filterkuchen mit 10 ml des Methyl-tert-butylether/Cyclohexan Gemisches nachgewaschen. Nach dem Trocknen i. Vak. bei 50°C erhält man 30,0 g (38%) (S)-3-(4-Hydroxyphenyl)-2-methoxypropionsäure. Optische Reinheit ee > 99%. Chemische Reinheit > 99%

45,9 g (S,S)-Ammoniumsalz werden in 250 ml DI-Wasser gelöst. Unter Rühren werden ca. 16 ml konzentrierte Salzsäure (36 %-ig) zugetropft, so daß sich ein pH-Wert von pH = 0,8 – 1 einstellt. Die wäßrige Phase wird dreimal mit je 275 ml MIBK extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden bis auf ein Restvolumen von 420 ml i. Vak. aufkonzentriert.

Neutralisation der (S)-3-(4-Hydroxyphenyl)-2-methoxypropionsäure mit Natriumacetat

420 ml der (S)-3-(4-Hydroxyphenyl)-2-methoxypropionsäurelösung von oben werden unter Rühren mit einer Lösung von 16,32 g Natriumacetat in 136 ml Methanol versetzt. Nach Zugabe von Impfkristallen wird 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und der Filterkuchen zweimal mit je 20 ml MIBK nachgewaschen. Das Produkt wird i. Vak. bei 50°C innerhalb von 12 h getrocknet. Man erhält 30,2 g (34,8 %) (S)-3-(4-Hydroxyphenyl)-2-methoxypropionsäure-Natriumsalz. Optische Reinheit ee = 95 – 97%. Chemische Reinheit > 99%.

Verbesserung der optischen Reinheit

10 g (S)-3-(4-Hydroxyphenyl)-2-methoxypropionsäure-Natriumsalz mit einer optischen Reinheit von ee = 95% werden in 40 ml Methanol bei 40°C unter Rühren resuspendiert. Nach Abkühlen auf RT wird das Produkt durch Filtration isoliert. Der Filterkuchen wird mit 5 ml kaltem Methanol nachgewaschen und anschließend i. Vak. bei 50°C innerhalb von 12 h getrocknet. Es werden 9 g (S)-3-(4-Hydroxyphenyl)-2-methoxypropionsäure-Natriumsalz mit einer optischen Reinheit von ee = 99,6 % erhalten.

Herstellung des (R,R)-Ammoniumsalzes

19,9 g (0,1015 mol) (R)-3-(4-Hydroxyphenyl)-2-methoxypropionsäure werden in 150 ml MTBE gelöst. Bei RT werden langsam 9,05 g (0,1015 mol) (R)-(–)-2-Amino-1-butanol unter Rühren zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 4 h bei RT gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und der Filterkuchen mit 10 ml MTBE nachgewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 26 g (90%) kristallines (R,R)-Ammoniumsalz.

Die folgenden Versuche demonstrieren, daß sowohl das (R,S)-Ammoniumsalz wie auch das (S,R)-Ammoniumsalz in Form von Ölen erhalten wurden, die keinerlei Neigung zu Kristallisation zeigen.

Herstellung des (R,S)-Ammoniumsalzes

19,9 g (0,1015 mol) (R)-(–)-3-(4-Hydroxyphenyl)-2-methoxypropionsäure werden in 150 ml MTBE gelöst. Bei RT werden unter Rühren 9,05 g (0,1015 mol) (S)-(+)-2-Amino-1-butanol zugetropft, wobei das Produkt ausölt. Es wurde 12 h bei RT gerührt. Es resultiert ein zweiphasiges Gemisch. Nach Phasentrennung wurde die untere Phase abgetrennt und i. Vak. von flüchtigen Bestandteilen befreit. Es resultieren 31,8 g spektroskopisch einheitliches Produkt in Form eines Öls, das keinerlei Neigung zur Kristallisation zeigt. Die Versuche wurden in verschiedenen Lösungsmitteln wiederholt. In allen Fällen konnte keine Kristallisation erzielt werden.

Herstellung des (S,R)-Ammoniumsalzes

13,72 g (0,07 mol) (S)-3-(4-Hydroxyphenyl)-2-methoxypropionsäure werden in 100 ml MTBE gelöst und 6,2 g (0,07 mol) (R)-(–)-2-Amino-1-butanol bei RT unter Rühren zugetropft, wobei das Produkt ausölt. Es wurde 12 h bei RT gerührt. Es resultiert ein zweiphasiges Gemisch.

Nach Phasentrennung wurde die untere Phase abgetrennt und i. Vak. von flüchtigen Bestandteilen befreit. Es resultieren 22,3 g spektroskopisch einheitliches Produkt in Form eines Öls, das keinerlei Neigung zur Kristallisation zeigt.

Die Versuche wurden in verschiedenen Lösungsmitteln wiederholt. In allen Fällen konnte keine Kristallisation erzielt werden.


Anspruch[de]
  1. Verfahren zur Herstellung von enantiomerenangereicherten Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    worin

    X = H, Alkaliion, Erdalkaliion, R und

    R eine (C1-C8)-Alkylrest darstellen,

    durch Kristallisation einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in der X = H ist mit enantiomerenreinem 2-Amino-1-butanol unter Salzbildung in einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoholen, Estern, Ketonen und Ethern.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R = Methyl oder Ethyl ist.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als organisches Lösungsmittel ein Gemisch aus Ketonen und Alkoholen verwendet wird.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Molverhältnis zwischen (I) mit X = H und 2-Amino-1-butanol im Verhältnis 1 zu 0,4 – 1 beträgt.
  5. Salz aus (S)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-(C1-C8)-alkyloxypropionsäure und (S)-(+)-2-Amino-1-butanol.
  6. Salz aus (R)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-(C1-C8)-alkyloxypropionsäure und (R)-(–)-2-Amino-1-butanol.
  7. Verwendung der Salze der Ansprüche 5 und 6 zur Herstellung von bioaktiven Wirkstoffen.
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